LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 5

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Replagal 1 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Jokainen injektiopullo sisältää 3,5 mg agalsidaasi-alfaa. Agalsidaasi-alfa on geenitekniikan avulla ihmisen solulinjassa tuotettu humaaniproteiini α-galaktosidaasi A. Konsentraatti on ensin laimennettava, ks 6.6. Apuaineet, ks. 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti, liuosta varten. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Replagal on tarkoitettu pitkäaikaiseen entsyymikorvaushoitoon potilaille, joilla on vahvistettu diagnoosi Fabryn taudista (α-galaktosidaasi A:n puutos). 4.2 Annostus ja antotapa 6

Replagal-hoidon täytyy tapahtua sellaisen lääkärin valvonnan alaisena, joka on perehtynyt Fabryn tautia tai muita periytyviä aineenvaihduntahäiriöitä sairastavien potilaiden hoitoon. Replagalin annostelu on 0,2 mg/painokilo joka toinen viikko 40 minuuttia kestävänä laskimonsisäisenä infuusiona. Valmistus ja annosteluohjeet, ks. 6.6. Tutkimuksia lapsilla ja nuorilla (0-17-vuotiaat), tai yli 65-vuotiailla potilailla ei ole tehty eikä annostussuosituksia näille potilaille tällä hetkellä voida antaa, koska lääkkeen turvallisuutta ja tehoa ei vielä ole varmistettu. Tutkimuksia ei ole tehty maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Annostelun muuttaminen munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole tarpeellista. 4.3 Vasta-aiheet Hengenvaarallinen yliherkkyys (anafylaktinen reaktio) vaikuttavalle aineelle tai mille tahansa apuaineelle. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Replagalin käyttöön on liittynyt lieviä akuutteja tuntemattomasta syystä johtuvia infuusioreaktioita noin 10 %:lla potilaista infuusion aikana tai tunnin kuluessa siitä. Yleisimpiä vaikutuksia ovat olleet vilunväreet ja kasvojen punoitus. Oireet ovat yleensä alkaneet 2-4 kk:n kuluttua Replagal-hoidon aloittamisen jälkeen. Nämä vaikutukset liittyvät todennäköisimmin Replagalin infuusionopeuteen, sillä infuusioreaktiotapaukset lisääntyivät huomattavasti, kun käytettiin lyhyempää, 20 minuutin infuusioaikaa. Jos lieviä tai keskivaikeita akuutteja infuusioreaktioita ilmenee, lääkärin apua on haettava välittömästi ja asianmukaisiin toimenpiteisiin on ryhdyttävä. Infuusio voidaan väliaikaisesti keskeyttää (5-10 minuutin ajaksi) kunnes oireet vähenevät, ja sitten infuusiota voidaan jälleen jatkaa. Lievät ja ohimenevät vaikutukset eivät mahdollisesti vaadi lääkehoitoa tai infuusion keskeyttämistä. Lisäksi esilääkitys yleensä suun kautta annosteltavilla antihistamiineilla ja kortikosteroideilla 7

1-3 tuntia ennen infuusiota on ehkäissyt reaktioiden uusiutumisen potilailla, joilla oireellinen hoito on ollut välttämätöntä. Kuten minkä tahansa laskimonsisäisen proteiinituotteen kohdalla, allergiatyyppiset yliherkkyysreaktiot ovat mahdollisia. Jos vakavia tai anafylaksiatyyppisiä reaktioita ilmenee, Replagalin annostelun välitöntä lopettamista täytyy harkita ja asianmukainen hoito aloittaa. Akuuttihoidon voimassa olevia lääketieteellisiä standardeja on noudatettava. Kuten kaikkien muidenkin proteiinilääketuotteiden kohdalla, potilaille voi kehittyä proteiinin vasta-aineita. Matalan tiitterin vasta-ainevaikutus on todettu noin 55 %:lla Replagal-hoitoa saaneista potilaista. Vasta-aineita näyttää kehittyvän noin 3 kuukauden hoidon jälkeen. Hoidon jatkuttua 12-18 kuukautta 60 %:lla potilaista ei enää ole vasta-aineita ja > 80 %:lla niistä potilaista, joilla oli vasta-aineita, todettiin kehittyneen immunologinen toleranssi, joka perustui ajan myötä tapahtuneeseen vasta-ainetiittereiden laskuun. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Replagalia ei pidä antaa samanaikaisesti klorokiinin, amiodaronin, benokiinin tai gentamysiinin kanssa, sillä näillä aineilla on kyky estää solunsisäistä α-galaktosidaasin aktiviteettia. Koska α-galaktosidaasi A itse on entsyymi, sen ei katsota aiheuttavan sytokromi P450- entsyymivälitteistä yhteisvaikutusta. Kliinisissä tutkimuksissa neuropaattiseen kipuun käytettäviä lääkevalmisteita (esim. karbamatsepiini, fenytoiini ja gabapentiini) annettiin samanaikaisesti; useimmilla potilailla ei todettu mitään viitteitä yhteisvaikutuksista. 4.6 Raskaus ja imetys Replagalin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole kliinistä tietoa. Eläinkokeiden perusteella ei ole saatu tietoa suorista tai epäsuorista haitallisista vaikutuksista raskauteen tai alkion/sikiön kehitykseen, kun altistus on tapahtunut organogeneesin aikana (ks. 5.3). Replagalin erittymisestä äidin maitoon ei ole tietoa. Varovaisuutta on noudatettava määrättäessä Replagalia raskaana oleville tai imettäville naisille. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn 8

Replagalilla ei ole mitään vaikutusta tai vain merkityksetön vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset liittyivät infuusioreaktioihin, joita esiintyi noin 10 %:lla kliinisiin tutkimuksiin osallistuneista potilaista (ks. alla). Useimmat haittavaikutukset vaihtelivat voimakkuudeltaan lievistä kohtalaisiin ja suurin osa niistä liittyi Fabryn taudin luonnolliseen kulkuun. Taulukossa 1 luetellaan ne haittavaikutukset, joita raportoitiin 40:llä agalsidaasi-alfalla hoidetulla potilaalla kliinisissä tutkimuksissa, joissa syy-yhteyttä yhdessä tai useammassa tapauksessa ainakin epäillään (ks. 5.1). Tiedot on esitetty elinryhmittäin ja esiintyvyyden mukaan (erittäin yleinen > 1/10; yleinen > 1/100, < 1/10). Haittavaikutuksen esiintyminen yhdellä potilaalla määritellään yleiseksi ottaen huomioon hoidettujen potilaiden lukumäärä. Yhdellä potilaalla voi esiintyä monia haittavaikutuksia. Taulukossa 1 Psykiatriset häiriöt Yleiset: Hermojärjestelmän häiriöt Erittäin yleiset: Yleiset: unettomuus, kuorsaus neuralgia päänsärky, huimaus, vapina, parestesia, dysestesia, dysfonia Silmäsairaudet Yleiset: näköhäiriöt, epänormaali kyyneleritys Erikoiset aistihäiriöt Yleiset: hajuharha, makuperversio Sydänverisuonistohäiriöt ja Yleiset: hypertonia 9

Sydän- ja rytmihäiriöt Yleiset: takykardia, T-aallon inversio Verisuonistohäiriöt (ei sydän-) Erittäin yleiset: Yleiset: punoitus vaskulaarinen sairaus Hengityselinten häiriöt Yleiset: puristava tunne nielussa, hengitysvajaus, hypoksia, hengenahdistus, yskä, kurkunpäätulehdus, nielutulehdus, Mahalaukkuohutsuolihäiriöt ja Erittäin yleiset: Yleiset: pahoinvointi vatsakipu, ripuli, oksentelu Ihon ja ihoon liittyvät häiriöt Erittäin yleiset: Yleiset: erytematoottinen ihottuma, akne, ihottuma, pruritus, kuiva iho, ihosairaus Aineenvaihduntaravitsemushäiriöt ja Yleiset: periorbitaalinen ödeema Tuki- ja liikuntaelimistön häiriöt Yleiset: nivelkipu, lihaskipu, luustokipu Koko kehon yleisluontoiset häiriöt Erittäin yleiset: Yleiset: infuusiovaikutukset (ks. alla), rintakipu, puistatus, kuume, väsymys, selkäkipu, lämpöintoleranssi, kipu, influenssan kaltaiset oireet, ödeema, perifeerinen ödeema, lämpötilan tuntemuksen muutos 10

Myyntilupaa edeltäneissä kliinisissä tutkimuksissa noin 10 % agalsidaasi-alfalla hoidetuista potilaista koki luonteenomaisen infuusioon liittyvän vaikutuksen (ks. 4.4). Nämä vaikutukset ovat vähentyneet ajan myötä. Oireisiin on kuulunut pääasiassa puistatus (vilunväreet) ja kasvojen punoitus sekä joillakin potilailla päänsärkyä, hengenahdistusta, vatsakipua, pahoinvointia tai rintakipua. Näihin reaktioihin ei ole liittynyt vitaalitoimintojen muutoksia tai urtikariaa. Kaikki oireet hävisivät asianmukaisin toimenpitein kuten keskeyttämällä infuusio ennen uutta aloitusta, tai antihistamiini- ja kortikosteroidilääkehoidolla. Kun otetaan huomioon Fabryn taudin harvinaisuus ja se, että tähän mennessä on olemassa suhteellisen pieni määrä potilaita, jotka ovat altistuneet agalsidaasi-alfalle, hoitohenkilökunnan tulee olla tietoinen seuraavista tässä potilasryhmässä havaituista haittavaikutuksista, joiden ei katsottu liittyvän agalsidaasi-alfa hoitoon: levottomuus, bronkospasmi, ummetus, kuuloaistin heikkeneminen, dyspepsia, korvakipu, ilmavaivat, hypoestesia, keskittymiskyvyn heikkeneminen, tahattomat lihassupistukset, säärikivut, huonovointisuus, meleena, tykytykset, purppura, sinuiitti, tarkemmin määrittelemätön infektio, ylähengitysteiden infektio, virtsaumpi ja huimaus. Joidenkin sellaisten vaikutusten esiintymisen lisääntymistä, joiden ei katsottu liittyvän hoitoon, raportoitiin 6-12 kuukauden hoidon jälkeen, mutta minkään niistä ei katsottu olevan vakavaa. Useimmat vaikutukset liittyivät Fabryn tautiin, esim. maha-suolivaivat, tunne lämpötilan muuttumisesta / lämmön sietokyvyn puuttuminen ja hengenahdistus. Voimattomuus oli eräs niistä vaikutuksista, joita ei raportoitu lumekontrolloiduissa tutkimuksissa mutta joita havaittiin pidempiaikaisen hoidon jälkeen. 4.9 Yliannostus Yliannostustapauksia ei ole raportoitu. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut ruuansulatuskanava- ja metaboliatuotteet Entsyymit, ATC-luokka: A16AB03 agalsidaasi-alfa (vireillä). 11

Fabryn tauti on lysosomaalinen kertymissairaus, joka aiheutuu lysosomaalisen entsyymin α-galaktosidaasi A:n vajavaisesta aktiviteetista. Seurauksena on globotriaosilkeramidin (kutsutaan myös Gb3:ksi tai CTH:ksi), tämän entsyymin glykosfingolipidisubstraatin, kertyminen tumallisiin soluihin. Agalsidaasi-alfa katalysoi Gb3:n hydrolyysin pilkkomalla molekyylin terminaalisen galaktoosijäämän. Tämän entsyymihoidon on osoitettu vähentävän Gb3:n kertymää monissa solutyypeissä, endoteeli- ja parenkymaalisolut mukaan lukien. Agalsidaasi-alfa on tuotettu ihmisen solulinjassa humaanin glykosyloitumisprofiilin aikaansaamiseksi, mikä voi vaikuttaa edullisesti kohdesolun pinnalla olevien mannoosi-6- fosfaattireseptorien kautta tapahtuvaan ottoon solun sisään. Replagalin käytön turvallisuutta ja tehoa arvioitiin kahdessa satunnaistetussa, plasebokontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa ja avoimissa jatkotutkimuksissa kaikkiaan neljälläkymmenellä potilaalla, joilla oli kliinisiin ja biokemiallisiin tutkimuksiin perustuva Fabryn taudin diagnoosi. Potilaille annettiin suositeltu annos Replagalia, joka on 0,2 mg/kg. Kliinisiin kokeisiin ei osallistunut naisia eikä lapsia. 25 potilasta oli tutkimuksessa mukana loppuun saakka ja aloitti jatkotutkimuksen. Kuuden hoitokuukauden jälkeen kiputaso laski huomattavasti (p=0,021) Replagal-hoitoa saaneilla potilailla verrattuna plaseboon Brief Pain Inventory'n mukaan (validoitu kivunmittausasteikko). Tähän liittyi merkittävää vähenemistä sekä krooniseen neuropaattiseen kipuun käytettävien kipulääkkeiden käytössä että sellaisten päivien lukumäärässä, jolloin kipulääkkeitä käytettiin. Kuuden hoitokuukauden jälkeen Replagal vakiinnutti munuaisten toimintaa verrattuna plaseboryhmässä tapahtuneeseen huononemiseen. Munuaisbiopsianäytteet osoittivat Replagal-hoitoa saavien potilaiden normaalien glomerulusten osuuden huomattavaa lisääntymistä ja niiden glomerulusten osuuden huomattavaa vähenemistä, joissa oli mesangiaalista laajentumista toisin kuin plaseboa saaneilla potilailla. 12-18 kuukauden ylläpitohoidon jälkeen Replagal paransi munuaisten toimintaa, mikä laskettiin inuliiniin perustuvalla glomerulusten suodattumisnopeudella 8,7 ± 3,7 ml/min (p=0,030). Toisessa tutkimuksessa 15 sydämen vasemman kammion laajentumaa sairastavaa potilasta pysyi 6 kuukauden plasebokontrolloidussa tutkimuksessa loppuun saakka ja aloitti lisätutkimuksen. Replagal-hoito aiheutti magneettikuvauksella (MRI) todettavaa sydämen vasemman kammion massan pienentymistä 11,5 g:lla kontrolloidussa tutkimuksessa, kun taas plaseboa saaneilla potilailla todettiin sydämen vasemman kammion massan suurenemista 21,8 g:lla. Lisäksi ensimmäisessäkin 25 potilasta käsittävässä tutkimuksessa Replagal aiheutti huomattavaa sydänmassan pienenemistä 12-18 kuukauden ylläpitohoidon jälkeen (p<0,001). Replagalin käyttöön liittyi myös sydänlihaksen supistumisen paraneminen, keskimääräisen QRS-keston lyheneminen ja samanaikainen väliseinän oheneminen EKG:n avulla mitattuna. Kahdella tutkimukseen osallistuneella potilaalla, joilla oli oikeanpuoleinen haarakatkos, johtuminen normalisoitui Replagal-hoidon seurauksena. 12

Plaseboon verrattuna, Replagal-hoito vähensi myös Gb3:n kertymää. Ensimmäisten 6 kuukauden hoidon jälkeen noin 20-50 % laskua havaittiin plasman, virtsan sedimentin ja maksan, munuaisten sekä sydämen biopsianäytteissä. 12-18 hoitokuukauden jälkeen todettiin 50-80 %:n lasku plasman sekä virtsan sedimentin näytteissä. Aineenvaihduntavaikutuksiin liittyi myös kliinisesti merkittävää painon nousua, lisääntyvää hikoilua ja lisääntyvää energiaa. Replagalin kliinisten vaikutusten mukaisesti entsyymihoito vähensi Gb3:n akkumulaatiota monissa solutyypeissä, munuaisten glomerulaariset ja tubulaariset epiteelisolut, munaisten kapillaariset endoteelisolut (sydämen ja ihon kapillaarisia endoteelisoluja ei tutkittu) ja sydänlihassolut mukaan lukien. Agalsidaasi-alfan vasta-aineilla ei ole todettu olevan yhteyttä mihinkään kliinisesti merkittävään käytön turvallisuutta (esim. infuusioreaktiot) tai tehoa koskevaan vaikutukseen. 5.2 Farmakokinetiikka Aikuisille miespotilaille annettiin yksi annos 0,007-0,2 mg entsyymiä potilaan painokiloa kohti 20-40 minuutin pituisina laskimonsisäisinä infuusioina. Farmakokineettiset ominaisuudet eivät pääosiltaan muuttuneet entsyymiannoksen johdosta. Yhden laskimonsisäisen 0,2 mg/kg:n annoksen jälkeen agalsidaasi-alfalla oli kaksivaiheinen jakautuvuus- ja eliminaatioprofiili verenkierrosta. Proteiinin eliminaation puoliintumisaika verestä oli noin 108 ± 17 minuuttia. Plasmapuhdistuma oli noin 193 ± 97 ml/min ja jakautumistilavuus oli noin 17 % kehon painosta. Kuuden kuukauden Replagal-hoidon jälkeen 28:sta potilaasta 12:lla todettiin farmakokinetiikan muuttumista sekä puhdistuman ilmeistä paranemista. Nämä muutokset liittyivät agalsidaasi-alfan matalan tiitterin vastaaineiden kehittymiseen, mutta mitään kliinisesti merkittäviä vaikutuksia tutkittuihin potilaisiin ei ollut havaittavissa. Fabryn tautia sairastavilla aikuispotilailla ennen annostelua ja annostelun jälkeen tehtyjen maksabiopsioiden analyysiin perustuen kudoksen puoliintumisajan arvioidaan ylittävän 24 tuntia, ja entsyymin maksakertymän arvioidaan olevan 10 % annostellusta annoksesta. Agalsidaasi-alfa on proteiini ja siten: 1) sen ei odoteta sitoutuvan proteiineihin, 2) on odotettavissa, että metabolinen pilkkoutuminen tapahtuu kuten muillakin valkuaisaineilla, nimittäin peptidien hydrolyysin avulla, 3) sillä ei todennäköisesti ole yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa. Agalsidaasi-alfan munuaisten kautta tapahtuvan eliminaation katsotaan olevan vähäistä, sillä heikentynyt munuaisfunktio ei muuta farmakokineettisiä parametreja. Koska metabolismin odotetaan tapahtuvan peptidien hydrolyysin avulla, maksan vajaatoiminnan ei odoteta vaikuttavan agalsidaasi-alfan farmakokinetiikkaan kliinisesti huomattavalla tavalla. 13

14

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Toistuvia annoksia käyttäviin, toksigologisiin tutkimuksiin perustuvat prekliiniset tiedot eivät paljasta mitään erityistä ihmiselle koituvaa vaaraa. Genotoksista tai karsinogeenista potentiaalia ei ole odotettavissa. Hedelmällisyyteen kohdistuvaa vaikutusta arvioivat tutkimukset rotta- ja kaniininaarailla eivät ole osoittaneet mitään vaikutusta raskauteen tai sikiön kehitykseen. Ennen synnytystä tapahtuvaa, sen aikaista tai sen jälkeistä kehitystä ei ole tutkittu. Ei ole tietoa siitä, läpäiseekö Replagal istukan. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Natriumdivetyfosfaatti, monohydraatti Polysorbaatti 20 Natriumkloridi Natriumhydroksidi Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika 1 vuosi 15

Tuote on annosteltava välittömästi laimentamisen jälkeen 3 tunnin kuluessa. Laimennetun liuoksen kemiallisen ja fyysikaalisen stabiliteetin on kuitenkin osoitettu säilyvän 24 tuntia 25 C-asteessa. 6.4 Säilytys Säilytä 2 C 8 C (jääkaapissa). 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) 3,5 ml infuusiokonsentraattia liuosta varten (1 tyypin lasista valmistetussa) 5 ml:n injektiopullossa, jossa on fluororesiinillä päällystetty butyyli-kumitulppa, yksiosainen alumiinisuljin ja repäisykorkki. Rasia sisältää 1 injektiopullon. 6.6 Käyttö- ja käsittely- sekä hävittämisohjeet 1. Laske tarvittava annos ja Replagal-injektiopullojen lukumäärä. Jokainen injektiopullo sisältää 3,5 mg agalsidaasi-alfaa. 2. Laimenna koko tarvittava määrä Replagal-konsentraattia 100 ml:aan 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusioliuosta. Valmiiden liuosten steriiliydestä täytyy huolehtia, sillä Replagal ei sisällä säilöntäaineita eikä bakteriostaattisia aineita; aseptista annostelutekniikkaa täytyy noudattaa. Laimentamisen jälkeen liuos se sekoitettava varovasti, mutta pulloa ei saa ravistella. 3. Liuos on tarkistettava ennen annostelua, ettei siinä ole roskia tai ettei se ole värjääntynyt. 4. Annostele infuusioliuos vähintään 40 minuuttia kestävän ajanjakson ajan käyttäen suodattimella varustettua laskimonsisäistä annosteluletkua. Koska liuos ei sisällä säilöntäaineita, suositellaan annostelun aloittamista mahdollisimman pian ja viimeistään 3 tunnin kuluessa liuoksen laimentamisesta. 16

5. Älä infusoi Replagalia samanaikaisesti samalla laskimonsisäisellä annosteluletkulla muiden aineiden kanssa. 6. Vain kertakäyttöön. Kaikki käyttämätön liuos ja jätetuotteet on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA TKT Europe-5S AB, Rinkebyvägen 11B, SE-182 36 Danderyd Ruotsi 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/0/00/000/000 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 17

LIITE II A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA JA BIOLOGISEN VAIKUTTAVAN AINEEN VALMISTAJA B. MYYNTILUVAN EHDOT C. MYYNTILUVAN HALTIJALLE ASETETUT ERITYISVELVOITTEET 18

A ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA JA BIOLOGISEN VAIKUTTAVAN AINEEN VALMISTAJA Biologisen vaikuttavan aineen valmistajan nimi ja osoite Bio Science Production Corporation (BSCP) 5901 East Lombard Street Baltimore, MD 21224 USA Tässä valmistuspaikassa suoritettiin tarkastus 28. 29. marraskuuta 2000. Tarkastuksen tulokset ovat yhteisön hyvää valmistuskäytäntöä koskevien vaatimusten mukaisia. Erän vapauttamisesta vastaavan valmistajan nimi ja osoite TKT Europe-5S AB Rinkebyvägen 11B SE 182 36 Danderyd, Ruotsi Valmistusluvan myönsi 30. syyskuuta 2000 Läkemedelsverket, Box 26, S-75103 Uppsala, Ruotsi. B MYYNTILUVAN EHDOT MYYNTILUVAN HALTIJALLE ASETETUT TOIMITTAMISTA JA KÄYTTÖÄ KOSKEVAT EHDOT TAI RAJOITUKSET Rajoitettu lääkemääräys (ks. liite I: valmisteyhteenvedon kohta 4.2). C. MYYNTILUVAN HALTIJALLE ASETETUT ERITYISVELVOITTEET 19

Myyntiluvan haltijan on määrätyn aikataulun mukaisesti toteutettava seuraava tutkimusohjelma, jonka tulosten perusteella valmisteen hyöty/haittasuhde arvioidaan vuosittain uudelleen. Kliiniset tiedot Replagalia koskevat erityisvelvoitteet päivitetään asianmukaisesti menettelyihin liittyvien tukitoimien jälkeen. Erityisvelvoitteita koskevat tilanneraportit toimitetaan siten, kun tukitoimimenettelyssä määritellään. 1. Viisivuotinen kliinistä hyötyä koskeva tutkimus Tutkimuksessa, johon kuuluu riittävä määrä mies- ja naispuolisia potilaita, arvioidaan kalsidaasi-alfahoidon pitkäaikaisia vaikutuksia kliinisten tapahtumien toistumistiheyteen, esimerkiksi sellaisten, jotka syntyvät serebrovaskulaarisen tai kardiovaskulaarisen sairauden tai munuaisten vajaatoiminnan seurauksena. Tässä potilasryhmässä kiinnitetään erityistä huomiota elinten vajaatoiminnan etenemisen, myös ennalleen palautumisen, selvittämiseen. Tiedot aikaisemmista vastaavista tutkimuksista kerätään vertailua varten. Hakija on ilmoittanut, että menettelyä koskevia tukitoimia pyydetään myös vaihtoehtoisten alku- ja ylläpitoannostusten ja seurantamenetelmien arvioimiseen. Menettelyyn liittyviä tukitoimia koskeva pyyntö toimitetaan vuoden 2001 kesäkuuhun mennessä. 2. Tutkimus naispuolisilla potilailla: Raportti meneillään olevasta tutkimuksesta naispuolisilla Fabry-potilailla (TKT014) toimitetaan vuoden 2002 maaliskuussa, kun tutkimus on saatu valmiiksi. 3. Lapsilla tehtävä tutkimus: Menettelyyn liittyviä tukitoimia koskeva pyyntö toimitetaan vuoden 2001 syyskuuhun mennessä tutkimuksen osalta, jossa tutkitaan valmisteen kliinistä hyötyä lapsilla ja johon sisältyy farmakokineettisiä mittauksia. Tutkimus aloitetaan vuoden 2002 syyskuuhun mennessä. 20

LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 21

A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 22

ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT: 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Replagal 1 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten Agalsidaasi-alfa 2. VAIKUTTAVA AINE (VAIKUTTAVAT AINEET) Yksi injektiopullo sisältää 3,5 mg agalsidaasi-alfaa 3. LUETTELO APUAINEISTA Apuaineet: Natriumdivetyfosfaatti, monohydraatti, polysorbaatti 20, natriumkloridi, natriumhydroksidi, injektionesteisiin käytettävä vesi 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 3,5 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) 23

Laskimoon. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN Lue oheinen pakkausseloste ennen käyttöä. 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim. {kuukausi/vuosi} Käytettävä 3 tunnin kuluessa laimentamisen jälkeen. 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä 2 C 8 C (jääkaapissa) 24

10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE TKT Europe-5S AB, Rinkebyvägen 11B, SE 182 36 Danderyd, Ruotsi 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/0/00/000/000 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO Erä {numero} 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke 15. KÄYTTÖOHJEET 25

PIENISSÄ SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT: 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Replagal 1 mg/ml steriili konsentraatti Agalsidaasi-alfa 2. ANTOTAPA Laskimoon. 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim. {kuukausi/vuosi} 4. ERÄNUMERO Erä {numero} 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ 26

3,5 ml Säilytä 2 C 8 C 27

B. PAKKAUSSELOSTE 28

PAKKAUSSELOSTE Lue tämä seloste huolellisesti, ennen kuin aloitat lääkkeen käyttämisen. Säilytä tämä seloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. Jos Sinulla on lisäkysymyksiä, käänny lääkärisi tai apteekin puoleen. Tämä lääke on määrätty Sinulle henkilökohtaisesti. Tässä selosteessa esitetään: 1. Mitä Replagal on ja mihin sitä käytetään. 2. Ennen kuin Replagalia annetaan. 3. Miten Replagalia käytetään. 4. Mahdolliset haittavaikutukset. 5 Replagalin säilyttäminen. Replagal 1 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten Agalsidaasi-alfa - Replagalin vaikuttava aine on agalsidaasi-alfa (1 mg/ml). - Muut aineet ovat natriumdivetyfosfaatti, monohydraatti, polysorbaatti 20 ja natriumkloridi, natriumhydroksidi, injektionesteisiin käytettävä vesi Myyntiluvan haltijan nimi ja osoite: TKT Europe-5S AB Rinkebyvägen 11B SE-182 36 Danderyd Ruotsi 29

1. MITÄ REPLAGAL ON JA MIHIN SITÄ KÄYTETÄÄN Replagal on konsentraatti infuusioliuosta varten. Jokainen rasia sisältää 1 kertakäyttöisen injektiopullon (lasipullo), joka sisältää 3,5 mg agalsidaasi-alfaa. Ennen kuin Replagalia voidaan antaa Sinulle, se sekoitetaan 9 mg/ml:aan (0,9 %) natriumkloridiliuosta laskimonsisäistä annostelua varten. Valmis liuos infusoidaan laskimoon 40 minuutin ajan. Replagalia käyteään Fabryn taudin hoitoon. Sitä käytetään entsyymin korvaushoitona, kun entsyymin taso kehossa on normaalia alhaisempi kuten Fabryn taudissa. Agalsidaasi-alfa on ihmisen oman entsyymin α-galaktosidaasin muoto. Se on valmistettu käynnistämällä solujen α-galaktosidaasi A -geeni. Sen jälkeen entsyymi poistetaan soluista ja siitä valmistetaan steriili konsentraatti infuusioliuosta varten. 2. ENNEN KUIN REPLAGALIA ANNETAAN Replagalia ei saa käyttää jos olet allerginen (yliherkkä) agalsidaasi-alfalle tai Replagalin jollekin muulle aineosalle. Tärkeitä tietoja Noin 10 %:lle potilaista ilmaantui reaktioita Replagal-infuusion aikana tai tunnin kuluessa infuusion jälkeen. Useimmat reaktiot olivat lieviä. Yleisimpiä reaktioita olivat vilunväreet ja kasvojen punoitus. Reaktioita esiintyi yleensä 2-4 kk kuluttua hoidon aloittamisesta ja ne vähenivät ajan kuluessa. Useimmiten Sinulle voidaan kuitenkin antaa Replagalia, vaikka oireita esiintyisikin. Jos Sinulla ilmenee allerginen haittavaikutus Replagalin annon jälkeen, Sinun on otettava välittömästi yhteys lääkäriisi. Jos oireita ilmenee infuusiosi aikana: 30

lääkärisi saattaa keskeyttää infuusion väliaikaisesti (5-10 minuutin ajaksi) kunnes oireet häviävät, ja infuusiota jatketaan sen jälkeen. lääkärisi saattaa myös hoitaa oireita muilla lääkkeillä (antihistamiineilla tai kortikosteroideilla). On mahdollista, että Replagal-hoito saa kehosi tuottamaan vasta-aineita. Tämä ei estä Replagalin tehoa, ja vasta-aineet todennäköisesti häviävät ajan myötä. Käyttö lapsilla Replagalin käyttöä lapsilla ja nuorilla (0-17-vuotiaat) ei ole vielä tutkittu. Replagalin käyttö ruuan ja juoman kanssa Yhteisvaikutukset ovat epätodennäköisiä. Raskaus/imetys Replagalin annostelemisesta raskaana oleville naisille ei ole kokemusta. Replagalin erittymisestä äidinmaitoon ei ole tietoa. Pyydä neuvoa lääkäriltäsi tai apteekista ennen kuin otat mitään lääkettä. Ajaminen ja koneiden käyttö Voit ajaa ja käyttää koneita Replagal-hoidon aikana. Muiden lääkkeiden käyttö: Replagalin yhteisvaikutuksista muiden lääkkeiden kanssa ei ole tietoa. Ilmoita lääkärillesi tai apteekkiin, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt muita lääkkeitä, myös sellaisia lääkkeitä, jotka olet ostanut itse ilman reseptiä. Jos vakavia allergisia (anafylaksiatyyppisiä) reaktioita ilmenee, Replagalin annostelun välitöntä lopettamista voidaan harkita ja asiaankuuluva hoito on aloitettava lääkärisi toimesta. 31

3. MITEN REPLAGALIA KÄYTETÄÄN Replagal on laimennettava 9 mg/ml:aan (0,9 %) natriumkloridiliuosta ennen käyttöä. Laimennuksen jälkeen Replagal annostellaan laskimoon. Annostelu tehdään yleensä käsivarren laskimoon. Tavanomainen annos on 0,2 mg:n infuusio kehon painokiloa kohti. Tämä on noin 14 mg tai 4 injektiopulloa (lasipulloa) Replagalia keskikokoiselle (70 kg) henkilölle. Infuusio annetaan joka toinen viikko. Jokaisella hoitokerralla Replagalin anto laskimoosi kestää vähintään 40 minuuttia. Hoitoasi valvoo Fabryn taudin hoitoon perehtynyt lääkäri. Jos Sinulle annetaan enemmän Replagalia kuin pitäisi antaa: Replagalin yliannostuksesta ei ole kokemuksia. 4. MAHDOLLISET HAITTAVAIKUTUKSET Kuten kaikilla lääkkeillä, myös Replagalilla voi olla haittavaikutuksia. Useimmat haittavaikutukset ovat lieviä tai keskivaikeita ja niitä ovat päänsärky, pistely, puutuminen, vapina, väsymys, lämmön tuntemuksen muutokset, verenpaineen kohoaminen, vatsavaivat, ripuli, yskä, kurkkukipu, nukkumisvaikeudet, makuaistin muutokset, hajuaistin muutokset, puhevaikeus, akne, kuiva iho ja silmäongelmat. Noin yhdellä kymmenestä potilaasta voi esiintyä reaktio Replagal-infuusion aikana tai pian infuusion jälkeen. Näitä reaktioita ovat vilunväreet ja kasvojen punoitus. Jotkut niistä voivat kuitenkin olla vakavia ja vaatia hoitoa. Kerro välittömästi lääkärillesi, jos huomaat seuraavia oireita, jotka saattavat olla vakavia: käsien, jalkojen, nilkkojen, kasvojen, huulten, suun tai nielun turvotusta, mikä voi aiheuttaa nielemis- ja hengitysvaikeuksia kuumetta ihottumaa kutinaa 32

Kerro niin pian kuin mahdollista lääkärillesi, jos huomaat seuraavia oireita: infektion merkkejä hengenahdistusta sydämen lyöntien muutokset (jos esim. huomaat sydämen lyövän tavallista nopeammin) kipua tai arkuutta rinnassa, lihaksissa tai nivelissä huimausta Jos havaitset sellaisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa, kerro niistä lääkärillesi. 5. REPLAGALIN SÄILYTTÄMINEN Lapset: Replagal on säilytettävä poissa lasten ulottuvilta. Säilytys: Säilytä 2 C 8 C (jääkaapissa) Viimeinen käyttöpäivämäärä: Älä käytä myyntipäällysmerkinnöissä ja pakkauksessa olevan viimeisen käyttöpäivän jälkeen. Replagalia ei anneta Sinulle, jos se on värjääntynyt tai se sisältää roskia. Tämä seloste on viimeksi hyväksytty ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -------- 33

Seuraavat tiedot ovat vain hoitoalan ammattilaisia varten: Käyttö-, käsittely- ja hävitysohjeet 1. Laske tarvittava annos ja Replagal-injektiopullojen tarvittava lukumäärä. Jokainen Replagal-injektiopullo sisältää 3,5 mg agalsidaasi-alfaa. 2. Laimenna tarvittava kokonaismäärä Replagal-tiivistettä 100 ml:aan 9 mg/ml natriumkloridiliuosta (0,9 % w/v). Näin valmistettujen liuosten steriiliydestä täytyy huolehtia, sillä Replagal ei sisällä mitään säilöntäainetta eikä bakteerien lisääntymistä estävää ainetta. Aseptiikkaa täytyy tarkkailla. Laimennettua liuosta täytyy sekoittaa varovasti, mutta sitä ei saa ravistella. 3. Liuos on tarkistettava visuaalisesti ennen annostelua, ettei siinä ole roskia tai ettei se ole värjääntynyt. 4. Infusoi liuos 40 minuutin ajan käyttämällä laskimonsisäistä letkua ja siihen kuuluvaa suodatinta. Koska infuusio ei sisällä säilöntäainetta, annostelu suositellaan aloitettavaksi mahdollisimman pian, mutta kuitenkin viimeistään 3 tunnin kuluessa laimennuksesta. Laimennetun liuoksen on kuitenkin osoitettu olevan kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiili 24 tunnin ajan 25 C lämpötilassa. 5. Älä infusoi Replagalia yhtaikaa samalla laskimonsisäisellä letkulla muiden aineiden kanssa. 6. Vain kertakäyttöön. Käyttämätön tuote tai jätteet täytyy hävittää paikallisten vaatimusten mukaisesti. 34