Lääkehoito Kokemuksia lääkkeiden myyntilupahakemusmenettelyistä Euroopan unionissa Markku Pasanen ja Markku Toivonen Lääkkeiden myyntilupia myönnetään nykyään kansallisen hakemismenettelyn, tunnustamismenettelyn ja keskitetyn järjestelmän puitteissa. Kaikilla näillä prosesseilla on tiukat aikarajat. Nykyinen kansallinen myyntilupa johtaa käytännössä kansainvälisen prosessin alkamiseen. Lääkevalvonnan keskittäminen Euroopan unionin sisällä tähtää mm. päällekkäisten toimintojen vähentämiseen ja merkittävien lääkekeksintöjen nopeaan markkinoille pääsyyn. Nykyisen järjestelmän kiistattomia etuja sekä teollisuuden että viranomaisten kannalta ovat Euroopan lääkearviointiviraston julkaisemat ohjeistot lääkevalmisteiden laadun, tehon ja turvallisuuden dokumentoinnista. Samoja ohjeistoja sovelletaan kaikissa myyntilupamenettelyissä. Toiminnan maailmanlaajuinen harmonisointi helpottaa myös lääkkeiden kehittämistä ja arviointia. Nykyinen lainsäädäntö ei salli viranomaisille todellista avoimuutta, sillä teollisuus vaikuttaa edelleen merkittävästi lääkkeistä julkaistavaan tietoon. Nykyaikainen lääkevalvontatyö on aktiivinen prosessi, johon kuuluvat hakijan ja viranomaisten väliset neuvottelut kehitystyön aikana. S uomen jäsenyys Euroopan unionissa toi mukanaan lääkkeiden kansalliseen ennakko- ja jälkivalvontaan merkittävän muutoksen. EU:n nykyiset myyntilupamenettelyt ovat olleet voimassa vuodesta 1995 alkaen. Siihen saakka kaikki myyntilupamenettelyt ja myyntilupien muutokset perustuivat puhtaasti kansalliseen päätökseen. Nyt olemme yhdessä päättämässä koko EU:n lääkehoitolinjoista ja siinä yhteydessä myös kansallisista ratkaisuista. Asetuksen myötä pelkästään kansalliset myyntilupakäsittelyt käytännöllisesti katsoen loppuivat v. 1999. Lääketeollisuus on tuskin halukas tuotteistamaan ideoitaan pelkästään yhden maan markkinoille; globalisaatio on ajan hengen mukaisesti voimaa erityisesti lääkemarkkinoilla, kuten lääketeollisuuden suurista keskittymistä on ollut havaittavissa. Tässä mielessä myös lääkevalvonnan keskittäminen EU:n sisällä on johdonmukainen linjanveto. Se tähtää mm. päällekkäisten toimintojen vähentämiseen ja merkittävien lääkekeksintöjen nopeaan markkinoille pääsyyn. Tilanteen muuttumisen merkkinä suomalainen lääkäri on voinut todeta mm. kotoisen Pharmaca Fennican paisuvan jatkuvasti. EU:n hengen mukaisesti tavaran on saatava liikkua ja käydä pyydyksiin. Niinpä lääkehuolto on myös selvästi»kaupallistunut», ja sen huomaa mm. siitä, että samaa vaikuttavaa ainetta on saatavilla yli kymmenellä eri kauppanimellä. Tässä yhteydessä voidaan aiheellisesti kysyä, missä on innovaatio. Duodecim 2000; 116: 2817 22 2817
Globaalin lääkevalvonnan peruspilareita ovat EMEA (Euroopan lääkearviointivirasto, European Medicines Evaluation Agency, Lontoo), FDA (Food and Drug Administration, Yhdysvallat) ja Japanin vastaava viranomainen. Näiden lisäksi on joukko yksittäisiä maita, jotka eivät vielä kuulu kumpaankaan koalitioon mutta jotka toiminnassaan varsin pitkälle noudattavat edellä mainittujen viranomaisten ja teollisuuden yhdessä sopimia toimintalinjoja (International Congress of Harmonisation, ICH-ohjeistot) uusien lääkevalmisteiden laadun, turvallisuuden ja tehokkuuden arvioinnissa. Vaikka päätökset tehdään EU:n tasolla, vastuu varsinaisesta substanssityöstä on edelleen kansallisilla viranomaisilla. EMEA:n tehtäviä ovat kansallisten viranomaisten antamien resurssien koordinointi, hallinnolliset tehtävät ja lääkevalvonnan palvelujen tarjoaminen. Lääkevalmisteiden myyntiluvat Lääkevalmisteiden myyntiluvat myönnetään edelleenkin 1) kansallisesti, mikä käytännössä johtaa tunnustamisprosessiin EU:ssa, koska samasta lääkevalmisteesta voi jättää kansallisen hakemuksen vain yhteen jäsenvaltioon, 2) tunnustamismenettelyssä, jolloin toisen maan viranomaisen myöntämä myyntilupa tunnustetaan muissa jäsenmaissa, ja 3) keskitetyssä menettelyssä, jossa kaikkia jäsenvaltioita koskevan myyntiluvan myöntää Euroopan yhteisöjen komissio EMEA:n lääkevalmistekomitean (Committee for Proprietary Medicinal Products, CPMP) antaman lausunnon perusteella (taulukko). Kaikille näille menettelyille luonteenomaista on tiukka aikaraja prosessin mukaan 55 120 vrk jonka puitteissa asiantuntijalausunto on tehtävä. Kun hakemusasiakirjojen määrä ylittää enimmillään jo yli 400 kansion rajan, voi sivullinen vain arvailla primaariarvioijien työpaineita. EU:ssa lääkevalmisteiden myyntiluvat uusitaan viiden vuoden välein. Tämän yhteydessä tarkistetaan valmisteyhteenvedot ja tiedot haittavaikutuksista. Jos teollisuuden ajama linja menee komissiossa läpi, saattaa tämän toiminnan jatkuminen olla kyseenalaista. Lääketurvallisuus edellyttää, että hakija pitää tuotteensa valmisteyhteenvedot lääketieteellisesti ajan tasalla. Jos uusimismenettelystä luovutaan, kuka silloin huolehtii siitä, että vanhentuneet tiedot poistetaan hoitosuosituksista? Kansallisen menettelyn kautta voidaan hakea myyntilupaa tavanomaiselle lääkevalmisteelle missä tahansa EU:n jäsenmaassa. Tästä prosessista voi olla seurauksena joko hakijan tai viranomaisen käynnistämä tunnustamismenettely. Kansallinen primaariarvio tehdään kolmen kuukauden aikana, ja sen tuloksena hakijalle lähetetään kysymyslista. Vastausten jälkeen alkaa toinen viranomaiskierros, jolloin viimeistään muodostuu kansallinen kanta hyväksymiseen tai hylkäykseen. Lopullinen valmisteyhteenveto valmistuu hakijan ja Lääkelaitoksen keskustelujen pohjalta. Tunnusomaista on, että aikarajat sitovat nimenomaan viranomaista, mutta kysymyksiin vastaamiseen ei hakijallekaan anneta käytännössä kolmea kuukautta pidempää aikaa. Jos hakija tarvitsee enemmän aikaa, hakemus on ollut keskeneräinen. Lääkelaitoksessa kansalliset ja kansainväliset arviot tehdään samoin resurssein ja kriteerein. Täten toivotaan saatavan aikaan harmoniaa kansallisten ja kansainvälisten menettelyjen välille. Tunnustamismenettely on volyymiltaan suurin myyntilupien käsittelymuoto (taulukko). Siinä muut maat hyväksyvät tai hylkäävät myyntiluvan toisen jäsenvaltion tekemän primaariarvion perusteella ja vaikuttavat tarvittaessa valmisteyhteenvedon sisältöön. Hylkäyspäätöksen tulee perustua ainoastaan kansanterveydelliseen uhkaan. Prosessi ei ainakaan vielä ole niin kitkaton kuin on ollut tarkoitus. Käytännössä kansanterveydellinen vaara liittyy jossakin jäsenmaassa lähes jokaiseen hakemukseen, oli kysymyksessä sitten ns. geneerinen tai innovatiivinen valmiste. Pahin ongelma lääketurvallisuuden kannalta tässä menettelyssä on aikarajojen tiukkuus. Siihen on niin viranomaisen kuin teollisuudenkin vaikea sopeutua. Kiireen vuoksi lääketieteellisesti relevantin, käytännön lääkäriä opastavan valmisteyhteenvedon sorvaaminen saattaa johtaa pirstaletietoon ja relevantti käyttöprofiili 2818 M. Pasanen ja M. Toivonen
Taulukko. Ihmislääkkeiden myyntilupien määrät vuosina 1997 99. Myyntilupatyypit 31.12.1997 31.12.1998 31.12.1999 Kansallisen ja tunnustamismenettelyn 3 948 4 222 1 4 252 kautta myönnettyjä myyntilupia yhteensä näistä rinnakkaistuontivalmisteiden lupia 67 107 139 Keskitettyjä myyntilupia (kansallisesta rekisteristä) 123 235 324 Yhteensä 4 071 4 457 4 576 1 lupien määrää lisäävät 1.3.1998 Lääkelaitokselle siirtyneet immunologiset eläinlääkevalmisteet (78 lupaa). hautautua useiden viranomaisten vaatimusten viidakkoon. Keskitetyn menettelyn käyttö on pakollista bioteknisten valmisteiden hyväksymiselle ja vaihtoehto tunnustamismenettelylle, kun kyseessä on merkittävä keksintö, uusi lääkeaine (innovaatio). Innovaatio voi olla myös lääkkeen uusi antotapa tai käyttöaihe. Keskitetyssä menettelyssä lääkkeen myyntilupahakemus jätetään samanaikaisesti EMEA:han ja kaikkiin jäsenvaltioihin. Lääkkeen laadun, tehon ja turvallisuuden arvioi EMEA:n lääkevalmistekomitea. Myös keskitetyssä menettelyssä työ painottuu kansallisiin viranomaisiin. Uutta lääkettä koskevan primaariarvion on valmistuttava 70 vuorokauden aikana, ja hakemus on käsiteltävä kokonaisuudessaan 210 viranomaistyöpäivän kuluessa. Tähän ei lueta aikaa, jonka hakija tarvitsee lähes poikkeuksetta pyydettävien lisäselvitysten kokoamiseen. Arvioinnin päätteeksi Lääkevalmistekomitea antaa hakemuksesta lausunnon (opinion) komissiolle päätöksentekoa varten. EMEA valmistelee yhteistyössä raportoijien kanssa kustakin lääkkeestä julkisen arvion (European Public Assessment Report, EPAR). Myyntiluvan hakija voi peruuttaa hakemuksensa missä tahansa menettelyn vaiheessa ennen kuin Lääkevalmistekomitea vahvistaa lausuntonsa. Näin tapahtuu lähinnä kielteisen lausunnon ja sitä kautta epäedullisen julkisuuden uhatessa. Tietoja peruutetuista hakemuksista ei voida toistaiseksi julkistaa. Esimerkiksi vuonna 1998 runsaat 40 % hakemuksista peruutettiin. Lääkelaitos on tähän mennessä vastaanottanut yhteensä 18 keskitetyn menettelyn raportointija rinnakkaisraportointitehtävää (noin 15 % päätöksistä). Edut, ongelmat ja tulevaisuudennäkymät Lääkevalvonnan kiistaton etu hakijoiden kannalta on, että nyt koko EU:ta koskevat samat EMEA:n julkaisemat ohjeistot (http://dg3.eudra. org). Lääkevalvontaviranomaisten kannalta kansalliset erityispiirteet ja asiantuntemus voivat päästä esille ohjeistojen laadinnassa. Liian aktiivinen ohjeistojen laadinta voi pitkälle vietynä tuottaa hämminkiä, sillä vanhentunut tieto ei aina automaattisesti poistu aikaisempien ohjeistojen viidakosta. Toinen haittailmiö on ohjeistojen pirstaloituminen, jonka seurauksena asioiden looginen linkittyminen suuremmiksi kokonaisuuksiksi hämärtyy. Kolmas huono piirre on suurten massojen hitaissa liikkeissä; vakavien haittavaikutusten raportointi FDA:n, EMEA:n ja Japanin viranomaisten tiedostojen vaihtona ei kokemuksemme mukaan ole aina välittynyt nopean linkin kautta. Verrattuna aikaisempaan vanhaan kansalliseen menettelyyn uudet lääkkeet tulevat tunnustamis- ja keskitetyn menettelyn kautta nopeammin markkinoille. Tästä on sekä hyötyä että haittaa. Todella merkittävät uutuudet saadaan riippumattoman arvioinnin jälkeen nopeammin Kokemuksia lääkkeiden myyntilupahakemusmenettelyistä Euroopan unionissa 2819
potilaiden ulottuville ja järjestelmällisen jälkiseurannan piiriin, mutta toisaalta hakemukset jätetään valitettavan usein kliinisen kehitysohjelman melko varhaisessa vaiheessa. Tämä johtaa usein siihen, ettei lääkkeen todellisesta asemasta suhteessa vanhempiin lääkkeisiin voida muodostaa selkeää kuvaa. Epäkypsät hakemukset vaativat mittavaa paikkaamista käsittelyn aikana ja johtavat usein ehdollisiin myyntilupiin tai hakemuksen peruuttamiseen. Lainsäätäjän kannalta toimintojen avoimuus on suhteellista, sillä yhteisön lainsäädäntö ei mahdollista todellista avoimuutta. Lisäksi avoimuuden laajentamista vastustetaan teollisuudessa, komissiossa ja useissa jäsenvaltioissa. Kansallisten viranomaisten tulkinnat salassa pidettävistä asioista eivät ole yhteneväiset. Peruutetuista hakemuksista ei jää jälkeä, eikä viranomainen voi kertoa tällaista lääkettä määrääville lääkäreille tai lääkkeen käyttäjille syitä, joiden perusteella valmistetta pidettiin kelvottomana. Pörssikursseja mahdollisesti heilutteleva negatiivinen ja kliinikolle merkityksellinen tieto ei ole julkista, mutta toisaalta kliinisesti merkityksettömät»muutokset» noteerataan hakijan käynnistämän valmisteyhteenvedon päivityksessä nopeasti. Sekä keskitetyssä että tunnustamismenettelyssä viranomaisille suotu arviointiaika on puristettu erittäin lyhyeksi. Teollisuuden näkökohdille on annettu järjestelmän suunnittelussa painokkaasti huomiota. Vaikka kaikkia hakemuksia ei ole tarpeen enää arvioida läpikotaisin, koska on mahdollista tukeutua toisen jäsenvaltion viranomaisen työhön, työmäärä ei suinkaan ole vähentynyt. Viranomaiset ovat kuitenkin selviytyneet entistä vaativammista tehtävistään laadusta tinkimättä. Yksittäisen hakemuksen arviointiin käytetään päinvastoin entistä enemmän aikaa ja asiantuntemusta. Esimerkiksi keskitetyn hakemuksen arviointiaikaan (210 vuorokautta viikonloput mukaan luettuna, tuhansia henkilötyötunteja) nähden on kohtuutonta, että komissio käyttää puhtaasti hallinnolliseen päätöksentekoon useita kuukausia, jopa puoli vuotta. Keskitetty menettely tarjoaa lääkevalmistekomitean ja sen työryhmien kautta erinomaiset mahdollisuudet ongelmien ratkaisuun, asiantuntijoiden kuulemiseen, vaikuttamiseen ja alueellisten näkökohtien esille tuomiseen jo varhain hakemuksen käsittelyvaiheessa. Lääkkeiden haittavaikutukset havaitaan aikaisempaa varmemmin, ja valmiudet toimia ripeästi ovat parantuneet. Lääkekehityksen painopisteen siirtyessä entistä enemmän tavanomaisista synteettisistä yhdisteistä biotekniikkaan ja lähitulevaisuudessa myös geeniterapiaan on selvää, ettei yksittäinen kansallinen viranomainen kykene kokoamaan ja ylläpitämään kaiken kattavaa asiantuntemusta. Tämä johtaa tarpeeseen erikoistua ja priorisoida. Priorisointi kuuluu nykyisen järjestelmän henkeen, koska on tarkoituksenmukaista karsia päällekkäistä työtä. Samalla voidaan kohdentaa asiantuntemusta järkevämmin. Toiminta perustuu sekä keskitetyssä että tunnustamismenettelyssä jäsenvaltioiden viranomaisten väliseen luottamukseen. Varsinkin pienten kansallisten viranomaisten tie arvostetuiksi yhteistyökumppaneiksi ei ole ollut kaikilta osin mutkaton. Lääketieteellisen osaamisen lisäys kansallisella tasolla näkyy siinä, että varsin mittavan osan arviointityöstä tekevät prekliiniset ja kliiniset tutkijat ja käytännön terveydenhuollossa toimivat henkilöt. Valmisteyhteenveto tietoa lääkärille Tärkein lääkevalmisteesta myyntiluvan myöntämisen jälkeen julkaistava asiakirja on valmisteyhteenveto. Nykyiset myyntilupamenettelyt tuottavat helposti yhteenvetoja, jotka eivät ole sopusoinnussa vanhojen kansallisten myyntilupapäätösten kanssa. Esimerkkinä voidaan mainita uudet unilääkkeet, joiden käyttöaiheet on rajattu huomattavan tiukoiksi. Toisaalta samaa vaikuttavaa ainetta sisältävät valmisteet saattavat olla markkinoilla erilaisin käyttöaihein. Tämä on hämäävää sekä lääkärille että potilaalle. Eroja voidaan havaita myös tunnustamisja keskitetyn menettelyn tuottamissa valmisteyhteenvedoissa. Keskitetylle menettelylle on ominaista äärimmilleen viety näyttöön perustuvan lääketieteen periaate. Niinpä esimerkiksi käyttöaiheet saatetaan rajata liiankin tiukasti (»terveille vapaaehtoisille») ja niiden kuvaus on usein vaikeaselkoinen. Niin lääkevalvonnan 2820 M. Pasanen ja M. Toivonen
kuin lääketieteellisen hoidonkin perinteet ja käytäntö eivät ole jäsenvaltioissa samanlaisia. Tunnustamis- ja keskitetyssä menettelyssä syntyy aina kompromisseja. Edellä kuvattuihin valmisteyhteenvetojen eroihin voitaisiin käsittääksemme puuttua parhaiten ajanmukaistamalla»vanhoja» kansallisia myyntilupia. Tarve toimintojen jatkuvaan priorisointiin voi kuitenkin olla tämänkaltaisesa prosessissa viranomaislähtöisen toiminnan esteenä. Myyntiluvan keskitetty myöntäminen Euroopan yhteisöjen komission päätöksellä samanaikaisesti kaikkia jäsenvaltioita koskevana ei tarkoita sitä, että uusi lääke olisi samanaikaisesti Tärkein lääkevalmisteesta myyntiluvan myöntämisen jälkeen julkaistava asiakirja on valmisteyhteenveto. kaikkien EU-kansalaisten ulottuvilla. Viive myyntiluvan myöntämisestä markkinoille tuloon vaihtelee jäsenvaltioittain lääkevalvontaviranomaisista riippumattomista syistä, esimerkiksi hintakysymysten ja todennäköisesti myös markkinatilanteen ja myyntiluvan haltijan paikallisten resurssien mukaan. Myyntiluvan haltijalla ei välttämättä ole Suomessa edes edustusta. Tämä seikka on nähtävissä esimerkiksi kömpelöissä valmisteyhteenvedoista, joihin kansallinen viranomainen ei voi enää kajota. Kansallinen etu ja EU:n etu Vaikka suomalaisen terveydenhuollon erityispiirteiden kannalta tärkeiden näkökohtien huomioiduksi saaminen lääkevalvonnassa ei ole helppoa, emme vähäisestä väkiluvustamme huolimatta ole muita jäsenvaltioita heikommassa asemassa.»suomen kanta» on monissa tärkeissä kysymyksissä saatu painetuksi tekstiksi. Esimerkkeinä ovat eräiden rokotteiden kohderyhmät, mikrobilääkkeiden käyttöalueet, EMEA:n julkaisemat ohjeistot (http://eudrams1.is.eudra.org/ eudralex/vol-3/home.htm), ja tieteellisen neuvonnan toimintaohjeet. Kansallisten näkökohtien ajamista karsastetaan yhteisössä. Niinpä olemme keksineet käyttää termiä»alueelliset» näkökohdat ja olosuhteet, jonka komissiokin voi hyväksyä. Merkittäviä vaikutuskanavia ovat viitemaa- ja raportointitehtävien lisäksi EMEA:n työryhmät (mm. ryhmät, joiden alana ovat laatu, turvallisuus, turvallisuusseuranta, teho, biotekniikka, harvinaislääkkeet, rohdosvalmisteet). Edellä esitetyn perusteella on luonnollista ajatella, että Lääkelaitoksen ja muiden kansalliseen lääkehuoltoon osallistuvien viranomaisten tiedontarve kohdentuu tulevaisuudessa varmasti enemmän monikansallisiin haasteisiin, joiden yhteydessä lääkehuollon»alueellisia» etuja tai erityispiirteitä tullaan ajamaan tieteellisin argumentein. Esimerkiksi kansallinen tautiperintömme saattaa vaatia tiettyjä kannanottoja mm. harvinaislääketyöryhmässä. Lääkevalvonnan tulevaisuus Myyntilupajärjestelmät tuskin tulevat säilymään nykyisellään vuosikymmeniä. Komission teettämän selvityksen perusteella tarkistetaan vuonna 2001 tarpeen mukaan myyntilupamenettelyjä. Sekä teollisuus että useat kansalliset viranomaiset puoltavat entistä keskitetympää menettelyä sekä ennakko- että jälkivalvonnassa. Periaatteessa hajautettua monipuolista lääkevalvonnan huippuosaamista on Euroopassa ylitarjontaan asti. Tehtävien siirtämiseen varsinaiselle EU:n keskusvirastolle (»EU:n FDA:lle») ei viranomaisten piirissä kuitenkaan olla valmiita, sillä vuosikymmenien aikana on kerätty korvaamatonta kokemusta ja»muistia», joita tarvitaan paitsi suomalaisten myös koko yhteisön potilaiden etujen ajamiseen. Lääkevalvonnan koko EU-aluetta koskevan keskusviraston muotoutuminen on verrattavissa koko EU:n kehitykseen liittovaltion tai valtioiden liiton suuntaan. Lääkevalvonnan merkittävin haaste lähitulevaisuudessa on yhteisön laajeneminen Itä- Euroopan maihin. EMEA:n koordinoimana näiden maiden viranomaisille on annettu evästystä eurooppalaisen lääkevalvonnan harmonisoimiseksi. Tässä prosessissa pyrkimykset ovat kovat, Kokemuksia lääkkeiden myyntilupahakemusmenettelyistä Euroopan unionissa 2821
mutta jos jo nykyiset jäsenmaat voivat olla lähes periaatetasolla toisen viranomaisen päätöksiä vastaan, niin kuinka sitten käy kun jäseninä on yli 20 maata ja kulttuuria? Tätä taustaa vasten emme näe»euroopan FDA:n» muodostumista nopeana prosessina. Lääketeollisuus on suuren rahan markkinataloutta. Sen tuotteiden kehittelyssä ja markkinoinnissa on noudatettava tasokasta tutkimusja lääketieteellistä etiikkaa, eikä uusien lääkkeiden markkinoille pääsy voi olla pelkästään»vapaata tavaran liikkumista». Suomalaisen potilaan etuja lääkehuollossa pystyy parhaiten ajamaan tulevaisuudessakin osaava aktiivinen kansallinen viranomainen. MARKKU PASANEN, dosentti, ylilääkäri markku.pasanen@nam.fi Lääkelaitos PL 55, 00301 Helsinki ja Oulun yliopiston farmakologian ja toksikologian laitos PL 5000, 90014 Oulun yliopisto MARKKU TOIVONEN, LT, ylilääkäri Lääkelaitos PL 55, 00301 Helsinki 2822 M. Pasanen ja M. Toivonen