VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. Azithromycin Mylan 40mg/ml jauhe oraalisuspensiota varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Azithromycin Mylan 40mg/ml jauhe oraalisuspensiota varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 5 ml käyttövalmista oraalisuspensiota sisältää 204,8 mg atsitromysiinimonohydraattia, mikä vastaa 200 mg:aa atsitromysiiniä. 1 ml käyttövalmista oraalisuspensiota sisältää 40,96 mg atsitromysiinimonohydraattia, mikä vastaa 40 mg:aa atsitromysiiniä. Apuaineet: Sakkaroosi 3,70 g/5 ml Aspartaami (E951) 0,030 g/5 ml Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Jauhe oraalisuspensiota varten. Valkoinen tai lähes valkoinen, kiteinen jauhe. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Azithromycin Mylan -oraalisuspensio on tarkoitettu käytettäväksi seuraavissa atsitromysiinille herkkien mikro-organismien aiheuttamissa infektioissa (ks. kohdat 4.4 ja 5.1): - äkillinen bakteerin aiheuttama sinuiitti (asianmukaisesti diagnosoitu) - äkillinen bakteerin aiheuttama välikorvatulehdus (asianmukaisesti diagnosoitu) - faryngiitti, tonsilliitti - kroonisen bronkiitin äkillinen paheneminen (asianmukaisesti diagnosoitu) - lievä tai kohtalaisen vaikea sairaalan ulkopuolelta saatu keuhkokuume - ihon ja pehmytkudosten infektiot - komplisoitumaton Chlamydia trachomatiksen aiheuttama uretriitti tai servisiitti. Antibioottihoidon toteutuksessa on huomioitava antimikrobisen lääkehoidon tarkoituksenmukaista käyttöä koskevat viralliset ohjeet. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Aikuiset Komplisoitumattoman Chlamydia trachomatiksen aiheuttaman uretriitin ja servisiitin hoidossa annos on 1000 mg kerta-annoksena suun kautta. Kaikissa muissa käyttöaiheissa kokonaisannos on 1500 mg, joka otetaan 500 mg:n päivittäisinä annoksina kolmena peräkkäisenä päivänä. Sama kokonaisannos (1500 mg) voidaan vaihtoehtoisesti ottaa myös viitenä peräkkäisenä päivänä, jolloin ensimmäisenä päivänä otetaan 500 mg ja seuraavina neljänä päivänä 250 mg. 1

Aikuisten potilaiden hoitoa varten saatavilla on myös muita lääkemuotoja. Iäkkäät potilaat Iäkkäille potilaille voidaan käyttää samaa annostusta kuin aikuisille. Koska iäkkäillä potilailla voi olla jokin proarytmialle altistava tila, erityistä varovaisuutta suositellaan sydämen rytmihäiriöiden ja kääntyvien kärkien takykardian riskin vuoksi (ks. kohta 4.4). Pediatriset potilaat ( 45 kg) Minkä tahansa hoidon suositeltu enimmäisannos lapsille on 1500 mg. Kokonaisannos vähintään 1-vuotiaille lapsille on 30 mg/kg ja se annetaan annoksena 10 mg/kg kerran vuorokaudessa 3 päivän ajan tai viiden päivän hoitona (kerta-annos 10 mg/kg ensimmäisenä päivänä ja 5 mg/kg vuorokaudessa seuraavina neljänä päivänä) alla olevan taulukon mukaisesti. Valmisteen käytöstä alle 1-vuotiaille lapsille on rajoitetusti tietoa. Alle 15 kg painaville lapsille Azithromycin oraalisuspensiota on mitattava mahdollisimman tarkasti. Azithromycin Mylan 40 mg/ml suspensio Paino (kg) 3 vuorokauden kuuri 5 vuorokauden kuuri Suspension määrä pullossa Vuorokaudet 1 3 10 mg/kg/vrk Vuorokausi 1 10 mg/kg/vrk Vuorokaudet 2 5 5 mg/kg/vrk 10 kg 2,5 ml 2,5 ml 1,25 ml 15 ml 12 kg 3 ml 3 ml 1,5 ml 15 ml 14 kg 3,5 ml 3,5 ml 1,75 ml 15 ml 16 kg 4 ml 4 ml 2 ml 15 ml 17-25 kg 5 ml 5 ml 2,5 ml 15 ml 26-35 kg 7,5 ml 7,5 ml 3,75 ml 22,5 ml 36-45 kg 10 ml 10 ml 5 ml 30 ml > 45 kg 12,5 ml 12,5 ml 6,25 ml 22,5 ml + 15 ml tai 37,5 ml Annostus Streptococcus pyogenes -bakteerin aiheuttaman faryngiitin hoidossa on poikkeus: Atsitromysiinin on todettu olevan tehokas Streptococcus pyogenes -bakteerin aiheuttaman faryngiitin hoidossa, kun sitä annetaan lapsille 10 mg/kg tai 20 mg/kg kerta-annoksena kolmen päivän ajan enimmäisvuorokausiannoksen ollessa 500 mg. Verrattaessa näitä annoksia niiden havaittiin olevan kliinisesti yhtä tehokkaita, vaikkakin bakteerin eradikaatio oli merkittävämpää vuorokausiannoksella 20 mg/kg. Penisilliini on kuitenkin ensisijainen lääke Streptococcus pyogenes -bakteerin aiheuttaman faryngiitin hoidossa ja sen jälkeisen reumaattisen kuumeen ehkäisyssä. Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta Annostusta ei ole tarpeen muuttaa potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten suodattumisnopeus 10 80 ml/min) (ks. kohta 4.4). Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta Annostusta ei ole tarpeen muuttaa potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.4). Antotapa Ennen lääkkeen antoa jauhe on sekoitettava veteen, jolloin muodostuu valkoinen tai lähes valkoinen homogeeninen suspensio. Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkkeen saattamisesta käyttökuntoon ennen käyttöä. Ei saa antaa boluksena laskimoon eikä injektiona lihakseen (ks. kohta 4.4). 2

Sekoittamisen jälkeen lääke annetaan suun kautta PE/PP-mittaruiskua käyttäen. Kitkerä jälkimaku voidaan välttää juomalla hedelmämehua heti suspension ottamisen jälkeen. Azithromycin Mylan -oraalisuspensio on otettava yhtenä kerta-annoksena vuorokaudessa. Suspensio voidaan ottaa ruokailun yhteydessä. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, erytromysiinille, muille makrolidiantibiooteille tai ketolidiantibiooteille tai kohdassa 6.1 mainitulle apuaineelle. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Kuten erytromysiinin ja muiden makrolidiantibioottien kohdalla, vakavia allergisia reaktioita, mukaan lukien angioedeema ja anafylaksia (harvoin kuolemaan johtava), sekä dermatologisia reaktioita, mukaan lukien Stevens Johnsonin oireyhtymää, toksista epidermaalista nekrolyysiä (harvoin kuolemaan johtaneita) ja yleisoireista eosinofiilista oireyhtymää (DRESS), on raportoitu harvoin. Jotkut näistä reaktioista ovat aiheuttaneet uusiutuvia oireita ja vaatineet pidemmän seuranta- ja hoitojakson. Jos allerginen reaktio ilmenee, tämän lääkevalmisteen käyttö on lopetettava ja asianmukainen hoito aloitettava. Lääkärin on huomioitava, että allergiset oireet voivat uusiutua, jos oireenmukainen hoito lopetetaan. Koska maksa on atsitromysiinin ensisijainen eliminaatioreitti, atsitromysiinihoito tulee toteuttaa varoen potilaille, joilla on merkittävä maksasairaus. Tapauksia vaikeaoireisesta maksatulehduksesta, joka mahdollisesti johtaa hengenvaaralliseen maksan vajaatoimintaan, on raportoitu atsitromysiinin käytön yhteydessä (ks. kohta 4.8.). Joillakin potilailla saattoi olla tai on aiemmin saattanut olla maksasairaus tai he ovat saattaneet ottaa jotain toista maksatoksista lääkeainetta. Jos merkkejä tai oireita maksan toimintahäiriöstä ilmenee, kuten nopeasti kehittyvä voimattomuus, johon liittyy keltaisuutta, virtsan tummumista, verenvuototaipumusta tai hepatoenkefalopatiaa, maksan toimintakokeet /-tutkimukset pitää tehdä välittömästi. Atsitromysiinin antaminen pitää lopettaa, jos maksan toimintahäiriöitä ilmenee. Maksan toimintahäiriöitä, hepatiittia, kolestaattista keltaisuutta, maksanekroosia ja maksan vajaatoimintaa on raportoitu, ja ne ovat useissa tapauksissa johtaneet potilaan kuolemaan. Jos hepatiitin oireita ja löydöksiä ilmaantuu, lopeta atsitromysiinin käyttö heti. Makrolidiantibioottien käytön jälkeen on raportoitu pseudomembranoottista koliittia. Tämä diagnoosi pitää siksi ottaa huomioon, jos potilaalle kehittyy ripuli atsitromysiinihoidon aloittamisen jälkeen. Infantiili mahanportin hypertrofinen ahtauma Infantiilia mahanportin hypertrofista ahtaumaa (infantile hypertrophic pyloric stenosis, IHPS) on raportoitu, kun atsitromysiiniä on annettu vastasyntyneille (hoitoa annettu 42 päivän ikään saakka). Vanhempia ja hoitajia on kehotettava ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos lapsen syöttämisen yhteydessä ilmenee oksentelua ja ärtyisyyttä. Ergotalkaloidien ja makrolidiryhmän antibioottien samanaikaisen käytön on todettu nopeuttavan ergotismin kehittymistä. Tutkimustietoa ergotalkaloidien ja atsitromysiinin välisistä interaktioista ei ole. Koska ergotismin kehittyminen on teoreettisesti mahdollista, atsitromysiiniä ja ergotalkaloidijohdannaisia ei tule käyttää samanaikaisesti (ks. kohta 4.5). Kuten yleensäkin antibioottihoitojen yhteydessä huomiota tulee kiinnittää mahdollisiin epäherkkien taudinaiheuttajien, mukaanlukien sienten, aiheuttamiin superinfektioiden oireisiin. 3

Lähes kaikkien bakteerilääkkeiden, atsitromysiini mukaan lukien, käytön yhteydessä on raportoitu Clostridium difficile -ripulia, jonka vaikeusaste voi vaihdella lievästä ripulista kuolemaan johtavaan koliittiin. Hoito bakteerilääkkeillä muuttaa koolonin normaaliflooraa, mikä johtaa C. difficilen liikakasvuun. C. difficile tuottaa toksiineja A ja B, jotka vaikuttavat Clostridium difficile -ripulin kehittymiseen. Erittäin voimakkaita toksiineja tuottavat C. difficile -kannat lisäävät sairastuvuutta ja kuolleisuutta, koska tällaiset infektiot saattavat vastata huonosti mikrobilääkehoitoon ja vaatia kolektomian. Clostridium difficile -ripulin mahdollisuus on otettava huomioon aina, jos potilaalla ilmenee ripulia antibioottien käytön jälkeen. Tarkat esitiedot ovat tarpeen, koska Clostridium difficile -ripulia on ilmoitettu yli kahden kuukauden kuluttua bakteerilääkkeen annosta. Jos potilaalla on lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma > 40 ml/min), annostusta ei tarvitse muuttaa. Systeeminen altistus atsitromysiinille suureni 33 % potilailla, joiden munuaistoiminta oli vaikeasti heikentynyt (GFR < 10 ml/min) (ks. kohta 5.2). Muilla makrolideilla, atsitromysiini mukaan lukien, toteutetussa hoidossa on havaittu sydämen repolarisaation ja QT-ajan pidentymistä, mihin liittyy sydämen rytmihäiriöiden ja kääntyvien kärkien takykardian kehittymisriski (ks. kohta 4.8). Koska alla mainitut tilat voivat johtaa kammiorytmihäiriöiden riskin lisääntymiseen (kääntyvien kärkien takykardia mukaan lukien), mikä voi johtaa sydänpysähdykseen, tulee varovaisuutta noudattaa annettaessa atsitromysiiniä potilaille (erityisesti naiset ja iäkkäät), joilla on proarytminen tila, kuten - potilaille, joilla on todettu perinnöllinen tai ns. hankittu QT-ajan pidentyminen - potilaille, joilla on käytössä samanaikaisesti muita lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QTaikaa, kuten ryhmän IA rytmihäiriölääkkeet (kinidiini ja prokainamidi) ja ryhmän III rytmihäiriölääkkeet (dofetilidi, amiodaroni ja sotaloli), sisapridi ja terfenadiini, psykoosilääkkeet (kuten pimotsidi), masennuslääkkeet (kuten sitalopraami) ja fluorokinolonit (kuten moksifloksasiini ja levofloksasiini) (ks. kohta 4.5) - potilaille, joilla on jokin elektrolyyttitasapainon häiriö (etenkin hypokalemia tai hypomagnesemia) - potilaille, joilla on kliinisesti merkittävä bradykardia, sydämen rytmihäiriö tai vaikea sydämen vajaatoiminta. Atsitromysiiniä saaneilla potilailla on raportoitu myasthenia gravis -oireiden pahentumista ja myasteenisen oireyhtymän ilmaantumista (ks. kohta 4.8). Atsitromysiinin tehoa ja turvallisuutta lasten Mycobacterium avium kompleksi -infektioiden (MAC) hoidossa ei ole varmistettu. Seuraavia asioita on harkittava ennen atsitromysiinin määräämistä: Azithromycin Mylan -jauhe oraalisuspensiota varten ei sovellu vaikeiden infektioiden hoitoon, jolloin vereen on saatava lyhyessä ajassa suuri antibiootin pitoisuus. Atsitromysiini ei ole ensi-sijainen valinta empiiristen infektioiden hoitoon alueilla, joissa resistenssien kantojen esiintyvyys on 10 % tai enemmän (ks. kohta 5.1). Alueilla, joissa erytromysiini A -resistenssin esiintyvyys on suuri, on erityisen tärkeää huomioida herkkyyden kehittyminen atsitromysiinille ja muille antibiooteille. Joissakin Euroopan maissa Streptococcus pneumoniae -bakteerin kohdalla on raportoitu korkeita resistenssilukuja atsitromysiinille, kuten muillekin makrolideille (ks. kohta 5.1). Tämä on otettava huomioon hoidettaessa Streptococcus pneumoniae -bakteerin aiheuttamia infektioita. 4

Faryngiitti/tonsilliitti Atsitromysiini ei ole ensisijainen valinta Streptococcus pyogenes -bakteerin aiheuttaman faryngiitin tai tonsilliitin hoidossa. Näissä indikaatioissa sekä akuutin reumakuumeen ennaltaehkäisyssä penisilliini on ensisijainen lääke. Sinuiitti Atsitromysiini ei ole usein ensisijainen valinta sinuiitin hoitoon. Äkillinen välikorvatulehdus Atsitromysiini ei ole usein ensisijainen valinta äkillisen välikorvatulehduksen hoitoon. Ihon ja pehmytkudoksen tulehdukset Pehmytkudoksen tulehdusten tärkein aiheuttaja Staphylococcus aureus, on tavallisesti resistentti atsitromysiinille. Tästä johtuen herkkyysmääritystä pidetään edellytyksenä pehmytkudoksen infektion hoitoon atsitromysiinillä. Tulehtuneet palovammat Atsitromysiiniä ei ole tarkoitettu tulehtuneiden palovammojen hoitoon. Sukupuoliteitse tarttuvat taudit Jos kyseessä on sukupuoliteitse tarttunut infektio, on samanaikainen T. pallidumin aiheuttama tulehdus suljettava pois. Neurologiset ja psykiatriset häiriöt Atsitromysiiniä on käytettävä varoen potilaille, joilla on neurologisia tai psyykkisiä häiriöitä. Azithromycin Mylan 40 mg/ml Huomattavaa diabeetikoiden hoidossa: 5 ml käyttövalmista oraalisuspensiota sisältää 3,70 grammaa sakkaroosia. Lääkettä ei tule käyttää potilaille, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi, glukoosigalaktoosi-imeytymishäiriö tai sakkaroosi-isomaltaasi-puutos. Azithromycin Mylan 40mg/ml sisältää aspartaamia, joka on fenyylialaniinin lähde. Se saattaa olla haitallinen henkilöille, joilla on fenyyliketonuria. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Antasidit Farmakokineettisessä tutkimuksessa antasidien ja atsitromysiinin yhteiskäytön ei havaittu vaikuttavan biologiseen kokonaishyötyosuuteen, vaikka huippupitoisuudet seerumissa laskivatkin 24 %:lla. Atsitromysiiniä ja antasidia käyttävien potilaiden ei tule ottaa näitä lääkkeitä samanaikaisesti: antasidi tulisi ottaa joko vähintään yksi tunti ennen atsitromysiiniä tai aikaisintaan kaksi tuntia sen jälkeen. Atsitromysiiniä sisältävien depotrakeiden oraalisuspensiota varten ja alumiinihydroksidia ja magnesiumhydroksidia sisältävän lääkkeen (co-magaldrox, 20 ml kerta-annos) samanaikainen anto ei vaikuttanut atsitromysiinin imeytymisnopeuteen eikä -määrään. Setiritsiini Terveille vapaaehtoisille samanaikainen atsitromysiinin (5 päivän hoito) ja setiritsiinin (20 mg, vakaa tila) anto ei aiheuttanut farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia eikä merkittäviä QT-ajan muutoksia. Didanosiini (Dideoksi-inosiini) Kun kuudelle HIV-positiiviselle henkilölle annettiin samanaikaisesti atsitromysiiniä (1200 mg/vrk) ja didanosiinia (400 mg/vrk), se ei vaikuttanut didanosiinin vakaan tilan farmakokinetiikkaan lumelääkkeeseen verrattuna. 5

Digoksiini (P-gp-substraatit) Makrolidiantibioottien (atsitromysiini mukaan lukien) ja P-glykoproteiinin substraattien (kuten digoksiini) samanaikaisen käytön on raportoitu johtaneen P-glykoproteiinisubstraatin pitoisuuden nousuun seerumissa. Tämä tulee ottaa huomioon, jos atsitromysiiniä annetaan samanaikaisesti P-gpsubstraatin kuten digoksiinin kanssa. Tsidovudiini Atsitromysiinin 1000 mg:n kerta-annokset tai toistuvat 600 mg:n tai 1200 mg:n annokset eivät vaikuttaneet farmakokinetiikkaan plasmassa tai tsidovudiinin tai sen glukuronidimetaboliitin munuaiseritykseen. Atsitromysiiniä annettaessa kliinisesti aktiivisen metaboliitin, fosforyloituneen tsidovudiinin, pitoisuus kuitenkin kasvoi perifeerisissä mononukleaariverisoluissa. Tämän löydöksen kliininen merkitys on yhä epäselvä, mutta se voi olla hyödyksi potilaille. Atsitromysiinillä ei ole merkittäviä yhteisvaikutuksia maksan sytokromi P450 -järjestelmän kanssa. Sillä ei uskota olevan samanlaisia farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia kuin erytromysiinillä tai muilla makrolideilla. Atsitromysiiniä käytettäessä maksan sytokromi P450 -järjestelmä ei indusoidu eikä inaktivoidu sytokromi-metaboliittikompleksin kautta. Ergotamiinijohdannaiset (torajyväalkaloidit) Koska ergotismin kehittymisen mahdollisuus teoreettisesti on olemassa, atsitromysiinin ja torajyväalkaloidien samanaikaista käyttöä ei suositella. Farmakokineettisiä tutkimuksia on tehty antamalla samanaikaisesti atsitromysiiniä ja seuraavia lääkeaineita, joiden tiedetään metaboloituvan sytokromi P450 -järjestelmän kautta. Astemitsoli, alfentaniili Atsitromysiinin mahdollisista yhteisvaikutuksista astemitsolin tai alfentaniilin kanssa ei ole tietoja. Näiden lääkkeiden ja atsitromysiinin yhteiskäytössä on noudatettava varovaisuutta, koska niiden vaikutus voimistuu yhteiskäytössä makrolidiantibiootteihin kuuluvan erytromysiinin kanssa. Atorvastatiini Atorvastatiinin (10 mg/vrk) ja atsitromysiinin (500 mg/vrk) samanaikainen käyttö ei muuttanut atorvastatiinin pitoisuutta plasmassa (HMG CoA-reduktaasin inhibitiomäärityksen perusteella). Markkinoille tulon jälkeen on kuitenkin raportoitu rabdomyolyysiä potilailla, jotka ovat käyttäneet atsitromysiiniä samanaikaisesti statiinien kanssa. Karbamatsepiini Farmakokineettisessä interaktiotutkimuksessa terveillä vapaaehtoisilla karbamatsepiinin tai sen aktiivisen metaboliitin farmakokinetiikassa ei havaittu merkittävää muutosta. Sisapridi Sisapridi metaboloituu maksassa CYP3A4-entsyymin kautta. Koska makrolidit estävät tämän entsyymin toimintaa, sisapridin samanaikainen käyttö saattaa johtaa QT-välin pidentymiseen, kammioperäisiin rytmihäiriöihin ja kääntyvien kärkien takykardiaan. Simetidiini Kaksi tuntia ennen atsitromysiiniä annettu simetidiinin kerta-annos ei vaikuttanut atsitromysiinin farmakokinetiikkaan. Kumariinityyppiset oraaliset antikoagulantit Farmakokineettisissä tutkimuksissa terveillä vapaaehtoisilla atsitromysiini ei muuttanut varfariinin (yksi 15 mg:n annos) antikoagulanttivaikutusta. Lisääntynyttä verenvuototaipumusta on raportoitu atsitromysiinin ja kumariinityyppisten oraalisten antikoagulanttien samanaikaisen käytön yhteydessä. Vaikka syy-yhteyttä ei ole vahvistettu, protrombiiniaikaa on seurattava riittävän tiheästi. 6

Siklosporiini Kun terveille vapaaehtoisille tutkimushenkilöille annettiin farmakokineettisessä tutkimuksessa 500 mg/vrk atsitromysiiniä suun kautta kolmen päivän ajan ja sen jälkeen 10 mg/kg siklosporiinia kertaannoksena suun kautta, siklosporiinin Cmax ja AUC0-5 suurenivat merkittävästi. Siksi hoitotilannetta tulisi arvioida tarkoin, ennen kuin näitä lääkkeitä annetaan samanaikaisesti. Jos yhteiskäyttö on tarpeen, siklosporiinin pitoisuuksia on seurattava ja annosta sovitettava tarpeen mukaan. Efavirentsi Kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei havaittu, kunatsitromysiinin kerta-annos (600 mg) annettiin samanaikaisesti efavirentsin (400 mg/vrk seitsemän päivän ajan) kanssa. Flukonatsoli Atsitromysiinin kerta-annos (1200 mg) ei vaikuttanut samanaikaisesti annetun flukonatsolin kertaannoksen (800 mg) farmakokinetiikkaan. Samanaikaisesti annetulla flukonatsolilla ei ollut vaikutusta atsitromysiinin kokonaisaltistukseen eikä puoliintumisaikaan. Atsitromysiinin C max -arvossa havaittiin kuitenkin kliinisesti merkityksetön pienentyminen (18 %). Indinaviiri Atsitromysiinin 1200 mg:n kerta-annoksella ei ollut tilastollisesti merkitseviä vaikutuksia indinaviirin (800 mg 3 kertaa vuorokaudessa viiden päivän ajan) farmakokinetiikkaan. Metyyliprednisoloni Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä farmakokineettisessä yhteisvaikutustutkimuksessa atsitromysiinillä ei ollut merkittävää vaikutusta metyyliprednisolonin farmakokinetiikkaan. Midatsolaami Terveillä vapaaehtoisilla atsitromysiinin (500 mg/vrk 3 päivän ajan) samanaikainen käyttö ei aiheuttanut kliinisesti merkittäviä muutoksia midatsolaamin (15 mg kerta-annos) farmakokinetiikkaan ja farmakodynamiikkaan. Nelfinaviiri Atsitromysiinin (1200 mg) ja nelfinaviirin (750 mgx3/vrk, vakaa tila) samanaikaisen annon seurauksena atsitromysiinin pitoisuus suureni. Kliinisesti merkittäviä haittavaikutuksia eihavaittu eikä annosta ole tarpeen muuttaa. Rifabutiin Atsitromysiinin ja rifabutiinin samanaikainen anto ei vaikuta kummankaan lääkeaineen pitoisuuksiin seerumissa. Tällaista yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla on havaittu neutropeniaa. Vaikka neutropenia on yhdistetty rifabutiinin käyttöön, sen syy-yhteyttä yhdistelmähoitoon atsitromysiinin kanssa ei ole vahvistettu (ks. kohta 4.8). Sildenafiili Terveillä miespuolisilla vapaaehtoisilla atsitromysiinin (500 mg/vrk 3 päivän ajan) ei havaittu muuttavan sildenafiilin tai sen pääasiallisen veressä kiertävän metaboliitin AUC- ja Cmax-arvoja. Terfenadiini Farmakokineettisissä tutkimuksissa ei ole raportoitu atsitromysiinin ja terfenadiinin välisiä yhteisvaikutuksia. Muutamassa harvinaisessa tapauksessa yhteisvaikutusten mahdollisuutta ei voitu kuitenkaan täysin sulkea pois, tosin yhteisvaikutuksen ilmenemisestä ei myöskään ollut mitään spesifistä näyttöä. Teofylliini Farmakokineettisissä tutkimuksissa terveillä vapaaehtoisilla ei ole havaittu interaktiota atsitromysiinin ja teofylliinin välillä samanaikaisen käytön yhteydessä. Koska muiden makrolidien ja teofylliinin 7

välillä on raportoitu yhteisvaikutuksia, merkkejä teofylliinipitoisuuden suurenemisesta on seurattava tarkasti. Triatsolaami 14 terveellä vapaaehtoisella atsitromysiinin (500 mg 1. päivänä ja 250 mg 2. päivänä) ja triatsolaamin (0,125 mg 2. päivänä) samanaikainen käyttö ei vaikuttanut merkittävästi triatsolaamin farmakokineettisiin muuttujiin triatsolaamiin ja plaseboon verrattuina. Trimetopriimi/sulfametoksatsoli Trimetopriimin ja sulfametoksatsolin huippupitoisuuksissa, kokonaisaltistuksessa ja erittymisessä virtsaan ei todettu merkittäviä muutoksia, kun trimetopriimi/sulfametoksatsolia (160 mg/800 mg) annettiin 7 päivän ajan ja seitsemäntenä päivänä annettiin 1200 mg atsitromysiiniä. Atsitromysiinin pitoisuus seerumissa oli samansuuruinen kuin muissa tutkimuksissa havaittu pitoisuus. Proteaasin estäjät Mahdollisista yhteisvaikutuksista proteaasin estäjien kanssa ei ole tietoja saatavissa. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Atsitromysiinin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole riittävästi tietoja. Eläimillä tehdyissä lisääntymistoksisuustutkimuksissa atsitromysiinin osoitettiin kulkeutuvan istukan läpi, mutta teratogeenisiä vaikutuksia ei havaittu (ks. kohta 5.3). Atsitromysiinin käytön turvallisuutta raskauden aikana ei ole varmistettu. Sen vuoksi atsitromysiiniä tulee käyttää raskauden aikana vain, jos siitä koituvien hyötyjen arvioidaan olevan suuremmat kuin mahdolliset riskit. Imetys Atsitromysiinin on todettu erittyvän äidinmaitoon, mutta imettävillä naisilla ei ole tehty riittäviä ja hyvin kontrolloituja kliinisiä tutkimuksia, joissa olisi selvitetty atsitromysiinin äidinmaitoon erittymisen farmakokinetiikkaa. Koska ei tiedetä, onko atsitromysiinillä haitallisia vaikutuksia imetettävään lapseen, on imetys keskeytettävä atsitromysiinihoidon ajaksi. Esimerkiksi ripuli, limakalvojen sienitulehdukset ja herkistymisreaktiot ovat mahdollisia imetettävällä lapsella. Maito suositellaan hävitettäväksi hoidon aikana ja vielä kaksi päivää hoidon päättymisen jälkeen. Tämän jälkeen imetystä voidaan taas jatkaa. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Azithromycin Mylan- valmisteen ei ole todettu vaikuttavan ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. Näitä tehtäviä suoritettaessa on kuitenkin huomioitava, että atsitromysiini saattaa aiheuttaa heitehuimausta ja kouristuksia. 4.8 Haittavaikutukset Alla olevassa taulukossa esitetään haittavaikutukset, joita on ilmennyt kliinisissä tutkimuksissa tai valmisteen markkinoille tulon jälkeen. Markkinoille tulon jälkeen havaitut haittavaikutukset on kursivoitu. Haittavaikutukset on ryhmitelty elinjärjestelmittäin ja esiintymistiheyksittäin. Esiintymistiheydet ovat hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, <1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, <1/100), harvinainen (1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Atsitromysiinin käyttöön mahdollisesti tai todennäköisesti liittyvät kliinisissä tutkimuksissa tai markkinoille tulon jälkeen havaitut haittavaikutukset: Hyvin yleinen Yleinen Melko harvinainen Harvinainen Hyvin harvinainen Tuntematon 8

Infektiot Hiivatulehdus, suun hiivatulehdus, emätininfektio, keuhkokuume, sieniinfektio, bakteeriinfektio, nielutulehdus, gastroenteriitti, hengitysoireet, nuha Pseudomembranoottinen koliitti (ks. kohta 4.4) Veri ja imukudos Leukopenia, neutropenia, eosinofilia Trombosytopenia, hemolyyttinen anemia Immuunijärjestelmä Angioedeema, yliherkkyys Anafylaktinen reaktio (ks. kohta 4.4) Aineenvaihdunta ja ravitsemus Anoreksia Psyykkiset häiriöt Hermostuneisuus, unettomuus Ärtyisyys Aggressio, ahdistuneisuus, sekavuustila, hallusinaatiot 9

Hermosto Päänsärky uneliaisuus, huimaus, makuhäiriöt, parestesia Hypestesia Pyörtyminen, kouristukset, psykomotorinen hyperaktiivisuus, hajuaistin puute, makuaistin puute, hajuharha, Myasthenia gravis (ks. kohta 4.4) Silmät Sydän Heikentynyt näkökyky Kuurous Kuulo ja tasapainoelin Huimaus, korvaoireet, kuulohäiriöt mukaan lukien, kuurous ja/tai korvien soiminen Sydämentykytys Kääntyvien kärkien takykardia (ks. kohta 4.4), rytmihäiriöt (ks. kohta 4.4), mukaan lukien kammiotakykardia, elektrokardiogrammissa pidentynyt QT-aika (ks. kohta 4.4) Verisuonisto Kuumat aallot Hypotensio Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Hengenahdistus, nenäverenvuoto 10

11 Ruoansulatuselimistö Ripuli, vatsakipu, pahoinvointi, ilmavaivat Oksentelu, dyspepsia Gastriitti, nielemisvaikeudet, ummetus, vatsan turvotus, suun kuivuminen, röyhtäily, suun haavaumat, syljen liikaeritys Pankreatiitti, kielen värimuutokset, hampaiden värimuutokset Maksa ja sappi Maksan toimintahäiriö, hepatiitti Kolestaattinen keltaisuus Maksan vajaatoiminta (joka on harvoin johtanut kuolemaan) (ks. kohta 4.4), vaikeaoireinen maksatulehdus, maksanekroosi

12 Iho ja ihonalainen kudos Ihottuma, kutina Nokkosihottuma, ihotulehdus, ihon kuivuminen, liikahikoilu, Stevens Johnsonin oireyhtymä, valoyliherkkyysreaktiot Yleisoireinen eosinofiilinen oireyhtymä (DRESS) Toksinen epidermaalinen nekrolyysi, erythema multiforme Luusto, lihakset ja sidekudos Nivelkipu Osteoartriitti, lihaskipu, selkäkipu, niskakipu Munuaiset ja virtsatiet Virtsaamisvaivat, munuaiskipu Akuutti munuaisten vajaatoiminta, interstitiaalinefriitti Sukupuolielimet ja rinnat Metrorragia, kiveshäiriö Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Uupumus Edeema, pahanolontunne, voimattomuus, kasvojen turvotus, kuume, kipu, perifeerinen turvotus, rintakipu

13 Tutkimukset Lymfosyyttien määrän lasku, eosinofiilien määrän nousu, veren bikarbonaattipitoisuuden pieneneminen, basofiilimäärän nousu, monosyyttien määrän nousu, neutrofiilien määrän nousu ASATarvojen nousu, ALATarvojen nousu, veren bilirubiiniarvojen nousu, veren ureapitoisuuden nousu, veren kreatiniinipitoisuuden nousu, epänormaali veren kaliumarvo, veren alkalisen fosfataasin pitoisuuden nousu, kloridipitoisuuden nousu, glukoosipitoisuuden nousu, verihiutalemäärän nousu, hematokriittiarvon lasku, bikarbonaattipitoisuuden nousu, epänormaali natriumpitoisuus

Vammat ja myrkytykset Toimenpiteen jälkeinen komplikaatio Haittavaikutukset, jotka mahdollisesti tai todennäköisesti liittyvät Mycobacterium Avium kompleksi -infektion ennaltaehkäisyyn ja hoitoon kliinisten tutkimusten ja markkinoille tulon jälkeisen seurannan perusteella. Nämä haittavaikutukset eroavat nopeavaikutteisten tai depotmuotoisten valmisteiden yhteydessä ilmoitetuista joko tyypiltään tai esiintymistiheydeltään: Hyvin yleinen Yleinen Melko harvinainen Aineenvaihdunta ja ravitsemus Hermosto Silmät Kuulo ja tasapainoelin Sydän Ruoansulatuselimistö Ripuli, vatsakipu, pahoinvointi, ilmavaivat, vatsavaivat, löysät ulosteet Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Anoreksia Huimaus, päänsärky, parestesia, makuhäiriö Heikentynyt näkökyky Kuurous Ihottuma, kutina Hypestesia Kuulon heikkeneminen, tinnitus Sydämentykytys Maksatulehdus Stevens Johnsonin oireyhtymä, valoherkkyysreaktio Luusto, lihakset ja sidekudos Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Nivelkipu Väsymys Voimattomuus, pahanolontunne Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www sivusto: www.fimea.fi Lääkealan turvallisuus ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 14

00034 FIMEA 4.9 Yliannostus Käytettäessä suositeltua suurempia annoksia oireet olivat samankaltaisia kuin haittavaikutukset normaaliannosten jälkeen. Yliannostustapauksissa yleiset oireenmukaiset ja elintoimintoja tukevat toimenpiteet ovat tarvittaessa aiheellisia. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Yleiset ominaisuudet Farmakoterapeuttinen ryhmä: systeemiset bakteerilääkkeet; makrolidit; atsitromysiini, ATC-koodi: J01FA10 Vaikutusmekanismi Atsitromysiini kuuluu atsalidien luokkaan, joka on makrolidiantibioottien alaryhmä. Se sitoutuu ribosomin 50S-alayksikköön ja estää näin peptidiketjujen translokaation ribosomin toiselta puolelta toiselle. Tämän seurauksena atsitromysiinille herkkien organismien RNA:sta riippuva proteiinisynteesi estyy. Farmakokinetiikan ja farmakodynamiikan suhde AUC- ja MIC-arvot ovat atsitromysiinin tehon kanssa parhaiten korreloivat farmakokineettiset ja farmakodynaamiset parametrit. Sydämen elektrofysiologia: QTc-ajan pitenemistä tutkittiin satunnaistetussa, lumekontrolloidussa rinnakkaisryhmillä toteutetussa tutkimuksessa, jossa 116 terveelle tutkittavalle annettiin 1000 mg klorokiinia joko yksinään tai yhdistelmänä atsitromysiinin (500 mg, 1000 mg ja 1500 mg kerran vuorokaudessa) kanssa. Samanaikainen atsitromysiinin anto pidensi QTc-aikaa annos- ja pitoisuusriippuvaisesti. Pelkän klorokiinin antoon verrattuna QTcF-aika piteni enimmillään keskimäärin (95 % luottamusvälin yläraja) 5 (10) ms (500 mg:n atsitromysiiniannos), 7 (12) ms (1000 mg:n atsitromysiiniannos) ja 9 (14) ms (1500 mg:n atsitromysiiniannos). Resistenssimekanismi: Makrolidien, myös atsitromysiinin, kaksi pääasiallista resistenssimekanismia ovat kohdealueen muuttuminen (useimmiten 23S rrna:n metylaatio) ja aktiivinen ulosvirtaus (effluksi). Näiden resistenssimekanismien esiintyvyys vaihtelee lajista toiseen ja lajin sisällä, ja resistenssin yleisyys vaihtelee maantieteellisen sijainnin mukaan. Merkittävin ribosomin muuntuminen, joka selittää makrolidien sitoutumisen, on adeniinin transkription jälkeinen (N 6 )-dimetylaatio 23S rrna:n nukleotidissa A2058 (E coli -numerointijärjestelmä) erm-geenien (erytromysiiniribosomimetylaasigeeni) koodaamien metylaasien vaikutuksesta. Ribosomaalinen muuntuminen selittää usein ristiresistenssin (MLS B - fenotyyppi) muiden sellaisten antibioottiluokkien kanssa, joiden ribosomien sitoutumiskohdat ovat osittain samat kuin makrolidien; tällaisia ovat linkosamidit (mukaan lukien klindamysiini) ja B- ryhmän streptogramiinit (mukaan lukien kinupristiini-dalfopristiinivalmisteen kinupristiinikomponentti). Eri bakteerilajeissa, etenkin streptokokeissa ja stafylokokeissa, on eri ermgeenejä. Herkkyyteen makrolideille saattavat vaikuttaa myös harvemmin esiintyvät mutaatiomuutokset nukleotideissä A2058 ja A2059, monissa muissa 23S rrna:n lokuksissa tai ribosomaalisten proteiinien L4 ja L22 suurissa alayksiköissä. 15

Ulosvirtausta (effluksi) esiintyy monilla lajeilla, mukaan lukien gramnegatiiviset lajit, kuten Haemophilus influenzae (jolla voi olla luontaisesti korkeammat MIC-arvot), ja stafylokokit. Streptokokeissa ja enterokokeissa on ulosvirtausmekanismi (effluksi), joka tunnistaa 14- ja 15- jäsenisiä makrolideja (kuten erytromysiiniä ja atsitromysiiniä) koodaavat mef (A) -geenit. Testien herkkyyttä osoittavat raja-arvot EUCAST-herkkyyskriteerit esitetään seuraavassa taulukossa. Atsitromysiinin EUCAST-herkkyysraja-arvot MIC-raja-arvo (mg/l) Patogeeni Herkkä Resistentti Staphylococcus spp. 1 > 2 Streptococcus spp. (Ryhmä A, B, C, G) 0,25 > 0,5 Streptococcus pneumoniae 0,25 > 0,5 Haemophilus influenzae 0,125 > 4 Moraxella catarrhalis 0,5 > 0,5 Neisseria gonorrhoeae 0,25 > 0,5 EUCAST= European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing; MIC = Minimum inhibiting concentration. Antibakteerinen kirjo: Atsitromysiinillä on ristiresistenssiä erytromysiinille resistenttien grampositiivisten isolaattien kanssa. Kuten edellä on esitetty, ribosomin monet muutokset selittävät ristiresistenssin muiden sellaisten antibioottiryhmien kanssa, joiden ribosomien sitoutumiskohdat ovat osittain samat kuin makrolidien; tällaisia ovat linkosamidit (mukaan lukien klindamysiini) ja B-ryhmän streptogramiinit (mukaan lukien kinupristiini-dalfopristiinivalmisteen kinupristiinikomponentti). Herkkyydessä makrolideille on havaittu ajan mittaan heikkenemistä etenkin Streptococcus pneumoniae- ja Staphylococcus aureus -lajeilla, ja sitä on havaittu myös Streptococcus viridans- ja Streptococcus agalactiae -lajeilla. Herkkyys Hankitun resistenssin yleisyys tietyissä mikrobisuvuissa voi vaihdella maantieteellisestä alueesta ja ajasta riippuen, joten paikalliset resistenssitiedot ovat tärkeitä erityisesti vaikeita infektioita hoidettaessa. Asiantuntijoita on tarvittaessa konsultoitava, jos lääkeaineen hyödyllisyys on paikallisen resistenssin yleisyyden vuoksi kyseenalainen ainakin joidenkin infektiotyyppien kohdalla. Patogeenit, joiden suhteen resistenssi voi olla ongelma: resistenssin levinneisyys on 10 % tai enemmän vähintään yhdessä Euroopan unionin valtiossa. Herkkyystaulukko Yleisesti herkät lajit Aerobiset gram-negatiiviset mikrobit Haemophilus influenzae* Moraxella catarrhalis* Muut mikrobit Chlamydophila pneumoniae Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila Mycobacterium avium Mycoplasma pneumonia* Lajit, joilla hankittu resistenssi voi olla ongelma 16

Aerobiset gram-positiiviset mikrobit Staphylococcus aureus* Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Muut mikrobit Ureaplasma urealyticum Luontaisesti resistentit mikrobit Aerobiset gram-positiiviset mikrobit Staphylococcus aureus metisilliinille ja erytromysiinille resistentit kannat Streptococcus pneumoniae penisilliinille resistentit kannat Aerobiset gram-negatiiviset mikrobit Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Klebsiella spp. Anaerobiset gram-negatiiviset mikrobit Bacteroides fragili-ryhmä * Kliininen teho herkkiä eristettyjä mikrobeja vastaan on osoitettu hyväksyttyjen kliinisten käyttöaiheiden kohdalla. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Atsitromysiinin biologinen hyötyosuus on noin 37 % suun kautta otetun annoksen jälkeen. Huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 2 3 tunnin kuluttua lääkkeen ottamisesta. Jakautuminen Suun kautta annostelun jälkeen atsitromysiini jakautuu kauttaaltaan elimistöön. Farmakokineettiset tutkimukset ovat osoittaneet kudoksista mitattujen atsitromysiinipitoisuuksien olevan merkittävästi suuremmat (jopa 50-kertaiset) kuin plasmasta mitatut. Tämä viittaa siihen, että lääkeaine sitoutuu voimakkaasti kudoksiin. Pitoisuudet infektoituneissa kudoksissa, kuten keuhkoissa, nielurisoissa ja eturauhasessa, ylittävät tavanomaisimpien patogeenien MIC90-arvot 500 mg:n kerta-annoksen jälkeen. Atsitromysiinin proteiineihin sitoutuminen vaihtelee ja siihen vaikuttaa lääkeaineen pitoisuus seerumissa (sitoutuminen vaihtelee 52 %:sta lääkeainepitoisuudella 0,05 mg/l 12 %:iin lääkeainepitoisuudella 0,5 mg/ml). Vakaan tilan jakautumistilavuus on 31,1 l/kg. Eliminaatio Plasmasta mitattu terminaalinen eliminaation puoliintumisaika on hyvin lähellä kudoksista mitattua puoliintumisaikaa, joka on 2 4 vuorokautta. Atsitromysiinin suonensisäisesti annetusta annoksesta noin 12 % erittyy muuttumattomana virtsaan kolmen päivän aikana. Ihmisen sapesta mitattiin suuria pitoisuuksia muuttumatonta atsitromysiiniä. Samalla havaittiin myös kymmenen metaboliittia, jotka muodostuvat N- ja O-desmetylaation, desosamiini- ja aglykonirenkaiden hydroksylaation ja kladinoosikonjugaatin pilkkoutumisen kautta. Nestekromatografisten ja mikrobiologisten tutkimusmenetelmien vertailu osoittaa, että metaboliitit ovat mikrobiologisesti inaktiivisia. Koe-eläinmalleissa suuria atsitromysiinipitoisuuksia havaittiin fagosyyteissä. On myös osoitettu, että aktiivisen fagosytoosin aikana vapautuu suurempia atsitromysiinipitoisuuksia kuin inaktiivisen fagosytoosin aikana. Koe-eläinmalleissa tämän prosessin osoitettiin osallistuvan atsitromysiinin akkumuloitumiseen infektoituneessa kudoksessa. Farmakokinetiikka erityispotilasryhmillä 17

Munuaisten vajaatoiminta 1 g:n suuruisen atsitromysiinin kerta-annoksen jälkeen lievästä tai keskivaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta (glomerulusten suodattumisnopeus 10 80 ml/min) kärsivien henkilöiden verestä mitattiin keskimäärin 5,1 % suuremmat C max -arvot ja 4,2 % suuremmat AUC 0 120 -arvot verrattuna normaalin munuaistoiminnan (glomerulusten suodattumisnopeus > 80 ml/min) omaavien henkilöiden verestä mitattuihin arvoihin. Vaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä henkilöillä C max -arvo oli 61 % suurempi ja AUC 0 120 -arvo 35 % suurempi kuin normaalin munuaisfunktion omaavien henkilöiden vastaavat arvot. Maksan vajaatoiminta Lievän tai keskivaikean maksan vajaatoiminnan yhteydessä ei ole havaittu viitteitä merkittävistä muutoksista atsitromysiinin farmakokinetiikassa seerumissa verrattuna farmakokinetiikkaan normaalin maksatoiminnan yhteydessä. Näillä potilailla atsitromysiinin erittyminen virtsaan näyttäisi lisääntyvän mahdollisesti kompensoimaan vähentynyttä maksapuhdistumaa. Iäkkäät henkilöt Farmakokinetiikka iäkkäillä miehillä oli samanlainen kuin nuorilla aikuisilla. Iäkkäillä naisilla sen sijaan mitattiin tavallista suuremmat huippupitoisuudet (noin 30 50 % tavallista suuremmat), mutta merkittävää akkumuloitumista ei kuitenkaan havaittu. Pediatriset potilaat (Imeväisikäiset, lapset ja nuoret) Lääkkeen farmakokinetiikkaa on tutkittu 4 kk:n - 15 vuoden ikäisillä lapsilla, jotka saivat kapseleita, rakeita tai suspensiota. Annostuksella 10 mg/kg ensimmäisenä hoitopäivänä ja 5 mg/kg päivinä 2 5 C max oli hieman pienempi kuin vastaava arvo aikuisilla ihmisillä. Kolmen hoitovuorokauden jälkeen C max oli 224 mikrog/l 0,6-5 vuoden ikäisillä lapsilla ja 383 mikrog/l 6-15 vuoden ikäisillä. Vanhemmilta lapsilta mitattu t 1/2 (36 tuntia) oli aikuisten henkilöiden odotusarvojen rajoissa. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Eläinkokeissa, joissa käytetyt annokset olivat 40-kertaisia kliinisiin terapeuttisiin annoksiin verrattuna, atsitromysiinin todettiin aiheuttaneen korjautuvaa fosfolipidoosia, johon tavallisesti ei liittynyt mitään havaittavia toksikologisia seuraamuksia. Löydöksen merkityksestä atsitromysiiniä suositusten mukaisesti käyttäville ihmisille ei ole tietoa. Elektrofysiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että atsitromysiini pidentää QT-väliä. Mutageenisuus Mahdollisesta geneettisestä tai kromosomaalisesta mutageenisuudesta ei saatu todisteita in vivo- ja in vitro -koemalleissa. Lisääntymistoksisuus Hiiren ja rotan alkiotoksisuustutkimuksissa ei havaittu teratogeenisiä vaikutuksia. Rotilla päivittäiset atsitromysiiniannokset (joko 100 mg/kg tai 200 mg/kg) johtivat vähäiseen hidastumiseen alkioiden luuston luutumisessa ja emojen painonnousussa. Rotilla suoritetuissa peri-/postnataalisissa tutkimuksissa havaittiin lievää fyysisen kehittymisen hidastumista ja refleksien kehittymisen viivästymistä, kun atsitromysiinihoitoa oli annettu annostuksella 50 mg/kg/vrk. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Sakkaroosi Ksantaanikumi Hydroksipropyyliselluloosa Vedetön trinatriumfosfaatti 18

Vedetön kolloidinen piidioksidi (E551) Aspartaami (E951) Cream caramel -aromi Titaanidioksidi (E171) 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika Jauhetta sisältävä avaamaton pullo: 3 vuotta Käyttövalmis suspensio: 5 vuorokautta 6.4 Säilytys Avaamaton pullo: Säilytä alle 30 C. Käyttövalmis suspensio: Säilytä alle 25 C. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot HDPE-pullot, joissa PP/PE:sta valmistettu korkki ja sinettirengas. PE/PP-mittaruisku (10 ml), jossa asteikko 0,25 ml:n välein. Suspensio 40 mg/ml Pullon sisältö käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen: 15 ml (600 mg), 20 ml (800 mg), 22,5 ml (900 mg), 30 ml (1200 mg) tai 37,5 ml (1500 mg). Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole markkinoilla. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Suspension valmistus: Ravista pulloa jauheen irrottamiseksi seinämiltä. Lisää alla mainittu vesimäärä jauheen joukkoon. Suspensio 40 mg/ml 15 ml (600 mg) pullo: lisää 8,0 ml vettä. 20 ml (800 mg) pullo: lisää 10,5 ml vettä. 22,5 ml (900 mg) pullo: lisää 11,0 ml vettä. 30 ml (1200 mg) pullo: lisää 15,0 ml vettä. 37,5 ml (1500 mg) pullo: lisää 18,5 ml vettä. Ravista hyvin, kunnes on saatu valkoinen tai lähes valkoinen, homogeeninen suspensio. Lääkkeen antoa varten ruiskun adapteri tulee asettaa pullon suuhun ja korkki avata. Azithromycin Mylan -suspensiota ei tule heittää viemäriin eikä hävittää talousjätteiden mukana. Käyttämätön lääke tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Mylan AB PL 23033 104 35 Tukholma Ruotsi 19

8. MYYNTILUVAN NUMEROT 40 mg/ml: 25552 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä:16.6.2009 Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 19.10.2011 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 15.3.2017 20