VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Acyrax 200 mg tabletti Acyrax 400 mg tabletti Acyrax 800 mg tabletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 200, 400 tai 800 mg asikloviiria. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Tabletti. - 200 mg tabletti: valkoinen tai melkein valkoinen pyöreä, kupera tabletti, Ø 8 mm. - 400 mg tabletti: valkoinen tai melkein valkoinen pyöreä, kupera tabletti, Ø 11 mm. - 800 mg tabletti: valkoinen tai melkein valkoinen jakouurteellinen, kapselin muotoinen tabletti, koko 8,2 x 19,3 mm. Jakouurre on tarkoitettu vain nielemisen helpottamiseksi eikä jakamiseksi yhtä suuriin annoksiin. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Herpes simplex -viruksen (HSV) aiheuttamat ihon ja limakalvojen tulehdukset, mukaan lukien primaarinen ja uusiutunut genitaaliherpes. Ei vastasyntyneiden HSV-infektioiden hoitoon eikä vaikeiden HSV-infektioiden hoitoon lapsille, joiden immuunivaste on heikentynyt. Usein toistuvien herpesinfektioiden estohoito potilailla, joilla on normaali immuunivaste. Herpes simplex -infektioiden esto potilailla, joilla on heikentynyt immuunivaste. Vyöruusun (Herpes zoster) hoito. Vesirokon (Varicella zoster -infektiot) hoito lapsilla ja aikuisilla, joille taudin katsotaan olevan vaarallinen esimerkiksi muun sairauden takia. Herpes simplex ja herpes zoster sekä sytomegalovirusinfektioiden profylaksia luuytimensiirtopotilailla (ks. kohta 4.2 sekä Acyrax infuusiokuiva-aineen SPC). Acyrax 200 mg tabletit ilman lääkärin määräystä itsehoidossa lääkärin aiemmin toteaman toistuvan huuliherpeksen hoitoon yli 18-vuotiailla aikuisilla, joiden immuunipuolustus ja munuaisten toiminta on normaali. 4.2 Annostus ja antotapa Aikuisten annostus Herpes simplex -viruksen aiheuttamat ihon ja limakalvojen tulehdukset: 200 mg 5 kertaa vuorokaudessa noin 4 tunnin välein (ei yöllä) 5 päivän ajan, vakavissa primaariinfektioissa mahdollisesti pitempään.
Hoito tulee aloittaa mahdollisimman varhaisessa vaiheessa, residiiveissä ensimmäisten infektioon viittaavien oireiden ilmaantuessa. Vaikeasti immuunivajavaisilla potilailla (esim. luuydinsiirron jälkeen) tai potilailla, joilla imeytyminen suolesta on heikentynyt, annos voidaan kaksinkertaistaa tai käyttää vaihtoehtoisesti intravenoosia annostelua. Herpes simplex -infektioiden estohoito potilailla, joilla on normaali immuunivaste: Estohoito tulisi aloittaa potilailla, joilla on ollut Herpes simplex -infektioita useita kertoja vuodessa ja se on laboratoriotestein varmistettu. 200 mg 4 kertaa vuorokaudessa 6 tunnin välein (ei yöllä) tai 400 mg 12 tunnin välein. Annosta voidaan mahdollisesti pienentää: 200 mg 8 tunnin välein tai jopa 200 mg 12 tunnin välein. Annoksella 800 mg/vrk joillakin potilailla saattaa esiintyä uusintainfektioita. Herpes simplex -infektioiden estohoito potilailla, joilla on heikentynyt immuunivaste: 200 mg 4 kertaa vuorokaudessa noin 6 tunnin välein. Vaikeasti immuunivajavaisilla potilailla (esim. luuydinsiirron jälkeen) tai potilailla, joilla imeytyminen suolesta on heikentynyt, annos voidaan kaksinkertaistaa (400 mg x 4) tai käyttää vaihtoehtoisesti intravenoosia annostelua. Estohoidon kesto määritellään potilaan tilan mukaan. Vesirokon ja vyöruusun hoito: 800 mg 5 kertaa vuorokaudessa noin 4 tunnin välein (ei yöllä) 7 päivän ajan. Hoito pitää aloittaa mahdollisimman varhaisessa vaiheessa: vyöruusun hoito tuottaa parhaan tuloksen, jos se aloitetaan heti ihottuman puhjettua. Vesirokon hoito pitää aloittaa 24 tunnin kuluessa ihottuman alkamisesta potilailla, joilla on normaali immuunivaste. Vaikeasti immuunivajavaisilla potilailla (esim. luuydinsiirron jälkeen) tai potilailla, joilla imeytyminen suolesta on heikentynyt, suositellaan intravenoosia annostelua. Herpes simplex ja herpes zoster sekä sytomegalovirusinfektioiden profylaksi voimakkaasti immunosuppressoiduilla potilailla ja luuydinsiirtopotilailla: 800 mg 4 kertaa vuorokaudessa noin 6 tunnin välein. Luuytimensiirtopotilailla oraalista lääkitystä edeltää yleensä n. kuukauden pituinen i.v.-hoito (ks. Acyrax infuusiokuiva-aineen SPC). Luuytimensiirtopotilaille on tutkimuksissa jatkettu hoitoa n 6 kuukauden ajan. Pitkälle edennyttä HIV-tautia sairastavilla tutkimuksissa hoito jatkui 12 kuukautta, mutta potilaat saattavat hyötyä myös tätä pitemmästä hoitoajasta. Pediatriset potilaat Herpes simplex -infektioiden hoito ja estohoito lapsilla, joilla on heikentynyt immuunivaste: 2-vuotiaat: käytetään aikuisten annoksia (200 mg x 5). Vesirokon hoito: yli 6-vuotiaat: 800 mg 4 kertaa vuorokaudessa 2 6-vuotiaat: 400 mg 4 kertaa vuorokaudessa alle 2-vuotiaat: 200 mg 4 kertaa vuorokaudessa. Hoidon kesto 5 päivää. Lasten annostus voidaan laskea tarkemmin painon perusteella: 20 mg/kg (ei kuitenkaan yli 800 mg) 4 kertaa vuorokaudessa.
Lapsilla, joilla on heikentynyt immuunivaste, Varicella zoster -infektioiden hoitoon kannattaa käyttää intravenoosia annostelua. Acyrax ei sovi vesirokon profylaksiaan terveille henkilöille. Annostus iäkkäillä Iäkkäitä potilaita hoidettaessa on huomioitava, että potilaan munuaisten toiminta voi olla heikentynyt ja annoksen pienentäminen voi olla tarpeen (ks. annosohjeet alempana). Suuria asikloviiriannoksia saavien iäkkäiden potilaiden riittävästä nesteen saannista tai nestehoidosta on huolehdittava. Annostus potilailla, joiden munuaistoiminta on heikentynyt Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt. Riittävästä nesteytyksestä on huolehdittava. Herpes simplex -infektioiden hoito tai esto potilailla, joiden munuaistoiminta on vakavasti heikentynyt (glomerulussuodosnopeus alle 10 ml/min): suositeltu annos on 200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa noin 12 tunnin välein. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla asikloviirin puoliintumisaika on noin 20 tuntia, joten suositeltu tavallinen annos ei heilläkään johda turvalliseksi todettuja suurempiin plasmapitoisuuksiin, mikäli annosväliä pidennetään. Vesirokon ja vyöruusun hoito potilailla, joiden munuaistoiminta on vakavasti heikentynyt (glomerulussuodosnopeus alle 10 ml/min): suositeltu annos on 800 mg kaksi kertaa vuorokaudessa noin 12 tunnin välein. Potilaille, joiden munuaistoiminta on heikentynyt vähemmän (glomerulussuodosnopeus 10 25 ml/min): suositeltu annos on 800 mg kolme kertaa vuorokaudessa noin 8 tunnin välein. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys asikloviirille, valasikloviirille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Nesteytys On huolehdittava, että potilaat, jotka saavat suuria annoksia asikloviiria, saavat riittävästi nestettä. Käyttö munuaisten vajaatoiminnassa ja iäkkäillä potilailla Asikloviiri eliminoituu munuaisten kautta. Annosta on pienennettävä munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä sekä hoidettaessa ikääntyneitä potilaita, joiden munuaistoiminta on heikentynyt (ks. kohta 4.2). Sekä iäkkäät potilaat että potilaat, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt, ovat lisääntyneessä riskissä saada neurologisia haittavaikutuksia. Merkkejä neurologisista vaikutuksista on seurattava huolella. Raportoiduissa tapauksissa nämä vaikutukset ovat yleensä korjaantuneet kun hoito on lopetettu (ks. kohta 4.8). Samanaikainen muiden munuaistoksisten lääkkeiden käyttö lisää riskiä munuaisten vajaatoimintaan. Asikloviirin pitkäaikainen tai toistuva käyttö voi immuunipuutteisilla potilailla johtaa sellaisten viruskantojen valikoitumiseen, joiden herkkyys asikloviirille on alentunut. Asikloviirihoidon jatkaminen ei ehkä tehoa näihin viruskantoihin (ks. kohta 5.1). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset
Asikloviiri eliminoituu pääosin muuttumattomana virtsaan aktiivisella tubulussekreetiolla. Samanaikaisesti otetut lääkkeet, jotka kilpailevat tämän mekanismin kanssa, voivat lisätä plasman asikloviiripitoisuuksia. Probenesidi ja simetidiini suurentavat asikloviirin AUC:tä tällä mekanismilla ja hidastavat asikloviirin poistumista munuaisten kautta. Samaten asikloviirin ja mykofenolaattimofetiilin (elinsiirtopotilailla käytetty immunosupressiivinen lääke) inaktiivisen metaboliitin AUC-arvojen suurenemista on havaittu, kun lääkkeitä on käytetty samanaikaisesti. Asikloviirin laajan terapeuttisen indeksin vuoksi annostusta tai annoksia ei tarvitse muuttaa potilaille, joiden munuaisfunktio on normaali (ks. kohdat 4.2, 4.4). Kokeellisessa tutkimuksessa viidelle miehelle annettiin teofylliiniä samanaikaisesti asikloviirin kanssa. Kokeen tulokset viittaavat siihen, että asikloviiri lisää teofylliinin kokonaisaltistusta (AUC) noin 50 %. Jos teofylliiniä käytetään samanaikaisesti asikloviirin kanssa, on suositeltavaa määrittää teofylliinin pitoisuus plasmassa. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Lääkkeen käyttöä raskauden aikana tulee välttää, mikäli hoidon odotettavissa oleva hyöty ei ylitä mahdollisia, vielä tuntemattomia riskejä (ks. kohta 5.3). Markkinoille tulon jälkeen on kerätty rekisteriin tietoja raskauden lopputuloksesta, jos äiti on raskauden aikana altistunut mille tahansa asikloviirin lääkemuodolle. Tulokset eivät ole osoittaneet synnynnäisten epämuodostumien määrän lisääntymistä asikloviirille altistuneilla verrattuna normaaliin väestöön eikä synnynnäisissä epämuodostumissa ollut mitään erityistä tai tyypillistä piirrettä, joka viittaisi yhteiseen aiheuttajaan. Systeemisesti annettu asikloviiri ei kansainvälisesti hyväksytyissä standarditesteissä aiheuttanut teratogeenisiä tai alkiotoksisia vaikutuksia kaneille, rotille eikä hiirille. Ei-standardoidussa testissä rotilla havaittiin sikiön epämuodostumia, mutta vain emolle toksisilla subkutaanisilla annoksilla. Näiden löydösten kliininen merkitys on epäselvä. Imetys Kun asikloviiria on käytetty 200 mg:n annoksella viisi kertaa päivässä, äidinmaidossa havaitut pitoisuudet ovat olleet 0,6 4,1-kertaiset verrattuna asikloviirin pitoisuuksiin plasmassa. Näillä pitoisuuksilla imetettävän lapsen mahdollisesti saama asikloviiriannos olisi jopa 0,3 mg/kg/vrk. Tämän vuoksi on syytä noudattaa varovaisuutta, jos asikloviiria annetaan imettävälle äidille. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Potilaan kliininen status ja asikloviirin haittavaikutusprofiili on huomioitava arvioitaessa potilaan kykyä ajaa autoa tai käyttää koneita. Asikloviirin vaikutuksia ajokykyyn tai kykyyn käyttää koneita ei ole tutkittu. Haitallista vaikutusta edellä mainittuihin toimintoihin ei voida myöskään ennustaa vaikuttavan aineen farmakologian perusteella. 4.8 Haittavaikutukset Alla olevat yleisyysluokitukset ovat arvioita. Suurimpaan osaan haittavaikutuksista ei ollut saatavilla riittävästi tietoa yleisyyden arviointiin. Haittavaikutusten ilmaantuminen voi myös vaihdella indikaatiosta riippuen. Haittavaikutusten yleisyysluokat on määritelty seuraavasti: Hyvin yleinen ( 1/10) Yleinen ( 1/100, < 1/10) Melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100) Harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000) Hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).
Veri ja imukudos Immuunijärjestelmä Yleinen Melko harvinainen Harvinainen Anafylaksia Hyvin harvinainen Anemia, leukopenia, trombosytopenia Psyykkiset häiriöt Hermosto Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Ruuansulatuselimistö Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Munuaiset ja virtsatiet Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Päänsärky, huimaus Pahoinvointi, oksentelu, ripuli, vatsakipu Kutina, ihottuma (myös valoyliherkkyys) Väsymys, kuume Urtikaria, kiihtynyt hajanainen hiustenlähtö **) Hengenahdistus Ohimenevät bilirubiini- ja maksaentsyymiarvojen nousut Angioedeema Veren urean ja kreatiniinin lisääntyminen. Hallusinaatiot, psykoottiset oireet Agitaatio, sekavuus, vapina, ataksia, dysartria, kouristukset, uneliaisuus, enkefalopatia, kooma. *) Hepatiitti, keltaisuus Akuutti munuaisten toiminnanvajaus, munuaiskipu, joka voi liittyä munuaisten toiminnanvajaukseen *) Nämä ovat yleensä korjaantuvia ja raportoitu pääasiassa potilailla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt, jotka ovat saaneet suositeltua suurempia lääkeannoksia, tai joilla on muita altistavia tekijöitä (ks. kohta 4.4). **) Kiihtynyt hajanainen hiustenlähtö liittyy moniin tauteihin ja lääkkeisiin, yhteys asikloviirihoitoon on epävarma. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www sivusto: www.fimea.fi Lääkealan turvallisuus ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 00034 FIMEA 4.9 Yliannostus Merkit ja oireet Asikloviiri imeytyy ruuansulatuskanavasta vain osittain. Potilaat ovat ottaneet jopa 20 gramman yliannoksia kerta-annoksena, yleensä ilman toksisia vaikutuksia. Vahingossa, toistuvasti, usean päivän ajan suun kautta otettuihin yliannostuksiin on liittynyt ruuansulatuskanavan oireita (kuten pahoinvointia ja oksentelua) sekä neurologisia haittavaikutuksia (päänsärkyä ja sekavuutta). Laskimonsisäinen asikloviirin yliannostus on johtanut seerumin kreatiniinipitoisuuden ja veren ureatypen nousuun ja edelleen munuaisten vajaatoimintaan. Neurologisia oireita kuten sekavuutta, hallusinaatioita, agitaatiota, kouristuksia ja koomaa on kuvattu yliannostuksen yhteydessä. Hoito Yliannoksen saaneita potilaita on seurattava tarkkaan myrkytysoireiden varalta. Hemodialyysi lisää huomattavasti asikloviirin poistumista verenkierrosta, ja sitä voidaan harkita oireita aiheuttavan yliannostuksen hoidossa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Nukleosidit ja nukleotidit lukuun ottamatta käänteiskopioijan estäjiä, ATC-koodi: J05AB01. Vaikutusmekanismi Asikloviiri on guanosiinianalogi, jossa puriinirenkaaseen liittyy riboosirenkaan asemesta asyklinen sivuketju. Asikloviiri on herpesviruslääke, jonka hyvä terapeuttinen vaikutus perustuu siihen, että se aktivoituu vain viruksen infektoimissa soluissa, joihin se myös kumuloituu. Aktivaation ensimmäinen vaihe, sivuketjun 5'-kohdan fosforylaatio, tapahtuu virusspesifisen tymidiinikinaasin vaikutuksesta noin 3000 kertaa tehokkaammin kuin soluperäisen tymidiini-kinaasin vaikutuksesta. Fosforylaatiosta edelleen di- ja trifosfaateiksi vastaavat solun entsyymit. Asikloviiri sitoutuu lisäksi huomattavasti tehokkaammin viruksen kuin solun DNA-polymeraasiin. Virus-DNA:n replikoituessa asikloviiri kilpailee dgtp:n kanssa. Asikloviirillä on kuitenkin suurempi affiniteetti DNA-polymeraasiin, joten entsyymi lisää kasvavaan juosteeseen mieluummin asikloviiritrifosfaattia kuin dgtp:tä. Koska asikloviiristä puuttuu 3'-kohdan hydroksyyliryhmä, seuraava nukleotidi ei voi sitoutua siihen, ja DNAjuoste katkeaa. Lisäksi polymeraasin irtoaminen DNA-asikloviiri-kompleksista estyy, jolloin entsyymi inaktivoituu. Kliininen teho ja turvallisuus Asikloviiri tehoaa hyvin sekä in vitro että in vivo Herpes simplex -viruksiin (tyyppi 1 ja 2) ja kohtalaisesti Varicella zoster -viruksiin. 5.2 Farmakokinetiikka Asikloviiri imeytyy ruuansulatuskanavasta epätäydellisesti. Tästä syystä suuria seerumin asikloviiripitoisuuksia saadaan vain intravenoosilla annostelulla. Farmakokineettisissä tutkimuksissa keskimääräinen plasman vakaan tilan huippupitoisuus (C max ) kuuden tunnin välein annetun 200 mg asikloviiriannoksen jälkeen oli 495 ng/ml ja pienin pitoisuus (C min ) 223 ng/ml. 400 mg ja 800 mg annoksen jälkeen pitoisuudet olivat vastaavasti 841 ja 1069 ng/ml sekä 395 ja 300 ng/ml.
AUC-arvo oli 200 mg tabletilla 1892 (ng/ml)h, 400 mg tabletilla 3227 (ng/ml)h ja 800 mg tabletilla 3889 (ng/ml)h. Aika maksimipitoisuuteen (T max ) oli 200 mg:lla 1,4 tuntia, 400 mg:lla 1,6 tuntia ja 800 mg:lla 1,2 tuntia. Vastasyntyneillä (0 3 kk), joille annettiin annos 10 mg/kg tunnin kestävänä infuusiona joka kahdeksas tunti, Css max oli 61,2 mikromol/l (13,8 mikrog/ml) ja Css min 10,1 mikromol/l (2,3 mikrog/ml.) Kun toista vastasyntyneiden ryhmää, hoidettiin annoksella 15 mg/kg joka kahdeksas tunti havaittiin annosvasteinen arvojen suureneminen, C max 83,5 mikromol/l (18.8 mikrog/ml) ja C min 14,1 mikromol/l (3,2 mikrog/ml). 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Prekliinisissä tutkimuksissa ei ole ilmennyt vakavia, toksisia reaktioita intravenoosin tai oraalisen annostelun jälkeen. Koska asikloviiri erittyy pääasiassa munuaisten kautta, nopean infuusion jälkeen on kuitenkin havaittu jonkinasteisia munuaisvaurioita seurauksena lääkkeen kiteytymisestä munuaistiehyisiin. Koska asikloviiri nukleosidianalogina voi liittyä sekä virus- että solu-dna:aan, sen mahdollista karsinogeenisuutta, teratogeenisuutta ja mutageenisuutta on tutkittu perusteellisesti. In vitro- ja in vivo -eläinkokeiden perusteella asikloviiri on kromosomimutageeni, mutta se ei vaikuta yksittäisiin geeneihin. Pitkäaikaisissa, standardoiduissa rotta- ja hiirikokeissa ei ole todettu karsinogeenisuutta. Yhdessä ei-standardoidussa rottakokeessa havaittiin sikiön epämuodostumia suurien subkutaanisten annosten jälkeen. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Selluloosa, mikrokiteinen hypromelloosi natriumtärkkelysglykolaatti (tyyppi A) magnesiumstearaatti. 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytä huoneenlämmössä (15 25 C). Pidä pakkaus tiiviisti suljettuna. Herkkä kosteudelle. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot 200 mg tabletti: Ruskea lasitölkki, jossa alumiinikierrekorkki. Reseptivalmiste: 25 tablettia. Itsehoitovalmiste: 25 tablettia. 400 mg tabletti: Ruskea lasitölkki, jossa alumiinikierrekorkki. 70 tablettia. 800 mg tabletti: Ruskea lasitölkki, jossa alumiinikierrekorkki. 35 tablettia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.
6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Orion Oyj Orionintie 1 02200 Espoo 8. MYYNTILUVAN NUMEROT 200 mg tabletti: 12079 400 mg tabletti: 12080 800 mg tabletti: 12081 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 8.1.1996 / 23.1.2008 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 7.11.2014