LIITE I LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

LIITE I LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI 3

TAXOTERE (doketakseli) 20 mg 2. LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS TAXOTERE kerta-annosinjektiopullot sisältävät doketakselia (vedetön), joka on trihydraatti ja vastaa 20 mg 0,5 ml:ssa polysorbaatti 80:tä. Viskoosi liuos sisältää 40 mg/ml vedetöntä doketakselia. 3. LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti - laimennettava ennen infuusiota 4. KLIINISET TIEDOT 4.1. Terapeuttiset indikaatiot TAXOTERE (doketakseli) monoterapia on indikoitu paikallisesti edenneen tai metastasoivan rintasyövän hoitoon potilailla, (a) (b) jotka ovat hoitoresistenttejä tai joilla tauti on uusiutunut sytotoksisen kemoterapian jälkeen. joilla tauti on uusiutunut adjuvantin kemoterapian aikana. Edeltävään kemoterapiaan on pitänyt kuulua antrasykliini. Doketakselin käyttö tulee rajoittaa sytotoksisen kemoterapian antoon erikoistuneisiin yksiköihin ja sitä tulee antaa vain pätevän onkologin valvonnan alaisena. 4.2. Annostus ja antotapa Suositeltu annostus: Suositeltu doketakselimonoterapia - annostus on 100 mg/m 2, joka annetaan tunnin infuusiona kolmen viikon välein (ks. KÄYTTÖ- JA KÄSITTELYOHJEET ). Yliherkkyysreaktioriskin vuoksi potilaita tulee tarkkailla tiiviisti, erikoisesti ensimmäisen ja toisen doketakseli-infuusion aikana (ks. VAROITUKSET JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT VAROTOIMET ). Oraalisesta kortikosteroidista koostuva esilääkitys, kuten deksametasoni, ellei se ole vasta-aiheinen, 16 mg/päivä (esim. 8 mg 2 kertaa vuorokaudessa) 5 päivän ajan aloitettuna päivää ennen doketakselin antoa, voi vähentää nesteretention insidenssiä ja vaikeusastetta samoin kuin yliherkkyysreaktioiden vaikeusastetta. Annostuksen mukauttaminen hoidon aikana: Doketakselia tulee antaa potilaalle silloin, kun neutrofiilimäärä on vähintään 1.500 solua/mm 3. Potilailla, joilla esiintyy joko kuumeista neutropeniaa, neutrofiilimäärä < 500 solua/mm 3 yli viikon, vaikeita tai kumulatiivisia ihoreaktioita tai vaikeaa perifeeristä neuropatiaa doketakselihoidon aikana, doketakseliannosta tulee alentaa 100 mg:sta/m 2 75 mg:aan/m 2. Jos potilas edelleen kokee näitä reaktioita annostuksella 75 mg/m 2, annosta on pudotettava 75 mg:sta/m 2 55 mg:aan/m 2 tai hoito on keskeytettävä. 4

Erikoispotilasryhmät Potilaat, joiden maksan toiminta on heikentynyt: Farmakokineettisten tietojen perusteella potilailla, joilla sekä transaminaasien kohoaminen (ALAT ja/tai ASAT) on yli 1,5 kertaa normaaliarvojen ylärajaa korkeammalla että alkalinen fosfataasi on yli 2,5 kertaa normaaliarvoja korkeammalla, suositeltu doketakseliannos on 75 mg/m 2 (ks. VAROITUKSET JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT VAROTOIMET sekä FARMAKOKINEETTISET OMINAISUUDET ). Potilailla, joiden seerumin bilirubiini on normaaliarvoja suurempi ja/tai ALAT- ja ASAT-arvot yli 3,5 kertaa normaaliarvoja korkeammalla sekä alkaalinen fosfataasi on yli 6 kertaa normaaliarvoja suurempi, doketakseliannoksen alentamista ei voida suositella eikä doketakselia tule käyttää ellei se ole ehdottomasti indikoitu. Lapset: Doketakselin turvallisuutta ja tehoa ei ole määritelty lapsilla. Vanhukset: Populaatiofarmakokinetiikan perusteella vanhuspotilaita varten ei ole erityisiä käyttöohjeita. 4.3. Kontraindikaatiot Doketakseli on vasta-aiheinen potilailla, joilla tiedetään esiintyneen vakavia yliherkkyysreaktioita vaikuttavalle aineelle tai polysorbaatti 80:lle. Doketakselia ei tule antaa potilaille, joiden neutrofiilien perustaso on < 1.500 solua/mm 3. Raskaana olevat tai imettävät naiset eivät saa käyttää doketakselia. Doketakselia ei tule antaa vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille, koska tietoja ei ole saatavilla (ks. VAROITUKSET JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT VAROTOIMET sekä ANNOSTUS JA ANTOTAPA ). 4.4. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Oraalisesta kortikosteroidista koostuva esilääkitys, kuten deksametasoni, ellei se ole vasta-aiheinen, 16 mg/päivä (esim. 8 mg 2 kertaa vuorokaudessa) 5 päivän ajan aloitettuna päivää ennen doketakselin antoa, voi vähentää nesteretention insidenssiä ja vaikeusastetta samoin kuin yliherkkyysreaktioiden vaikeusastetta (ks. ANNOSTUS JA ANTOTAPA ). Vakavia yliherkkyysreaktioita, joille on ollut tyypillistä verenpaineen aleneminen tai bronkospasmi tai yleistynyt lääkeihottuma/punoitus, on esiintynyt 5,3 %:lla doketakselia saaneista potilaista. Hematologia Neutropenia on yleisin doketakseliin liittyvä haittavaikutus. Neutrofiilien pohjalukema on esiintynyt keskimäärin 8. hoitopäivän kohdalla, mutta aikaväli saattaa olla lyhyempi runsasta esilääkitystä saavilla potilailla. Säännöllisesti tapahtuvaa täydellistä verisolujen laskentaa tulisi seurata kaikilla doketakselihoitoa saavilla potilailla. Potilaita tulee hoitaa uudelleen doketakselilla silloin, kun neutrofiilit ovat korjaantuneet tasolle 1500 solua/mm 3 (ks. ANNOSTUS JA ANTOTAPA ). Vaikean neutropenian sattuessa (< 500 solua/mm 3 seitsemän päivää tai kauemmin) doketakselihoidon aikana, suositellaan annoksen pienentämistä jäljellä olevien hoitoperiodien ajaksi tai asiaankuuluvien symptomaattisten hoitotoimenpiteiden käyttöä. Yliherkkyysreaktiot 5

Yliherkkyysreaktioiden havaitsemiseksi potilaita tulee tarkkailla tiiviisti, varsinkin ensimmäisen ja toisen doketakseli-infuusion aikana. Yliherkkyysreaktioita saattaa esiintyä muutaman minuutin kuluessa doketakseli-infuusion aloittamisesta, tämän vuoksi edellytykset verenpaineen ja bronkospasmin hoitoon on oltava saatavilla. Mikäli yliherkkyysreaktioita esiintyy, pienehköt oireet kuten punoitus tai paikalliset ihoreaktiot eivät vaadi hoidon keskeyttämistä. Reaktiot, kuten voimakas verenpaineen aleneminen tai bronkospasmi tai yleistynyt lääkeihottuma/punoitus, vaativat kuitenkin välitöntä doketakselin keskeyttämistä ja asiaankuuluvaa hoitoa. Potilaita, joille on kehittynyt vaikeita yliherkkyysreaktioita, ei tule hoitaa uudelleen doketakselilla. Ihoreaktiot Raajoihin paikallistunutta ihon punoitusta (kämmenet ja jalkapohjat), johon liittyy turvotusta ja jota seuraa hilseily, on havaittu. Vaikeita oireita, kuten eruptioita, joita on seurannut hilseily ja jotka johtivat doketakselihoidon keskeyttämiseen tai lopettamiseen, raportoitiin 5,9 %:lla potilaista. (ks. ANNOSTUS JA ANTOTAPA ). Suurirakkulaista epidermolyysiä ei ole havaittu. Nesteretentio Oraalisesta kortikosteroidista koostuva esilääkitys, kuten deksametasoni, ellei se ole vasta-aiheinen, 16 mg/päivä (esim. 8 mg 2 kertaa vuorokaudessa) 5 päivän ajan aloitettuna päivää ennen doketakselin antoa, voi vähentää nesteretention insidenssiä ja vaikeusastetta samoin kuin yliherkkyysreaktioiden vaikeusastetta (ks. ANNOSTUS JA ANTOTAPA ). Potilaita on tarkkailtava tiiviisti, jos heillä esiintyy vaikeaa nesteretentiota, kuten nesteen kerääntymistä pleuraonteloon ja perikardiumiin ja askitesta. Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat Potilailla, joita on hoidettu doketakselilla annoksella 100 mg/m 2 ja joiden transaminaasiarvo (ALAT ja/tai ASAT) on yli 1,5-kertainen ja alkalinen fosfataasi yli 2,5-kertainen normaaliarvojen ylärajaan verrattuna, vakavien haittavaikutusten, kuten myrkytyskuolemien, joihin kuuluvat sepsis ja ruoansulatuskanavan verenvuodot, jotka voivat olla fataaleja sekä kuumeisen neutropenian, infektioiden, trombosytopenian, stomatiitin ja astenian vaara on suurempi. Doketakselin suositeltu annostus on sen vuoksi 75 mg/m 2 potilailla, joiden maksan toimintakokeet (LFT) olivat kohonneet. Maksan toimintakokeet tulisi tehdä ennen hoidon aloittamista ja jokaisen hoitojakson edellä (ks. ANNOSTUS JA ANTOTAPA ). Mikäli seerumin bilirubiiniarvo ylittää normaaliarvojen ylärajan ja/tai ALAT- ja ASAT-arvo on yli 3,5-kertainen ja alkalinen fosfataasi yli 6-kertainen normaaliarvojen ylärajaan verrattuna, pienennettyä annostusta ei voida suositella, eikä doketakselia pidä käyttää näillä potilailla muutoin kuin ehdottoman pakottavissa indikaatioissa. Hermosto Vakavan, perifeerisen neurotoksisuuden kehittymistä on havaittu 4,1 %:lla potilaista ja se edellyttää annoksen alentamista (ks. ANNOSTUS JA ANTOTAPA ). Muut Raskauden ehkäisyä on käytettävä hoidon ja sitä seuraavien vähintään kolmen kuukauden aikana. 4.5. Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut interaktiot Doketakselin lääkeaineinteraktioista ei ole saatavilla asianmukaisia kliinisiä tutkimuksia. 6

In vitro tutkimukset ovat osoittaneet, että doketakselin metaboliaa saattavat muuttaa sellaiset samanaikaisesti käytetyt lääkeaineet, jotka indusoivat tai estävät sytokromi P450 3A:ta tai joita sytokromi P450 3A metaboloi (ja täten saattavat estää kilpailevasti entsyymin toiminnan) sellaiset kuin terfenadiini, ketokonatsoli, erytromysiini ja troleandomysiini. Tästä syystä varovaisuutta tulee noudattaa silloin, kun hoidetaan näitä lääkkeitä samanaikaisesti saavia potilaita, koska merkittävän interaktion mahdollisuus on olemassa. Doketakseli sitoutuu runsaasti proteiineihin (> 95 %). Vaikka doketakselin mahdollisia in vivo - interaktioita muun samanaikaisesti käytetyn lääkityksen kanssa ei ole virallisesti tutkittu, in vitro - interaktiot vahvasti proteiineihin sitoutuneiden lääkkeiden kuten erytromysiinin, difenhydramiinin, propranololin, propafenonin, fenytoiinin, salisyylihapon, sulfametoksatsolin ja natriumvalproaatin kanssa eivät vaikuta doketakselin sitoutumiseen proteiiniin. Lisäksi deksametasoni ei ole vaikuttanut doketakselin sitoutumiseen proteiineihin eikä doketakselilla ole ollut vaikutusta digitoksiinin sitoutumiseen. 4.6. Käyttö raskauden ja imetyksen aikana Doketakselin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole saatavilla tietoa. Doketakselin on osoitettu olevan sekä embryo- että fetotoksisen kaniineilla ja rotilla ja alentavan fertiliteettiä rotilla. Doketakseli kuten muutkin sytotoksiset lääkkeet saattaa aiheuttaa vahinkoa sikiölle, kun sitä annetaan raskaana oleville naisille. Tästä syystä doketakselia ei saa käyttää raskauden aikana. Doketakselia saavia hedelmällisessä iässä olevia naisia tulee neuvoa välttämään raskaaksi tulemista ja mikäli nainen tulee raskaaksi, on hänen ilmoitettava tästä välittömästi hoitavalle lääkärille. Doketakseli on lipofiilinen aine, mutta ei tiedetä, erittyykö doketakseli äidinmaitoon. Rintaruokinnassa oleville lapsille mahdollisesti aiheutuvien haittavaikutusten vuoksi imettäminen on keskeytettävä doketakselihoidon ajaksi. 4.7. Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Doketakseli ei todennäköisesti vaikuta ajokykyyn tai kykyyn käyttää koneita. 4.8. Haittavaikutukset Mahdollisesti tai todennäköisesti doketakselista johtuneita haittavaikutuksia on esiintynyt 1312 potilaalla, joiden maksan toimintakokeet olivat normaalit ennen hoidon aloittamista ja jotka saivat doketakselia alkuperäisen hoitosuunnitelman mukaisesti 100 mg/m 2 tunnin kestävänä infuusiona esilääkityksestä riippumatta. Nämä potilaat kuuluivat Pohjois-Amerikassa ja Euroopassa tehtyjen 36 kliinisen tutkimuksen aineistoon (514:llä oli rintasyöpä ja 798:lla muita syöpätyyppejä). Hematologia Yleisin doketakseli-hoitoon liittynyt haittavaikutus oli neutropenia (potilailla, jotka eivät saaneet G CSF:ää), joka oli reversiibeli eikä kumuloituva. Mediaaniaika pohjalukeman saavuttamiseen oli 7 päivää ja vaikean neutropenian (< 500 solua/mm 3 ) mediaanikesto oli 7 päivää. Vaikeaa neutropeniaa esiintyi 56,4 %:ssa hoitosyklejä (76,4 %:lla potilaista) ja se kesti yli 7 päivää 3,5 %:ssa arvioiduista hoitosykleistä. Kuume liittyi neutropeniaan (< 500 solua/mm 3 ) 11,8 %:lla potilaista (3 %:ssa syklejä) ja neutrofiilimäärään < 500 solua/mm 3 liittynyt vakavan infektion insidenssi oli 4,6 %:lla potilaista (1,2 %:ssa syklejä). Infektioepisodeja esiintyi 20 %:lla potilaista (6 %:ssa syklejä) ja ne olivat vakavia (joihin kuuluivat sepsis ja pneumonia) 5,7 %:lla potilaista (1,4 %:ssa syklejä) ja ne olivat fataaleja 1,7 %:lla hoidetuista tapauksista. 7

Trombosytopeniaa (< 100.000 solua/mm 3 ) on raportoitu 7,8 %:lla potilaista. Verenvuotoepisodeja raportoitiin 2,4 %:lla potilaista ja ne liittyivät harvoin vaikeaan trombosytopeniaan (< 50.000 solua/mm 3 ). Anemiaa (< 11 g/dl) havaittiin 90,4 %:lla potilaista ja se oli vaikea (< 8 g/dl) 8,9 %:ssa tapauksia. Yliherkkyysreaktiot Yliherkkyysreaktioita (HSR:ta) esiintyi yleisesti 25,9 %:lla potilaista (9,4 %:ssa syklejä) muutaman minuutin kuluessa doketakseli-infuusion aloittamisesta ja ne olivat useimmiten lievistä kohtalaisiin. Yleisimmät näistä oireista olivat punoitus, lääkeihottuma, jossa saattoi esiintyä kutinaa tai ei, puristuksen tunne rinnassa, selkäkipu, hengitysvaikeudet ja lääkekuume tai vilunväristykset. Vaikeita reaktioita, joihin liittyi hypotoniaa ja/tai bronkospasmi tai yleistynyttä ihottumaa/eryteemaa, esiintyi 5,3 %:lla potilaista. Oireet hävisivät, kun infuusio keskeytettiin ja annettiin asianmukaista hoitoa. Iho Reversiibeleitä ihoreaktioita havaittiin 56,6 %:lla potilaista ja ne yleisesti luokiteltiin lievistä kohtalaisiin. 73 % tapauksista oli reversiibeleitä 21 päivän sisällä. Ihoreaktioille tyypillistä oli lääkeihottuma, johon liittyi paikallisia eruptioita pääasiassa jaloissa, käsissä, mutta myöskin käsivarsissa, kasvoissa tai rintakehällä ja usein niihin liittyi kutinaa. Eruptioita esiintyi yleensä yhden viikon sisällä doketakseli-infuusion jälkeen, ne paranivat ennen seuraavaa infuusiota eivätkä haitanneet potilaan vointia. Harvemmin (5,9 %:lla potilaista) raportoitiin vaikeista oireista kuten eruptioista ja sitä seuraavasta hilseilystä, ne johtivat harvoin doketakseli-hoidon keskeyttämiseen tai lopettamiseen. Kynsisairauksia esiintyi 27,9 %:lla potilaista ja niille oli tyypillistä hypo- tai hyperpigmentaatio ja kipu ja joskus kynnen irtoaminen (2,6 %:lla potilaista). Nesteretentio Nesteretentiota on raportoitu 50 %:lla (5,3 % vaikea) suositeltua esilääkitystä saaneista potilaista verrattuna 81,6 %:n (22,4 % vaikea) niistä potilaista, joilla ei ollut esilääkitystä. Satunnaisesti on raportoitu perifeeristä ödeemaa ja harvinaisissa tapauksissa pleura- tai perikardiaalista effuusiota, askitesta, kyynelvuotoa joko yksinään tai konjunktiviittiin liittyneenä sekä painonnousua. Perifeerinen ödeema alkaa yleensä alaraajoista ja voi levitä koko elimistöön, jolloin paino voi nousta 3 kg tai enemmän. Nesteretention esiintymistiheys ja vaikeusaste kumuloituvat. Keskivaikea ja vaikea retentio alkavat viivästyneenä (keskimääräinen kumulatiivinen annos: 745,6 mg/m 2 ) esilääkitystä saaneilla potilailla verrattuna potilaisiin, joilla ei esilääkitystä (keskimääräinen kumulatiivinen annos: 489,7 mg/m 2 ). Nesteretentiota on raportoitu myös joillakin potilailla jo hoidon alkuvaiheessa. Suositellulla esilääkityksellä hoidetuista potilaista 2 % keskeytti hoidon. Suositeltua esilääkitystä saaneilla potilailla nesteretentiosta toipuminen kesti keskimäärin 29 viikkoa (vaihtelu 0:sta 42 viikkoon). Nesteretentioon ei ole liittynyt akuutteja oliguria- tai hypotensioepisodeja. Dehydraatiota on raportoitu harvoin nesteretention yhteydessä. Gastrointestinaaliset Hoidetuilla potilailla esiintyneet gastrointestinaaliset oireet: pahoinvointi (40,5 %, josta vaikea 4 %), oksentelu (24,5 %, josta vaikea 3 %), ripuli (40,6 %, josta vaikea 8

4 %), ja vatsakipu ( 7,3 %, josta vaikea 1 %). Anoreksiaa (harvoin vaikea) raportoitiin 16,8 %:lla potilaista. Ummetusta raportoitiin 9,3 %:lla (0,2 % vaikea) potilaista. Stomatiittia raportoitiin 41,8 %:lla potilaista (5,3 % vaikea) ja esofagiittia 1 %:lla (0,4 % vaikea). Makuhäiriöitä on raportoitu 10,1 %:lla potilaista (0,07 % vaikea). Gastrointestinaalista verenvuotoa on havaittu 1,4 %:lla potilaista (0,3 % vaikea). Neurologiset Lieviä ja kohtalaisia neurosensorisia oireita, joita luonnehti parestesia, tuntohäiriöt tai kipu, polttelun tunne mukaanlukien, raportoitiin 45,9 %:lla potilaista ja 4,1 %:ssa tapauksista pidettiin vaikeina. Neuromotorisia haittavaikutuksia, joille oli tyypillistä heikkouden tunne, raportoitiin 13,8 %:lla potilaista ja vakavia oireita esiintyi 4 %:lla potilaista. Oireet olivat spontaanisti reversiibeleitä kolmen kuukauden sisällä 35,3 %:lla potilaista, joilla esiintyi neurotoksisuutta ja joista tiedot ovat saatavilla. Kardiovaskulaariset Verenpaineen alenemista esiintyi 3,8 %:lla potilaista ja se vaati hoitoa 0,7 %:lla potilaista. Rytmihäiriöitä esiintyi 4,1 %:lla potilaista ja vakavia esiintyi 0,7 %:ssa tapauksista. Muita kliinisesti merkitseviä kardiovaskulaarisia vaikutuksia, joihin kuuluivat verenpaineen kohoaminen (2,4 %) tai sydämen vajaatoiminta (0,46 %). Näiden havaintojen suhdetta doketakselin antoon ei ole selvästi määritetty. Reaktiot infuusiopaikassa Reaktiot infuusiopaikassa olivat yleensä lieviä ja niitä esiintyi 5,6 %:lla potilaista ja niihin kuuluivat hyperpigmentaatio, inflammaatio, punoitus tai ihon kuivuus, flebiitti tai ekstravasaatio ja laskimon turvotus. Maksa ASAT-, ALAT-, bilirubiini- ja alkaalisen fosfataasin arvojen kohoaminen yli 2,5 kertaa normaaliarvojen ylärajaa korkeammiksi havaittiin alle 5 %:lla potilaista. Muita haittavaikutuksia Alopesiaa todettiin kaikkiaan 79 %:lla potilaista, mutta sitä pidettiin vaikeana n. 67 %:lla potilaista. Alopesia oli reversiibeli 13 %:lla potilaista, joista tiedot ovat saatavilla, mediaani toipumisaika hiustenlähdön alusta oli 22 viikkoa. Asteniaa havaittiin 62,6 %:lla potilaista ja vaikeaa se oli 11,2 %:lla potilaista. Nivelkipuja havaittiin 8,6 %:lla ja lihaskipuja 20 %:lla potilaista ja ne olivat yleisesti vaikeusasteeltaan lievästä kohtalaiseen. Hengenahdistusta raportoitiin 16,1 %:lla potilaista (2,7 % vaikea) ja se liittyi usein äkillisiin yliherkkyysreaktioihin, hengitystieinfektioihin ja syöpäperäisiin keuhkomuutoksiin. Yleistynyttä tai paikallista kivuntunnetta on havaittu 16,5 %:lla potilaista ja se oli vaikea 0,8 %:lla. Rintakipua esiintyi 4,5 %:lla potilaista (0,4 % vaikea), ilman sydän- tai keuhkoperäisiä oireita. 4.9. Yliannostus 9

Yliannostuksesta on kaksi raporttia. Eräs potilas sai 150 mg/m 2 ja toinen 200 mg/m 2 doketakseliannoksen yhden tunnin infuusiona. Molemmat toipuivat koettuaan vaikeaa neutropeniaa, lievää asteniaa, ihoreaktioita ja lievää parestesiaa. Yliannostuksen sattuessa potilaan elintoimintoja on valvottava tarkasti erikoisyksikössä. Doketakselin yliannostukseen ei ole mitään tunnettua antidoottia. Yliannostustuksen primäärit odotettavissa olevat komplikaatiot saattavat olla luuytimen lama, perifeerinen neurotoksisuus ja mukosiitti. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1. Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antineoplastinen aine, ATC-koodi: LC01CD. 5.1.1. Prekliiniset tiedot Doketakseli on syöpälääke, joka voimistaa tubuliinin järjestäytymistä pysyviksi mikrotubuleiksi ja estää tubuliinin eroamista viime mainituista. Tämä johtaa vapaan tubuliinin huomattavaan vähenemiseen. Doketakselin sitoutuminen mikrotubuleihin ei muuta protofilamenttien lukumäärää. Doketakselin on osoitettu in vitro hajoittavan mikrotubulusverkoston soluissa. Verkosto on välttämätön elävän solun mitoottisille ja interfaasin aikaisille solutoiminnoille. Doketakselin on havaittu olevan sytotoksinen in vitro useille hiiren ja ihmisen kasvainsolulinjoille ja tuoreille eristetyille ihmisen tuumorisoluille klonogeenisissa määrityksissä. Solunsisäiset doketakselipitoisuudet ovat korkeita ja säilyvät kauan. Lisäksi doketakseli on todettu aktiiviseksi muutamissa, mutta ei kaikissa solulinjoissa, jotka yli-ilmentävät p-glykoproteiinia. Viime mainittua koodaa usealle lääkkeelle resistenssiä aiheuttava geeni. In vivo doketakseli on annostusaikataulusta riippumaton ja sen antituumoriteho hiiren edenneisiin ja ihmisistä siirrettyihin tuumoreihin on osoittautunut kokeellisesti laaja-alaiseksi. 10

5.1.2. Kliiniset tiedot Rintasyöpä Kuusi faasin II tutkimusta on suoritettu potilailla, joilla on ollut paikallisesti edennyt tai metastasoiva rintasyöpä. Kaikkiaan 117 potilasta ei ollut saanut edeltävää kemoterapiaa (aikaisemmin hoitamattomat) ja 111 potilasta oli saanut aikaisemmin kemoterapiaa (aikaisemmin hoidetut). Viime mainituista 83:lla potilaalla oli etenevä tauti antrasykliinihoidon yhteydessä (antrasykliiniresistentit). Näissä kliinisissä tutkimuksissa doketakselia annettiin 100 mg/m 2 -annoksin yhden tunnin infuusiona kolmen viikon välein. Kokonaisvaste hoitoon oli 56 %, täydellinen vaste 4,4 % antrasykliinille resistenteillä potilailla. Kokonaishoitovaste oli 46 %, täydellinen hoitovaste 7,3 %, antrasykliinille refraktorisilla potilailla. Vasteen mediaanikesto oli 27 viikkoa antrasykliinille resistenteillä potilailla ja 28 viikkoa antrasyliinille refraktoristen potilaiden ryhmässä. Keskimääräinen eloonjääneisyysaika oli 11 kuukautta antrasykliinille resistenteillä potilailla. Hoitovaste oli korkea potilailla, joilla oli metastaaseja sisäelimissä (53,1 % 49:llä antrasykliiniresistentillä potilaalla). Antrasykliinille resistenteillä potilailla merkittävä 40 %:n hoitovaste todettiin niillä potilailla, joilla esiintyi maksametastaaseja ja 63,2 %:n hoitovaste havaittiin potilailla, joilla oli pehmytkudossairaus. Koska tiedot vertailevista, randomisoiduista kliinisistä tutkimuksista kuitenkin puuttuvat, tarkkaa hyöty-/riskisuhdetta ei ole vielä osoitettu. 5.2. Farmakokinetiikka Doketakselin farmakokinetiikkaa on arvioitu syöpäpotilailla, jotka ovat saaneet 20-115 mg/m 2 - annoksia faasin I tutkimuksissa. Doketakselin kineettinen profiili on annoksesta riippumaton ja vastaa farmakokineettista kolmitilamallia, joissa α, ß ja γ-vaiheen puoliintumisajat ovat vastaavasti 4 min, 36 min ja 11,1 tuntia. Myöhäinen vaihe johtuu osaksi doketakselin suhteellisen hitaasta poistumisesta perifeerisestä tilasta. Yhden tunnin infuusiona annetun 100 mg/m 2 doketakseliannoksen jälkeen saavutettiin keskimäärin 3,7 mikrog/ml huippupitoisuus plasmassa, AUC-arvon ollessa vastaavasti 4,6 h x mikrog/ml. Kokonaispuhdistuman keskiarvo oli 21 l/h/m 2 ja vakaan tilan jakautumistila keskimäärin 113,1 l. Yksilöiden välinen vaihtelu kokonaispuhdistumassa oli keskimäärin 50 %. Doketakseli sitoutuu yli 95 %:sti plasman proteiineihin. Tutkimus, jossa käytettiin 14C-merkittyä doketakselia, suoritettiin kolmella syöpäpotilaalla. Doketakseli eliminoitui sekä virtsaan että ulosteeseen sytokromi P450:n välityksellä tapahtuneen tertbutyyliesteriryhmän oksidatiivisen metabolian jälkeen. Annostellusta radioaktiivisuudesta erittyi virtsaan noin 6 % ja ulosteeseen 75 % seitsemän päivän kuluessa. Ensimmäisten 48 tunnin aikana 80 % radioaktiivisuudesta oli todettavissa ulosteesta yhtenä pää- ja kolmena vähäisempänä inaktiivisena metaboliittina sekä hyvin pieninä määrinä muuttumatonta lääkettä. Doketakselin väestöfarmakokinetiikkaa käsittelevä analyysi on suoritettu 577 potilaalla. Farmakokineettisten muuttujien käsittelyssä käytetty malli oli hyvin lähellä sitä mallia, jota käytettiin faasin I tutkimuksissa. Potilaan ikä tai sukupuoli ei muuta doketakselin farmakokinetiikkaa. Pienessä potilasmäärässä (n = 23) kliinisen kemian tiedot viittasivat lievästä kohtalaiseen maksan toiminnan heikentymiseen (ALAT, ASAT vähintään 1,5 kertaa normaaliarvojen ylärajaa korkeammalla, mihin liittyi myös alkaalisen fosfataasin kohoaminen vähintään 2,5 kertaa yli normaaliarvojen ylärajan) ja kokonaispuhdistumien alenemista keskimäärin 27 % (ks. ANNOSTUS JA ANTOTAPA ). Doketakselin puhdistuma ei ollut muuttunut potilailla, joilla esiintyi lievästä kohtalaiseen asteista nesteretentiota eikä tietoja potilaista, joilla nesteretentio oli vaikeaa, ole saatavilla. 11

5.3. Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Doketakselin mahdollista karsinogeenisuutta ei ole tutkittu. Doketakselin on osoitettu olevan mutageeninen in vitro mikronukleus ja kromosomi aberraatiotestissä CHO-K1-soluissa ja in vivo mikronukleus-testissä hiirellä. Kuitenkaan se ei indusoinut mutageenisuutta Ames-testissä tai CHO/HGPRT geenimutaatio-määrityksessä. Tulokset vastaavat doketakselin farmakologista vaikutusta. Jyrsijöillä tehdyissä toksisuustutkimuksissa havaitut haittavaikutukset kiveksiin viittaavat siihen, että doketakseli saattaa heikentää miesten fertiliteettiä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1. Apuaineet 1 ml liuosta sisältää 40 mg/ml vedetöntä doketakselia ja 1040 mg polysorbaatti 80 ja 1 ml liuotinta sisältää 13 % etanolia injektioihin tarkoitetussa vedessä. 6.2. Yhteensopimattomuus Ei tunneta. 6.3. Kestoaika TAXOTERE -infuusiokonsentraattia sisältäviä injektiopulloja on säilytettävä jääkaapissa, kirkkaalta valolta suojattuna. Tällöin TAXOTERE 20 mg infuusiokonsentraatin kelpoisuusaika on 12 kk. Jäätyminen ei vahingoita valmistetta. 6.4. Säilytys Injektiopulloja tulee säilyttää jääkaapissa, suojattuna kirkkaalta valolta. 6.5. Pakkaukstyyppi(-tyypit) ja pakkauskoko(-koot) TAXOTERE 20 mg injektiopullo: TAXOTERE 20 mg injektiopullo on 7 ml kirkas lasinen injektiopullo, jossa on vihreä repäisysuojus. TAXOTERE 20 mg injektiopullo sisältää doketakselipolysorbaatti-80 -liuosta, jonka konsentraatio on 40 mg/ml. Kukin TAXOTERE 20 mg injektiopullo sisältää 0,59 ml 40 mg/ml doketakseliliuosta, joka vastaa 23,6 mg doketakselia. TAXOTERE :a kehitettäessä on osoitettu, että tämä määrä kompensoi seosta valmistettaessa syntyvän liuoshävikin (katso kappale 3), joka johtuu vaahtoamisesta, adheesiosta injektiopullon seinämiin ja kuolleesta tilavuudesta. Tämä ylitäyttö varmistaa sen, että kun TAXOTERE -injektiopullon koko sisältö on laimennettu mukana seuraavaan liuottimeen, valmiin seoksen tilavuus on mahdollisimman tarkasti 2 ml, joka sisältää doketakselia 10 mg/ml, mikä vastaa etiketissä ilmoitettua määrää 20 mg injektiopulloa kohti. 12

TAXOTERE 20 mg injektiopullon liuotin: TAXOTERE 20 mg injektiopullon liuotin on 7 ml kirkkaassa lasisessa injektiopullossa, jossa on väritön, läpinäkyvä repäisysuojus. TAXOTERE -liuotin on injektiokäyttöön tarkoitettu vesiliuos, jossa on 13 painoprosenttia etanolia. Kukin TAXOTERE 20 mg liuottimen injektiopullo sisältää 1,83 ml nestettä. Tähän määrään on päästy TAXOTERE 20 mg injektiopullon täyttötilavuuden perusteella. Koko liuotinainemäärän sisällön lisääminen TAXOTERE 20 mg injektiopulloon varmistaa sen, että valmiin sekoituksen doketakseli-konsentraatio on 10 mg/ml. TAXOTERE (doketakseli) 20 mg: Kukin läpipainopakkaus sisältää kerta-annosinjektiopullon TAXOTERE ä (doketakseli), joka vastaa 20 mg vedetöntä doketakselia 0,5 ml:ssa polysorbaatti 80:tä (Sisällön määrä: 23,6 mg/0,59 ml). Pakkauksessa on kerta-annosta varten TAXOTERE liuotininjektiopullo, joka sisältää 1,83 ml 13 %:sta etanolia injektioihin tarkoitetussa vedessä. 6.6. Käyttö- ja käsittelyohjeet Turvallista käsittelyä koskevat suositukset: TAXOTERE on syöpälääke ja kuten muidenkin potentiaaliesti toksisten yhdisteiden yhteydessä, varovaisuutta on noudatettava käsiteltäessä TAXOTERE ä ja valmistettaessa TAXOTERE -liuoksia. Käsineitten käyttöä suositellaan. Mikäli TAXOTERE -infuusiokonsentraatti, alkoholi + TAXOTERE -liuos tai infuusioliuos joutuu kosketuksiin ihon kanssa, kosketuskohta on pestävä välittömästi ja perinpohjin saippualla ja vedellä. Jos TAXOTERE -infuusiokonsentraatti, alkoholi + TAXOTERE -liuos tai -infuusioliuos joutuu kosketuksiin limakalvojen kanssa, limakalvot on välittömästi ja perusteellisesti huuhdeltava vedellä. Laskimoon annettavan infuusion valmistaminen: a) TAXOTERE -kantaliuoksen valmistaminen (doketakseli 10 mg/ml) Ota tarvittava määrä TAXOTERE -laatikoita jääkaapista ja anna seistä huoneenlämmössä 5 minuuttia. Siirrä injektioruiskua ja -neulaa aseptisesti käyttäen kuhunkin TAXOTERE -injektiopulloon tarkoitettu liuotinainemäärä. Injisoi koko injektioruiskun sisältö vastaavaan TAXOTERE -injektiopulloon. Vedä neula pois injektiopullosta ja ravista seosta 15 sekunnin ajan. Anna kantaliuoksen seistä 5 minuuttia huoneenlämmössä ja tarkista sen jälkeen, että liuos on homogeenista ja kirkasta. (Vaahtoaminen on normaalia vielä 5 minuutin kuluttuakin valmisteessa olevan polysorbaatti 80:n vuoksi.) Valmis kantaliuos sisältää doketakselia 10 mg/ml, ja se säilyy 8 tuntia jääkaapissa tai huoneenlämmössä. b) Infuusioliuoksen valmistaminen Potilaan tarvitsema annos saattaa vaatia useamman kuin yhden kantaliuosinjektiopullon sisällön. Käytä pohjana potilaalle milligrammoina määrättyä annosta ja vedä aseptisesti injektioneulan avulla riittävä määrä valmista kantaliuosta injektiopulloista injektioruiskuun. Valmista kantaliuosta 13

sisältävissä injektiopulloissa on doketakselia 10 mg/ml. Jos tarvittava annos on esimerkiksi 140 mg doketakselia, valmista kantaliuosta tarvitaan 14 ml. Injisoi tarvittava määrä kantaliuosta infuusiopussiin tai -pulloon, jossa on 250 ml 5 %:sta glukoosiliuosta tai 0,9 %:sta natriumkloridiliuosta. Jos tarvittava doketakseliannos on suurempi kuin 240 mg, infuusionesteen määrää on lisättävä siten, että doketakselin pitoisuus valmiissa infuusioliuoksessa on enintään 0,9 mg/ml. Sekoita infuusiopussin tai -pullon sisältö heiluttelemalla sitä edestakaisin. Valmis TAXOTERE -infuusioliuos on annettava aseptisesti mahdollisimman pian valmistuksen jälkeen tunnin kestävänä infuusiona laskimoon huoneenlämmössä ja normaalissa valaistuksessa. Kuten kaikki parenteraalisesti annettavat valmisteet myös TAXOTERE -kantaliuos ja valmis infuusioliuos on tarkistettava visuaalisesti ennen käyttöä. Sakkaa sisältävät liuokset on hävitettävä. Hävittäminen Kaikki laimentamiseen ja lääkkeen antamiseen liittyvät materiaalit tulee hävittää standardeilla toimenpiteillä. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Rhône-Poulenc Rorer S.A. 20, avenue Raymond Aron 92165 Antony Cedex Ranska 8. NUMERO YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ EU/1/95/002/001 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUSIMISPÄIVÄMÄÄRÄ 27.11.1995 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 14

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI TAXOTERE (doketakseli) 80 mg 2. LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS TAXOTERE kerta-annosinjektiopullot sisältävät doketakselia (vedetön), joka on trihydraatti ja vastaa 80 mg 2,0 ml:ssa polysorbaatti 80:tä. Viskoosi liuos sisältää 40 mg/ml vedetöntä doketakselia. 3. LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti - laimennettava ennen infuusiota 4. KLIINISET TIEDOT 4.1. Terapeuttiset Indikaatiot TAXOTERE (doketakseli) monoterapia on indikoitu paikallisesti edenneen tai metastasoivan rintasyövän hoitoon potilailla, (a) (b) jotka ovat hoitoresistenttejä tai joilla tauti on uusiutunut sytotoksisen kemoterapian jälkeen. joilla tauti on uusiutunut adjuvantin kemoterapian aikana. Edeltävään kemoterapiaan on pitänyt kuulua antrasykliini. Doketakselin käyttö tulee rajoittaa sytotoksisen kemoterapian antoon erikoistuneisiin yksiköihin ja sitä tulee antaa vain pätevän onkologin valvonnan alaisena. 4.2. Annostus ja antotapa Suositeltu annostus: Suositeltu doketakselimonoterapia - annostus on 100 mg/m 2, joka annetaan tunnin infuusiona kolmen viikon välein (ks. KÄYTTÖ- JA KÄSITTELYOHJEET ). Yliherkkyysreaktioriskin vuoksi potilaita tulee tarkkailla tiiviisti, erikoisesti ensimmäisen ja toisen doketakseli-infuusion aikana (ks. VAROITUKSET JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT VAROTOIMET ). Oraalisesta kortikosteroidista koostuva esilääkitys, kuten deksametasoni, ellei se ole vasta-aiheinen, 16 mg/päivä (esim. 8 mg 2 kertaa vuorokaudessa) 5 päivän ajan aloitettuna päivää ennen doketakselin antoa, voi vähentää nesteretention insidenssiä ja vaikeusastetta samoin kuin yliherkkyysreaktioiden vaikeusastetta. Annostuksen mukauttaminen hoidon aikana: Doketakselia tulee antaa potilaalle silloin, kun neutrofiilimäärä on vähintään 1.500 solua/mm 3. Potilailla, joilla esiintyy joko kuumeista neutropeniaa, neutrofiilimäärä < 500 solua/mm 3 yli viikon, vaikeita tai kumulatiivisia ihoreaktioita tai vaikeaa perifeeristä neuropatiaa doketakselihoidon aikana, doketakseliannosta tulee alentaa 100 mg:sta/m 2 75 mg:aan/m 2. Jos potilas edelleen kokee näitä reaktioita annostuksella 75 mg/m 2, annosta on pudotettava 75 mg:sta/m 2 55 mg:aan/m 2 tai hoito on keskeytettävä. 15

Erikoispotilasryhmät Potilaat, joiden maksan toiminta on heikentynyt: Farmakokineettisten tietojen perusteella potilailla, joilla sekä transaminaasien kohoaminen (ALAT ja/tai ASAT) on yli 1,5 kertaa normaaliarvojen ylärajaa korkeammalla että alkalinen fosfataasi on yli 2,5 kertaa normaaliarvoja korkeammalla, suositeltu doketakseliannos on 75 mg/m 2 (ks. VAROITUKSET JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT VAROTOIMET sekä FARMAKOKINEETTISET OMINAISUUDET ). Potilailla, joiden seerumin bilirubiini on normaaliarvoja suurempi ja/tai ALAT- ja ASAT-arvot yli 3,5 kertaa normaaliarvoja korkeammalla sekä alkaalinen fosfataasi on yli 6 kertaa normaaliarvoja suurempi, doketakseliannoksen alentamista ei voida suositella eikä doketakselia tule käyttää ellei se ole ehdottomasti indikoitu. Lapset: Doketakselin turvallisuutta ja tehoa ei ole määritelty lapsilla. Vanhukset: Populaatiofarmakokinetiikan perusteella vanhuspotilaita varten ei ole erityisiä käyttöohjeita. 4.3. Kontraindikaatiot Doketakseli on vasta-aiheinen potilailla, joilla tiedetään esiintyneen vakavia yliherkkyysreaktioita vaikuttavalle aineelle tai polysorbaatti 80:lle. Doketakselia ei tule antaa potilaille, joiden neutrofiilien perustaso on < 1.500 solua/mm 3. Raskaana olevat tai imettävät naiset eivät saa käyttää doketakselia. Doketakselia ei tule antaa vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille, koska tietoja ei ole saatavilla (ks. VAROITUKSET JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT VAROTOIMET sekä ANNOSTUS JA ANTOTAPA ). 4.4. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Oraalisesta kortikosteroidista koostuva esilääkitys, kuten deksametasoni, ellei se ole vasta-aiheinen, 16 mg/päivä (esim. 8 mg 2 kertaa vuorokaudessa) 5 päivän ajan aloitettuna päivää ennen doketakselin antoa, voi vähentää nesteretention insidenssiä ja vaikeusastetta samoin kuin yliherkkyysreaktioiden vaikeusastetta (ks. ANNOSTUS JA ANTOTAPA ). Vakavia yliherkkyysreaktioita, joille on ollut tyypillistä verenpaineen aleneminen tai bronkospasmi tai yleistynyt lääkeihottuma/punoitus, on esiintynyt 5,3 %:lla doketakselia saaneista potilaista. Hematologia Neutropenia on yleisin doketakseliin liittyvä haittavaikutus. Neutrofiilien pohjalukema on esiintynyt keskimäärin 8. hoitopäivän kohdalla, mutta aikaväli saattaa olla lyhyempi runsasta esilääkitystä saavilla potilailla. Säännöllisesti tapahtuvaa täydellistä verisolujen laskentaa tulisi seurata kaikilla doketakselihoitoa saavilla potilailla. Potilaita tulee hoitaa uudelleen doketakselilla silloin, kun neutrofiilit ovat korjaantuneet tasolle 1500 solua/mm 3 (ks. ANNOSTUS JA ANTOTAPA ).. Vaikean neutropenian sattuessa (< 500 solua/mm 3 seitsemän päivää tai kauemmin) doketakselihoidon aikana, suositellaan annoksen pienentämistä jäljellä olevien hoitoperiodien ajaksi tai asiaankuuluvien symptomaattisten hoitotoimenpiteiden käyttöä. Yliherkkyysreaktiot 16

Yliherkkyysreaktioiden havaitsemiseksi potilaita tulee tarkkailla tiiviisti, varsinkin ensimmäisen ja toisen doketakseli-infuusion aikana. Yliherkkyysreaktioita saattaa esiintyä muutaman minuutin kuluessa doketakseli-infuusion aloittamisesta, tämän vuoksi edellytykset verenpaineen ja bronkospasmin hoitoon on oltava saatavilla. Mikäli yliherkkyysreaktioita esiintyy, pienehköt oireet kuten punoitus tai paikalliset ihoreaktiot eivät vaadi hoidon keskeyttämistä. Reaktiot, kuten voimakas verenpaineen aleneminen tai bronkospasmi tai yleistynyt lääkeihottuma/punoitus, vaativat kuitenkin välitöntä doketakselin keskeyttämistä ja asiaankuuluvaa hoitoa. Potilaita, joille on kehittynyt vaikeita yliherkkyysreaktioita, ei tule hoitaa uudelleen doketakselilla. Ihoreaktiot Raajoihin paikallistunutta ihon punoitusta (kämmenet ja jalkapohjat), johon liittyy turvotusta ja jota seuraa hilseily, on havaittu. Vaikeita oireita, kuten eruptioita, joita on seurannut hilseily ja jotka johtivat doketakselihoidon keskeyttämiseen tai lopettamiseen, raportoitiin 5,9 %:lla potilaista. (ks. ANNOSTUS JA ANTOTAPA ). Suurirakkulaista epidermolyysiä ei ole havaittu. Nesteretentio Oraalisesta kortikosteroidista koostuva esilääkitys, kuten deksametasoni, ellei se ole vasta-aiheinen, 16 mg/päivä (esim. 8 mg 2 kertaa vuorokaudessa) 5 päivän ajan aloitettuna päivää ennen doketakselin antoa, voi vähentää nesteretention insidenssiä ja vaikeusastetta samoin kuin yliherkkyysreaktioiden vaikeusastetta (ks. ANNOSTUS JA ANTOTAPA ). Potilaita on tarkkailtava tiiviisti, jos heillä esiintyy vaikeaa nesteretentiota, kuten nesteen kerääntymistä pleuraonteloon ja perikardiumiin ja askitesta. Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat Potilailla, joita on hoidettu doketakelilla annoksella 100 mg/m 2 ja joiden transaminaasiarvo (ALAT ja/tai ASAT) on yli 1,5-kertainen ja alkalinen fosfataasi yli 2,5-kertainen normaaliarvojen ylärajaan verrattuna, vakavien haittavaikutusten, kuten myrkytyskuolemien, joihin kuuluvat sepsis ja ruoansulatuskanavan verenvuodot, jotka voivat olla fataaleja, kuumeisen neutropenian, infektioiden, trombosytopenian, stomatiitin ja astenian vaara on suurempi. Doketakselin suositeltu annostus on sen vuoksi 75 mg/m 2 potilailla, joiden maksan toimintakokeet (LFT) olivat kohonneet. Maksan toimintakokeet tulisi tehdä ennen hoidon aloittamista ja jokaisen hoitojakson edellä (ks. ANNOSTUS JA ANTOTAPA ). Mikäli seerumin bilirubiiniarvo ylittää normaaliarvojen ylärajan ja/tai ALAT- ja ASAT-arvo on yli 3,5-kertainen ja alkalinen fosfataasi yli 6-kertainen normaaliarvojen ylärajaan verrattuna, pienennettyä annostusta ei voida suositella, eikä doketakselia pidä käyttää näillä potilailla muutoin kuin ehdottoman pakottavissa indikaatioissa. Hermosto Vakavan, perifeerisen neurotoksisuuden kehittymistä on havaittu 4,1 %:lla potilaista ja se edellyttää annoksen alentamista (ks. ANNOSTUS JA ANTOTAPA ). 17

Muut Raskauden ehkäisyä on käytettävä hoidon ja sitä seuraavien vähintään kolmen kuukauden aikana. 4.5. Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut interaktiot Doketakselin lääkeaineinteraktioista ei ole saatavilla asianmukaisia kliinisiä tutkimuksia. In vitro tutkimukset ovat osoittaneet, että doketakselin metaboliaa saattavat muuttaa sellaiset samanaikaisesti käytetyt lääkeaineet, jotka indusoivat tai estävät sytokromi P450 3A:ta tai joita sytokromi P450 3A metaboloi (ja täten saattavat estää kilpailevasti entsyymin toiminnan) sellaiset kuin terfenadiini, ketokonatsoli, erytromysiini ja troleandomysiini. Tästä syystä varovaisuutta tulee noudattaa silloin, kun hoidetaan näitä lääkkeitä samanaikaisesti saavia potilaita, koska merkittävän interaktion mahdollisuus on olemassa. Doketakseli sitoutuu runsaasti proteiineihin (> 95 %). Vaikka doketakselin mahdollisia in vivo - interaktioita muun samanaikaisesti käytetyn lääkityksen kanssa ei ole virallisesti tutkittu, in vitro - interaktiot vahvasti proteiineihin sitoutuneiden lääkkeiden kuten erytromysiinin, difenhydramiinin, propranololin, propafenonin, fenytoiinin, salisyylihapon, sulfametoksatsolin ja natriumvalproaatin kanssa eivät vaikuta doketakselin sitoutumiseen proteiiniin. Lisäksi deksametasoni ei ole vaikuttanut doketakselin sitoutumiseen proteiineihin eikä doketakselilla ole ollut vaikutusta digitoksiinin sitoutumiseen. 4.6. Käyttö raskauden ja imetyksen aikana Doketakselin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole saatavilla tietoa. Doketakselin on osoitettu olevan sekä embryo- että fetotoksisen kaniineilla ja rotilla ja alentavan fertiliteettiä rotilla. Doketakseli kuten muutkin sytotoksiset lääkkeet saattaa aiheuttaa vahinkoa sikiölle, kun sitä annetaan raskaana oleville naisille. Tästä syystä doketakselia ei saa käyttää raskauden aikana. Doketakselia saavia hedelmällisessä iässä olevia naisia tulee neuvoa välttämään raskaaksi tulemista ja mikäli nainen tulee raskaaksi, on hänen ilmoitettava tästä välittömästi hoitavalle lääkärille. Doketakseli on lipofiilinen aine, mutta ei tiedetä, erittyykö doketakseli äidinmaitoon. Rintaruokinnassa oleville lapsille mahdollisesti aiheutuvien haittavaikutusten vuoksi imettäminen on keskeytettävä doketakselihoidon ajaksi. 4.7. Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Doketakseli ei todennäköisesti vaikuta ajokykyyn tai kykyyn käyttää koneita. 4.8. Haittavaikutukset Mahdollisesti tai todennäköisesti doketakselista johtuneita haittavaikutuksia on esiintynyt 1312 potilaalla, joiden maksan toimintakokeet olivat normaalit ennen hoidon aloittamista ja jotka saivat doketakselia alkuperäisen hoitosuunnitelman mukaisesti 100 mg/m 2 tunnin kestävänä infuusiona esilääkityksestä riippumatta. Nämä potilaat kuuluivat Pohjois-Amerikassa ja Euroopassa tehtyjen 36 kliinisen tutkimuksen aineistoon (514:llä oli rintasyöpä ja 798:lla muita syöpätyyppejä). Hematologia Yleisin doketakseli-hoitoon liittynyt haittavaikutus oli neutropenia (potilailla, jotka eivät saaneet G- CSF:ää), joka oli reversiibeli eikä kumuloituva. Mediaaniaika pohjalukeman saavuttamiseen oli 7 päivää ja vaikean neutropenian (< 500 solua/mm 3 ) mediaanikesto oli 7 päivää. Vaikeaa neutropeniaa esiintyi 56,4 %:ssa hoitosyklejä (76,4 %:lla potilaista) ja se kesti yli 7 päivää 3,5 %:ssa arvioiduista hoitosykleistä. 18

Kuume liittyi neutropeniaan (< 500 solua/mm 3 ) 11,8 %:lla potilaista (3 %:ssa syklejä) ja neutrofiilimäärään < 500 solua/mm 3 liittynyt vakavan infektion insidenssi oli 4,6 %:lla potilaista (1,2 %:ssa syklejä). Infektioepisodeja esiintyi 20 %:lla potilaista (6 %:ssa syklejä) ja ne olivat vakavia (joihin kuuluivat sepsis ja pneumonia) 5,7 %:lla potilaista (1,4 %:ssa syklejä) ja ne olivat fataaleja 1,7 %:lla hoidetuista tapauksista. Trombosytopeniaa (< 100.000 solua/mm 3 ) on raportoitu 7,8 %:lla potilaista. Verenvuotoepisodeja raportoitiin 2,4 %:lla potilaista ja ne liittyivät harvoin vaikeaan trombosytopeniaan (< 50.000 solua/mm 3 ). Anemiaa (< 11 g/dl) havaittiin 90,4 %:lla potilaista ja se oli vaikea (< 8 g/dl) 8,9 %:ssa tapauksia. Yliherkkyysreaktiot Yliherkkyysreaktioita (HSR:ta) esiintyi yleisesti 25,9 %:lla potilaista (9,4 %:ssa syklejä) muutaman minuutin kuluessa doketakseli-infuusion aloittamisesta ja ne olivat useimmiten lievistä kohtalaisiin. Yleisimmät näistä oireista olivat punoitus, lääkeihottuma, jossa saattoi esiintyä kutinaa tai ei, puristuksen tunne rinnassa, selkäkipu, hengitysvaikeudet ja lääkekuume tai vilunväristykset. Vaikeita reaktioita, joihin liittyi hypotoniaa ja/tai bronkospasmi tai yleistynyttä ihottumaa/eryteemaa, esiintyi 5,3 %:lla potilaista. Oireet hävisivät, kun infuusio keskeytettiin ja annettiin asianmukaista hoitoa. Iho Reversiibeleitä ihoreaktioita havaittiin 56,6 %:lla potilaista ja ne yleisesti luokiteltiin lievistä kohtalaisiin. 73 % tapauksista oli reversiibeleitä 21 päivän sisällä. Ihoreaktioille tyypillistä oli lääkeihottuma, johon liittyi paikallisia eruptioita pääasiassa jaloissa, käsissä, mutta myöskin käsivarsissa, kasvoissa tai rintakehällä ja usein niihin liittyi kutinaa. Eruptioita esiintyi yleensä yhden viikon sisällä doketakseli-infuusion jälkeen, ne paranivat ennen seuraavaa infuusiota eivätkä haitanneet potilaan vointia. Harvemmin (5,9 %:lla potilaista) raportoitiin vaikeista oireista kuten eruptioista ja sitä seuraavasta hilseilystä, ne johtivat harvoin doketakseli-hoidon keskeyttämiseen tai lopettamiseen. Kynsisairauksia esiintyi 27,9 %:lla potilaista ja niille oli tyypillistä hypo- tai hyperpigmentaatio ja kipu ja joskus kynnen irtoaminen (2,6 %:lla potilaista). Nesteretentio Nesteretentiota on raportoitu 50 %:lla (5,3 % vaikea) suositeltua esilääkitystä saaneista potilaista verrattuna 81,6 %:n (22,4 % vaikea) niistä potilaista, joilla ei ollut esilääkitystä. Satunnaisesti on raportoitu perifeeristä ödeemaa ja harvinaisissa tapauksissa pleura- tai perikardiaalista effuusiota, askitesta, kyynelvuotoa joko yksinään tai konjunktiviittiin liittyneenä sekä painonnousua. Perifeerinen ödeema alkaa yleensä alaraajoista ja voi levitä koko elimistöön, jolloin paino voi nousta 3 kg tai enemmän. Nesteretention esiintymistiheys ja vaikeusaste kumuloituvat. Keskivaikea ja vaikea retentio alkavat viivästyneenä (keskimääräinen kumulatiivinen annos: 745,6 mg/m 2 ) esilääkitystä saaneilla potilailla verrattuna potilaisiin, joilla ei esilääkitystä (keskimääräinen kumulatiivinen annos: 489,7 mg/m 2 ). Nesteretentiota on raportoitu myös joillakin potilailla jo hoidon alkuvaiheessa. Suositellulla esilääkityksellä hoidetuista potilaista 2 % keskeytti hoidon. Suositeltua esilääkitystä saaneilla potilailla nesteretentiosta toipuminen kesti keskimäärin 29 viikkoa (vaihtelu 0:sta 42 viikkoon). Nesteretentioon ei ole liittynyt akuutteja oliguria- tai hypotensioepisodeja. 19

Dehydraatiota on raportoitu harvoin nesteretention yhteydessä. Gastrointestinaaliset Hoidetuilla potilailla esiintyneet gastrointestinaaliset oireet: pahoinvointi (40,5 %, josta vaikea 4 %), oksentelu (24,5 %, josta vaikea 3 %), ripuli (40,6 %, josta vaikea 4 %), ja vatsakipu ( 7,3 %, josta vaikea 1 %). Anoreksiaa (harvoin vaikea) raportoitiin 16,8 %:lla potilaista. Ummetusta raportoitiin 9,3 %:lla (0,2 % vaikea) potilaista. Stomatiittia raportoitiin 41,8 %:lla potilaista (5,3 % vaikea) ja esofagiittia 1 %:lla (0,4 % vaikea). Makuhäiriöitä on raportoitu 10,1 %:lla potilaista (0,07 % vaikea). Gastrointestinaalista verenvuotoa on havaittu 1,4 %:lla potilaista (0,3 % vaikea). Neurologiset Lieviä ja kohtalaisia neurosensorisia oireita, joita luonnehti parestesia, tuntohäiriöt tai kipu, polttelun tunne mukaanlukien, raportoitiin 45,9 %:lla potilaista ja 4,1 %:ssa tapauksista pidettiin vaikeina. Neuromotorisia haittavaikutuksia, joille oli tyypillistä heikkouden tunne, raportoitiin 13,8 %:lla potilaista ja vakavia oireita esiintyi 4 %:lla potilaista. Oireet olivat spontaanisti reversiibeleitä kolmen kuukauden sisällä 35,3 %:lla potilaista, joilla esiintyi neurotoksisuutta ja joista tiedot ovat saatavilla. Kardiovaskulaariset Verenpaineen alenemista esiintyi 3,8 %:lla potilaista ja se vaati hoitoa 0,7 %:lla potilaista. Rytmihäiriöitä esiintyi 4,1 %:lla potilaista ja vakavia esiintyi 0,7 %:ssa tapauksista. Muita kliinisesti merkitseviä kardiovaskulaarisia vaikutuksia, joihin kuuluivat verenpaineen kohoaminen (2,4 %) tai sydämen vajaatoiminta (0,46 %). Näiden havaintojen suhdetta doketakselin antoon ei ole selvästi määritetty. Reaktiot infuusiopaikassa Reaktiot infuusiopaikassa olivat yleensä lieviä ja niitä esiintyi 5,6 %:lla potilaista ja niihin kuuluivat hyperpigmentaatio, inflammaatio, punoitus tai ihon kuivuus, flebiitti tai ekstravasaatio ja laskimon turvotus. Maksa ASAT-, ALAT-, bilirubiini- ja alkaalisen fosfataasin arvojen kohoaminen yli 2,5 kertaa normaaliarvojen ylärajaa korkeammiksi havaittiin alle 5 %:lla potilaista. 20

Muita haittavaikutuksia Alopesiaa todettiin kaikkiaan 79 %:lla potilaista, mutta sitä pidettiin vaikeana n. 67 %:lla potilaista. Alopesia oli reversiibeli 13 %:lla potilaista, joista tiedot ovat saatavilla, mediaani toipumisaika hiustenlähdön alusta oli 22 viikkoa. Asteniaa havaittiin 62,6 %:lla potilaista ja vaikeaa se oli 11,2 %:lla potilaista. Nivelkipuja havaittiin 8,6 %:lla ja lihaskipuja 20 %:lla potilaista ja ne olivat yleisesti vaikeusasteeltaan lievästä kohtalaiseen. Hengenahdistusta raportoitiin 16,1 %:lla potilaista (2,7 % vaikea) ja se liittyi usein äkillisiin yliherkkyysreaktioihin, hengitystieinfektioihin ja syöpäperäisiin keuhkomuutoksiin. Yleistynyttä tai paikallista kivuntunnetta on havaittu 16,5 %:lla potilaista ja se oli vaikea 0,8 %:lla. Rintakipua esiintyi 4,5 %:lla potilaista (0,4 % vaikea), ilman sydän- tai keuhkoperäisiä oireita. 4.9. Yliannostus Yliannostuksesta on kaksi raporttia. Eräs potilas sai 150 mg/m 2 ja toinen 200 mg/m 2 doketakseliannoksen yhden tunnin infuusiona. Molemmat toipuivat koettuaan vaikeaa neutropeniaa, lievää asteniaa, ihoreaktioita ja lievää parestesiaa. Yliannostuksen sattuessa potilaan elintoimintoja on valvottava tarkasti erikoisyksikössä. Doketakselin yliannostukseen ei ole mitään tunnettua antidoottia. Yliannostustuksen primäärit odotettavissa olevat komplikaatiot saattavat olla luuytimen lama, perifeerinen neurotoksisuus ja mukosiitti. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1. Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antineoplastinen aine, ATC-koodi: LC01CD. 5.1.1. Prekliiniset tiedot Doketakseli on syöpälääke, joka voimistaa tubuliinin järjestäytymistä pysyviksi mikrotubuleiksi ja estää tubuliinin eroamista viime mainituista. Tämä johtaa vapaan tubuliinin huomattavaan vähenemiseen. Doketakselin sitoutuminen mikrotubuleihin ei muuta protofilamenttien lukumäärää. Doketakselin on osoitettu in vitro hajoittavan mikrotubulusverkoston soluissa. Verkosto on välttämätön elävän solun mitoottisille ja interfaasin aikaisille solutoiminnoille. Doketakselin on havaittu olevan sytotoksinen in vitro useille hiiren ja ihmisen kasvainsolulinjoille ja tuoreille eristetyille ihmisen tuumorisoluille klonogeenisissa määrityksissä. Solunsisäiset doketakselipitoisuudet ovat korkeita ja säilyvät kauan. Lisäksi doketakseli on todettu aktiiviseksi muutamissa, mutta ei kaikissa solulinjoissa, jotka yli-ilmentävät p-glykoproteiinia. Viime mainittua koodaa usealle lääkkeelle resistenssiä aiheuttava geeni. In vivo doketakseli on annostusaikataulusta riippumaton ja sen antituumoriteho hiiren edenneisiin ja ihmisistä siirrettyihin tuumoreihin on osoittautunut kokeellisesti laaja-alaiseksi. 21

5.1.2. Kliiniset tiedot Rintasyöpä Kuusi faasin II tutkimusta on suoritettu potilailla, joilla on ollut paikallisesti edennyt tai metastasoiva rintasyöpä. Kaikkiaan 117 potilasta ei ollut saanut edeltävää kemoterapiaa (aikaisemmin hoitamattomat) ja 111 potilasta oli saanut aikaisemmin kemoterapiaa (aikaisemmin hoidetut). Viime mainituista 83:lla potilaalla oli etenevä tauti antrasykliinihoidon yhteydessä (antrasykliiniresistentit). Näissä kliinisissä tutkimuksissa doketakselia annettiin 100 mg/m 2 -annoksin yhden tunnin infuusiona kolmen viikon välein. Kokonaisvaste hoitoon oli 56 %, täydellinen vaste 4,4 % antrasykliinille resistenteillä potilailla. Kokonaishoitovaste oli 46 %, täydellinen hoitovaste 7,3 %, antrasykliinille refraktorisilla potilailla. Vasteen mediaanikesto oli 27 viikkoa antrasykliinille resistenteillä potilailla ja 28 viikkoa antrasyliinille refraktoristen potilaiden ryhmässä. Keskimääräinen eloonjääneisyysaika oli 11 kuukautta antrasykliinille resistenteillä potilailla. Hoitovaste oli korkea potilailla, joilla oli metastaaseja sisäelimissä (53,1 % 49:llä antrasykliiniresistentillä potilaalla). Antrasykliinille resistenteillä potilailla merkittävä 40 %:n hoitovaste todettiin niillä potilailla, joilla esiintyi maksametastaaseja ja 63,2 %:n hoitovaste havaittiin potilailla, joilla oli pehmytkudossairaus. Koska tiedot vertailevista, randomisoiduista kliinisistä tutkimuksista kuitenkin puuttuvat, tarkkaa hyöty-/riskisuhdetta ei ole vielä osoitettu. 5.2. Farmakokinetiikka Doketakselin farmakokinetiikkaa on arvioitu syöpäpotilailla, jotka ovat saaneet 20-115 mg/m 2 - annoksia faasin I tutkimuksissa. Doketakselin kineettinen profiili on annoksesta riippumaton ja vastaa farmakokineettista kolmitilamallia, joissa α, ß ja γ-vaiheen puoliintumisajat ovat vastaavasti 4 min, 36 min ja 11,1 tuntia. Myöhäinen vaihe johtuu osaksi doketakselin suhteellisen hitaasta poistumisesta perifeerisestä tilasta. Yhden tunnin infuusiona annetun 100 mg/m 2 doketakseliannoksen jälkeen saavutettiin keskimäärin 3,7 mikrog/ml huippupitoisuus plasmassa, AUC-arvon ollessa vastaavasti 4,6 h x mikrog/ml. Kokonaispuhdistuman keskiarvo oli 21 l/h/m 2 ja vakaan tilan jakautumistila keskimäärin 113,1 l. Yksilöiden välinen vaihtelu kokonaispuhdistumassa oli keskimäärin 50 %. Doketakseli sitoutuu yli 95 %:sti plasman proteiineihin. Tutkimus, jossa käytettiin 14C-merkittyä doketakselia, suoritettiin kolmella syöpäpotilaalla. Doketakseli eliminoitui sekä virtsaan että ulosteeseen sytokromi P450:n välityksellä tapahtuneen tertbutyyliesteriryhmän oksidatiivisen metabolian jälkeen. Annostellusta radioaktiivisuudesta erittyi virtsaan noin 6 % ja ulosteeseen 75 % seitsemän päivän kuluessa. Ensimmäisten 48 tunnin aikana 80 % radioaktiivisuudesta oli todettavissa ulosteesta yhtenä pää- ja kolmena vähäisempänä inaktiivisena metaboliittina sekä hyvin pieninä määrinä muuttumatonta lääkettä. Doketakselin väestöfarmakokinetiikkaa käsittelevä analyysi on suoritettu 577 potilaalla. Farmakokineettisten muuttujien käsittelyssä käytetty malli oli hyvin lähellä sitä mallia, jota käytettiin faasin I tutkimuksissa. Potilaan ikä tai sukupuoli ei muuta doketakselin farmakokinetiikkaa. Pienessä potilasmäärässä (n = 23) kliinisen kemian tiedot viittasivat lievästä kohtalaiseen maksan toiminnan heikentymiseen (ALAT, ASAT vähintään 1,5 kertaa normaaliarvojen ylärajaa korkeammalla, mihin liittyi myös alkaalisen fosfataasin kohoaminen vähintään 2,5 kertaa yli normaaliarvojen ylärajan) ja kokonaispuhdistumien alenemista keskimäärin 27 % (ks. ANNOSTUS JA ANTOTAPA ). Doketakselin puhdistuma ei ollut muuttunut potilailla, joilla esiintyi lievästä kohtalaiseen asteista nesteretentiota eikä tietoja potilaista, joilla nesteretentio oli vaikeaa, ole saatavilla. 22