LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI INVANZ 1 g infuusiokuiva-aine konsentraattiliuosta varten. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Kukin INVANZ-injektiopullo sisältää 1,0 g ertapeneemia, joka vastaa 1,046 g natriumertapeneemia. Apuaineet, ks. 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Infuusiokuiva-aine konsentraattiliuosta varten. Valkoinen tai vaalea jauhe. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Seuraavien infektioiden hoito aikuisilla tapauksissa, joissa infektion aiheuttaneen bakteerin tiedetään olevan tai joka hyvin todennäköisesti on herkkä ertapeneemille, ja potilas tarvitsee parenteraalista hoitoa (ks.kohta 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja kohta 5.1 Farmakodynamiikka): intra-abdominaaliset infektiot avohoitopneumonia akuutit gynekologiset infektiot Viralliset mikrobilääkkeiden käyttösuositukset tulee ottaa huomioon. 4.2 Annostus ja antotapa INVANZ-annos on 1 gramma (g) laskimoon kerran vuorokaudessa. Anto laskimoon: INVANZ tulee antaa 30 minuutin infuusiona. INVANZ-hoito kestää tavallisesti 3 14 vrk, mutta kesto voi vaihdella infektion luonteen ja vaikeuden sekä taudinaiheuttajien mukaan. Potilaan kliinisen tilan kohennuttua voidaan hoidossa siirtyä sopivaan suun kautta annettavaan mikrobilääkkeeseen, jos sitä pidetään kliinisesti tarkoituksenmukaisena. Munuaisten vajaatoiminta: INVANZ soveltuu munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden infektioiden hoitoon. Annostuksen säätäminen ei ole tarpeen potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on 30 ml/min/1,73 m 2. Ertapeneemin turvallisuudesta ja tehokkuudesta potilailla, joilla on pitkälle edennyt munuaisten vajaatoiminta, ei ole riittävästi tietoa annossuosituksen antamiseksi. Tämän vuoksi ertapeneemia ei tule antaa näille potilaille. (Ks. kohta 5.2 Farmakokinetiikka.) Hemodialyysihoitoa saavat potilaat: Ertapeneemin turvallisuudesta ja tehokkuudesta hemodialyysihoidossa olevilla potilailla ei ole riittävästi tietoa annossuosituksen antamiseksi. Tämän vuoksi ertapeneemia ei tule antaa näille potilaille. 2
Maksan vajaatoiminta: Annoksen säätämistä ei suositella maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohta 5.2 Farmakokinetiikka, Eri potilasryhmät). Ikääntyneet henkilöt: INVANZ tulee antaa suositeltuna annoksena lukuunottamatta potilaita, joilla on pitkälle edennyt munuaisten vajaatoiminta (ks. Munuaisten vajaatoiminta). Lapset ja nuoret: Valmisteen turvallisuutta ja tehokkuutta ei ole selvitetty. Tämän vuoksi valmistetta ei suositella annettavaksi alle 18-vuotiaille potilaille. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys ertapeneemille tai jollekin apuaineista Yliherkkyys jollekin muulle karbapeneemiryhmän mikrobilääkkeelle Vaikea-asteinen yliherkkyys (esim. anafylaktinen reaktio, vaikea-asteinen ihoreaktio) jonkin muun tyyppiselle beetalaktaamimikrobilääkkeelle (esim. jokin penisilliini tai kefalosporiini). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Beetalaktaamihoitoa saaneilla potilailla on todettu vakavia, joissakin tapauksissa kuolemaan johtaneita yliherkkyysreaktioita (anafylaktisia reaktioita). Tällaiset reaktiot ovat keskimääräistä todennäköisempiä henkilöillä, joiden on todettu olevan herkkiä useille eri allergeeneille. Potilaan aikaisemmat yliherkkyysreaktiot penisilliineille, kefalosporiineille, muille beetalaktaameille ja muille allergeeneille on huolellisesti selvitettävä ennen ertapeneemihoidon aloittamista (ks. kohta 4.3 Vastaaiheet). Jos potilas saa allergisen reaktion ertapeneemille, hoito on heti lopetettava. Vakavat anafylaktiset reaktiot vaativat välitöntä hoitoa. Muiden antibioottien tavoin myös ertapeneemin pitkäaikaiskäyttö voi aiheuttaa valmisteelle resistenttien mikrobien liikakasvua. Potilaan tilaa tulee toistuvasti arvioida. Hoidon aikaiset superinfektiot tulee hoitaa asianmukaisesti. Ertapeneemin, samoin kuin lähes kaikkien mikrobilääkkeiden käytön yhteydessä on todettu antibioottikoliittia ja pseudomembranoottista koliittia, jotka voivat olla lieviä tai jopa hengenvaarallisia. Tämä diagnoosi on tärkeää ottaa huomioon, jos potilaalle kehittyy ripuli mikrobilääkityksen aloittamisen jälkeen. Näissä tapauksissa tulee harkita INVANZ-hoidon keskeyttämistä ja spesifisen, Clostridium difficile -bakteeriin kohdistuvan hoidon aloittamista. Suolen peristaltiikkaa estäviä lääkevalmisteita ei pidä antaa. INVANZ-valmisteen tehokkuutta penisilliiniresistentin Streptococcus pneumoniae -bakteerin aiheuttaman avohoitopneumonian hoidossa ei ole tutkimuksin osoitettu. Ertapeneemin käytöstä vaikeiden infektioiden hoidossa on vain vähän kokemusta. Avohoitopneumonioita koskevissa kliinisissä tutkimuksissa 25 %:lla arvioitavissa olevista, ertapeneemillä hoidetuista potilaista oli vaikea tauti (määritelty pneumonian vaikeusindeksinä > III). Akuutteja gynekologisia infektioita koskevissa kliinisissä tutkimuksissa 26 %:lla arvioitavissa olevista, ertapeneemillä hoidetuista potilaista oli vaikea tauti (määritelmä: lämpö 39 C ja/tai bakteremia); 10 potilaalla oli bakteremia. Eräässä vatsaontelon sisäisiä infektioita koskevassa tutkimuksessa arvioitavissa olevista, ertapeneemillä hoidetuista potilaista 30 %:lla oli yleistynyt vatsakalvontulehdus ja 39 %:lla infektio oli jossain muualla kuin umpilisäkkeessä kuten mahalaukussa, pohjukaissuolessa, ohutsuolessa, paksusuolessa ja sappirakossa; vain pienellä määrällä arvioitavissa olevista potilaista APACHE II -pistemäärä oli tutkimukseen otettaessa 15 eikä tehoa näillä potilailla ole vahvistettu. 3
4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset P-glykoproteiinivälitteisen puhdistuman tai sytokromi P-450 -välitteisen lääkevalmisteiden puhdistuman estymisestä johtuvat yhteisvaikutukset ovat epätodennäköisiä (ks. kohta 5.2 Farmakokinetiikka). Peneemi- ja karbapeneemiryhmän mikrobilääkkeet saattavat vähentää seerumin valproiinihappopitoisuutta. Seerumin valproiinihappopitoisuuden seurantaa on syytä harkita, jos ertapeneemia aiotaan antaa samanaikaisesti valproiinihapon kanssa. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaana olevilla naisilla ei ole tehty riittäviä, hyvin kontrolloituja tutkimuksia. Eläintutkimuksissa valmisteella ei ole todettu suoria tai epäsuoria vahingollisia vaikutuksia tiineyteen, alkion ja sikiön kehitykseen, synnytykseen ja vastasyntyneen kehitykseen. Ertapeneemia ei kuitenkaan pidä käyttää raskauden aikana, ellei lääkkeestä mahdollisesti saatava hyöty ole suurempi kuin siitä sikiölle mahdollisesti aiheutuva vaara. Ertapeneemi erittyy äidinmaitoon. Koska lapseen kohdistuvien haittavaikutusten mahdollisuus on olemassa, äidin ei pidä imettää lasta ertapeneemihoidon aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Heitehuimausta ja uneliaisuutta voi esiintyä (ks. kohta 4.8 Haittavaikutukset) ja ne saattavat heikentää joidenkin potilaiden ajokykyä ja/tai koneiden käyttökykyä. 4.8 Haittavaikutukset Kliinisissä tutkimuksissa ertapeneemihoitoa annettiin yli 1 900 potilaalle, joista yli 1 850:lla ertapeneemiannos oli 1 g. Haittavaikutuksia (ts. jotka tutkija arvioi mahdollisesti, todennäköisesti tai varmasti lääkkeestä johtuvaksi) todettiin noin 20 %:lla ertapeneemihoitoa saaneista potilaista. Hoito lopetettiin 1,3 %:lla potilaista haittavaikutusten vuoksi. Ainoastaan INVANZ-hoitoa saaneilla potilailla yleisimmät haittavaikutukset hoidon aikana ja hoidon lopettamisen jälkeen 14 vuorokauden seurannan aikana olivat ripuli (4,8 %), infuusiolaskimon komplikaatiot (4,5 %) ja pahoinvointi (2,8 %). Ainoastaan INVANZ-hoitoa saaneilla potilailla todettiin seuraavia haittavaikutuksia hoidon aikana ja hoidon lopettamisen jälkeen 14 vuorokauden seurannan aikana: Yleiset 1/100, < 1/10; melko harvinaiset 1/1 000, 1/100; harvinaiset > 1/10 000, < 1/1 000 Veren ja imunestejärjestelmän häiriöt: Harvinaiset: Neutropenia, trombosytopenia Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt: Harvinaiset: Hypoglykemia Hermojärjestelmän häiriöt: Yleiset: Päänsärky Melko harvinaiset: Heitehuimaus, uneliaisuus, unettomuus, sekavuus, kouristukset Harvinaiset: Agitaatio, ahdistuneisuus, masentuneisuus, vapina Sydän- ja verisuonistohäiriöt: Yleiset: Flebiitti/tromboflebiitti Melko harvinaiset: Verenpaineen lasku Harvinaiset: Rytmihäiriö, verenpaineen kohoaminen, verenvuoto, takykardia 4
Hengitys-, rintakehä- ja välikarsinahäiriöt: Melko harvinaiset: Hengenahdistus, kurkkukipu Harvinaiset: Nenän tukkoisuus, yskä, nenäverenvuoto, pneumonia, rahinat/rohinat, vinkuminen Ruoansulatuskanava- sekä maksa- ja sappihäiriöt: Yleiset: Ripuli, pahoinvointi, oksentelu Melko harvinaiset: Ummetus, sammas, pseudomembranoottinen enterokoliitti, happamat röyhtäykset, suun kuivuminen, dyspepsia, anoreksia Harvinaiset: Sappirakkotulehdus, dysfagia, ulosteenpidätyskyvyttömyys, keltaisuus, maksan toimintahäiriö Ihon ja ihonalaiskerrosten häiriöt: Yleiset: Ihottuma, kutina Melko harvinaiset: Punoitus Harvinaiset: Dermatiitti, dermatomykoosi, kesiminen, leikkaushaavan infektio Tuki- ja liikuntaelimistön, sidekudoksen ja luuston häiriöt: Harvinaiset: Lihaskouristukset, hartiasärky Munuais- ja virtsatiehäiriöt: Harvinaiset: Virtsatieinfektio, munuaisten vajaatoiminta, akuutti munuaisten vajaatoiminta Sukuelinten ja rintojen häiriöt: Melko harvinaiset: Emätintulehdus Harvinaiset: Keskenmeno, sukuelinten verenvuoto Yleisluontoiset häiriöt ja annostuspaikan tila: Yleiset: Infuusiolaskimon komplikaatio Melko harvinaiset: Ekstravasaatio, vatsakipu, kandidiaasi, voimattomuus/uupumus, sieni-infektio, kuume, turvotus, rintakipu, makuaistin häiriöt Harvinaiset: Allergia, injektiokohdan kovettuma, sairaudentunne, lantion peritoniitti, skleraalinen häiriö, pyörtyminen Vaikutukset laboratorioarvoihin: ainoastaan INVANZ-hoitoa saaneilla potilailla yleisimmin todetut poikkeavuudet laboratorioarvoissa ja niiden ilmaantuvuudet hoidon aikana ja hoidon lopettamisen jälkeen 14 vuorokauden seurannan aikana olivat ALAT-arvon nousu (4,6 %), ASAT-arvon nousu (4,6 %), AFOS-arvon nousu (3,8 %) ja trombosyyttien lukumäärän lisääntyminen (3,0 %). Ainoastaan INVANZ-hoitoa saaneilla potilailla todettiin seuraavia poikkeavuuksia laboratorioarvoissa hoidon aikana ja hoidon lopettamisen jälkeen 14 vuorokauden seurannan aikana: Yleiset 1/100, < 1/10;melko harvinaiset 1/1 000, 1/100; harvinaiset > 1/10 000, < 1/1 000 Kliininen kemia: Yleiset: Melko harvinaiset: Harvinaiset: Hematologia: Yleiset: Melko harvinaiset: ALAT-, ASAT- ja AFOS-arvon suureneminen Seerumin kokonaiskonjugoituneen- ja konjugoitumattoman bilirubiinin pitoisuuden, seerumin kreatiniinipitoisuuden, seerumin ureapitoisuuden ja seerumin glukoosipitoisuuden nousu Seerumin bikarbonaatti-, seerumin kreatiniini- ja seerumin kaliumpitoisuuden lasku; seerumin LDH-, fosfori- ja kaliumpitoisuuden nousu Trombosyyttien lukumäärän lisääntyminen Valkosolujen, trombosyyttien ja liuskatumaisten neutrofiilien lukumäärän väheneminen, veren hematokriitin ja hemoglobiinipitoisuuden lasku, 5
Harvinaiset: eosinofiilien, liuskatumaisten neutrofiilien ja valkosolujen lukumäärän lisääntyminen sekä aktivoidun partiaalisen tromboplastiiniajan piteneminen Lymfosyyttien väheneminen; sauvatumaisten neutrofiilien, lymfosyyttien, metamyelosyyttien, monosyyttien, myelosyyttien määrän lisääntyminen; atyyppiset lymfosyytit Virtsan perustutkimus: Melko harvinaiset: Virtsan bakteeripitoisuuden, virtsan valkosolupitoisuuden, virtsan epiteelisolupitoisuuden ja virtsan punasolupitoisuuden nousu, hiivasolujen esiintyminen virtsassa Harvinaiset: Urobilinogeenipitoisuuden nousu Muut tutkimukset: Melko harvinaiset: 4.9 Yliannostus Clostridium difficile -toksiinikoe positiivinen Ertapeneemin yliannostuksen hoidosta ei ole erityistietoja. Ertapeneemin yliannostus on epätodennäköistä. Ertapeneemin antaminen laskimoon 3 g/vrk kahdeksan vuorokauden ajan ei aiheuttanut merkityksellisiä myrkytysoireita terveille koehenkilöille. Kliinisissä tutkimuksissa valmistetta annettiin epähuomiossa enimmillään 3 g/vrk, mistä ei aiheutunut kliinisesti merkityksellisiä haittavaikutuksia. Yliannostustapauksissa INVANZ-hoito tulee kuitenkin keskeyttää, ja potilaalle tulee antaa oireenmukaista hoitoa, kunnes annos poistuu munuaisten kautta. Ertapeneemi poistuu jossakin määrin verestä hemodialyysissä (ks. kohta 5.2 Farmakokinetiikka). Hemodialyysin käytöstä yliannostuksen hoidossa ei kuitenkaan ole tietoja. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: karbapeneemit, ATC-koodi: J01D HXX Vaikutusmekanismi Ertapeneemi estää bakteerin soluseinämän synteesin kiinnittymällä penisilliiniä sitoviin proteiineihin (penicillin binding protein, PBP). Escherichia coli -bakteerissa sillä on suurin affiniteetti PBPproteiineihin 2 ja 3. Mikrobien herkkyyskirjo Seuraavia yleisiä kasvunestopitoisuusrajoja (MIC-raja-arvoja) käytetään herkkyystestissä eroteltaessa herkät (S) taudinaiheuttajat resistenteistä (R) taudinaiheuttajista: S 4 mg/l ja R > 8 mg/l. Seuraavaa MIC-raja-arvoa käytetään herkkyystestissä streptokokeille, esim. S. pneumoniae -lajille: S 2 mg/l. Hankitun resistenssin vallitsevuus saattaa vaihdella eri lajeilla maantieteellisesti ja ajallisesti, joten paikallisten resistenssitietojen käyttäminen on suotavaa erityisesti hoidettaessa vaikeita infektioita. Euroopan Unionin alueella on ilmoitettu karbapeneemiresistenttien mikrobien aiheuttamia paikallisia infektioryvästymiä. Seuraava taulukko on vain likimääräinen ohjeisto siitä, millä todennäköisyydellä kukin mikrobi on herkkä tai resistentti ertapeneemille. 6
Taudinaiheuttaja Herkät: Grampositiiviset aerobit: metisilliiniherkät stafylokokit (mm. Staphylococcus aureus)* Streptococcus agalactiae* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Gramnegatiiviset aerobit: Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli* Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae* Moraxella catarrhalis* Morganella morganii Proteus mirabilis* Proteus vulgaris Serratia marcescens Anaerobit: Bacteroides fragilis ja B. fragilis -ryhmän lajit* Clostridium-lajit (C. difficile-lajia lukuun ottamatta)* Eubacterium-lajit* Fusobacterium-lajit* Peptostreptococcus-lajit* Porphyromonas asaccharolytica* Prevotella-lajit* Resistentit: Grampositiiviset aerobit: Corynebacterium jeikeium metisilliiniresistentit stafylokokit (mm. Staphylococcus aureus) enterokokit, esim. Enterococcus faecalis ja Enterococcus faecium Euroopassa havaittu resistenssin yleisyys 0 5 % 0 20 % Gramnegatiiviset aerobit: Aeromonas-lajit Acinetobacter-lajit Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia Anaerobit: Lactobacillus-lajit Muut: Chlamydia-lajit Mycoplasma-lajit Rickettsia-lajit Legionella-lajit *kliininen teho valmisteelle herkkiä isolaatteja vastaan osoitettu hyväksytyissä kliinisissä käyttöaiheissa. INVANZin tehokkuutta penisilliiniresistentin Streptococcus pneumoniaen aiheuttaman avohoitopneumonian hoidossa ei ole osoitettu. 7
Resistenssi Euroopassa tehdyissä kartoituksissa resistenssin ilmeneminen oli harvinaista lajeilla, joita pidetään herkkinä ertapeneemille. Joidenkin resistenttien isolaattien todettiin olevan resistenttejä muillekin karbapeneemiryhmän mikrobilääkkeille. Ertapeneemi käytännössä kestää useimpien beetalaktamaasien, kuten penisillinaasien, kefalosporinaasien ja laajakirjoisten beetalaktamaasien hydrolyyttistä vaikutusta. Se ei kuitenkaan kestä metallo-beetalaktamaaseja. Ertapeneemi poikkeaa vaikutustavaltaan muista antibioottiryhmistä, kuten kinoloneista, aminoglykosideista, makrolideista ja tetrasykliineistä. Ertapeneemin ja näiden lääkeaineiden välillä ei ole vaikutuskohteeseen perustuvaa ristiresistenssiä. Mikrobit, joiden resistenssi perustuu osittain tai kokonaan yhdisteen sisäänvirtauksen estoon ja/tai tehostuneeseen ulosvirtaukseen, saattavat kuitenkin olla resistenttejä usealle mikrobilääkeryhmälle. 5.2 Farmakokinetiikka Pitoisuus plasmassa Plasman keskimääräiset ertapeneemipitoisuudet, kun ertapeneemia annettiin terveille nuorille aikuisille (25-45 vuotiaille) 1 g yhtenä 30 minuutin infuusiona laskimoon, olivat 155 mikrog/ml (C max ) 0,5 tunnin kuluttua annoksesta (infuusion päätyttyä), 9 mikrog/ml 12 tunnin kuluttua annoksesta ja 1 mikrog/ml 24 tunnin kuluttua annoksesta. Plasman ertapeneemipitoisuuskäyrän alle jäävä pinta-ala (AUC-arvo) kasvaa lähes annosvasteisesti annosvälillä 0,5-2 g. Ertapeneemi ei kerry elimistöön, kun sitä annetaan toistuvasti 0,5-2 g/vrk laskimoon. Jakaantuminen Ertapeneemi sitoutuu suuressa määrin ihmisen plasmaproteiineihin. Terveillä nuorilla aikuisilla (25-45 vuotiailla) ertapeneemin sitoutuminen proteiineihin vähenee plasman ertapeneemipitoisuuden suurentuessa: pitoisuuden ollessa noin < 50 mikrog/ml sitoutuneena on noin 95 %, kun taas pitoisuuden ollessa noin 155 mikrog/ml (keskimääräinen pitoisuus laskimoinfuusion lopussa annoksen ollessa 1 g laskimoon) sitoutuneena on noin 92 %. Ertapeneemin jakaantumistilavuus (V dss ) on noin 8 litraa. Ihorakkulanesteen ertapeneemipitoisuuden AUC-arvon ja plasman ertapeneemipitoisuuden AUCarvon suhde oli 0,61 kolmannen hoitovuorokauden aikana kaikkina näytteenottoaikoina, kun ertapeneemia annettiin laskimoon 1 g/vrk. In-vitro tutkimukset osoittavat, että ertapeneemin vaikutus voimakkaasti proteiiniin sitoutuvien lääkevalmisteiden (varfariini, etinyyliestradioli ja noretisteroni) proteiiniinsitoutumiseen plasmassa on pieni. 1 g:n annoksen jälkeen muutos sitoutumisessa oli < 12 % ertapeneemin pitoisuuden plasmassa ollessa suurimmillaan. In-vivo probenesidi (500 mg 6 tunnin välein) vähensi ertapeneemin sitoutumista plasmassa infuusion päättyessä noin 91 %:sta 87 %:in potilailla, jotka saivat 1 g:n kertaannoksen laskimoon. Tämän muutoksen vaikutusten odotetaan olevan ohimeneviä. Kliinisesti merkitsevä yhteisvaikutus, jossa ertapeneemi syrjäyttää jonkin muun lääkevalmisteen tai jokin muu lääkevalmiste syrjäyttää ertapeneemin, on epätodennäköinen. In-vitro tehtyjen tutkimusten mukaan ertapeneemi ei estä digoksiinin eikä vinblastiinin P- glykoproteiinivälitteistä kuljetusta, eikä ertapeneemi toimi P-glykoproteiinivälitteisen kuljetuksen substraattina. Metaboloituminen Kun terveille nuorille aikuisille (23-49 vuotiaille) infusoidaan laskimoon 1 g radioaktiivisesti leimattua ertapeneemia, plasmassa todettu radioaktiivisuus koostuu pääasiassa (94 %) ertapeneemista. Ertapeneemin päämetaboliitti on dehydropeptidaasi I -välitteisessä beetalaktaamirenkaan avaavassa hydrolyysissa muodostuva johdannainen. 8
Ihmisen maksan mikrosomifraktiossa in-vitro tehtyjen tutkimusten mukaan ertapeneemi ei estä kuuden tärkeimmän sytokromi P-450 -isoentsyymin (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4) välittämää metaboliaa. Eliminaatio Kun terveille nuorille aikuisille (23-49 vuotiaille) annetaan laskimoon 1 g radioaktiivisesti leimattua ertapeneemia, noin 80 % radioaktiivisuudesta päätyy virtsaan ja 10 % ulosteisiin. Virtsaan erittyneestä 80 %:sta noin 38 % koostuu muuttumattomasta ertapeneemista ja noin 37 % beetalaktaamirenkaan avautumisesta syntyvästä metaboliitista. Kun terveille nuorille aikuisille (18-49 vuotiaille) annetaan laskimoon 1 g ertapeneemia, sen puoliintumisajan keskiarvo plasmassa on noin 4 h. Virtsan ertapeneemipitoisuus on keskimäärin yli 984 mikrog/ml 0 2 h lääkkeen annostelun jälkeen ja yli 52 mikrog/ml 12 24 h lääkkeen annostelun jälkeen. Eri potilasryhmät Sukupuoli Plasman ertapeneemipitoisuus on samaa luokkaa miehillä ja naisilla. Ikääntyneet henkilöt Plasman ertapeneemipitoisuudet ovat terveillä ikääntyneillä aikuisilla ( 65 vuotta) hieman suuremmat kuin nuorilla aikuisilla (< 65 vuotta) laskimoon annetun 1 gramman (noin 39 %) ja 2 gramman annoksen jälkeen (noin 22 %). Annostuksen säätäminen ei ole tarpeen ikääntyneillä potilailla, jos he eivät sairasta pitkälle edennyttä munuaisten vajaatoimintaa. Lapsipotilaat Ertapeneemin farmakokinetiikkaa alle 18-vuotiailla potilailla ei ole selvitetty. Maksan vajaatoiminta Ertapeneemin farmakokinetiikkaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole selvitetty. Koska ertapeneemi metaboloituu vain vähäisessä määrin maksassa, maksan vajaatoiminnan ei oleteta vaikuttavan sen farmakokinetiikkaan. Annostuksen säätämistä ei siten suositella maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Munuaisten vajaatoiminta Kun laskimoon annetaan 1 gramman kerta-annos ertapeneemia, ertapeneemin kokonaispitoisuuden (sitoutunut + vapaa ertapeneemi) ja sitoutumattoman ertapeneemin AUC-arvo on samaa luokkaa lievää munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma 60-90 ml/min/1,73 m 2 ) sairastavilla potilailla ja terveillä koehenkilöillä (ikä 25-82 vuotta). Kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma 31-59 ml/min/1,73 m 2 ) sairastavilla potilailla ertapeneemin kokonaispitoisuuden AUC-arvo on noin 1,5-kertainen ja sitoutumattoman ertapeneemin AUC-arvo on noin 1,8-kertainen terveisiin koehenkilöihin verrattuna. Pitkälle edennyttä munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma 5-30 ml/min/1,73 m 2 ) sairastavilla potilailla ertapeneemin kokonaispitoisuuden AUC-arvo on noin 2,6-kertainen ja sitoutumattoman ertapeneemin AUC-arvo noin 3,4-kertainen terveisiin koehenkilöihin verrattuna. Hemodialyysia tarvitsevilla potilailla ertapeneemin kokonaispitoisuuden AUC-arvo on noin 2,9-kertainen ja sitoutumattoman ertapeneemin AUC-arvo 6,0-kertainen dialyysikertojen välillä terveisiin koehenkilöihin verrattuna. Välittömästi ennen hemodialyysia laskimoon annetusta 1 gramman kerta-annoksesta noin 30 % siirtyy dialyysinesteeseen. Ertapeneemin turvallisuudesta ja tehokkuudesta potilaissa, joilla on pitkälle edennyt munuaisten vajaatoiminta, ja potilaissa, jotka tarvitsevat hemodialyysia, ei ole riittävästi tietoa annossuosituksen antamiseksi. Siksi ertapeneemiä ei tule antaa näille potilaille. 9
5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Farmakologista turvallisuutta, toistuvien annosten toksisuutta, geenitoksisuutta sekä lisääntymistoksisuutta koskevien tavanomaisten prekliinisten tutkimusten tulokset eivät viittaa mihinkään erityiseen vaaraan käytettäessä ertapeneemia ihmisillä. Suuria ertapeneemiannoksia saaneilla rotilla neutrofiilien lukumäärä väheni, mitä ei kuitenkaan pidetty merkittävänä lääkkeen turvallisuuden kannalta. Ertapeneemin karsinogeenisuutta ei ole arvioitu pitkäkestoisissa eläintutkimuksissa. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Natriumvetykarbonaatti (E500). Natriumhydroksidi (E524) ph:n säätämiseksi arvoon 7,5. Natriumin määrä on noin 137 mg (noin 6,0 meq). 6.2 Yhteensopimattomuudet Älä käytä glukoosia sisältäviä liuottimia tai infuusionesteitä natriumertapeneemin liuottamiseen tai annosteluun. Yhteensopivuustutkimusten puuttuessa tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika 18 kuukautta 6.4 Säilytys Säilytä 2 C 8C. Liuottamisen jälkeen: Käyttövalmiiksi saatettu liuos ja infuusioneste: Käyttövalmiiksi saatettu liuos tulee laimentaa 0,9 % (9 mg/ml) natriumkloridi-liuoksella heti liuottamisen jälkeen (ks. kohta 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet). Laimennettu liuos tulee käyttää heti. Jos laimennettua liuosta ei käytetä heti, käyttäjä vastaa säilytysaikojen noudattamisesta. Laimennettu liuos (ertapeneemipitoisuus noin 20 mg/ml) säilyttää kemialliset ja fysikaaliset ominaisuutensa kuuden tunnin ajan huoneenlämmössä (25 C) ja 24 tunnin ajan jääkaapissa (2 C 8 C). Liuos tulee käyttää neljän tunnin kuluessa jääkaapista ottamisen jälkeen. INVANZ-liuokset eivät saa jäätyä. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko Yksi injektiopullo (tyypin I lasia oleva 20 ml:n injektiopullo, jossa on harmaa butyylitulppa ja valkoinen muovikorkki sekä värillinen alumiinirengas). 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Kertakäyttöinen. 10
Laskimonsisäisen antotavan valmistelu INVANZ on saatettava käyttövalmiiksi ja edelleen laimennettava ennen käyttöä. 1. Liuota 1 g:n INVANZ-injektiopullon sisältö 10 ml:aan injektionesteisiin käytettävää vettä tai 0,9 % (9 mg/ml) natriumkloridi-liuosta, jolloin liuoksen vahvuudeksi tulee noin 100 mg/ml. Ravista hyvin, jotta aine liukenee. (Ks. kohta 6.4 Säilytys, Liuottamisen jälkeen.) 2. Tarvitessasi 1 gramman annoksen siirrä liuos välittömästi 50 ml:aan 0,9 % (9 mg/ml) natriumkloridi-liuosta, ja infusoi annos 30 minuutin kuluessa. INVANZ-valmisteen on osoitettu olevan yhteensopiva natriumhepariinia ja kaliumkloridia sisältävien infuusionesteiden kanssa. Liuotettu valmiste tulee tarkastaa näkyvien hiukkasten ja värinmuutosten varalta ennen potilaalle antamista, jos se pakkauksen laadun huomioon ottaen on mahdollista. INVANZ-liuokset ovat värittömiä tai kellertäviä. Värinvaihteluilla ei ole vaikutusta valmisteen tehoon. Käyttämättä jäänyt liuos on hävitettävä. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Iso-Britannia 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/0/00/000/000 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 11
LIITE II A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA B. MYYNTILUVAN EHDOT 12
A ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA Erän vapauttamisesta vastaavan valmistajan nimi ja osoite Laboratoire Merck Sharp & Dohme Chibret (Mirabel), Route de Marsat F-63963 Clermont-Ferrand Cedex 9, Ranska B MYYNTILUVAN EHDOT MYYNTILUVAN HALTIJALLE ASETETUT TOIMITTAMISTA JA KÄYTTÖÄ KOSKEVAT EHDOT TAI RAJOITUKSET Lääkemääräys MUUT EHDOT Tämän myyntiluvan haltijan on tiedotettava Euroopan komissiolle tämän päätöksen perusteella hyväksytyn lääkevalmisteen markkinointisuunnitelmista. 13
LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 14
A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 15
ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT: PÄÄLLYSPAKKAUS 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI INVANZ 1 g Infuusiokuiva-aine konsentraattiliuosta varten Ertapeneemi 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET)) Kukin injektiopullo sisältää 1,0 g ertapeneemia, joka vastaa 1,046 g natriumertapeneemia. 3. LUETTELO APUAINEISTA Natriumvetykarbonaattia (E500), natriumhydroksidia (E524) ph:n säätämiseksi ph 7,5. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 1 injektiopullo 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Lue pakkausseloste ennen käyttöä. Annettavaksi laskimoon käyttövalmiiksi saattamisen ja laimennuksen jälkeen. Vain kertakäyttöön. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim. 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä 2C 8C. 16
10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Iso-Britannia 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/0/00/000/000 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO Erä 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 15. KÄYTTÖOHJEET 17
PIENISSÄ SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT: LASIPULLO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) INVANZ 1 g Infuusiokuiva-aine konsentraattiliuosta varten Ertapeneemi Laskimoon. 2. ANTOTAPA Lue pakkausseloste ennen käyttöä. Vain kertakäyttöön. 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim. 4. ERÄNUMERO Erä 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ 18
B. PAKKAUSSELOSTE 19
PAKKAUSSELOSTE Lue tämä seloste huolellisesti, ennen kuin aloitat lääkkeen käyttämisen. - Säilytä tämä seloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. - Jos Sinulla on lisäkysymyksiä, käänny lääkärisi tai apteekin puoleen. 1. Mitä INVANZ on? INVANZ 1 g Infuusiokuiva-aine konsentraattiliuosta varten (ertapeneemi) INVANZ on suoneen annettava antibiootti, jonka valmistelee ja antaa aina lääkäri tai muu terveydenhuoltohenkilö. INVANZ on steriili, valkoinen tai vaalea, kylmäkuivattu jauhe. INVANZ-valmisteen vaikuttava aine on ertapeneemi. Valmisteen muut aineosat ovat natriumvetykarbonaatti (E500) ja natriumhydroksidi (E524). INVANZ 1 g infuusiokuiva-aine konsentraattiliuosta varten on saatavilla injektiopullossa. Myyntiluvan haltija Valmistaja Merck Sharp & Dohme Limited Laboratoires Merck Sharp & Dohme Chibret (Mirabel) Hertford Road, Hoddesdon Route de Marsat Hertfordshire EN11 9BU F-63963 Clermont-Ferrand Cedex 9 Iso-Britannia Ranska 2. Mihin INVANZ-valmistetta käytetään? INVANZ sisältää ertapeneemia, joka on beetalaktaamiryhmän antibiootti. Sillä on kyky tappaa monia erilaisia bakteereita, jotka voivat aiheuttaa infektioita eri puolilla elimistöä. Lääkärisi on määrännyt Sinulle INVANZ-valmistetta, koska Sinulla on yksi (tai useampi) seuraavista infektiotyypeistä: infektio vatsan alueella infektio keuhkoissa (keuhkokuume) gynekologinen infektio. 3. Ennen INVANZ-valmisteen käyttöä Keiden ei pidä käyttää INVANZ-valmistetta? Sinulle ei tule antaa INVANZ-valmistetta, jos olet allerginen vaikuttavalle aineelle (ertapeneemille) tai muille INVANZ-valmisteen aineosille antibiooteille, kuten penisilliinille, kefalosporiineille tai karbapeneemeille. Mitä varotoimenpiteitä käytössä tulee noudattaa? Kerro lääkärille kaikista sairauksista, joita sinulla on tai on ollut, kuten munuaissairauksista (ks. Potilaat, joilla on munuaissairaus) kaikista lääkeaineallergioista, antibioottiallergiat mukaan luettuina paksusuolen tulehduksesta tai muista ruoansulatuskanavan sairauksista. 20
INVANZ-valmisteen käyttö yhdessä muiden lääkkeiden kanssa Ilmoita lääkärillesi, jos parhaillaan käytät tai aiot käyttää muita lääkkeitä, myös lääkkeitä, joita lääkäri ei ole määrännyt. Potilaat, joilla on munuaissairaus On erityisen tärkeää, että lääkärisi tietää, jos Sinulla on munuaissairaus ja jos olet dialyysihoidossa. Lapset ja nuoret INVANZ-valmistetta ei suositella lapsille ja nuorille, koska sen käytöstä alle 18-vuotiailla potilailla ei ole kokemuksia. Iäkkäät potilaat INVANZ vaikuttaa hyvin ja on hyvin siedetty suurimmalla osalla iäkkäämmistä ja nuoremmista potilaista. INVANZ-valmistetta voidaan käyttää suositelluilla annoksilla iästä riippumatta. Raskaus On tärkeää, että kerrot lääkärillesi, jos olet raskaana tai suunnittelet raskautta ennen INVANZ-hoidon aloittamista. INVANZ-valmistetta ei ole tutkittu raskaana olevilla naisilla. INVANZ-valmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei lääkäri ole sitä mieltä, että mahdollinen hyöty ylittää mahdollisen sikiölle aiheutuvan vaaran. Imettäminen On tärkeää, että kerrot lääkärillesi, jos imetät tai aiot imettää ennen INVANZ-hoidon aloittamista. INVANZ-hoitoa saavien naisten ei pidä imettää, koska lääkeainetta on havaittu äidinmaidossa, ja imetettävä lapsi voi siten altistua lääkeaineelle. Ajaminen ja koneiden käyttö Älä aja äläkä käytä koneita, ennen kuin tiedät, miten lääke vaikuttaa sinuun. Eräät INVANZ-hoidon yhteydessä todetut haittavaikutukset, kuten huimaus ja uneliaisuus, saattavat heikentää joidenkin potilaiden ajokykyä tai koneiden käyttökykyä. 4. Miten INVANZ-valmistetta käytetään? INVANZ-hoidon valmistelee ja antaa aina lääkäri tai muu terveydenhuoltohenkilö. INVANZ-valmiste annetaan suonensisäisesti (laskimoon). Tavallinen INVANZ-annos on 1 gramma (g) kerran vuorokaudessa. Lääkäri päättää kuinka monen päivän hoidon tarvitset. On erittäin tärkeää, että saat INVANZ-valmistetta niin kauan kuin lääkärisi on määrännyt. Jos saat enemmän INVANZ-valmistetta kuin Sinun pitäisi: Jos Sinusta tuntuu, että olet mahdollisesti saanut liikaa INVANZ-valmistetta, ota heti yhteys lääkäriisi tai muuhun terveydenhuollon ammattihenkilöön. 21
Jos INVANZ-annos jää saamatta: Jos Sinusta tuntuu, että INVANZ-annos on jäänyt saamatta, ota heti yhteys lääkäriisi tai muuhun terveydenhuollon ammattihenkilöön. 5. Mitä haittavaikutuksia INVANZ-valmisteella voi olla? Kaikilla lääkkeillä voi olla epätarkoituksenmukaisia tai ei-toivottuja haittavaikutuksia. Yleisimmät haittavaikutukset ovat Päänsärky Ripuli, pahoinvointi, oksentelu Ihottuma, kutina Ongelmat laskimossa, johon lääke annetaan (pistoskohdan tulehdus, kovettuma, turvotus tai nesteen vuoto pistoskohtaa ympäröivään kudokseen ja ihoon). Vähemmän yleisiä haittavaikutuksia ovat: Huimaus, uneliaisuus, unettomuus, sekavuus, kouristuskohtaus Alhainen verenpaine Hengenahdistus, kurkkukipu Ummetus, suun hiivasieni-infektio, antibioottien käyttöön liittyvä ripuli, happamat röyhtäykset, suun kuivuminen, ruoansulatushäiriöt, ruokahaluttomuus Ihon punoitus Vuoto emättimestä ja emättimen ärsytys Vatsakipu, väsymys, sienitulehdus, kuume, turvotus, rintakipu, makuhäiriöt. Harvoin ilmoitettuja haittavaikutuksia ovat: Valkosolujen ja verihiutaleiden väheneminen Alhainen verensokeripitoisuus Kiihtyneisyys, ahdistuneisuus, masentuneisuus, vapina Sydämen rytmihäiriöt, kohonnut verenpaine, verenvuoto, sydämen tiheälyöntisyys Nenän tukkoisuus, yskä, nenäverenvuoto, keuhkokuume, epänormaalit hengitysäänet, vinkuva hengitys Sappirakontulehdus, nielemisvaikeudet, ulosteenpidätyskyvyttömyys, keltaisuus, maksan toimintahäiriö Ihotulehdus, ihon sienitulehdus, kesiminen, leikkaushaavan tulehtuminen Lihaskouristus, hartiakipu Virtsatietulehdus, munuaisten vajaatoiminta Keskenmeno, sukuelinten verenvuoto Allergia, huonovointisuus, lantion alueen vatsakalvotulehdus, silmänvalkuaisen muutokset, pyörtyminen. Myös muutoksia laboratorioverikokeiden tuloksissa on ilmoitettu. Kerro lääkärillesi, apteekkihenkilökunnalle tai muulle terveydenhuollon ammattihenkilölle välittömästi näistä ja kaikista muista epätavallisista oireista. 6. Miten INVANZ-valmisteet säilytetään? Ei lasten ulottuville. Säilytä 2 C 8 C. Älä käytä tätä lääkettä pakkaukseen merkityn viimeisen käyttöpäivän jälkeen. Ensimmäiset kaksi numeroa merkitsevät kuukautta, ja neljä seuraavaa merkitsevät vuotta. 22
Muuta tietoa Belgique/België/Belgien Merck Sharp & Dohme B.V. Succursale belge/belgisch bijhuis Chaussée de Waterloo/Waterloosesteenweg 1135 B-1180 Bruxelles/Brussel Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11 Danmark Merck Sharp & Dohme Smedeland 8 DK-2600 Glostrup Tlf: +45 43 28 77 66 Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Lindenplatz 1 D-85540 Haar Tel: +49 (0) 89 45 61 10 Eλλάδα BIANEΞ Α.Ε Οδός Τατοΐου Ταχ.Θυρ. 52894 GR-146 10 Νέα Ερυθραία Τηλ: +30 (0) 1 0-8009001-11 España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. C/Josefa Valcárcel, 38 E-28027 Madrid Tel: +34 91 321 06 00 France Laboratoires Merck Sharp & Dohme Chibret 3, Avenue Hoche F-75114 Paris Cedex 08 Tel: +33 (0) 1 47 54 87 00 Ireland Merck Sharp and Dohme Limited Hertford Road Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU, UK Tel: +44 (0) 1992 467272 Ísland Farmasía ehf. Síðumúla 32 IS-108 Reykjavík Tel: +354 5887122 Luxembourg/Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V. Succursale belge Chaussée de Waterloo 1135 B-1180 Bruxelles, Belgique Tél: +32 (0) 2 373 42 11 Nederland Merck Sharp & Dohme B.V. Postbus 581 NL-2003 PC Haarlem Tel: +31 (0) 23 5153153 Norge MSD (Norge) A/S Solbakken 1 Postboks 458 Brakerøya N-3002 Drammen Tlf: +47 32 20 73 00 Österreich Merck Sharp & Dohme G.m.b.H. Donau-City Strasse 6 A-1220 Wien Tel: +43 (0) 1 26 044 Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Quinta da Fonte Edifício Vasco da Gama (19) Apartado 214, Porto Salvo P-2780-730 Paço de Arcos Tel: +351 21 4465700 Suomi/Finland Suomen MSD Oy Keilaranta 3/Kägelstranden 3 FIN-02150 Espoo/Esbo Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Box 7125 S-192 07 Sollentuna Tel: +46 (0) 8 626 1400 United Kingdom Merck Sharp and Dohme Limited Hertford Road Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU, UK Tel: +44 (0) 1992 467272 23
Ιtalia Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A. via G.Fabbroni, 6 I-00191 Roma Tel: +39 06 361911 Tämä seloste on hyväksytty viimeksi --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Seuraavat tiedot on tarkoitettu vain hoitoalan ammattilaisille: Ohjeet INVANZ-valmisteen käyttövalmiiksi saattamiseksi ja laimentamiseksi: Kertakäyttöinen. Laskimonsisäisen antotavan valmistelu INVANZ on saatettava käyttövalmiiksi ja edelleen laimennettava ennen käyttöä. 1. Liuota 1 g:n INVANZ-injektiopullon sisältö 10 ml:aan injektionesteisiin käytettävää vettä tai 0,9 % (9 mg/ml) natriumkloridi-liuosta, jolloin liuoksen vahvuudeksi tulee noin 100 mg/ml. Ravista hyvin, jotta aine liukenee. 2. Tarvitessasi 1 gramman annoksen siirrä liuos välittömästi 50 ml:aan 0,9 % (9 mg/ml) natriumkloridi-liuosta, ja infusoi annos 30 minuutin kuluessa. Käyttövalmiiksi saatettu liuos tulee laimentaa 0,9 % (9 mg/ml) natriumkloridi-liuoksella heti liuottamisen jälkeen. Laimennettu liuos tulee käyttää heti. Jos laimennettua liuosta ei käytetä heti, käyttäjä vastaa säilytysaikojen noudattamisesta. Laimennettu liuos (ertapeneemipitoisuus noin 20 mg/ml) säilyttää kemialliset ja fysikaaliset ominaisuutensa kuuden tunnin ajan huoneenlämmössä (25 o C) ja 24 tunnin ajan jääkaapissa (2 C 8 C). Liuos tulee käyttää neljän tunnin kuluessa jääkaapista ottamisen jälkeen. Liuotettu valmiste ei saa jäätyä. Käyttövalmis liuos tulee tarkastaa näkyvien hiukkasten ja värinmuutosten varalta ennen potilaalle antamista, jos se pakkauksen laadun huomioon ottaen on mahdollista. INVANZ-liuokset ovat värittömiä tai kellertäviä. Värinvaihteluilla ei ole vaikutusta valmisteen tehoon. Käyttämättä jäänyt liuos tulee hävittää. 24