Orion2 2007 LEHTI ORIONIN OSAKKEENOMISTAJILLE LEHTI ORIONIN OSAKKEENOMISTAJILLE Entakaponin tie menestykseen Hannu Syrjänen: Jos et kasva, taannut Hannu Syrjänen: Jos et kasva, taannut
PÄÄKIRJOITUS Kympin yhtiö Talouselämä-lehti arvioi Orionin viime vuoden taloudellisen suorituksen kouluarvosanalla kympin arvoiseksi. Sama oli arvosana edellisvuonnakin. Arvosanassa huomioidaan sijoitetun pääoman tuotto, omavaraisuusaste ja nettovelkaantumisaste, jotka kuvaavat kannattavuutta ja rahoitusasemaa. Sijoitetun pääoman tuoton painoarvo on kaksi ja muiden yksi. Ja erinomaisessa kunnossahan Orion on edelleen. Kuluvan vuoden kuuden ensimmäisen kuukauden liikevoitto oli 30,5 prosenttia ja omavaraisuus 72,2 prosenttia. Ne ovat lukuja, joita kehtaa kyllä esitellä. Tulos on hyvien tuotteiden, niitä ostavien ja käyttävien asiakkaiden ja ammattitaitoisen henkilökunnan aikaansaannos. Iso osa siitä on seurausta myös tiukasta kustannusseurannasta. Rasvaa ei ole päässyt Orionin vyötärölle kertymään, ja yhtiö on vetreässä pitkän matkan juoksukunnossa kasvustrategiansa toteuttamiseksi. Tilinpäätökset ovat kuitenkin peruutuspeiliin katsomista, historiaa. Olennaista on tulevaisuus, miten hyvä vauhti pidetään yllä jatkossakin. Sitä työtä meillä Orionissa tehdään koko ajan. Yhtiö on aktiivinen kaikilla sektoreillaan. Julkisuuteen asiat ovat kerrottavissa kuitenkin vasta, kun niissä on edetty konkreettisiin saavutuksiin. Eurooppaan painottuvan kasvustrategian mukaiset panostukset näkyvät jo esimerkiksi eräiden seniorituotteiden myyntisaavutuksissa. Kymmenen eniten myydyn lääkkeen listallemme on nopeasti noussut vanha tuttu Marevan, jonka liikevaihto on lähtenyt uuteen kasvuun sen tultua saataville itäisessä Euroopassa oman myyntiorganisaatiomme laajentumisen myötä Ennakoimme Orionin tämän vuoden liikevoiton hieman nousevan edellisvuodesta, vaikka käytämme tutkimukseen ja tuotekehitykseen selvästi enemmän rahaa kuin viime vuonna. Tiedossamme ei ole tänä vuonna myöskään tulosta korjaavia kertaluonteisia tuloeriä. Jos arviomme toteutuu, juhlavuodestamme tulee tuloksellisesti 90-vuotisen historiamme paras. ANNE ALLO, päätoimittaja orion lehti orion oyj:n osakkeenomistajille julkaisija Orion Oyj päätoimittaja Anne Allo Orionintie 1 A PL 65, 02101 Espoo Puh. 010 426 3735 Faksi: 010 426 4435 Sähköposti: corpcom@orion.fi www.orion.fi kustantaja Alma Media Lehdentekijät Oy PL 502, 00101 Helsinki Puh. 010 665 102 Faksi: 010 665 2533 etunimi.sukunimi@lehdentekijat.fi www.lehdentekijat.fi toimitus Pekka Rinne, Jussi-Pekka Aukia, Marina Ahlberg, Marita Kokko kuvittaja Taru Staudinger kansikuva Sarri Kukkonen repro Faktor painopaikka PunaMusta, Joensuu 2007 issn 1458 1248 (painettu) 1795 1402 (verkkojulkaisu) osoitelähde Orion Oyj:n osakasrekisteri (Suomen Arvopaperikeskus Oy) ja lehden erillinen tilaajarekisteri osoitteenmuutokset Osakkeenomistajat: Arvo-osuustilin hoitajayhteisö Muut tilaajat: minna.lyhykainen@orion.fi tai Minna Lyhykäinen, puh. 010 426 3504 2 ORION 2 2007
2/2007 4 8 10 14 15 16 18 22 25 26 28 31 Orion ja SanomaWSOY ovat syklisyyden ääripäitä Enantonin menestys jatkuu Näin syntyi Orionin COMT-estäjä entakaponi Termi: COMT-esto Hyvä tulos puolivuotiskaudelta Deksmedetomidiini-lääkemolekyylin uusi tuleminen Nanoteknologia: Totta jo tänään Eurooppa haltuun partneruuksien kehittämisen rinnalla Tutkimuksen tietohallintojärjestelmät uusiutuvat Apurahan saaja: Paula Kiuru Ajankohtaista Kolumni: Riittävät rahkeet 18 Nanopartikkeleilla saadaan näkymätön näkyväksi. Tasalaatuisten nanopartikkelien valmistus kustannustehokkaasti on Orion Diagnostican ydinosaamista. ORION 8 22 26 ORION 2 2007 3
HALLITUKSEN JÄSEN 4 ORION 2 2007
Orion ja SanomaWSOY ovat syklisyyden ääripäitä Orionin hallituksen uuden jäsenen Hannu Syrjäsen vahvuudet ovat yrityselämän ja kansainvälistymisen kokemukset. Teksti pekka rinne Kuvat sarri kukkonen SanomaWSOY:n toimitusjohtaja Hannu Syrjänen valittiin Orionin hallitukseen viime keväänä. Entuudestaan hän on eläke vakuutusyhtiö Ilmarisen hallituksen puheenjohtaja ja SanomaWSOY:n hallituksen jäsen. Miksi juuri Orionin hallitukseen? Hyvä kysymys. Peruslähtökohtamme SanomaWSOY:ssä on se, että olemme aika pidättyväisiä hallituspaikkojen suhteen oman toimintamme luonteen takia. Meidän pitää ottaa huomioon monta näkökulmaa, esimerkiksi asiakasnäkökulma. Tästä näkökulmasta katsoen Orion on kohtuullisen neutraali. Emme mielellämme sitoudu hyvin voimakkaasti, mutta toisaalta emme voi myöskään umpioitua, maailmaa pitää nähdä myös oman talon ulkopuolella. Hallituksemme kanta on, että pari ulkopuolista hallituspaikkaa on sopiva määrä. Esitellessään kevään yhtiökokouksessa itsensä Orionin osakkeenomistajille Syrjänen korosti, ettei häntä tietenkään valittu hallitukseen lääketeollisuuden tai lääketieteen asiantuntemuksen perusteella. Se, mitä kokemuksen perusteella osaan, on yritysmaailman dynamiikka. Olen ollut yritysmaailmassa vuodesta 1973, joten kokemusta on ajan myötä väistämättä kertynyt. Toivon, että Orionille on hyötyä myös kansainvälistymiskokemuksistani. Uskon, että pystymme hallitustyöskentelyssä hyödyntämään näitä osa-alueita, koska toimimme aivan eri toimialoilla. Miltä Orion näyttää? Se on mielenkiintoinen yhtiö. Jos se ei sitä olisi, olisin tuskin suostunutkaan tähän tehtävään. Ehkä juuri kansainvälistyminen on strategisesti isoin asia, miten laajasti ja aggressiivisesti sitä toteutetaan. Syklisyyden ääripäät Orionin ja SanomaWSOY:n liiketoiminnat eivät todellakaan sivua toisiaan, mutta on yhtiöillä paljon yhtäläisyyksiäkin. ORION 2 2007 5
HALLITUKSEN JÄSEN Jos et ota riskiä, et tee mitään. Yhtiöt ovat kotimaassa markkinajohtajia, molemmissa omistajina on vahvoja sukuja ja molempien suurin omistajaryhmä ovat suomalaiset kotitaloudet. Orionista kotitaloudet omistavat 46 prosenttia ja SanomaWSOY:stä 43 prosenttia. Molemmilla on voimakkaita kasvollisia omistajia, joka mielestäni on lähtökohtaisesti erittäin hyvä asia. Vaikka suvut eivät aina olekaan asioista samaa mieltä, se kuuluu asiaan. Hannu Syrjänen yllättyi siitä, kuinka pitkät lääketeollisuudessa alkuperälääkkeen kehittämisen aikajänteet ovat, kuinka kallista kehittäminen on ja kuinka pieni onnistumisprosentti on. Lääketeollisuusyhtiö ja mediayhtiö ovat tässä suhteessa ääripäissä. Syrjänen kärjistää: Jos Orion kehittää alkuperälääkkeen 15 vuodessa, niin me kehitämme uuden sanomalehden joka yö. Olemme tässä suhteessa syklisyyden ääripäitä ja sen vuoksi yritykset on esimerkiksi organisoitu eri tavalla ja yritysten dynamiikka on erilainen. Toisaalta kuitenkin yritysten huippulaatuun perustuvat brändifilosofiat ovat hyvin samanlaisia ja samoja tavoitteita löytyy myös sisäisistä strategioista. Molemmat pyrkivät esimerkiksi hyödyntämään aikaisempaa paremmin sisäisiä synergioita. Pyörää ei tarvitse kehittää useassa paikassa. Haemme konsernisynergioita ja yhteistä tekemistä. Maailma muuttuu ja medioiden sektorirajat hämärtyvät. Keskeistä on tietysti digitaalisuus, jota kaikki yksikkömme tekevät tavalla tai toisella. Orionin yhtiökokouksessa on toistuvasti esitetty, että yhtiön hallitukseen pitäisi kansainvälistymisen takia kutsua myös ulkomaisia jäseniä. SanomaWSOY:n hallituskin on tyystin suomalainen. Pitäisikö kansainvälisten suomalaisyritysten ottaa Hannu Syrjänen Ikä 56. Työhistoria: Lakimiesliiton Kustannuksen toimitusjohtaja, toimialajohtaja Wihuri Oy:ssä, johtaja TS-yhtymässä, Rauta kirjan toimitusjohtaja, SanomaWSOY:n toimitus johtaja. Syrjänen viihtyy golfkentillä. Tasoitus on 13,2. Viime kesänä aikaa golfille löytyi poikkeuk sellisen paljon, sillä kodissa tehtiin 53 päivää kestänyt putkiremontti, joka ajoi miehen evakkoon. Yksi kiintopiste on saarimökki Inkoossa. Syrjäsellä on sama pelko kuin kaikilla Suomenlahden mökkiläisillä: levä. Sitä ei vielä kuitenkaan elokuun puoliväliin mennessä ollut näkynyt. jäsenikseen enemmän ulkomaalaisia Nokian ja Koneen tapaan? Se on erittäin hyvä kysymys. On ihan selvää, että kun yritykset kansainvälistyvät, niin myös hallitus jollakin viiveellä paremmin heijastaa maantieteellisen toiminnan painopistealueita. Kvartaalitaloudesta Hannu Syrjänen pitää yhtä vähän kuin Orionin toimitusjohtaja Jukka Viinanen, vaikka ymmärtääkin sijoittajien tarpeen saada informaatiota tiiviillä frekvenssillä. Jos Orion kehittää alkuperälääkkeen 15 vuodessa, niin mikä merkitys on tässä perspektiivissä kolmen kuukauden tuloksella. Tai päivän muutos entakaponitoimituksissa Novartikselle voi heilauttaa merkittävästi yhden kvartaalin tulosta. Tärkeintä on, että asiat etenevät johdonmukaisesti pitkällä tähtäimellä. π 6 ORION 2 2007
Kovaa kasvua SanomaWSOY:n liikevaihdosta tuli viime vuonna ensimmäisen kerran yli puolet kansainvälisestä toiminnasta. Yhtiön kansainvälistymisvauhti on siis ollut nopea. Suurin loikka oli hollantilaisen VNU:n aika kauslehtikustannustoiminnan osto 1,250 miljardilla eurolla vuonna 2001. Kauppa nosti SanomaWSOY:n Euroopan viidenneksi suurimmaksi aikakauslehtikustantajaksi ja Pohjoismaiden suurimmaksi mediayhtiöksi. VNU:sta tuli myös ponnahduslauta kansainvälistymisen jatkooperaatioille. Yksi seuraus kaupasta oli aseman vahvistuminen lisenssineuvotteluissa. Orionin Eurooppa-strate gian yksi tavoite on aivan sama. Mitä merkittävämpi ja tunnetumpi yritys on, sitä paremmat neuvotteluasemat sillä on. Miksi yrityksen on pakko kasvaa? Koska markkinat ja kilpailijat kasvavat. Jos et kasva, taannut. Ei dynaamisella yrityksellä ole kuin yksi tie. Integraatio unohdetaan Nopeassa kansainvälistymisessä riskit ovat isot. Harva suomalaisyritys on onnistunut esimerkiksi isoissa ulkomaisissa yrityskaupoissa. Miten riskit hallitaan? Yrityksen johtaminen on tavallaan risk managementia. Analysoit ympäröivää maailmaa ja otat siinä ympäristössä tiettyjä hallittuja riskejä, siitähän tässä on kysymys. Jos et ota riskiä, et tee mitään. Mitkä kansainvälistymisen pahimmat sudenkuopat ovat? Luulisin, että pahimmat virheet tehdään siinä, että lopetetaan silloin kuin pitäisi aloittaa. Kun sopimus on allekirjoitettu, niin uskotaan homman olevan hoidossa, mutta silloinhan työ vasta alkaa. Integraatiovaiheeseen pitäisi laittaa yrityksen kaikki energia ja osaaminen ja se on tehtävä erittäin huolellisesti. Silloin opitaan tuntemaan yritys, ihmiset ja vieraat kulttuurit. Vaikeusaste on melkein suorassa suhteessa maantieteelliseen etäisyyteen. Venäjä-optimisti SanomaWSOY:kin on ollut aktiivinen myös Venäjällä, vaikka siirrot ovatkin olleet varovaisia, Hannu Syrjänen hymähtää. Kaikki on suhteellista. Olemme panneet Venäjän markkinoille menoon 150 miljoonaa euroa ja siellä työskentelee 1 250 ihmistä. Toimittaja pyytää anteeksi vähättelyään. Hannu Syrjänen sanoo olevansa pitkässä juoksussa erittäin suuri Venäjä-optimisti. Totta kai Venäjän kehittymisessä tulee erilaisia vaihteita, ei kehitys ole lineaarista, mutta ei se ole lineaarista ollut missään muuallakaan. Toimintatavat eivät tietenkään heti muutu saman tien, kun uusia lakeja tulee. On myös turha kuvitella, että kaikki toimivat samalla tavalla kuin me Suomessa, se on naivi ajattelun lähtökohta. Pitää oppia tuntemaan toimintatavat ja sopeuttaa oma toiminta niihin. Syrjäsen mielestä suomalaisten pitäisi olla aktiivisempia ja optimistisempia Venäjän markkinoilla. Tilanne on kuitenkin hänen mielestään menossa parempaan suuntaan. ORION 2 2007 7
Enantonin menestys jatkuu Olennainen osa lääketeollisuusyrityksen toimintaa on lupaavien molekyylien metsästys ja niiden lisenssien ostot muilta lääkeyhtiöiltä. Toinen suunta on itse kehitettyjen molekyylien lisenssien myynti. Myös lisensioitujen tuotteiden elinkaari pyritään maksimoimaan. Enantonista on tullut jälleen tuoteparannus. Teksti pekka rinne Kuvat Orion ja sarri kukkonen Enanton (leuproreliini asetaatti) on Orionissa hyvä esimerkki lisensioidusta lääkkeestä. Sen lisenssi ostettiin japanilaiselta Takedalta vuonna 1991. Enanton on pitkälle edenneen eturauhassyövän sekä vaikean endometrioosin eli kohdun liikakasvun ja myoomien eli kohdun lihaskasvaimien hoitoon kehitetty lääke. Orionin strategian mukaisesti myös lisensioidun lääkkeen elinkaarta pyritään jatkamaan mahdollisimman pitkään. Takeda ja Orion ovat jatkuvasti kehittäneet Enantonia, lähinnä valmistemuotoa ja annostelua. Vuonna 2005 lanseerattiin niin sanottu sekoitettava ruiskeliuos, Enanton Depot Set, jossa injektion antamiseen tarvittava liuotin on jo valmiina ruiskussa helpottaen lääkeaineen sekoittamista liuottimeen. Myöhemmin samana vuonna markkinoille tuli käyttövalmis kaksikammioruisku Enanton Depot Dual, jossa liuotin ja lääkeaine ovat jo samassa ruiskussa. Molempia on saatavilla yhden ja kolmen kuukauden välein annettavaan hoitoon. Merkittävä uutuus Vuoden 2006 kesän kynnyksellä Orion teki sopimuksen Takedan kanssa seuraavasta tuoteparannuksesta tavoitteenaan kuuden kuukauden välein annettava hoito. Tätä tuotetta varten on tehty kaksi kliinistä tutkimusta, joista vastasi Takeda. Uusi tuote, Enanton Depot Dual 30 mg, on saanut jo myyntiluvan Suomessa ja Ruotsissa, ja lanseeraus tapahtuu syksyllä 2007. Myyntilupaa odotetaan lähiaikoina myös Norjassa. Kuuden kuukauden hoito parantaa potilaan elämänlaatua ja terveystaloudellisesti hoito on edullista, arvioi urologia ja onkologia -ydinterapia-alueen johtaja Liisa Hurme. Takeda on lisensioinut yhden ja kolmen kuukauden annostusvälin lääkkeen myös Abbottille, joka on Pohjoismaissa Orionin kova kilpailija, mutta eri tuotenimellä. Tuomalla kuuden kuukauden välein annettavan hoidon ensimmäisenä Pohjoismaiden markkinoille voimme hyötyä etulyöntiasemastamme, kertoo Liisa Hurme. Pohjoismaissa eturauhassyöpää sairastavia ihmisiä on yhteensä noin 130 000. Kuuden kuukauden hoito soveltuu arviolta 10 30 prosentille hormoniriippuvaista eturauhassyöpää sairastavista. Potilaan on oltava sairauden stabiilissa vaiheessa. Hyvä referenssi Enanton on menestynyt, vaikka kilpailu markkinoilla on hyvin kovaa. Menestystä hyödynnetään neuvotteluissa. Käydessämme keskusteluja uusien mahdollisten lisensoreiden kanssa, käytämme Enantonia esimerkkinä siitä, kuinka Orion pystyy menestymään kilpailluilla markkinoilla, vaikkei niille ensimmäisenä tuotteellaan olisi tullutkaan. Ruotsissa Enanton on noussut tiukassa kolmen tuotteen hallitsemassa kilpailu- 8 ORION 2 2007
Liisa Hurme: Käydessämme keskusteluja mahdollisten lisenso rien kanssa, käytämme Enantonia esimerkkinä siitä, kuinka Orion pystyy menestymään kilpailluilla markki noilla, vaikkei niille ensimmäisenä olisi tullutkaan. tilanteessa markkinajohtajaksi, Suomessa se on sijalla kaksi ja Norjassa sijalla kolme, Liisa Hurme kertoo. Siitä huolimatta, että Enantonin perusmolekyylipatentti on rauennut jo kauan sitten ja Orion myy tuotetta vain Pohjoismaissa, lääke oli viime vuonna Orionin kuudenneksi eniten myyty lääke 13 miljoonan euron myynnillään. Lääkkeen formulaatiopatentit ovat voimassa vielä useita vuosia. Nimi vaihtui Orionin hormonaaliset ja urologiset hoidot -ydinterapia-alueen nimi muuttui keväällä. Uusi nimi on urologia ja onkologia. Nimenmuutoksen takana on hormonikorvaushoitojen globaali myynnin lasku. Vanha nimi ei enää kuvannut toiminnan painopistealueita, joissa syöpäsairauksien merkitys on korostunut. Nimenmuutos heijastaa sitä muutosta, joka toiminnassamme on jo tapahtunut. Emme ole enää muutamaan vuoteen aktiivisesti etsineet hormoni korvaussektorille uutta lisensioitavaa ja emmekä käynnistäneet omia kehityshankkeita, kertoo Liisa Hurme. Urologia sekä onkologia ovat vahvoja alueitamme. Markkinat ovat kasvavat ja asemamme Pohjoismaissa on hyvin vahva. Hormoonikorvaustuotteet ovat kuitenkin yhä tärkeitä niin potilaille kuin meillekin sillä ne tuottavat hyvää kassavirtaa, jonka voimme investoida muiden tuotteiden kehittämiseen. Toremifeenissä lupaavia tuloksia Uloslisensioinnista hyvä esimerkki on yhdysvaltalaiselle GTx-yhtiölle lisensioitu toremifeeni. Pitkälle edenneen rintasyövän hoitoon kehitetty Fareston (toremifeeni) oli Orionin ensimmäinen globaaleille markkinoille ihmiskäyttöön hyväksytty alkuperälääke. Se lanseerattiin Euroopassa 1990-luvulla ja Yhdysvalloissa 1997. Yhdysvalloissa Farestonin myynnistä vastaa nykyisin GTx-yhtiö, joka myös jatkokehittää toremifeeniä uusiin käyttötarkoituksiin. GTx kehittää 80 milligramman toremifeenitablettia sekä eturauhassyövän ennaltaehkäisyyn että eturauhassyöpää jo sairastavien potilaiden luukadon hoitoon. Eturauhassyöpäpotilailla osteoporoosin ja rasvatasapainon häiriintymisen aiheuttaman ylipainon merkitys sydänongelmien aiheuttajana on kasvanut sitä mukaa kun eturauhassyövän lääkehoitoaika on pidentynyt. Ennen hoito aloitettiin vasta taudin myöhäisessä vaiheessa. GTx:n kolmannen kliinisen vaiheen tutkimukset osteoporoosi-indikaatiossa ovat meneillään. Yhtiö on julkaissut hyvin positiiviset luu- sekä lipiditulokset. Mikäli GTx saa myyntiluvan, Orion saa tuotteen myynnistä suoraan liikevaihtoon ja tulokseen kirjautuvia rojalteja. Lisäksi Orion omistaa tuotanto-oikeudet, eli GTx tilaa tabletit Orionilta. GTx:n toinen kehityshanke on 20 mg:n toremifeenitabletti eturauhassyövän ehkäisyyn. Myös siinä ovat käynnissä kolmannen faasin tutkimukset ja tulokset ovat olleet lupaavia myös tässä indikaatiossa. π ORION 2 2007 9
TUTKIMUS Näin syntyi Orionin COMT-estäjä entakaponi: Ihmeellisen looginen hanke Entakaponin kehitys käynnistyi hyvästä ideasta, joka jalostui luovuuden ja pitkäjänteisen työn avulla lopulliseksi lääkeaineeksi. Myös hyvää onnea tarvittiin. Teksti jussi-pekka aukia Kuvat Plugi, juuso noronkoski ja orion Inge-Britt Lindén vastasi COMThankkeen nonkliinisestä vaiheesta ja Ariel Gordin sen kliinisestä vaiheesta. Käytännössä molemmat tekivät vuosia tiivistä yhteistyötä Orionin tämän hetken menestysmolekyylin hyväksi. Tämä oli ihmeellisen looginen hanke, joka eteni johdonmukaisesti hyvästä ideasta valmiiksi lääkkeeksi. Voidaan myös sanoa, että samalla käynnistettiin Orionilla systemaattinen lääkekehitys, Lindén ja Gordin vetävät yhteen. Ajan hermolla Parkinsonin taudin peruslääkkeen, levodopan, käyttöön liittyvät ongelmat ja sen matala hyötyosuus oli havaittu 1970- luvulle tultaessa. Huonoon biosaatavuuteen keskeisesti vaikuttavat, levodopaa hajottavat pääentsyymit, katekoli-0-metyylitransferaasi eli COMT ja dopadekarboksylaasi eli DDC, olivat myös tiedossa. Vuosikymmenen loppuun mennessä käyttöön oli jo saatu DDC-estäjiä mutta COMT-entsyymille ei ollut vielä kehitetty sellaista. COMT-estoa tutkittiin maailmalla ensimmäistä kertaa jo 1970-luvun alussa, vaikkakin huonolla menestyksellä. Orionin tutkimuspäällikkö Pekka Männistö ehdotti vuonna 1982 yhtiön johtoryhmälle COMT-estäjän kehittämistä. Hanke käynnistyi seuraavana vuonna. Uusi oma tutkimuskeskus oli juuri valmistunut ja elettiin vielä tutkimustyön sisään ajoaikaa: pystytettiin menetelmiä, hankittiin henkilökuntaa ja tehtiin pienimuotoisia tutkimuksia. Männistö vastasi COMT-projektista itse 1980-luvun puoliväliin saakka, hankkeen vetäjäksi vuonna 1986 rekrytoitu Inge-Britt Lindén muistelee. Muita alkuvuosien avainhenkilöitä olivat biokemisti Erkki Nissinen, neurologi Seppo Kaakkola ja kemistit Erkki Honkanen, Reijo Bäckström ja Aino Pippuri. Selvitysvaiheessa tutkijat lähinnä keräsivät tietoa ja yhteyksiä ja keskustelivat sujuvasti asiantuntijoiden kanssa maailmalla. Projektiin palkattiin myös erittäin päteviä laborantteja, joilla oli pitkä kokemus lääketutkimuksesta ja Parkinsonmalleista. Lääkkeitä ei syntyisi ilman heidän kaltaisiaan luotettavia ammattilaisia, jotka tuottavat päivästä toiseen vertailukelpoista tietoa ja tuloksia, Lindén muistuttaa. Ensimmäiset COMT-estäjät oli jo syntetisoitu. Ne toimivat koeputkessa, mutta olivat vielä hyvin lyhytvaikutteisia eivätkä lisänneet eläinmalleilla levodopan ja siitä syntyvän dopamiinin saatavuutta. Projektitiimin kehittämällä seulontaohjelmalla löytyi erityisen kiinnostava molekyyli, jonka rakenteessa oli nykyiselle entakaponi-molekyylille luonteenomainen nitrokatekolirengas. Sivuketjut, jotka liittyvät entakaponin ja siihen verrattavissa olevien molekyylien nitrokatekoliin, syntyivät intensiivisen tiimityön tulok sena. Tehokkuutta ja turvallisuutta Uusien molekyylien aktiivisuus oli tuhatkertainen ensimmäisiin molekyyleihin verrattuna, minkä vuoksi annostusmääriä jouduttiin jatkuvasti vähentämään. 10 ORION 2 2007
Parkinsonin taudin historiaa Ariel Gordin ja Inge-Britt Lindén olivat mukana tiimissä, joka kehitti Orionin menestysmolekyyli entakaponin. Rakensimme seulontamenetelmän, jolla voitiin osoittaa, että lääkekandidaatti on tehokas suun kautta annosteltuna levodopan ja DDC-estäjän kanssa. Päämittarit olivat levodopan pitoisuus peri ferias sa, dopamiinin pitoisuus aivoissa ja levodopan COMT-entsyymin aikaansaamaan hajoamistuotteen, 3OMD:n pitoisuus periferiassa sekä teho kokeellisessa Parkinson-mallissa, Lindén kuvaa. Myös lääkekandidaattien turvallisuutta testattiin. Jatkoon valittiin tehokkuudenkin kustannuksella vain turvallisia kandidaatteja. Tässä meitä auttoi syntetisoitujen tehokkaiden vaihtoehtojen suuri määrä. Vuonna 1987 havaittiin rakenteellinen yhteys erääseen lääketieteellisessä käytössä olleeseen molekyyliin, jolle oli osoitettu mitokondrioiden hapenkulutusta haittaava vaikutus eli niin sanottu oksidatiivisen fosforylaation irtikytkentä. Tutkijat varmistuivat, että jatkoon päässeissä molekyyleissä ei ollut tätä ominaisuutta. Pyrimme torjumaan potentiaalisia riski-ilmiöitä laajemmasta tieteellisestä näkökulmasta katsoen, emmekä toimineet pelkän minimiohjeistuksen mukaisesti. Dokumentoimme havainnot erittäin huolellisesti ja systemaattisesti myös hylättyjen molekyylikandidaattien osalta. Yllättävä kilpajuoksu Kun ensimmäiset patenttianomukset oli jätetty, Orion päätti julkaista ensimmäisiä tutkimustuloksia Jerusalemissa järjestetyssä katekoliamiinikonferenssissa 1987. Hoffmann-La Rochen tutkijaryhmä osoitti poikkeuksellista kiinnostusta hankettamme kohtaan. Kävikin ilmi, että heillä oli tolkaponi-niminen COMT-estäjä. Se tuli markkinoille noin vuotta aikaisemmin kuin Orionin entakaponi ja osoittautui tehokkaaksi tuotteeksi. Orionin tutkijoilla oli toisaalta epäilyksiä tämän lääkeaineen suhteen jo tuolloin, sillä se osoittautui Orionin tutkimuk - sissa voimakkaaksi oksidatiivisen fosforylaation irtikytkijäksi. Kun syksyllä 1998 tolkaponin havaittiin aiheuttaneen maksavaurioita potilaille, se vedettiin Euroopassa väliaikaisesti 1817: James Parkinson tekee taudista tieteellisen kuvauksen 1960: dopamiinin puute aivojen tyvitumakkeissa ymmärretään taudin syyksi, ensimmäiset kokeet levodopalla 1967: suun kautta annosteltava levodopa 1970: levodopa hyväksytään lääkkeeksi 1973: levodopa + ensimmäinen DDC-estäjä 1970-luvun loppupuoli: selegiliini, ensimmäinen MAO-B-estäjä 1980-luku: ensimmäiset dopamiiniagonistit 1997: tolkaponi, ensimmäinen COMT-estäjä 1998: entakaponi, COMT-estäjä (Comtess/Comtan); tolkaponi vedetään pois markkinoilta 2003: optimoitu levodopahoito Stalevo (levodopa, karbidopa ja entakaponi) pois markkinoilta. Orion oli saanut entakaponille myyntiluvan vain muutamaa kuukautta aikaisemmin. Viranomaiset epäilivät, että ongelmat saattoivat koskea kaikkia COMTestäjiä, ja meidät kutsuttiin EMEA:an kuultavaksi. Siellä pystyimme esittämään kattavan dokumentaatiomme nonkliinisistä ja kliinisistä tutkimuksista, jotka osoittivat entakaponin olevan tässä suhteessa turvallisen, Lindén muistelee. ORION 2 2007 11
TUTKIMUS Tämä osoitti, kuinka tärkeää on myös projektin alkuvaiheen huolellinen ja systemaattinen dokumentointi. Vahva verkosto tuotti tietoa Saimme alusta alkaen paljon kansainvälisiä yhteyksiä, ja huippututkijat ottivat meihin yhteyttä oma-aloitteisesti. Hakeuduimme järjestelmällisesti keskustelemaan neurologien ja Parkinsonin taudin huippututkijoiden kanssa ja loimme verkoston, jonka avulla saimme paljon tietoa ja ymmärrystä, kertoo Ariel Gordin. Avaintutkijoiden rooli on ollut erittäin keskeinen. Esimerkiksi huippututkija Jay Nutt teki ensimmäisenä keskeiset huomiot päivittäisten levodopapitoisuuksien tasaantumisesta käytettäessä entakaponia levodopan ja DDC-estäjän kanssa. Vuosina 1991 1993 tehdyt useat toisen kliinisen vaiheen tutkimukset eri puolilla maailmaa tuottivat hyvin samankaltaisia positiivisia tuloksia. Tulosten yhdenmukaisuuden ansiosta kaikille potilaille sopiva annostelu löytyi nopeasti, mikä helpotti aikanaan myös optimoidun levodopahoidon, Stalevon, kehitystyötä. Kolmannen kliinisen vaiheen tutkimuksiin siirryttiin nopeasti aikaisemmista tutkimuksista saatujen tulosten yhdenmukaisuuden takia. Orion piti tiivistä keskusteluyhteyttä viranomaisiin varmistaen tutkimusasetelman hyväksyttävyyden. Pohjoisamerikkalaisen tutkimuksen teimme yhteistyössä maineikkaan Parkinson Study Groupin kanssa, jolla oli hyvät suhteet myös rekisteröintiviranomaisiin, etenkin FDA:han, Gordin kertoo. Se oli meille hyvä valinta. Olimme ensi kertaa asialla ja opettelimme näitä asioita tekemällä. Kliinisen vaiheen keskeisiä vastuuhenkilöitä olivat Helena Heikkinen, Eeva- Riitta Kultalahti sekä Kari Reinikainen. Saimme alusta alkaen paljon kansainvälisiä yhteyksiä, ja huippututkijat ottivat meihin yhteyttä oma-aloitteisesti. Toisen ja kolmannen kliinisen vaiheen tutkimuksiin osallistui yhteensä tuhatkunta potilasta. Yhtenäiset tulokset Vuosina 1994 1995 saadut positiiviset tulokset laajasta kolmannen vaiheen tutkimuksesta varmistivat lääkkeen turvallisuuden. Vertailuasetelma oli vaativa: entakaponin, levodopan ja muun käyvän hoidon yhdistelmää verrattiin lumelääkkeen, levodopan ja muun käyvän hoidon yhdistelmään. Eli lääkärit saivat hoitaa potilaitaan parhaaksi katsomillaan keinoilla ja saivat esimerkiksi vähentää levodopan annostusta. Tästä huolimatta entakaponin teho pystyttiin osoittamaan suurella potilasjoukolla. Tutkimusryhmän potilaat saivat entakaponia korvauksetta vielä usean vuoden ajan lääkkeen myyntilupaan asti. Tästä seurannasta kertyi runsaasti turvallisuusdataa, joka osoitti muun muassa, ettei entakaponi aiheuttanut maksavaurioita. Tämä tieto oli aikanaan kullanarvoista, kun niitä alkoi ilmetä tolkaponin käytön yhteydessä. Saimme samalla varmuuden siitä, että lääkkeen teho säilyy yli vuosien. Kolmannen vaiheen tutkimuksia tehtiin vielä lisää Suomessa, Saksassa ja Brittein saarilla, niin ikään hyvin tuloksin, Gordin kertoo. Yhteistyö Novartiksen kanssa käynnistyi vuonna 1996. Entakaponin myyntilupahakemus jätettiin Euroopassa vuonna 1997 ja Yhdysvalloissa 1998. Myynti käynnistyi Euroopassa syksyllä 1998 ja Pohjois-Amerikassa syksyllä 1999. Tämän jälkeen Orion alkoi kehittää valmistetta, jossa kaikki kolme ainetta, levodopa, entakaponi ja karbidopa olisivat samassa tabletissa. Stalevo-valmiste saikin myyntiluvan vuonna 2003 sekä Yhdysvalloissa että Euroopassa. Stalevo on jo pitkälti syrjäyttänyt erillisten levodopa- ja entakaponivalmisteiden käytön. Tällä hetkellä enta ka ponilääkkeillä Stalevolla, Comtessilla ja Comtanilla on myyntilupa yhteensä 79 maassa. Tänä vuonna niiden osuus Orionin lääkeliiketoiminnan liikevaihdosta on noin kolmannes. π 12 ORION 2 2007
Nitroryhmän liittäminen katekolirenkaaseen tekee entakaponi molekyylistä erittäin tehokkaan ja spesifisen. Molekyylin sivuketju säätelee lähinnä aineen farmakokineettisiä ominaisuuksia. Nitekaponista entakaponiksi Tutkijat kehittivät ja dokumentoivat jatkuvasti rinnakkain useampia molekyylejä, jotta hanketta voitaisiin jatkaa, vaikka yksittäisen molekyylin kehitys pysähtyisikin syystä tai toisesta. Näin kävi nitekaponille, jolla pystyttiin osoittamaan jo 1988, että COMT-eston periaate toimi ihmisillä. OR-462, nitekaponi, oli ensimmäinen kliinisiin kokeisiin päässyt molekyyli. Nitekaponi oli hyvä COMTestäjä ja meille ensisijainen kehitettävä. Sillä osoittautui kuitenkin myös olevan mahdollisuuksia mahahaavalääkkeenä, mikä merkitsi valtavaa taloudellista potentiaalia. Bisnesvetoisesti COMTestäjähanketta päätettiin jatkaa varalla olleella entakaponi-molekyylillä. Nite kaponi varattiin mahahaavapotilaille, mutta se hanke keskeytyi aikanaan helikobakteerin paljastuttua mahahaavan aiheuttajaksi, Inge-Britt Lindén muistelee. Entakaponin kehittäminen eteni nopeasti. Se osoittautui lopulta myös hieman nitekaponia tehokkaammaksi. ORION 2 2007 13
TERMI Orionin alkuperälääkekeksinnön, entakaponin, vaikutusmekanismi Parkinsonin taudin hoidossa perustuu COMT-entsyymin estoon. Mistä onkaan kysymys? Teksti jussi-pekka aukia Kuvitus taru staudinger COMT-esto D opamiini on hermoston välittäjäaine, joka vaikuttaa muun muassa liikkeisiin. Parkinsonin taudissa dopamiinin pitoisuus on laskenut huomattavasti aivojen tyvitumakkeissa, jotka osallistuvat muun muassa liikkeiden säätelyyn. Parkinsonin taudin tehokkain lääke levodopa on dopamiinin esiaste. Sen saaminen perille aivoihin on kuitenkin vaikeaa, sillä elimistössä on entsyymejä, jotka hajottavat eli metaboloivat sellaisia aineita, joihin myös levodopa kemialliselta rakenteeltaan kuuluu. Sellaisenaan suun kautta annostellusta levodopasta päätyy aivoihin vain noin sadasosa. Suurin osa hajoaa jo suolistossa tai maksassa käyttökelvottomiksi aineenvaihduntatuotteiksi ja poistuu elimistöstä. Hajottajaentsyymejä tarvitaan, jotta välittäjäaineet saadaan eliminoitua, kun ne ovat suorittaneet tehtävänsä. Tärkeimmät levodopaa hajottavat entsyymit ovat dopadekarboksylaasi (DDC), jonka vaikutuksesta levodopa muuttuu dopamiiniksi, sekä katekoli-0-metyylitransferaasi (COMT), jonka vaikutuksesta levodopa muuntuu 3-0-metyylidopaksi. Molemmat vaikuttavat sekä keskushermostossa että sen ulkopuolella. Keskushermostossa dopamiinia hajottaa lisäksi monoamiinioksidaasi (MAO) -niminen entsyymi. Näiden hajottajaentsyymien toimintaa voidaan torjua estolääkkeillä eli inhibiittoreilla, jotka estävät tai ainakin heikentävät hajottajaentsyymien vaikutusta. Entsyymien haittaavia vaikutuksia estävien lääkkeiden ansiosta levodopan imeytyminen paranee, sen puoliintumisaika eli vaikutusaika elimistössä pitenee ja sen saatavuus aivoissa paranee. Estäjä lääkkeet nautitaan yleensä samanaikaisesti levodopan kanssa, nykyisin yhä useammin levodopan kanssa samaan tablettiin sisällytettyinä. Kun DDC-entsyymin vaikutus levodopan hajottajana torjutaan estolääkityksellä, COMT-entsyymin rooli levodopan hajottajana korostuu entisestään. Orionin alkuperälääke entakaponi estää kemiallisesti COMT-entsyymin aktiivisuutta sitoutumalla sen aktiiviseen keskukseen niin, että COMT ei pysty hajottamaan levodopaa. Entakaponi vaikuttaa keskushermoston ulkopuolella, erityisesti suolistossa. π Selostukseen ovat osallistuneet asiantuntijoina Orionin COMT-tutkijat Inge-Britt Lindén ja Erkki Nissinen. 14 ORION 2 2007
TULOS Hyvä tulos puolivuotiskaudelta Orion-konsernin ensimmäisen vuosipuolikkaan tunnusluvut olivat hyvät. Liikevoitto oli 30,5 prosenttia liikevaihdosta ja omavaraisuusaste 72,2 prosenttia. Teksti pekka rinne T oimitusjohtaja Jukka Viinanen totesi osavuosikatsauksen julkistamistilaisuudessa: Yli 30 prosentin liikevoittoa on kaikissa katsannoissa pidettävä hyvänä. Orionin liikevoitto oli hivenen pienempi kuin edellisvuoden vastaavana aikana, vaikka liikevaihto kasvoi noin viisi prosenttia. Syynä olivat kasvaneet panostukset tutkimukseen ja tuotekehitykseen sekä myyntiin ja markkinointiin. Tutkimus- ja kehityskustannuksia kasvattivat keväällä aloitetut kolmannen vaiheen kliiniset tutkimukset tehohoitorauhoite deksmedetomidiinilla ja ensimmäisen kliinisen vaiheen tutkimukset uudella COMT-estäjän aihiolla. Tutkimus- ja tuotekehitysmenot kasvoivat 14,6 prosenttia ja olivat 47,1 miljoonaa euroa. Myynti- ja markkinointikustannukset nousivat 5,1 prosenttia siksi, että markkinoille tuotiin uusia tuotteita ja valmistauduttiin loppuvuoden markkinointitoimenpiteisiin. Rahoitusasemaa kuvaava nettovelkaantumisaste eli gearing oli kesäkuun lopussa 5,4. Orion on yhä nettovelaton yhtiö, vaikka lyhytaikaiset velat ovat hieman kasvaneet. Markkinajohtajuus vakiintunut Orionin oman myyntiverkoston liikevaihto entakaponituotteista kasvoi liki 11 prosenttia, kun taas toimitukset Novartikselle kasvoivat odotetusti vain hieman edellisvuodesta. Jukka Viinanen oli erityisen tyytyväinen entakaponituotteiden myynnin kehittymiseen Orionin avainlukuja kaudelta 1 6/2007 milj. EUR 1 6/2007 1 6/2006 Muutos 1 12/2006 Proforma % Proforma Liikevaihto 345,8 329,8 +4,9% 641,1 Liikevoitto 105,3 105,8 0,5% 196,7 Liikevoittoprosentti, % 30,5% 32,1% 30,7% Voitto ennen veroja 106,1 105,9 +0,2% 197,3 Osakekohtainen tulos, EUR 0,55 0,56 1,8% 1,03 T&TK-menot 47,1 41,1 +14,6% 84,1 Sijoitetun pääoman tuotto, % 50,3% 54,2% 46,5% Oman pääoman tuotto verojen jälkeen, % 37,8% 40,6% 34,5% Omavaraisuusaste, % 72,2% 72,8% 75,4% Nettovelkaantumisaste (gearing), % 5,4% 5,1% 22,6% Henkilöstö kauden lopussa, henkilöä 3 254 3 178 +2,4% 3 061 Iso-Britanniassa, missä rullaava 12 kuukauden markkinaosuus kaikista Parkinson-lääkkeistä nousi jo 12 prosenttiin. Entakaponituotteiden osuus Orionin lääkeliikevaihdosta oli vertailukauden tasolla eli noin kolmannes. Geneeristen reseptilääkkeiden, itsehoitotuotteiden ja eläinlääkkeiden myynti kehittyi myös hyvin. Eläinlääkkeissä myynnin kasvu oli prosentuaalisesti suurin, 12,6 prosenttia. Suomessa lääkkeiden tukkumyynti kasvoi 4,7 prosenttia. Itsehoitolääkkeissä kasvua oli 15 prosenttia. Orionin lääkkeiden tukkumyynti kasvoi vertailukaudesta yhdeksän prosenttia. Jukka Viinanen arvioi, että Orion on vakiinnuttanut markkinajohtajan asemansa. Markkinaosuus oli yhdeksän prosenttia ja ero seuraavaan oli 1,5 prosenttiyksikköä. Orion jatkaa verkostoitumistaan. Intialaisen Aurigene Discovery Technologies -yhtiön lisäksi yhteistyösopimus solmittiin myös kuopiolaisen Medeia Therapeutics -yhtiön kanssa. Orion Diagnosticaa Jukka Viinanen kommentoi: Sama vanha laulu. Kasvu on hidasta, mutta kannattavuus paranee. Orion Diagnostican liikevaihto kasvoi 2,1 prosenttia ja liikevoitto 13 prosenttia. Liikevoitto kasvaa hieman Orionin koko vuoden liikevaihdon arvioidaan kasvavan hieman. Entakaponituotteiden markkinamyynti jatkaa vakaata kasvuaan, joskin hieman edellisiä vuosia hitaammin. Liikevoitto kasvaa myös hieman siitä huolimatta, että markkinointija tutkimus- sekä tuotekehitysmenot kasvavat. Tutkimus- ja tuotekehityskulut ovat yhteensä noin 95 miljoonaa euroa, josta lääketutkimuksen osuus on noin 90 miljoonaa euroa. π ORION 2 2007 15
TUTKIMUS Deksmedetomidiinin kolmas kliininen tutkimusvaihe käynnistyi Euroopassa Lääkemolekyylin uusi tuleminen Orionin kehittämä tehohoitorauhoite deksmedetomidiini on jo vuosia ollut myynnissä muun muassa Yhdysvalloissa ja Japanissa. Nyt on käynnissä kaksi uutta kolmannen vaiheen potilastutkimusta myyntiluvan saamiseksi myös Euroopan Unionin alueelle ja pitempiaikaiseen käyttöön. Teksti jussi-pekka aukia Kuvat sarri kukkonen, plugi Prodex ja Midex ovat laajoja ja kalliita hankkeita. Päivi Aho uskoo kuitenkin, että panostus kannattaa. Deksmedetomidiinin peruspatentti umpeutuu 2013, mutta sen indikaatiopatenttisuoja tehohoitopotilaitten rauhoitukseen jatkuu vuoteen 2019 asti. Suojattua myyntiaikaa Euroopassa jäisi siten vajaat 10 vuotta. Deksmedetomidiinin kehitysohjelmasta vastaava johtaja Päivi Aho uskoo, että lääke aineella on merkittävä kaupallinen potentiaali Euroopassa. Sairaaloissa käytettävien rauhoitteiden eli sedatiivien markkinat ovat vuodessa yli puoli miljardia euroa, josta varsinaisten tehohoidon rauhoitteiden osuus on noin kolmannes eli 150 200 miljoonaa euroa. Euroopan Unionin alueella hoidetaan vuodessa 2 2,3 miljoonaa tehohoitopotilasta, jotka käytännössä kaikki tarvitsevat sedatiiveja. Reilu kolmannes potilaista tarvitsee sedatiivilääkitystä yli 48 tuntia. Tehohoidossa yleisimmin käytettyjä sedatiiveja ovat geneeriset midatsolaami ja propofoli, joiden yhteinen markkinaosuus on yli 50 prosenttia. Nykyiset yleisimmin käytettävät lääkkeet tuottavat syvän, nukutuksen kaltaisen sedaation. Potilaiden suuren enemmistön, 80 90 prosentin, arvioidaan kuitenkin tarvitsevan vain kevyttä tai kohtalaista sedaatiota. Alfa 2 -reseptorin kautta vaikuttava Orionin deksmedetomidiini on juuri näille potilaille erinomainen lääke. Sitä saaneet potilaat voidaan herättää lääkkeen vaikutusaikanakin, jolloin heiltä voi esimerkiksi tiedustella, onko heillä kipuja, Päivi Aho kertoo. Perinteisillä lääkkeillä rauhoitteen annostus pitää ensin keskeyttää, jotta potilaan kanssa pystytään kommunikoimaan. Herääminen vie pahimmillaan tuntikausia. Deksmedetomidiinillä on myös muita hyviä ominaisuuksia perinteisiin rauhoitteisiin verrattuna. Se voimistaa muun kipulääkityksen tehoa, jolloin lääkkeiden annostusta voidaan pienentää. Se ei myöskään vaikuta hengitykseen lamauttavasti. Kaksi rinnakkaista tutkimusta Orion on teettänyt sveitsiläis-suomalaisen 85 potilaan toisen faasin pilottitutkimuksen, jonka tulokset olivat niin lupaavia, että laajaan kolmannen vaiheen hankkeeseen päätettiin lähteä viime syksynä. Tutkimuksia tehdään samanaikaisesti kaksi: Prodex, jossa deksmedetomidiiniä verrataan propofoliin, ja Midex, jossa vertailulääkkeenä on midatsolaami. Kumpaankin tutkimukseen rekrytoidaan arviolta 500 potilasta noin 30 keskuksessa. Ensimmäiset potilaat on rekrytoitu kesäkuussa. 16 ORION 2 2007
Parempi myöhään kuin ei milloinkaan Tutkimusten ennustetaan valmistuvan reilun kahden vuoden kuluessa eli vuoden 2009 aikana, vaikka tuhannen tehohoitopotilaan rekrytoimiseen kuluvaa aikaa onkin vaikea ennustaa täsmällisesti. Näiden kahden tutkimuksen lisäksi päivitämme aikaisemmin hankittuja tuloksia eräillä pienemmillä kliinisillä ja prekliinisillä tutkimuksilla. Prodex ja Midex vertaavat deksmedetomidiiniä vallitsevaan käypään hoitoon tilanteissa, joissa tehohoitopotilas tarvitsee lievää tai keskisyvää sedaatiota yli vuorokauden pituisen ajan. Pyrimme osoittamaan, että deksmedetomidiini on rauhoiteominaisuuksiltaan vähintään yhtä hyvä kuin perinteiset lääkkeet. Tutkimme myös, lyhentääkö sen käyttö hengi tyskoneen käyttöä ja yleensä tehohoidossa vietettyä aikaa. Lisäksi tutkimme potilaiden herätettävyyttä ja kykyä kommunikoida hoitohenkilökunnan kanssa. Rauhoitteen teho mitataan yleisesti käytetyllä kymmenportaisella RASS-asteikolla. Tutkimukseen rekrytoidaan aikuisia tehohoitopotilaita, joiden tavoitesedaatio on RASS-asteikolla 0-3, jotka tarvitsevat koneavusteista hengitystä ja joiden arvioi daan tarvitsevan rauhoitelääkitystä yli vuorokauden ajan. Keskeinen mittari on määrittää se suhteellinen aika, jonka potilas on pysynyt tavoitesedaatiossa ilman lisärauhoitteiden tarvetta. Kipulääkkeiden kulutusta seurataan, mutta ei varsinaisesti tutkimuksellisesti mitata. Potilaita hoidetaan niin pitkään kuin hoitotarve vaatii, jopa kahteen viikkoon asti. π Päivi Aho kertoo, että deksmedetomidiinin keskitetty myyntilupahakemus ehti olla Euroopassa viranomaiskäsittelyssä jo 1990- luvun lopussa, samaan aikaan kun lääkkeelle haettiin myyntilupaa Yhdysvaltoihin. Silloisen yhteistyökumppanin Abbottin toteuttama, pohjoisamerikkalaisille markkinoille räätälöity ja rajoitettuun indikaatioon tähdännyt kliininen tutkimusohjelma ei tyydyttänyt viranomaisia Euroopassa, jonka vuoksi Abbott veti lupahakemuksen pois kesken käsittelyn. Keskeinen puute oli, että deksmedetomidiinia ei ollut verrattu käytössä jo oleviin lääkkeisiin vaan lume-hoitoon. Abbott sai lääkkeelle joitakin kansallisia myyntilupia eräisiin itäisen Keski-Euroopan maihin, jotka eivät tuossa vaiheessa olleet vielä EU:n jäseniä. Abbott palautti deksmedetomidiinin Euroopan-oikeudet Orionille vuonna 2002 ja siirsi itselleen jääneet oikeudet kaksi vuotta myöhemmin uudelle, sairaalatarvikkeisiin ja tehohoitoon keskittyneelle spin off -yhtiölle, Hospiralle. Eurooppalaisten lisätutkimusten teko jäi odottamaan parempia aikoja, sillä Orionin tutkimusresurssit oli jo sidottu kahteen muuhun hankkeeseen. ORION 2 2007 17
TEKNOLOGIA Nanoteknologia: Totta jo tänään Ensimmäiset nanoteknologian lääketieteelliset sovellukset ovat jo markkinoilla maailmalla. Nanosovellukset saattavat tuoda ratkaisevaa apua esimerkiksi astma - lääkkeiden keuhko annosteluun. Orion ottaa nanoteknologian vakavasti. Teksti jussi-pekka aukia Kuvat jussi-pekka aukia, sarri kukkonen ja orion Nanoteknologia tarkoittaa nanomittakaavan kappaleiden muodon ja rakenteen hallintaa ja hyödyntämistä. Lääke tieteellisissä sovelluksissa nanomittakaava tarkoittaa yleensä 0,2 300 nanometrin kokoa. Siihen päästään joko pilkkomalla ja jauhamalla isompia kappaleita tai koostamalla rakenteita yksittäisistä molekyyleistä. Nanometri on metrin miljardisosa. Nanomittakaava ei suinkaan ole viime vuosien keksintöä. On paljon nanomittakaavassa toimivia asioita, kuten kosmetiikassa käytettävät lipidiraken- 18 ORION 2 2007
teet ja perinteiset puuterit, joissa on nano kokoisia hiukkasia ja joita valmistettaessa ei ole edes tiedetty nanoteknologiasta. Myös lääketeollisuus on luonut nanokokoisia molekyylejä teoreettisten mallien ja kemiallisten prosessien avulla paneutumatta niiden varsinaiseen nanorakenteeseen. Esimerkiksi Orionin entakaponi-molekyyli on noin yhden nanometrin kokoinen. Varsinaisia nanoteknologian sovelluksia on lääketeollisuudessa vielä varsin vähän, vaikka niiden lääkinnällinen potentiaali on valtava. Orionin farmaseuttisen tuotekehityksen prosessijohtaja Juha Kiesvaara muistuttaa, että lääketeollisuus ei ole teknologiavetoista, vaan tavoitelähtöistä. Lääkekehityksessä tunnistetaan ensin tavoite, johon pääsemiseksi sitten etsitään ratkaisu. Vastaisuudessa tuo ratkaisu saattaa löytyä myös nanoteknologian avulla. Lääketeollisuuden nanosovellusten määrä on pieni myös siksi, että tuotekehityssykli on niin paljon pitempi kuin muilla teollisuudenaloilla. Markkinoilla on jo nanorakenteita hyödyntäviä lääkkeitä. Tyypillisesti nanokoolla ratkaistaan jokin lääkemolekyylin ongelma, vaikkapa niukkaliukoisuus. Kun huonosti liukeneva lääkeaine saatetaan nanokokoon, pinta-ala ja siten myös liukoisuusnopeus kasvavat. Kehitteillä on myös mielenkiintoisia hankkeita, joissa nanorakennetta käytetään kohdistamaan lääkitys haluttuun kohtaan elimistössä, esimerkiksi kasvaimiin. Valmiita sovelluksia nähtäneen lähi tulevaisuudessa esimerkiksi syöpälääkkeissä. Niillä tehostetaan lääkkeiden vaikutusta samalla kun niiden haittavaikutukset pienenevät. Partikkeleihin perustuvassa analytiikassa mittauksen luotettavuus on suoraan riippuvainen kantoainepartikkelien tasalaatuisuudesta. Orion Diagnostican partikkeleita Scanning-elektronimikroskoopin kuvaamina. Kolmas, vasta kaukana tulevaisuudessa siintävä sovellusalue on online-diagnostiikka. Futuristisissa visioissa elimistössä kiertävät nanokokoiset sensorit seuraavat elimistön tilaa ja ohjaavat reaaliaikaisesti lääkkeen annostelua. Diagnostiikka tulee myös tällaisten ratkaisujen myötä osaksi lääkehoitoa. Orion ja nanoteknologia Kiesvaara arvioi, että Orionin omien molekyylien ja tutkimusalustojen kannalta suurimmat mahdollisuudet nano teknologian hyödyntämiseen voisivat olla niukkaliukoisuuden ja imeytymisominaisuuksien muokkaamisessa, keuhkolääkinnässä ja biomolekyylien annostelussa. Keuhkolääkintä ja lääkkeiden annostelu keuhkojen kautta inhaloimalla on Orionin perinteinen osaamisalue ja aikoinaan yksi yhtiön ydinterapia-alueista. Jotta lääke päätyisi inhaloitaessa riittävän syvälle keuhkoihin, sen fysiologista olomuotoa, partikkelien kokojakaumaa ja vuorovaikutusta joudutaan hallitsemaan varsin tarkkaan. Astmalääkkeissä käytetään kantaja - aineita, joiden pinnalle varsinainen lääkeaine kiinnittyy. Annosteluvaiheessa inhalaattorin turbulenssi irrottaa lääkeaineen kantaja-aineesta, jolloin lääkepartikkelit päätyvät ilmavirran mukana hallitusti keuhkoihin. Nanoteknologian avulla tätä mekanismia päästään hallitsemaan vieläkin tarkemmin, Kiesvaara uskoo. ORION 2 2007 19
TEKNOLOGIA On monta tärkeää biomolekyyliä, kuten insuliini, jolle ei ole vielä olemassa hyväksi havaittua tapaa suun kautta annosteluun. Juha Kiesvaara: Lääkekehityksessä tunnistetaan ensin tavoite, johon pääsemiseksi etsitään ratkaisu. Vastaisuudessa tuo ratkaisu saattaa löytyä myös nanoteknologiasta. Keuhkoannostelu on muuttumassa maailmanlaajuisesti yhä tärkeämmäksi muissakin sairauksissa kuin keuhkosairauksissa. Näiden osalta nanosovellukset saattavat tuoda ratkaisevaa apua. Suurten biomolekyylien annosteluun liittyy suuria haasteita, sillä tyypillisesti ne hajoavat nopeasti ruoansulatuskanavassa. Biomolekyylit ovat merkittävä ja kasvava lääkeaineryhmä. On monta tärkeää biomolekyyliä, kuten insuliini, jolle ei ole vielä olemassa hyväksi havaittua tapaa suun kautta annosteluun. Näiden molekyylien suojeleminen nanorakenteiden avulla tarjoaa lääkekehitykselle mielenkiintoisia mahdollisuuksia. Verkostoa luomassa Orion on nyt paneutumassa nanoteknologian mahdollisuuksiin. Nanoteknologia on monitieteellinen alue, joten siihen liittyvää ymmärrystä tullaan jakamaan kaikille Orionin tutkimus- ja kehityspuolen tutkijoille. Tavoitteena on, että he osaavat ongelmia kohdatessaan ajatella myös nanoteknologian tuomia ratkaisuvaihtoehtoja. Tiedon lisääminen on nyt tärkeintä. Emme välttämättä halua itse luoda hyödynnettävää tekniikkaa, vaan yrityksen ulkopuolelta pyritään löytämään ne osaajat, jotka pystyvät tarvittaessa tarjoamaan teknologiaosaamistaan. Lääkinnällisen tarpeen tunnistaminen, johon uutta teknologiaa tarvitaan, on joka tapauksessa meidän ydinosaamistamme. Tähän tarvitaan yhteistyökumppaneita. Sen vuoksi Orion osallistui keväällä tehtyyn Tekesin NanoLife-esiselvitykseen kotimaisen teknologiaohjelman ja yhteisen verkoston luomiseksi. Hankkeessa oli mukana suomalaisia lääkeyrityksiä, korkeakouluja ja teknologiayrityksiä. Tarve alan kotimaisen ohjelman ja verkoston luomiseksi tuli esiselvityksessä ilmi. Ohjelman myötä hahmottuvat lopulta myös eri toimijoiden roolit: kuka tutkii ja kuka hyödyntää. Tarvitsemme myös vahvaa kansainvälistä verkottumista, sillä Suomi on tässä asiassa jälki junassa moniin maihin nähden, Kiesvaara sanoo. Meillä on ulkomailta paljon saatavaa. Teknologiainfrastruktuurin kypsyysaste on tässä suhteessa erityisen tärkeä. Mitä kehittyneempi ympäristö on, sitä paremmin erilaisia palveluja on ostettavissa. π Teksti jussi-pekka aukia Kuvat sarri kukkonen ja orion 20 ORION 2 2007