BOSENTAANI RISKIENHALLINTASUUNNITELMA (v 3.0 elokuu 2016)

BOSENTAANI RISKIENHALLINTASUUNNITELMA (v 3.0 elokuu 2016)

VI.2 VI.2.1 Julkisen yhteenvedon osiot Tietoa sairauden esiintyvyydestä Keuhkovaltimoiden verenpainetauti (PAH), jossa keuhkovaltimoiden verenpaine on poikkeavasti koholla, voi johtua sydämen vasemman puolen vajaatoiminnasta, keuhkoparenkyymin tai verisuoniston sairaudesta, tromboemboliasta tai näiden tekijöiden yhdistelmästä. 1 Keuhkovaltimoiden verenpainetaudin ilmaantuvuudeksi on Ranskassa 2 arvioitu 2,4 tapausta vuodessa miljoonaa ihmistä kohti ja Skotlannissa 7,6 tapausta vuodessa miljoonaa ihmistä kohti. Esiintyvyys on Ranskassa arviolta 15 tapausta miljoonaa ihmistä kohti ja Skotlannissa 26 tapausta miljoonaa ihmistä kohti. Keuhkovaltimoiden verenpainetaudin maailmanlaajuista vallitsevuutta on hankala arvioida, koska taudin toteaminen on vaikeaa ja hoitoon pääsy rajoittunutta monissa maissa. Taudit, jotka ovat keuhkovaltimoiden verenpainetaudin riskitekijöitä, kuten HIV, skistosomiaasi ja sirppisolutauti, ovat kehittyvissä maissa yleisempiä. Niinpä keuhkovaltimoiden verenpainetaudin maailmanlaajuinen taakka on todennäköisesti suurempi kuin tällä hetkellä arvioidaan. Myös kehittyneissä maissa keuhkovaltimoiden verenpainetaudin esiintyvyys tulee todennäköisesti suurenemaan, kun tunnistetaan lisää tautiin liittyviä seikkoja, kuten dialyysi ja metabolinen oireyhtymä, ja kaikukardiografian laajamittainen saatavuus auttaa tunnistamaan taudin varhaisemmassa vaiheessa ja useammilla yksilöillä. 2 Noin 40 %:lla sklerodermapotilaista (autoimmuunisairaus) kehittyy sormenpäihin avohaavoja (sormien haavaumatauti). Joillakin potilailla tämä on merkittävin jatkuva ongelma, kun taas toisilla sormihaavat ovat melko harvinainen, lyhytkestoinen komplikaatio. Tuoreempien britannialaisesta keskuksesta saatujen esiintyvyystietojen mukaan niistä 203:sta systeemistä skleroosia sairastavasta potilaasta, joilla oli vaikean vaskulopatian oireita, 17 % sai uuden sormihaavan 18 kk kuluessa. Kun suurempi esiintyvyysluku, 32 %, yhdistetään arvioidun Koillis- Englannin potilaspopulaation (NHS North East 33) kanssa, saadaan arviolta 72 potilasta, joilla on pitkittyneitä sormihaavoja, ja 22 potilasta, joilla on vaikeita sormihaavoja. Hoidon potentiaalinen vuosikustannus on laskettu kunkin perusterveydenhuollon alueen osalta siten, että tiedot on korjattu vastaamaan yleislääkärille rekisteröityneen populaation kokoa. 1 VI.2.2 Yhteenveto hoidon hyödyistä Bosentaanitabletit sisältävät bosentaania, joka estää luontaisesti esiintyvän endoteliini-1-hormonin (ET-1) toimintaa. Kyseinen hormoni supistaa verisuonia. Bosentaani siis laajentaa verisuonia ja kuuluu lääkeryhmään, jota kutsutaan nimellä endoteliinireseptorin vastavaikuttajat. Bosentaania käytetään seuraavien tilojen hoitoon: Keuhkovaltimoiden verenpainetauti (PAH): Keuhkovaltimoiden verenpainetaudissa keuhkojen verisuonet supistuvat vaikeasti, jolloin verenpaine kohoaa verisuonissa, jotka kuljettavat verta sydämestä keuhkoihin (keuhkovaltimoissa). Verenpaineen kohoaminen vähentää hapen siirtymistä keuhkoissa vereen ja vaikeuttaa siten liikuntaa. Bosentaani laajentaa keuhkovaltimoita, mikä auttaa sydäntä pumppaamaan verta niiden kautta. Tämä laskee keuhkoverenpainetta ja helpottaa oireita. Bosentaania käytetään liikuntakyvyn (fyysisen suorituskyvyn) parantamiseen ja oireiden lievittämiseen keuhkovaltimoiden verenpainetautia sairastavilla potilailla, joiden toimintakykyluokka on III. Toimintakykyluokka kuvaa taudin vakavuutta. Luokassa III fyysinen aktiivisuus on selvästi rajoittunut. Hoidon on havaittu kohentavan jonkin verran myös toimintakykyluokkaan II 1 William Horsley, Lead Pharmacist for North East Treatment Advisory Group, huhtikuu 2010, Bosentan in the management of digital ulcers

kuuluvien keuhkovaltimoiden verenpainetautipotilaiden vointia. Luokassa II fyysinen aktiivisuus on lievästi rajoittunut. Bosentaania voidaan määrätä keuhkovaltimoiden verenpainetaudin hoitoon, kun potilaan tauti on: primaarinen (tuntemattomasta syystä johtuva tai suvussa kulkeva) sklerodermasta johtuva (sklerodermaa kutsutaan myös systeemiseksi skleroosiksi; kyseessä on tauti, jossa ihoa ja muita elimiä tukevan sidekudoksen kasvu on poikkeavaa) synnynnäisestä sydänviasta johtuva; tällöin sydämessä on poikkeavia oikovirtausreittejä (suntteja) ja sydämen ja keuhkojen verenkierto on poikkeavaa. Sormien ja varpaiden haavaumat: aikuispotilailla, jotka sairastavat skleroderma-nimistä sairautta. Bosentaani vähentää sormiin ja varpaisiin kehittyvien uusien haavaumien määrää. Lisätutkimuksia ei tehty, koska Bosentan Orion on rinnakkaisvalmiste, joka annetaan suun kautta ja joka sisältää samaa vaikuttavaa ainetta kuin viitevalmiste. Koska Bosentan Orion on rinnakkaisvalmiste, sen suotuisten hoitovaikutusten oletetaan olevan samat kuin viitevalmisteella (Tracleer). VI.2.3 Hoidon hyötyihin liittyvät asiat, joita ei tunneta Myyntiluvan haltijan tiedossa ei ole tuntemattomia hoidon hyötyihin liittyviä asioita.

VI.2.4 Yhteenveto turvallisuustiedoista Tärkeät tunnistetut riskit Riski Mitä tiedetään Ehkäistävyys Maksatoksisuus Sikiöepämuodostumat (teratogeenisuus) Bosentaani on vasta-aiheinen potilailla, joilla on maksasairaus. Joillakin bosentaania käyttäneillä potilailla on havaittu poikkeavia maksan toimintakokeiden tuloksia. Bosentaanin vakavimpia haittavaikutuksia ovat maksatoiminnan poikkeavuudet, joita voi esiintyä yli 1 potilaalla kymmenestä. Bosentaanihoidon yhteydessä voi esiintyä pahoinvointia, oksentelua, kuumetta, vatsakipua, ihon tai silmänvalkuaisten keltaisuutta, virtsan tummuutta, ihon kutinaa, poikkeavaa väsymystä tai uupumusta tai flunssan kaltaista oireyhtymää (nivel- ja lihaskipua ja kuumetta). Maksakirroosia (maksan arpeutuminen) ja maksan vajaatoimintaa (maksan toiminnan vakava häiriö) voi esiintyä. Bosentaanihoidon yhteydessä voi melko harvoin esiintyä maksan toimintaa kuvaavien veriarvojen nousua ja maksatulehdusta ja/tai ihon ja silmänvalkuaisten keltaisuutta. Bosentaani voi vaurioittaa sikiötä, jos raskaus on alkanut ennen hoitoa tai alkaa sen aikana. Säännölliset lääkärintarkastukset ja asianmukaiset maksaentsyymiarvojen laboratoriokokeet. Mikäli ilmenee maksavaurioon liittyviä kliinisiä oireita, kuten pahoinvointia, oksentelua, kuumetta, vatsakipuja, keltaisuutta, epätavallista letargiaa tai väsymystä, flunssan kaltaisia oireita (nivelkipua, lihassärkyä, kuumetta), hoito on lopetettava eikä Bosentan Orion -hoidon aloittamista uudelleen tule harkita. Kontrolloidun jakelujärjestelmän avulla tunnistetaan kaikki lääkkeen määrääjät ETA-alueella, jotta näille voidaan kertoa Bosentan Orion -valmisteen asianmukaisesta käytöstä. Koulutusmateriaalia toimitetaan lääkkeen määrääjille (lääkkeen määrääjän tietopaketti) ja potilaille (potilaan opas ja muistutuskortti). Ennen bosentaanihoidon aloittamista ja aloittamisen jälkeen suositellaan raskaustestiä, ja hoidon aikana suositellaan kuukausittain toistettavia raskaustestejä raskauden varhaiseksi havaitsemiseksi. Kontrolloidun jakelujärjestelmän avulla tunnistetaan kaikki lääkkeen määrääjät ETA-alueella, jotta näille voidaan kertoa Bosentan Orion -valmisteen asianmukaisesta käytöstä. Koulutusmateriaalia toimitetaan lääkkeen määrääjille (lääkkeen määrääjän tietopaketti) ja potilaille (potilaan opas ja muistutuskortti) raskaudenehkäisyohjelmassa tarkemmin määritettyyn tapaan. Potilaan muistutuskortti, jossa kerrotaan nimenomaan raskauden

Hemoglobiinipitoisuuden pieneneminen Siittiöiden määrän väheneminen Bosentaanihoidon vakavimmat haittavaikutukset ovat anemia (matala hemoglobiinipitoisuus), jota voi esiintyä enintään 1 potilaalla 10:stä. Anemia voi joskus aiheuttaa verensiirron tarpeen. Trombosytopeniaa (verihiutaleiden vähäisyyttä) ja neutropeniaa/leukopeniaa (valkosolujen vähäisyyttä) voi esiintyä melko harvoin, enintään 1 potilaalla 100:sta. Bosentaanihoitoa käyttävillä miehillä lääke voi vähentää siittiöiden määrää. Ei voida sulkea pois mahdollisuutta, että tämä heikentää kykyä siittää lapsi. välttämisen tarpeesta ja tehokkaan ehkäisyn käytöstä. Lääkärinseuranta ja -hoito. Veriarvojen seuranta ennen hoidon aloittamista, kuukausittain ensimmäisten 4 kk aikana ja sen jälkeen neljännesvuosittain. Lääkärinseuranta ja -hoito. Kontrolloidun jakelujärjestelmän avulla tunnistetaan kaikki lääkkeen määrääjät ETA-alueella, jotta näille voidaan kertoa Bosentan Orion -valmisteen asianmukaisesta käytöstä. Koulutusmateriaalia toimitetaan lääkkeen määrääjille (lääkkeen määrääjän tietopaketti) ja potilaille (potilaan opas). Bosentaanihoito on lopetettava miehillä, joiden hedelmällisyys on heikentynyt ja joilla on oligospermia, ja hoitoa on käytettävä varovaisuutta noudattaen miehillä, jotka toivovat hedelmällisyyttä. Kontrolloidun jakelujärjestelmän avulla tunnistetaan kaikki lääkkeen määrääjät ETA-alueella, jotta näille voidaan kertoa Bosentan Orion -valmisteen asianmukaisesta käytöstä. Koulutusmateriaalia toimitetaan lääkkeen määrääjille (lääkkeen määrääjän tietopaketti) ja potilaille (potilaan opas). Tärkeät mahdolliset riskit Riski Mitä tiedetään Nesteen liiallinen Vasodilataattorien (lähinnä prostasykliinien) käytön yhteydessä on kertyminen ilmoitettu keuhkopöhöä potilailla, joilla on keuhkolaskimoiden keuhkoihin (keuhkopöhö, joka liittyy okklusiivinen sairaus. Tästä syystä keuhkolaskimoiden okklusiivisen sairauden mahdollisuus on otettava huomioon, jos PAH-potilaalla on keuhkolaskimoiden keuhkopöhön merkkejä bosentaanihoidon aikana. Lääkkeen okklusiiviseen markkinoilletulon jälkeen bosentaanihoitoa saaneilla potilailla, joilla on sairauteen) epäilty keuhkolaskimoiden okklusiivista sairautta, on ilmoitettu Yhteisvaikutukset CYP450- isoentsyymien substraattien, indusorien tai harvinaisena keuhkopöhöä. Siklosporiini A (lääke, jota käytetään elinsiirtojen jälkeen ja psoriaasin hoitoon): ei saa käyttää yhdessä bosentaanin kanssa. Sirolimuusi tai takrolimuusi, jotka ovat elinsiirtojen jälkeen käytettäviä lääkkeitä: ei suositella käytettäväksi yhdessä bosentaanin kanssa. Glibenklamidi (diabeteslääke), rifampisiini (tuberkuloosilääke) tai

estäjien kanssa Yhteisvaikutukset retroviruslääkkeiden kanssa Yhteisvaikutukset hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden kanssa Yhteisvaikutukset sildenafiilin kanssa Kiveshäiriöt ja miesten hedelmättömyys Hengitystieinfektiot lapsilla flukonatsoli (sieni-infektioiden hoitoon): ei suositella käytettäväksi yhdessä bosentaanin kanssa. Muut HIV-infektion hoitoon käytettävät lääkkeet voivat vaatia erityisseurantaa, jos niitä käytetään samanaikaisesti bosentaanin kanssa. Hormonaaliset ehkäisyvalmisteet eivät ole tehokkaita ainoana ehkäisymenetelmänä bosentaanihoidon aikana. Jos potilas voi tulla raskaaksi, tämän on käytettävä luotettavaa ehkäisymenetelmää bosentaanihoidon aikana. Bosentaani voi heikentää hormoniehkäisyn (esim. ehkäisytablettien, -ruiskeiden, -implantaattien tai -laastareiden) tehoa, joten pelkkä hormoniehkäisy ei ole luotettava menetelmä. Hormoniehkäisyä käyttävien potilaiden on siis käytettävä myös jotakin estemenetelmää (esim. naisen kondomi, pessaari, ehkäisysieni, miehen kondomi). Bosentaanin samanaikainen käyttö sildenafiilin kanssa voi pienentää sildenafiilipitoisuutta 63 %. Samanaikaisen käytön yhteydessä suositellaan varovaisuutta. Eläinkokeissa havaittiin kiveksiin liittyviä vaikutuksia. Tutkimuksessa, jossa arvioitiin bosentaanin vaikutuksia kivestoimintaan miespuolisilla PAH-potilailla, siittiöpitoisuus pieneni lähtötilanteesta vähintään 42 % 3 tai 6 kuukauden bosentaanihoidon jälkeen. Näiden löydösten ja prekliinisten tietojen perusteella ei voida sulkea pois bosentaanin mahdollista haitallista vaikutusta spermatogeneesiin miehillä. Poikalapsilla pitkäaikaisvaikutusta hedelmällisyyteen ei voida sulkea pois bosentaanihoidon jälkeen. Kontrolloimattomien pediatristen tutkimusten yhdistetyssä analyysissä turvallisuusprofiili oli samanlainen kuin aikuisilla PAH-potilailla avaintutkimuksissa lukuun ottamatta infektioita, joita ilmoitettiin useammin kuin aikuisilla (69,0 vs. 41,3 %). Ero infektioiden esiintymistiheydessä saattaa johtua osittain siitä, että hoitoaltistuksen mediaani oli pediatrisilla potilailla pidempi (mediaani 71,8 viikkoa) kuin aikuisilla (mediaani 17,4 viikkoa).

Puuttuvat tiedot Riski Käyttö lapsilla, joilla on munuaisten vajaatoiminta Bosentaanin käyttö yhdessä sildenafiilin kanssa lapsilla Mitä tiedetään Valmisteen käytöstä lapsilla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, ei ole saatavilla tietoja. Bosentaanin ja sildenafiilin samanaikaisesta käytöstä ei ole saatavilla tietoja.

VI.2.5 Yhteenveto toimenpiteistä riskien minimoimiseksi Maksatoksisuus toimittaa Bosentan Orionia, toimitetaan lääkkeen määrääjän tietopaketti. Lisätään tietoutta lääkkeen määrääjille suunnatusta tietopaketista ja tarjotaan potilaille tietolehtinen Bosentan Orionin turvallisuudesta, etenkin sen maksavaikutuksista, kaikissa jäsenvaltioissa. määräämistä lääkkeen määrääjille suunnatun tietopaketin, joka sisältää seuraavaa: Tietoa bosentaanista että bosentaani on maksatoksinen Bosentaania ei saa käyttää potilaille, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta, eli Child Pugh-luokka B tai C. Maksan toimintakokeet on tehtävä: - ennen hoidon aloittamista - kuukauden välein koko hoidon ajan - kaksi viikkoa mahdollisen annoksen suurentamisen jälkeen Maksatoimintaa on seurattava tiiviisti ja annosmuutokset ovat tarpeen, jos pitoisuudet suurenevat yli 3 kertaa viitearvojen ylärajan (ULN) suuruisiksi: - > 3 ja 5 x ULN: Pitoisuustulos varmistetaan. Jos tulos varmistuu, vuorokausiannosta pienennetään tai hoito lopetetaan ja maksatoimintaa seurataan vähintään 2 viikon välein. - > 5 ja 8 x ULN: Pitoisuustulos varmistetaan. Jos tulos varmistuu, hoito lopetetaan ja maksatoimintaa seurataan vähintään 2 viikon välein. - Jos pitoisuudet palautuvat näissä tapauksissa hoitoa edeltävälle tasolle, voidaan harkita bosentaanihoidon jatkamista tai uudelleenaloittamista. - > 8 x ULN tai mikä tahansa edellä mainituista ja maksavaurioon liittyviä kliinisiä oireita: Hoito on lopetettava, eikä bosentaanihoidon aloittamista uudelleen tule harkita. Ennen lanseerausta laadittava potilaan opas/muistutuskortti, jossa on tietoa seuraavasta: että bosentaani on maksatoksinen, ja maksan toimintaa on seurattava säännöllisesti

Teratogeenisuus Lisätään tietoutta lääkkeen määrääjille suunnatusta tietopaketista ja tarjotaan potilaille tietolehtinen Bosentan Orionin turvallisuudesta, etenkin sen raskaudenaikaisista vaikutuksista, kaikissa jäsenvaltioissa. määräämistä lääkkeen määrääjille suunnatun tietopaketin, joka sisältää seuraavaa: Tietoa bosentaanista että bosentaani on eläimillä teratogeeninen käyttö raskauden aikana on vasta-aiheista tehokkaan ehkäisyn tarve että käytöllä hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden kanssa on yhteisvaikutuksia naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, suositellaan raskaustestin tekemistä kuukausittain. Ennen lanseerausta laadittava potilaan opas, jossa on tietoa seuraavasta: että bosentaani on eläimillä teratogeeninen että raskaana olevat naiset eivät saa käyttää bosentaania että naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä että pelkät hormonaaliset ehkäisyvalmisteet eivät tehoa että säännölliset raskaustestit ovat tarpeen Hemoglobiiniarvojen pieneneminen Lisätään tietoutta lääkkeen määrääjille suunnatusta tietopaketista ja tarjotaan potilaille tietolehtinen bosentaanin turvallisuudesta kaikissa jäsenvaltioissa. määräämistä lääkkeen määrääjille suunnatun tietopaketin, joka sisältää seuraavaa: Tietoa bosentaanista että bosentaanihoitoon liittyy hemoglobiinipitoisuuksien pienenemistä.

Veriarvoja on seurattava: o ennen hoidon aloittamista o joka kuukausi 4 ensimmäisen kuukauden ajan o sen jälkeen neljännesvuosittain. Ennen lanseerausta laadittava potilaan opas, jossa on tietoa seuraavasta: että bosentaani pienentää hemoglobiinipitoisuutta, ja säännölliset verikokeet ovat tarpeen Siittiöiden määrän pieneneminen Lisätään tietoutta lääkkeen määrääjille suunnatusta tietopaketista ja tarjotaan potilaille tietolehtinen bosentaanin turvallisuudesta kaikissa jäsenvaltioissa. määräämistä lääkkeen määrääjille suunnatun tietopaketin, joka sisältää seuraavaa: Tietoa bosentaanista että bosentaanihoitoon liittyy siittiömäärien pienenemistä Ennen lanseerausta laadittava potilaan opas, jossa on tietoa seuraavasta: että Bosentan Orion voi pienentää siittiöiden määriä ja voi heikentää kykyä siittää lapsia, ja että seurantaa tarvitaan

Keuhkopöhö, joka liittyy keuhkolaskimoiden okklusiiviseen sairauteen Lisätään tietoutta lääkkeen määrääjille suunnatusta tietopaketista ja tarjotaan potilaille tietolehtinen bosentaanin turvallisuudesta kaikissa jäsenvaltioissa. määräämistä lääkkeen määrääjille suunnatun paketin, jossa on tietoa bosentaanista. Ennen lanseerausta laadittava potilaan opas, jossa on tietoa bosentaanin turvallisuudesta. Yhteisvaikutukset CYP450-isoentsyymien CYP3A4 ja CYP2C9 substraattien, indusorien tai estäjien kanssa Lisätään tietoutta lääkkeen määrääjille suunnatusta tietopaketista ja tarjotaan potilaille tietolehtinen Bosentan Orionin turvallisuudesta kaikissa jäsenvaltioissa. määräämistä lääkkeen määrääjille suunnatun paketin, jossa on tietoa bosentaanista. Potilaan opas, jossa on tietoa bosentaanin turvallisuudesta. Yhteisvaikutukset retroviruslääkkeiden kanssa Lisätään tietoutta lääkkeen määrääjille suunnatusta tietopaketista ja tarjotaan potilaille tietolehtinen bosentaanin turvallisuudesta kaikissa jäsenvaltioissa.

määräämistä lääkkeen määrääjille suunnatun paketin, jossa on tietoa bosentaanista. Potilaan opas, jossa on tietoa bosentaanin turvallisuudesta. Yhteisvaikutukset hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden kanssa Lisätään tietoutta lääkkeen määrääjille suunnatusta tietopaketista ja tarjotaan potilaille tietolehtinen/muistutuskortti bosentaanin turvallisuudesta kaikissa jäsenvaltioissa. määräämistä lääkkeen määrääjille suunnatun paketin, jossa on tietoa bosentaanista. Ennen lanseerausta laadittava potilaan opas ja muistutuskortti, jossa on tietoa bosentaanin turvallisuudesta. - Raskaudenehkäisyohjelma - Raskauden välttäminen ja tehokkaat ehkäisymenetelmät Yhteisvaikutukset sildenafiilin kanssa Lisätään tietoutta lääkkeen määrääjille suunnatusta tietopaketista ja tarjotaan potilaille tietolehtinen bosentaanin turvallisuudesta kaikissa jäsenvaltioissa. määräämistä lääkkeen määrääjille suunnatun paketin, jossa on tietoa bosentaanista. Ennen lanseerausta laadittava potilaan opas, jossa on tietoa bosentaanin turvallisuudesta.

VI.2.6 Kehityssuunnitelma myyntiluvan myöntämisen jälkeen Ei oleellinen. Myyntiluvan ehdoissa mainitut tutkimukset Ei ole

VI.2.7 Yhteenveto riskienhallintasuunnitelman päivityksistä Merkittävät riskienhallintasuunnitelman päivitykset Version Päivämäärä Turvallisuustiedot Kommentti numero 1.0 09.01.2014 Ei oleellinen Ei oleellinen 2.0 15.09.2015 Riskienhallintasuunnitelmaan V1.0 on päivitetty seuraavat turvallisuusriskit: Tärkeä tunnistettu riski siittiöiden määrän väheneminen Tärkeät mahdolliset riskit Kiveshäiriöt, miesten hedelmättömyys ja hengitystieinfektiot lapsilla Puuttuvat tiedot Käyttö lapsilla, joilla on munuaisten vajaatoiminta Bosentaanin käyttö yhdessä sildenafiilin kanssa 3.0 02.08.2016 Puuttuvat tiedot Bosentaanin käyttö yhdessä sildenafiilin kanssa on muutettu seuraavasti: Bosentaanin käyttö yhdessä sildenafiilin kanssa lapsilla Riskienhallintasuunnitelmaan V 1.0 on päivitetty uudet turvallisuusriskit viitevalmisteen päivitettyjen turvallisuustietojen mukaisesti. V 2.0 päivitettiin lisäämällä lääkkeen määrääjille suunnattu seurantakysely hepatotoksisuudesta ja teratogeenisuudesta saksalaisen arvioijan ehdotuksesta.