VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Prothromplex, injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Vaikuttava aine: ihmisen protrombiinikompleksi Prothromplex on kuiva-aine laskimoon annettavaa liuosta varten. Yksi injektiopullo sisältää nimellisesti seuraavan IU-määrän ihmisen hyytymistekijöitä. Yhdessä injektiopullossa Käyttökuntoon saattamisen jälkeen IU 20 ml:ssa injektionesteisiin käytettävää vettä IU/ml Ihmisen hyytymistekijä II 480-900 24 45 Ihmisen hyytymistekijä VII 500 25 Ihmisen hyytymistekijä IX 600 30 Ihmisen hyytymistekijä X 600 30 Yhden injektiopullon sisältämä proteiinien kokonaismäärä on 300 750 mg. Valmisteen spesifinen aktiivisuus on vähintään 0,6 IU:ta/mg tekijän IX aktiivisuuden osalta. Yksi injektiopullo sisältää vähintään 400 IU:ta proteiini C:tä veren hyytymistekijöiden kanssa kerapuhdistettuna. Tekijän IX aktiivisuus (IU) määritettiin yksivaiheisella hyytymistestillä, joka on kuvattu Euroopan farmakopeassa ja kalibroitu Maailman terveysjärjestön tekijän IX konsentraatteja koskevan kansainvälisen standardin mukaisesti. Tekijän II, tekijän VII ja tekijän X aktiivisuus (IU) määritettiin kromogeenisellä määrityksellä, joka on kuvattu Euroopan farmakopeassa ja kalibroitu Maailman terveysjärjestön tekijän II, tekijän VII ja tekijän X konsentraatteja koskevien kansainvälisten standardien mukaisesti. Proteiinin C aktiivisuus (IU) määritettiin kromogeenisellä määrityksellä, joka on kuvattu Euroopan farmakopeassa ja kalibroitu Maailman terveysjärjestön proteiinin C konsentraatteja koskevan kansainvälisen standardin mukaisesti. Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan: Prothromplex sisältää lasketun määrän 80 mg natriumia yhdessä injektiopullossa. Lisäksi yksi injektiopullo sisältää hepariininatriumia (enintään 0,5 IU/IU tekijää IX). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 1
3. LÄÄKEMUOTO Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten. Kuiva-aine: Valkoinen tai vaaleankeltainen, kylmäkuivattu jauhemainen tai kiinteä kuivaaine. Liuotin: injektionesteisiin käytettävä vesi Käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen liuoksen ph on 6,5-7,5 ja osmolaliteetti ei ole alle 240 mosm/kg. Liuos on kirkas tai hieman opalisoiva. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Verenvuodon hoito ja verenvuodon perioperatiivinen ehkäisy protrombiinikompleksin hyytymistekijöiden hankinnaisessa puutoksessa, kuten K- vitamiiniantagonistihoidon aiheuttamassa puutoksessa tai K- vitamiiniantagonistien yliannostuksessa, kun tarvitaan nopeaa puutoksen korjausta. Verenvuodon hoito ja verenvuodon perioperatiivinen ehkäisy, kun potilaalla on synnynnäinen K-vitamiinista riippuvien hyytymistekijöiden puutos, eikä puhdistettua yksittäisen hyytymistekijän konsentraattia ole saatavilla. Prothromplex on tarkoitettu aikuisille. Tutkimustietoa Prothromplex-valmisteen käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa ei ole riittävästi, jotta sitä voitaisiin suositella käytettäväksi lapsille. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Lukuun ottamatta verenvuodon hoitoa ja verenvuodon perioperatiivista profylaksiaa K- vitamiinin antagonistihoidon aikana, ainoastaan alla olevia yleisiä annostusohjeita annetaan. Hoidon aloittaa hyytymishäiriöiden hoitoon perehtynyt lääkäri. Korvaushoidon annostus ja kesto määräytyy hyytymishäiriön vaikeuden, verenvuodon sijainnin ja laajuuden sekä potilaan kliinisen tilan perusteella. Annostus ja antotiheys lasketaan potilaskohtaisesti. Annostusvälejä on säädettävä protrombiinikompleksiin kuuluvien hyytymistekijöiden eripituisten verenkierron puoliintumisaikojen mukaan (ks. kohta 5.2). Yksilölliset annostustarpeet voidaan tunnistaa vain määrittämällä säännöllisesti kiinnostuksen kohteena olevien hyytymistekijöiden yksittäiset plasmapitoisuudet tai määrittämällä yleinen protrombiinikompleksin pitoisuus (esim. Quickin aika-arvo, INR-arvo, protrombiiniaika) ja tarkkailemalla jatkuvasti potilaan kliinistä tilaa. Suurissa kirurgisissa toimenpiteissä korvaushoidon tarkka seuranta hyytymistekijämääritysten avulla on erittäin tärkeää (spesifiset hyytymistekijämääritykset ja/tai yleiset protrombiinikompleksipitoisuuden testit). 2
Verenvuoto ja perioperatiivinen verenvuodon ehkäisy K-vitamiiniantagonistihoidon aikana: Vaikeissa verenvuototapauksissa tai ennen toimenpiteitä, joissa on suuri verenvuotovaara, on tähdättävä normaaliarvoihin (Quickin aika-arvo 100 %, INR 1,0). Seuraava nyrkkisääntö on voimassa: 1 IU tekijää IX/painokilo nostaa Quickin aika-arvoa noin 1 %:n. Jos Prothromplex-valmisteen antaminen perustuu INR-mittaukseen, annos riippuu INRarvosta ennen hoitoa ja INR-tavoitearvosta. Seuraavan taulukon annostusta on noudatettava (suositukset ovat kirjallisuusviitteen Makris et al 2001 1. mukaisia). Prothromplex-valmisteen annostus ensimmäisen INR-mittauksen mukaan INR Annos, IU/kg (IU:t tarkoittavat tekijää IX) 2,0-3,9 25 4,0-6,0 35 6,0 50 K-vitamiiniantagonistin aiheuttaman hemostaasihäiriön korjaus kestää noin 6-8 tuntia. Samanaikaisesti annetun K-vitamiinin vaikutukset saavutetaan kuitenkin yleensä 4-6 tunnin kuluessa. Näin ollen jatkuvaa hoitoa ihmisen protrombiinikompleksilla ei yleensä tarvita kun K-vitamiinia annetaan. Koska nämä suositukset ovat empiirisiä ja palautuminen ja vaikutusten kesto voivat vaihdella, INR-arvojen seuranta hoidon aikana on pakollista. Verenvuodon hoito ja verenvuodon perioperatiivinen ehkäisy, kun potilaalla on synnynnäinen K-vitamiinista riippuvien hyytymistekijöiden puutos ja tietyn hyytymistekijän konsentraattivalmistetta ei ole saatavilla: Laskettu vaadittu hoitoannos perustuu empiiriseen havaintoon siitä, että noin 1 IU tekijää VII tai tekijää IX painokiloa kohti lisää tekijän IX aktiivisuutta plasmassa noin 0,015 IU/ml, ja 1 IU tekijää VII painokiloa kohti noin 0,024 IU/ml. 1 IU tekijää II tai X painokiloa kohti lisää tekijän II tai X aktiivisutta plasmassa 0,021 IU/ml 2. Kunkin yksittäisen hyytymistekijän annetut yksiköt on ilmoitettu kansainvälisinä yksiköinä (IU) Maailman terveysjärjestön jokaista tekijää koskevan tämänhetkisen standardin mukaisesti. Yksittäisen hyytymistekijän aktiivisuus plasmassa on ilmoitettu joko prosentteina (suhteessa normaaliin ihmisen plasmaan) tai kansainvälisinä yksikköinä (suhteessa tietyn tekijän konsentraatteja koskevaan kansainväliseen standardiin). Yksi kansainvälinen yksikkö (IU) hyytymistekijän aktiivisuutta vastaa kyseisen hyytymistekijän määrää yhdessä millilitrassa normaalia ihmisen plasmaa. 1 1. Makris M, Watson HG: The Management of Coumarin-Induced Over- Anticoagulation Br.J.Haematol. 2001; 114: 271-280 2 Ostermann H, Haertel S, Knaub S, Kalina U, Jung K, Pabinger I. Pharmacokinetics of Beriplex P/N prothrombin complex concentrate in healthy volunteers. Thromb Haemost. 2007;98(4):790-797. 3
Esimerkiksi vaadittavan tekijä X annoksen laskeminen perustuu empiirisiin tutkimuksiin, joiden mukaan 1 kansainvälinen yksikkö (IU) tekijää X painokiloa kohti lisää tekijän X aktiivisuutta plasmassa 0,017 IU/ml. Vaadittava annos määritetään käyttämällä seuraavaa kaavaa: Vaadittu yksikkömäärä = paino (kg) x haluttu hyytymistekijä X:n lisäys (IU/ml)(%) x 60 Jossa 60 (ml/kg) on arvioidun palautumisen käänteisluku. Mikäli yksilöllinen palautuminen on tiedossa, tätä arvoa tulisi käyttää laskennassa. Suurin yksittäinen annos: 50 IU/kg annoksen ylittäminen ei ole tarpeellista INR-arvon korjaamiseksi. Mikäli verenvuodon vakavuus vaatii korkeampaa annosta, hoitavan lääkärin tulee arvioida haitta/hyöty. Pediatriset potilaat Prothromplex-valmisteen turvallisuutta ja tehoa käytössä pediatrisille potilaille ei ole tutkittu Baxterin kliinisissä tutkimuksissa. Antotapa Laskimoon Valmiste on annettava laskimoon hitaalla injektiolla. On suositeltavaa olla antamatta yli 2 ml minuutissa (60 IU/min). Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa. 4.3 Vasta-aiheet yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Tunnettu allergia hepariinille tai tiedossa oleva hepariinin aiheuttama trombosytopenia. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Hoito on annettava hyytymishäiriöiden hoitoon erikoistuneen asiantuntijan ohjeiden mukaan. Niille potilaille, joilla on hankinnainen K-vitamiinista riippuvien hyytymistekijöiden puutos (esim. K-vitamiinin antagonistihoidon aiheuttama), on valmistetta käytettävä vain kun on tarpeen korjata protrombiinikompleksin pitoisuuksia nopeasti, kuten suuren verenvuodon tai hätäleikkauksen yhteydessä. Muissa tapauksissa K-vitamiiniantagonistin annoksen pienentäminen ja/tai K-vitamiinin antaminen on yleensä riittävää. K-vitamiiniantagonisteja saavilla potilailla saattaa olla taustalla oleva lisääntynyt hyytymistaipumus, ja ihmisen protrombiinikompleksin anto voi pahentaa tätä. Jos potilas sairastaa synnynnäistä K-vitamiinista riippuvien hyytymistekijän puutosta, hänelle annetaan mahdollisuuksien mukaan juuri tarvittavaa hyytymistekijää. Allergiatyyppisiä yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien anafylaktisia reaktioita ja anafylaktista sokkia, on ilmoitettu Prothromplex-valmisteen yhteydessä. 4
Jos allergisia tai anafylaktistyyppisiä reaktioita ilmenee, injektointi/infuusio on pysäytettävä välittömästi. Sokkitapaukset hoidetaan vakiintuneen sokin hoitokäytännön mukaan. Tromboembolia, DIC, Fibrinolyysi Tromboosin ja disseminoituneen intravaskulaarisen koagulaation (DIC-oireyhtymän) vaara on olemassa, kun potilaita, joilla on joko synnynnäinen tai hankinnainen puutos, hoidetaan ihmisen protrombiinikompleksikonsentraateilla, kuten Prothromplex-valmisteella, erityisesti jos valmistetta annetaan toistuvasti. Valtimo- ja laskimotukoksia, kuten sydäninfarktia, aivohalvausta (esim. aivoverenkiertohäiriöitä), keuhkoemboliaa sekä DIC-oireyhtymää on raportoitu Prothromplex-valmisteen käytön yhteydessä. Riski voi olla suurempi hoidettaessa erillistä tekijän VII puutosta, koska muut K-vitamiinista riippuvat hyytymistekijät, joiden puoliintumisajat ovat pidemmät, voivat lisääntyä normaalia huomattavasti suuremmiksi pitoisuuksiksi. Potilaita, joille annetaan ihmisen protrombiinikompleksikonsentraatteja, on seurattava tarkasti intravaskulaarisen koagulaation tai tromboosin merkkien ja oireiden varalta. Tromboembolisten komplikaatioiden vaaran vuoksi potilasta on seurattava erityisen tarkasti annettaessa protrombiinikompleksikonsentraatteja potilaille, joilla on sepelvaltimotauti potilaille, joilla on maksasairaus pre- tai postoperatiivisille potilaille vastasyntyneille tai muille potilaille, joilla on tromboembolisten tapahtumien tai disseminoituneen intravaskulaarisen koagulaation vaara. Näissä tilanteissa tulee punnita hoidosta mahdollisesti saatavat hyödyt ja näiden komplikaatioiden aiheuttamat riskit. Virusvaroitus Ihmisverestä tai plasmasta valmistettujen lääkkeiden välittämien infektioiden estämiseksi vakiovaatimuksiin kuuluu luovuttajien valinta, luovutettujen veriyksiköiden ja plasmapoolien seulonta infektion varalta ja valmistuksessa käytettävät tehokkaat viruksien inaktivaatio- ja poistomenetelmät. Tästä huolimatta ihmisen verestä valmistettuja lääkkeitä käytettäessä ei täysin pystytä sulkemaan pois niiden kautta tarttuvien tuntemattomien tai tunnettujen taudinaiheuttajien (virukset ja patogeenit) mahdollista siirtymistä. Tämä koskee myös tuntemattomia tai uusia viruksia tai muita patogeenejä. Näiden menetelmien katsotaan tehoavan vaipallisiin viruksiin, kuten HIV, HBV ja HCV, sekä vaipattomaan hepatiitti A virukseen. Näiden menetelmien katsotaan voivan tehota rajoitetusti vaipattomiin viruksiin, kuten parvovirukseen B19. Parvovirus B19 voi olla vaarallinen raskaana oleville naisille (sikiöinfektio) ja potilaille, joiden immuunijärjestelmä on heikentynyt tai joilla on lisääntynyt punasolujen muodostus (kuten hemolyyttinen anemia). Mikäli ihmisverestä tai plasmasta valmistettuja lääkkeitä annetaan säännöllisesti/toistuvasti, on harkittava asianmukaisia rokotuksia (hepatiitti A ja B). 5
On erittäin suositeltavaa ja potilaan etujen mukaista, että aina kun Prothromplex-valmistetta annetaan potilaalle, valmisteen nimi ja eränumero kirjataan mukana tulevaan tarraan, jotta potilas ja valmiste-erä pystytään yhdistämään toisiinsa. Natrium Prothromplex-valmiste sisältää natriumia 80 mg injektiopullossa tai 0,13 mg natriumia kansainvälisinä yksikköinä (esimerkiksi 50 IU/kg annos sisältää 6,5 mg natriumia/kg; 35 IU/kg annos sisältää 4,6 mg natiumia/kg ja 25 IU/kg annos sisältää 3,3 mg natriumia/kg). Potilaiden, joilla on ruokavalion natriumrajoitus, tulee ottaa tämä huomioon. Hepariini Hepariini voi aiheuttaa allergisia reaktioita ja pienentää verisolumäärää, mikä voi vaikuttaa veren hyytymisjärjestelmään. Jos potilaalla on ollut hepariinin aiheuttamia allergisia reaktioita, hepariinia sisältävien lääkkeiden käyttöä on vältettävä. Pediatriset potilaat: Prothromplex-valmisteen käytöstä pediatrisille potilaille ei ole riittävästi tietoa, jotta sitä voitaisiin suositella lapsille. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Ihmisen protrombiinikompleksivalmisteet neutraloivat K-vitamiiniantagonistihoidon vaikutuksen. Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Epänormaalit laboratoriokokeiden tulokset: Kun tehdään hepariinille herkkiä hyytymistestejä potilaille, jotka saavat suuria annoksia ihmisen protrombiinikompleksia, hepariini on otettava huomioon annetun valmisteen osana. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Prothromplex-valmisteen vaikutusta hedelmällisyyteen ei ole tutkittu kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa. Ihmisen protrombiinikompleksin turvallisuutta raskauden ja imetyksen aikana ei ole osoitettu. Ei ole olemassa riittäviä tietoja Prothromplex-valmisteen käytöstä raskaana oleville tai imettäville naisille. Eläinkokeet eivät sovellu raskautta, alkio-/sikiökehitystä, synnytystä tai synnytyksen jälkeistä kehitystä koskevan turvallisuuden arvioimiseen. Tämän vuoksi Prothromplex-valmistetta saa käyttää raskauden ja imetyksen aikana vain silloin, kun se on selvästi välttämätöntä. Ks. kohdasta 4.4 tietoa raskaana olevien naisten B19-parvovirusinfektion vaarasta. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Prothromplex-valmisteen vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tutkittu. 6
4.8 Haittavaikutukset Yhteenveto turvallisuusprofiilista Immunijärjestelmän häiriöt: Korvaushoito ihmisen protrombiinikompleksin konsentraateilla, kuten Prothromplex-hoidolla, voi aiheuttaa kiertävien vasta-aineiden muodostuksen, jotka inhiboivat yhtä tai useampaa ihmisen protrombiinikompleksin hyytymistekijää. Jos inhibiittoreita ilmaantuu, tämä näkyy huonona kliinisenä vasteena. Vaskulaariset häiriöt: Ihmisen protrombiinikompleksin antamisen jälkeen on olemassa tromboembolisten episodien vaara (ks. kohta 4.4). Lisätietoja tarttuvista taudinaiheuttajista, ks. kohta 4.4. Haittavaikutustaulukko Akuutti sydäninfarkti, laskimotromboosi ja kuume, jotka on mainittu seuraavassa haittavaikutustaulukossa, on ilmoitettu yhdessä kliinisessä tutkimuksessa, jossa Prothromplex-valmistetta annettiin suun kautta antikoagulanttivaikutuksen kumoamishoitoa saaville potilaille (n = 61), joilla on hankinnainen protrombiinikompleksin hyytymistekijän (II, VII, IX, X) puutos. Muita taulukkoon sisältyviä haittavaikutuksia on ilmoitettu vain spontaaneissa raporteissa. Seuraavassa taulukossa kaikki haittavaikutukset on luokiteltu MedDRA:n elinjärjestelmäluokituksen (SOC) (versio 15.1) mukaan ja nimetty suositellun termin mukaan. Esiintyvyys ilmoitetaan seuraavasti: hyvin yleinen (1/10); yleinen ( 1/100, <1/10); melko harvinainen ( 1/1 000, <1/100); harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000); hyvin harvinainen (<1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) Tähän taulukkoon on sisällytetty haittavaikutukset myyntiin tulon jälkeisestä kokemuksesta ja esiintymistiheysluokka määrättiin tilastojen mukaan sen olettamuksen perusteella, että jokainen haittavaikutus olisi voinut esiintyä kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 61 potilasta. Elinjärjestelmäluokka Haittavaikutus Esiintymistiheys VERI JA IMUKUDOS Disseminoitunut Yleinen intravaskulaarinen koagulaatio (DIC), yhden tai useamman protrombiinikompleksin hyytymistekijöiden vastaaineet (inhibiittorit) (tekijät II, VII, IX, X)* IMMUUNIJÄRJESTELMÄ anafylaktinen sokki Yleinen anafylaktinen reaktio 7
Elinjärjestelmäluokka Haittavaikutus Esiintymistiheys yliherkkyys HERMOSTO aivohalvaus Yleinen päänsärky SYDÄN sydämen vajaatoiminta Yleinen akuutti sydäninfarkti sydämen tiheälyöntisyys VERISUONISTO valtimotukos Yleinen laskimotukos matala verenpaine punastelu HENGITYSELIMET, keuhkoembolia Yleinen RINTAKEHÄ JA VÄLIKARSINA dyspnea hengityksen vinkuminen RUOANSULATUSELIMISTÖ oksentelu Yleinen IHO JA IHONALAINEN KUDOS pahoinvointi ihon punoitus (urtikaria) nokkosihottuma Kutina (puritus) MUNUAISET JA nefroottinen oireyhtymä VIRTSATIET YLEISOIREET JA ANTOPAIKASSA kuume TODETTAVAT HAITAT * kehitys potilailla, joilla on synnynnäinen tekijöiden puute Luokkareaktiot Yleinen Yleinen Yleinen Iho ja ihonalainen kudos: Angioedeema, parestesia Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat: infuusiopaikan reaktio Hermosto: Uneliaisuus Psyykkiset häiriöt: Levottomuus Pediatriset potilaat Ks. kohdasta 4.2lisätietoa pediatrisista potilaista. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www sivusto: www.fimea.fi Lääkealan turvallisuus ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI 00034 Fimea 4.9 Yliannostus 8
Ihmisen plasman protrombiinikompleksivalmisteiden suurten annosten käyttöön on liittynyt sydäninfarkteja, DIC-oireyhtymää, laskimotromboosia ja keuhkoemboliaa. Sen vuoksi yliannostustapauksessa tromboembolisten komplikaatioiden kehittymisen tai DICoireyhtymän vaara suurenee. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: veren hyytymistekijät, hyytymistekijät IX, II, VII ja X yhdistelmävalmisteina ATC-koodi: B02BD01. Hyytymistekijät II, VII, IX ja X syntetisoituvat maksassa K-vitamiinin avulla ja niiden yhteisnimitys on protrombiinikompleksi. Tekijä VII on aktiivisen seriinin proteaasitekijän VIIa tsymogeeni, jolla veren hyytymisen ulkoinen reitti käynnistyy. Kudostekijän / tekijän VIIa kompleksi aktivoi hyytymistekijät X ja IX, joista muodostuvat tekijät IXa ja Xa. Kun hyytymiskaskadi aktivoituu lisää, protrombiini (tekijä II) aktivoituu ja muuntuu trombiiniksi. Trombiinin toiminnan kautta fibrinogeeni muuntuu fibriiniksi, mikä aiheuttaa hyytymän muodostumisen. Trombiinin normaali generoituminen on myös elintärkeää verihiutaleiden toiminnalle osana primaarista hemostaasia. Erillinen vaikea tekijän VII puutos johtaa huonontuneeseen trombiinin muodostumiseen ja verenvuototaipumukseen huonontuneen fibriinin muodostuksen ja heikentyneen primäärihemostaasin vuoksi. Erillinen tekijän IX puutos on eräs klassisista hemofilioista (hemofilia B). Tekijöiden II tai X yksittäinen puutos on hyvin harvinaista, mutta vaikeissa tapauksissa ne aiheuttavat samantapaisen verenvuototaipumuksen kuin klassisessa hemofiliassa. K-vitamiinista riippuvien hyytymistekijöiden hankinnaisia puutoksia ilmenee K- vitamiiniantagonistihoidon aikana. Jos puutoksesta tulee vaikea, seurauksena on vaikea verenvuototaipumus, johon liittyvät retroperitoneaali- tai aivoverenvuodot eivätkä lihas- ja nivelverenvuodot. Vaikea maksan vajaatoiminta aiheuttaa myös merkittävästi pienentyneitä K-vitamiinista riippuvien hyytymistekijöiden pitoisuuksia ja kliinisen verenvuototaipumuksen. joka on kuitenkin usein monimutkainen samanaikaisesti esiintyvän heikon intravaskulaarisen hyytymisen, matalien verihiutaletasojen, hyytymisinhibiittorien puutoksen ja häiriintyneen fibrinolyysin vuoksi. Ihmisen protrombiinikompleksikonsentraattien antaminen suurentaa K-vitamiinista riippuvien hyytymistekijöiden plasmapitoisuuksia ja voi väliaikaisesti korjata sellaisten potilaiden hyytymispuutoksen, joilla on yhden tai useamman hyytymistekijän puutos. Pediatriset potilaat Prothromplex-valmisteen käytöstä pediatrisille potilaille ei ole riittävästi tietoa, jotta sitä voitaisiin suositella lapsille. 5.2 Farmakokinetiikka 9
Hyytymistekijä Hyytymistekijä II Hyytymistekijä VII Hyytymistekijä IX Hyytymistekijä X Puoliintumisaika 40 60 tuntia 3 5 tuntia 16 30 tuntia 30 60 tuntia 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Ihmisen protrombiinikompleksin tekijät (konsentraatissa) ovat ihmisen plasman normaaleja osia, ja ne toimivat kuin endogeeniset hyytymistekijät. Koska suuremmat annokset aiheuttavat tilavuusylikuormituksen, toksisuustestauksella yhden antokerran jälkeen ei ole merkitystä. Eläinkokeissa toistuvan annon jälkeiset toksisuustutkimukset eivät ole hyödyllisiä, koska heterologisille proteiineille kehittyy vasta-aineita, jotka häiritsevät tutkimuksia. Koska ihmisen hyytymistekijöitä ei katsota karsinogeenisiksi tai mutageenisiksi, kokeellisia tutkimuksia, erityisesti heterologisille lajeille tehtäviä, ei katsottu tarpeellisiksi. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Kuiva-aine: Liuotin: natriumkloridi natriumsitraattidihydraatti hepariininatrium max 0,2-0,5 IU/IU FIX antitrombiini III 15 30 IU:ta/injektiopullo (0,75 1,5 IU/ml) injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6. Valmisteen käyttövalmiiksi saattamiseksi tulisi käyttää vain pakkauksessa mukana olevaa sekoitusvälineistöä, ja injektio/infuusio tulisi tehdä pakkauksen injektio/infuusiovälineistöä käyttäen, koska tietyt injektio/infuusiovälineet voivat adsorboida sisäpinnalleen ihmisen plasmasta valmistettuja hyytymistekijöitä. Jos näin käy, hoito voi epäonnistua. Kuten kaikkien hyytymistekijävalmisteiden kohdalla, lääkevalmisteen tehokkuus ja siedettävyys voi vaarantua, jos siihen sekoitetaan muita lääkevalmisteita. On suositeltavaa huuhdella yhteinen laskimoyhteys isotonisella keittosuolaliuoksella ennen Prothromplexvalmisteen antamista ja sen jälkeen. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 10
Prothromplex-valmistetta voidaan säilyttää huoneenlämmössä (enintään 25 C) yhtäjaksoisesti yhden kuuden kuukauden ajanjakson kestoajan aikana. Huoneenlämmössä säilyttämisen aloitus- ja lopetuspäivämäärä on kirjattava pakkaukseen. Kun Prothromplexvalmistetta on säilytetty huoneenlämmössä, sitä ei saa palauttaa jääkaappiin (2-8 ºC:een), vaan se on käytettävä kuuden kuukauden sisällä tai hävitettävä. Käyttövalmiin liuoksen on osoitettu säilyvän kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina kolme tuntia 20-25 C:ssa. Mikrobiologiselta kannalta Prothromplex on käytettävä heti käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen, koska valmiste ei sisällä säilöntäaineita. Jos valmistetta ei annetta välittömästi, käyttäjä on vastuussa säilytysolosuhteista, mukaan lukien säilytyksen kestosta. Käyttövalmista liuosta ei saa palauttaa jääkaappiin. 6.4 Säilytys Säilytä jääkaapissa (2-8 C). Ei saa jäätyä. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle. Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Kuiva-aine toimitetaan pintakäsitellyissä, värittömästä lasista valmistetuissa injektiopulloissa (hydrolyyttinen luokka II), liuotin pintakäsitellyissä, värittömästä lasista valmistetuissa injektiopulloissa (hydrolyyttinen luokka I). Sekä valmisteinjektiopullot että liuotinpullot suljetaan butyylikumista valmistetuilla sulkimilla. Pakkauksen sisältö: 1 injektiopullo, jossa on Prothromplex injektiokuiva-aine, liuosta varten 1 injektiopullo, jossa on 20 ml injektionesteisiin käytettävää vettä 1 kolmoispakkaus (ilmastusneula, perhosneula ja kertakäyttöinen neula), 1 suodatinneula, 1 siirtoneula Pakkauskoko: 1 x 600 IU 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Vain mukana tulevaa sekoitusvälineistöä saa käyttää käyttökuntoon saattamiseen. Prothromplex-valmisteen saa sekoittaa käyttövalmiiksi vain juuri ennen sen antamista. Liuos on kirkas tai hieman opalisoiva. Sameat tai saostumia sisältävät liuokset on hävitettävä. Injektiokuiva-aineen, liuosta varten, käyttövalmiiksi saattaminen: Käytä aseptista tekniikkaa. 1. Lämmitä avaamaton liuotininjektiopullo, (injektionesteisiin käytettävä vesi) huoneen- tai kehonlämpöiseksi (enintään 37 C). 2. Poista injektiokuiva-ainepullon ja liuotinpullon suojakorkit (kuva A) ja puhdista molempien injektiopullojen kumitulpat. 3. Poista mukana tulevan siirtoneulan suoja toisesta päästä vääntämällä, poista ja työnnä neula sitten liuotinpullon kumitulpan läpi (kuva B ja C). 4. Poista suoja siirtoneulan toisesta päästä huolehtien, ettet koske paljaaseen päähän! 11
5. Käännä liuotinpullo kuiva-ainepullon päälle ja työnnä siirtoneulan pää kuiva-ainepullon kumitulpan läpi (kuva D). Tyhjiö imaisee liuottimen kuiva-ainepulloon. 6. Irrota injektiopullot toisistaan poistamalla siirtoneula yhdessä liuotinpullon kanssa kuivaainepullosta (kuva E). Sekoita kuiva-ainepulloa varovasti, jotta injektiokuiva-aine liukenee kokonaan. 7. Kun injektiokuiva-aine on liuennut kokonaan, aseta mukana tuleva ilmastusneula (kuva F) ja vaahto painuu kasaan. Irrota ilmastusneula. Injektointi/infuusio: Käytä aseptista tekniikkaa. Ennen antamista käyttövalmiiksi saatettu liuos on aina tarkistettava visuaalisesti hiukkasten tai värimuutosten varalta. 1. Poista mukana tulevan suodatinneulan suoja toisesta päästä vääntämällä ja liitä neula sitten steriiliin kertakäyttöiseen ruiskuun. Vedä injektioneste ruiskuun (kuva G). 2. Irrota suodatinneula ruiskusta ja injisoi valmiste hitaasti laskimoon (enimmäisinfusointi-/- injektointinopeus: 2 ml minuutissa). Kuva A Kuva B Kuva C Kuva D Kuva E Kuva F Kuva G Hävitä kaikki käytetyt neulat yhdessä ruiskun ja/tai valmisteen mukana tulevan infuusiovälineistön kanssa, jotta ne eivät aiheuta vaaraa muille ihmisille. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Baxalta Innovations GmbH Industriestrasse 67 1221 Wien Itävalta 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 32094 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 3.10.2014 Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: xx.xx.2015 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 1.10.2015 12