VALMISTEYHTEENVETO Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan. 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Venofundin 60 mg/ml infuusioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1000 ml liuosta sisältää Hydroksietyylitärkkelys (HES) 60,0 g Molaarinen substituutio: 0,42 Keskimolekyylipaino: 130 000 Da Natriumkloridi Elektrolyyttisisältö: Natrium Kloridi 9,0 g 154 mmol/l 154 mmol/l Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Infuusioneste, liuos. Kirkas, väritön liuos. ph: 4,0 6,5 Teoreettinen osmolaarisuus: 309 mosmol/l Happamuus (titrattu ph-arvoon 7,4): <1,0 mmol/l 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Akuutista verenhukasta johtuvan hypovolemian hoito, kun kristalloidien käyttöä yksinään ei katsota riittäväksi (ks. kohdat 4.2, 4.3 ja 4.4). 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Hydroksietyylitärkkelyksen (HES) käyttö pitää rajoittaa enintään 24 tunnin ajanjaksoon neste-elvytyksen alkuvaiheessa. Päivittäinen tilavuus ja infuusionopeus riippuvat menetetystä verimäärästä sekä hemodynaamisten parametrien palauttamiseksi vaadittavasta nestemäärästä. Ensimmäiset 10-20 ml pitää infusoida hitaasti potilasta huolellisesti tarkkaillen, jotta mahdollinen
anafylaktinen/anafylaktoidinen reaktio voidaan havaita mahdollisimman varhain. Hemodiluution asteesta annetut annostilavuuden rajoitukset on otettava huomioon, ks. kohdat 4.4 ja 4.8. Aikuiset Enimmäistilavuus vuorokaudessa: Maksimivuorokausiannos on 30 ml/kg (vastaa 1,8 g hydroksietyylitärkkelystä/kg). Tämä vastaa 2100 ml Venofundin 60 mg/ml -infuusionestettä 70 kg painavalle potilaalle. Enimmäisinfuusionopeus: Enimmäisinfuusionopeus riippuu potilaan kliinisestä tilasta. Akuutissa sokkitilassa oleville potilaille voidaan antaa korkeintaan 20 ml/painokilo/tunti (vastaa nopeutta 0,33 ml/kg/min tai 1,2 g hydroksietyylitärkkelystä/kg/tunti). Henkeä uhkaavissa tiloissa 500 ml voidaan annostella manuaalisena paineinfuusiona. Katso kohta 4.2 Antotapa. Pienintä mahdollista tehokasta annosta on käytettävä. Jatkuvan hemodynaamisen seurannan pitää ohjata hoitoa, jotta infuusion anto lopetetaan heti, kun tarkoituksenmukainen hemodynaaminen tavoite on saavutettu. Suositeltua enimmäisvuorokausiannosta ei saa ylittää. Iäkkäät potilaat Ks. kohta 4.4. Pediatriset potilaat: Käytöstä lapsille on saatavilla rajoitetusti tietoa eikä HES-valmisteiden käyttöä tälle potilasjoukolle siksi suositella. Antotapa Laskimoon. Mikäli valmiste annetaan nopeana paineinfuusiota käyttäen muovipakkausta, jonka sisällä on ilmatila, on kaikki ilma poistettava muovipakkauksesta ja infuusiolaitteistosta ennen infuusion aloittamista, sillä muuten on riski ilmaembolian kehittymiselle infuusion aikana. 4.3 Vasta-aiheet - yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille - sepsis - palovammat - munuaisten vajaatoiminta tai munuaisten korvaushoito - kallonsisäinen tai aivojensisäinen verenvuoto - kriittisesti sairaat potilaat (tyypillisesti tehohoidossa olevat potilaat) - hyperhydraatio - keuhkoedeema - dehydraatio - vaikea-asteinen hypernatremia tai vaikea-asteinen hyperkloremia - vaikea-asteisesti heikentynyt maksan toiminta - kongestiivinen sydämen vajaatoiminta - vaikea-asteinen veren hyytymishäiriö - elinsiirtopotilaat 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Potilasta pitää tarkkailla huolellisesti allergisten (anafylaktisten/anafylaktoidisten) reaktioiden riskin vuoksi, ja infuusio pitää aloittaa hitaalla antonopeudella (ks. kohta 4.8).
HES-liuosten käyttöä volyymikorvaushoitoon liittyvään käyttöaiheeseen on harkittava tarkoin. Volyymi- ja annoskontrolli edellyttävät hemodynaamista seurantaa (ks. myös kohta 4.2). Riittävä nesteen saanti on varmistettava. Yliannoksesta tai liian nopeasta infuusiosta johtuvaa volyymiylikuormaa on aina vältettävä. Annostus on säädettävä huolellisesti, etenkin jos potilaalla on keuhkoihin liittyviä tai kardiosirkulatorisia ongelmia. Seerumin elektrolyyttejä, nestetasapainoa ja munuaisten toimintaa on seurattava tarkoin. Elektrolyytti- ja nestekorvausta annetaan yksilöllisen tarpeen mukaan. HES-valmisteiden käyttö on vasta-aiheista, jos potilaalla on munuaisten vajaatoimintaa tai hän saa munuaisten korvaushoitoa (ks. kohta 4.3). HES-liuosten käyttö on lopetettava heti ensimmäisten munuaisvaurion oireiden ilmaantuessa. Lisääntynyttä munuaisten korvaushoidon tarvetta on raportoitu 90 vuorokauteen saakka HES-liuosten antamisen jälkeen. Potilaan munuaisten toimintaa suositellaan seuraamaan vähintään 90 vuorokauden ajan. Hoidossa on noudatettava erityistä varovaisuutta, jos potilaan maksan toiminta on heikentynyt tai hänellä on veren hyytymishäiriöitä. Hypovoleemisten potilaiden hoidossa on vältettävä myös suurista HES-liuosannoksista aiheutuvaa veren vaikea-asteista laimenemista. Toistuvassa annossa pitää seurata tarkoin veren hyytymisparametreja. HES-liuoksen antaminen on lopetettava heti hyytymishäiriön ensimmäisten löydösten ilmaantuessa. Jos potilaalle tehdään avosydänleikkaus, jossa käytetään sydän-keuhkokonetta, HES-valmisteiden käyttöä ei suositella suuren vuotoriskin vuoksi. Iäkkäät potilaat Iäkkäillä potilailla sydämen ja munuaisten toiminta on usein heikentynyt, joten heitä on tarkkailtava huolellisesti hoidon aikana ja annos on säädettävä tarkkaan hypovolemiasta johtuvien kardiosirkulatoristen ja munuaisiin kohdistuvien komplikaatioiden välttämiseksi. Leikkaus ja traumat: Leikkaus- ja traumapotilaista ei ole robustia pitkäaikaista turvallisuutta koskevaa tietoa. Hoidon oletettuja hyötyjä pitää punnita tarkoin tähän pitkäaikaista turvallisuutta koskevaan epävarmuuteen nähden. Muita käytettävissä olevia hoitovaihtoehtoja on harkittava. Pediatriset potilaat: Käytöstä lapsille on saatavilla rajoitetusti tietoa eikä HES-valmisteiden käyttöä tälle potilasjoukolle siksi suositella (ks. kohta 4.2). Vaikutus laboratoriotutkimuksiin Alfa-amylaasiarvot voivat olla tilapäisesti koholla hydroksietyylitärkkelys-infuusion jälkeen, eikä kohonneita arvoja siksi pidä tulkita merkiksi haimavauriosta (ks. kohta 4.8). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Aminoglykosidit Aminoglykosidien munuaisiin kohdistuvat haittavaikutukset voivat lisääntyä yhteiskäytössä hydroksietyylitärkkelystä sisältävien infuusioiden kanssa. Natriumin retentiota aiheuttavat lääkeaineet Harkintaa on käytettävä natriumin retentiota mahdollisesti aiheuttavien lääkevalmisteiden samanaikaisessa annossa.
4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Raskaus Hydroksietyylitärkkelyksen käytöstä raskaana oleville naisille on vain vähän tai ei ollenkaan tietoja. Vastaavilla valmisteilla tehdyissä reproduktiotoksisuutta selvittävissä tutkimuksissa koe-eläimillä on esiintynyt emätinverenvuotoa, alkiotoksisuutta ja teratogeenisuutta toistuvilla annoksilla (ks. kohta 5.3). Sikiölle voi aiheutua haitallisia vaikutuksia, jos raskaana oleva nainen saa hydroksietyylitärkkelyksestä (HES) johtuvan anafylaktisen/anafylaktoidisen reaktion. Venofundin 60 mg/ml -infuusionestettä saa käyttää raskauden aikana vain, jos odotettavissa olevat hyödyt ovat suuremmat kuin sikiölle mahdollisesti aiheutuvat riskit. Tämä on pidettävä mielessä erityisesti, jos Venofundin 60 mg/ml -hoidon antamista harkitaan raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana. Erityistä varovaisuutta on noudatettava yliannostuksen välttämiseksi. Yliannostus aiheuttaa hypervolemiaa ja sen seurauksena patologista hemodiluutiota ja sikiön hypoksiaa (ks. kohta 5.3). Imetys Koska ei tiedetä, erittyykö hydroksietyylitärkkelys äidinmaitoon, on valmistetta annettava varoen imettäville äideille. Imetyksen tilapäistä keskeyttämistä voidaan harkita. Hedelmällisyys Ei saatavilla olevia tietoja. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tällä lääkevalmisteella ei ole vaikutusta ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Yleistä Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset (hyvin yleiset 1/10) ovat suorassa yhteydessä tärkkelysliuosten terapeuttisiin vaikutuksiin ja käytettyihin tilavuuksiin, eli suonensisäisen tilan laajenemisesta johtuvaan veren laimenemiseen (ilman samanaikaista veren antoa). Hyytymistekijöiden laimenemista voi myös esiintyä. Vakavia anafylaktisia/anafylaktoidisia reaktioita on raportoitu, jotka voivat vaatia välittömiä toimenpiteitä (ks. myös alla kohta Anafylaktiset/anafylaktoidiset reaktiot). Hyvin yleiset ( 1/10) Yleiset ( 1/100, <1/10) Melko harvinaiset ( 1/1 000, < 1/100) Harvinaiset ( 1/10 000, < 1/1 000) Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) Veri ja imukudos Alentuneet hematokriittiarvot ja plasman proteiinipitoisuuden pieneneminen Hyytymistekijöid en laimeneminen, vuotoajan ja aptt:n piteneminen, hyytymistekijä FVIII/vWFkompleksin pitoisuuden pienentyminen (1)
Hyvin yleiset ( 1/10) Yleiset ( 1/100, <1/10) Melko harvinaiset ( 1/1 000, < 1/100) Harvinaiset ( 1/10 000, < 1/1 000) Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) (ks. kohta 4.4) Maksa ja sappi Maksavaurio Immuunijärjestelmä Eriasteiset anafylaktoidis et reaktiot (ks. alla kohta Anafylaktoidi set reaktiot") Munuaiset ja virtsatiet Munuaisvaurio Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Kutina, joka reagoi huonosti hoitoon (2) Tutkimukset seerumin alfaamylaasikonsent raatioiden nousu (3) (1) Vaikutukset esiintyvät suurehkojen tilavuuksien annon jälkeen ja ne saattavat vaikuttaa veren hyytymiseen. Ks. kohta 4.4. (2) Kutina saattaa ilmaantua usean viikon kuluttua tärkkelysliuosten käytön lopettamisen jälkeen ja se saattaa kestää kuukausia. Tämän haittavaikutuksen todennäköisyyttä ei ole tutkittu riittävästi Venofundin 60 mg/ml -infuusionesteellä. (3) Tämä vaikutus johtuu hydroksietyylitärkkelyksen ja amylaasin kompleksin muodostumisesta, johon liittyy viivästynyttä renaalista ja ekstrarenaalista eliminaatiota. Tätä ei tule tulkita haiman toimintahäiriön merkiksi. Anafylaktiset/anafylaktoidiset reaktiot Hydroksietyylitärkkelyksen annon jälkeen voi esiintyä eriasteisia anafylaktisia/anafylaktoidisia reaktioita, jotka eivät ole annosriippuvaisia. Kaikkia tärkkelysinfuusioita saavia potilaita olisi siksi valvottava huolellisesti anafylaktisten/anafylaktoidisten reaktioiden varalta. Anafylaktisen/anafylaktoidisen reaktion ilmetessä infuusio on keskeytettävä välittömästi ja normaalit ensiaputoimet on käynnistettävä. Potilaiden alttiutta anafylaktisille/anafylaktoidisille reaktioille ei ole mahdollista ennustaa testeillä etukäteen eikä myöskään tällaisten reaktioiden seurauksia tai vakavuusastetta tietyn potilaan osalta. Kortikosteroidien profylaktisesta käytöstä ei ole osoitettu olevan hyötyä. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:
www-sivusto: www.fimea.fi Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI-00034 Fimea 4.9 Yliannostus Oireet Venofundin-valmisteen yliannos aiheuttaa tahatonta hypervolemiaa ja nesteylikuormitusta sekä hematokriittien ja plasmaproteiinien merkittävää laskua. Tähän voi liittyä myös sydämen ja keuhkojen toiminnan heikkenemistä (keuhkoedeema). Hoito Tällaisessa tilanteessa on infuusio keskeytettävä välittömästi ja diureettien antoa harkittava. Yliannostuksen sattuessa potilaan hoito on oireiden mukaista ja elektrolyyttejä on seurattava. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Veren korvikkeet ja plasman proteiinifraktiot ATC-koodi: B05AA07. Vaikutusmekanismi Venofundin 60 mg/ml on kolloidinen plasmavolyymin korvaaja, joka sisältää 6 % hydroksietyylitärkkelystä 0,9-prosenttisessa natriumkloridiliuoksessa. Sen keskimolekyylipaino on 130 000 Daltonia ja molaarinen substituutio on 0,42. Venofundin on iso-onkoottinen, eli suonensisäinen plasmatilavuus kasvaa samassa suhteessa infusoituun tilavuuteen nähden. Volyymivaikutus säilyy ainakin 4-9 tuntia isovoleemisen annon jälkeen. Vaikutuksen kesto riippuu ensisijaisesti molaarisesta substituutiosta ja vähemmässä määrin keskimolekyylipainosta. Hydroksietyylitärkkelys-polymeerien suonensisäinen hydrolyysi vapauttaa jatkuvasti pienempiä molekyylejä, joilla on myös onkoottisia vaikutuksia ennen kuin eliminoituvat munuaisten kautta. Venofundin 60 mg/ml saattaa pienentää hematokriittiä ja vähentää plasman viskositeettia. Venofundin-valmisteella on myös suotuisa vaikutus mikroverenkiertoon, sillä se muuttaa veren juoksevuutta. 5.2 Farmakokinetiikka Yleistä Venofundin-valmisteen sisältämien elektrolyyttien ominaisuudet ovat samanlaiset kuin elimistön normaalissa fysiologisessa tilassa. Imeytyminen Koska Venofundin annetaan laskimoon, sen hyötyosuus on 100 %.
Jakautuminen Hydroksietyylitärkkelys on useiden, eri substituutioasteen ja molekyylipainon omaavien molekyylirakenteiden seos. Kaikkien kolloidien tavoin hydroksietyylitärkkelyskin varastoituu tilapäisesti erityisesti mononukleaarisen fagosyyttijärjestelmän (MPS) soluihin, mutta se ei kuitenkaan aiheuta palautumattomia toksisia vaikutuksia maksaan, keuhkoihin, pernaan tai imusolmukkeisiin. Pieniä määriä varastoitunutta vaikuttavaa ainetta on histologisesti havaittavissa iholta useita kuukausia annon jälkeen. Tämän varastoitumisen on arveltu olevan syy kutinaan, jota on havaittu hydroksietyylitärkkelyksen pitkäkestoisen ja suurilla annoksilla tapahtuvan käytön jälkeen. Hydroksietyylitärkkelys ei läpäise veri-aivo-estettä. Merkityksellisiä hydroksietyylitärkkelyspitoisuuksia ei todettu napanuoraverestä, mistä voidaan päätellä, ettei hydroksietyylitärkkelys siirry äidistä sikiöön. Biotransformaatio/Eliminaatio Eliminaatio riippuu substituutioasteesta ja vähemmässä määrin molekyylipainosta. Molekyylit, jotka ovat kooltaan alle renaalisen eliminaation kynnysarvon, erittyvät glomerulaarisuodatuksen kautta. Isommat molekyylit metaboloituvat ensin alfa-amylaasin vaikutuksesta ja erittyvät sitten munuaisten kautta. Molekyylien hajoamisnopeus laskee sitä mukaa kuin molekyylien substituutioaste kasvaa. Yksittäisen, 1000 ml:n Venofundin 60 mg/ml-infuusion jälkeen plasmapuhdistuma on 19 ml/min, AUC-arvo on 58 mg x h x ml -1 ja terminaalinen puoliintumisaika seerumissa on noin 4-5 tuntia. Farmakokinetiikka pediatrisilla potilailla Lasten hoidosta ei ole farmakokineettista tutkimustietoa saatavilla. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Venofundin 60 mg/ml -valmisteella ei ole tehty toksikologisia tutkimuksia eläimillä. Julkaistuissa eläintoksisuustutkimuksissa, joissa koe-eläimet ovat saaneet toistuvasti hypervoleemista hoitoa samantyyppisillä hydroksietyylitärkkelys-valmisteilla, on havaittu verenvuotoa ja laajaa histiosytoosia (vaahtomaisten histiosyyttien/makrofagien kertymistä) useissa elimissä. Lisäksi on todettu maksan, munuaisten ja pernan painon nousua. Rasvan kertymistä ja vakuolimuodostumista elimiin on raportoitu yhdessä plasman kohonneiden ASAT- ja ALAT-arvojen kanssa. Kuvatuista vaikutuksista osan on arveltu johtuvan hemodiluutiosta, verenkierron ylikuormittumisesta ja tärkkelyksen kertymisestä ja kasaantumisesta fagosyyttisoluihin. Samantyyppisten hydroksietyylitärkkelys-valmisteiden on standardikokeissa raportoitu olevan eigenotoksisia. Hydroksietyylitärkkelys-valmisteiden lisääntymistoksisuustutkimuksissa ilmeni verenvuotoa emättimestä, alkio-/sikiötoksisuutta ja teratogeenisuutta, kun valmisteita annettiin koe-eläimille toistuvasti. Nämä vaikutukset saattavat johtua hemodiluutiosta, ja ne voivat johtaa sikiön hapenpuutteeseen ja hypervolemiaan. Verenvuoto voi myös osittain olla seurausta hydroksietyylitärkkelys-molekyylin suorista vaikutuksista veren hyytymiseen. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Injektionesteisiin käytettävä vesi. 6.2 Yhteensopimattomuudet Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.
6.3 Kestoaika Avaamattomana Polyeteenipullo (Ecoflac plus): Muovipussi (Ecobag): 3 vuotta 2 vuotta Kestoaika avaamisen jälkeen: Valmiste on käytettävä välittömästi siirtolaitteeseen kiinnittämisen jälkeen. 6.4 Säilytys Ei saa jäätyä. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Venofundin on saatavissa seuraavina pakkauksina ja pakkauskokoina: Polyeteenipullo (Ecoflac plus) 10 x 500 ml Kolmikerroksisesta muovilaminaatista (sisäpinta on polypropyleeniä) valmistettu muovipussi (Ecobag), jossa butyylikumitulppa, suojapussi polypropyleenia. 20 x 250 ml 20 x 500 ml Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen. Anto on aloitettava välittömästi siirtolaitteeseen kiinnittämisen jälkeen. Vain kertakäyttöön. Käytä heti avaamisen jälkeen. Käyttämätön liuos on hävitettävä. Osittain käytettyjä pakkauksia ei saa kiinnittää uudelleen. Käytä vain, jos liuos on kirkasta ja väritöntä, ja pakkaus on vahingoittumaton. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA B. Braun Melsungen AG Carl-Braun-Strasse 1 34212 Melsungen Saksa Postiosoite: 34209 Melsungen, Saksa 8. MYYNTILUVAN NUMERO 19211 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 19.11.2004/8.9.2009
10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 9.6.2014