Farmakogenetiikka Kari Raaska, Pertti Neuvonen ja Janne Backman CYP2D6-geenitesti masennuslääkityksen yhteydessä Trisyklisten masennuslääkkeiden farmakokinetiikassa on huomattavia yksilöiden välisiä eroja, jotka selittyvät maksan CYP2D6-entsyymin aktiivisuuden vaihtelulla. CYP2D6 osallistuu myös eräiden muiden masennuslääkkeiden metaboliaan. CYP2D6-geenitestiä voidaan käyttää hyväksi trisyklisten masennuslääkkeiden annoksen määrittämiseen ja selvitettäessä lääkityksen poikkeavan voimakkaita haittavaikutuksia tai heikkoa tehoa eli sitä, onko potilas CYP2D6:n suhteen hidas tai ultranopea metaboloija. Useimpien muiden masennuslääkkeiden kliinisen käytön yhteydessä CYP2D6-geenitestistä ei kuitenkaan ole hyötyä. Vaikka CYP2D6-testi voi helpottaa masennuslääkkeen oikean annoksen löytämistä, on muistettava, että yksilöllinen lääkevaikutus vaihtelee myös monista muista syistä, joten potilasta tulee edelleen seurata huolellisesti. M asennuslääkevalikoiman laajuudesta huolimatta noin kolmannes masennuspotilaista ei saa selvää vastetta akuuttivaiheen lääkehoitoon (Depressio: Käypä hoito suositus 25). Geneettiset tekijät voivat olla osasyy lääkkeen puutteelliseen vaikutukseen. Toisaalta geneettiset tekijät saattavat lisätä yksilöllistä herkkyyttä masennuslääkkeiden haittavaikutuksille. Trisyklisten masennuslääkkeiden lisäksi monet muutkin masennuslääkkeet metaboloituvat ainakin osittain CYP2D6-entsyymin välityksellä, ja CYP2D6-polymorfiat voivat aiheuttaa monikertaisia yksilöllisiä eroja lääkkeiden farmakokinetiikassa ja johtaa poikkeavaan lääkevasteeseen. CYP2D6-polymorfia Vallitsevan,»normaalin» CYP2D6-aktiivisuuden omaavia kutsutaan tämän entsyymin suhteen nopeiksi metaboloijiksi (extensive metabolisers, EM). Heillä on yksi tai kaksi normaalisti toimivaa entsyymiä koodaavaa CYP2D6-geenin Duodecim 28;124:1289 93 alleelia, joita ovat CYP2D6-alleelit *1 ja *2 (www.cypalleles.ki.se). Hitaat metaboloijat (poor metabolisers, PM) kantavat kahta CYP2D6- alleelia, jotka johtavat entsyymiaktiivisuuden puutokseen. Tällaisia»viallisia» alleeleja ovat esimerkiksi *3, *4, *5 ja *6. Fenotyypiltään keskinopeilla metaboloijilla (IM) on joko kaksi IM-alleelia (joita ovat *9, *1 ja *41) tai yksi IM-alleeli yhdessä PM-alleelin kanssa (Pelkonen 28, tässä numerossa). Joillakin henkilöillä toiminnallinen CYP2D6-alleeli on monistunut. Henkilöt, joilla on vähintään kolme toiminnallista alleelia ovat CYP2D6-aktiivisuuden osalta EM-fenotyyppiä nopeampia ns. ultranopeita metaboloijia (kuva). Ultranopealla metaboloijalla tavanomainen masennuslääkeannos voi johtaa tehottoman pieniin lääkeainepitoisuuksiin (Kirchheiner ym. 24, Gardiner ja Begg 26). Väestötasolla CYP2D6-polymorfiat ovat varsin yleisiä. Valkoihoisista noin 7 % on CYP2D6:n suhteen hitaita metaboloijia (Pelkonen ja Turpeinen, tässä numerossa). Ruotsalaisista noin 1 % on ultanopeita metaboloijia. 1289
6 nm 25 nm 5 2 4 3 2 1 1 2 3 13 24 48 72 Aika (h) 24 48 Aika (h) Kuva. Nortriptyliinin (vasemmalla) ja siitä muodostuneen metaboliitin 1-hydroksinortriptyliinin (oikealla) keskimääräiset pitoisuudet plasmassa eri CYP2D6-genotyyppiryhmissä 25 mg:n nortriptyliiniannoksen jälkeen (Dalén ym. 1998). Lukuarvot kunkin käyrän vieressä ilmaisevat toiminnallisten CYP2D6-geenien lukumäärän kyseisessä ryhmässä. Kolmentoista toiminnallisen geenin ryhmässä oli vain yksi henkilö ja muissa ryhmissä viisi henkilöä. 15 1 5 13 3 2 1 Suomessa heitä lienee saman verran tai hiukan enemmän (Dahl ym. 1995, Saarikoski ym. 2). Eri alleelivarianttien esiintymisessä on merkittäviä etnisiä eroja (Agúndez ym. 1995, Aklillu ym. 1996). Trisykliset masennuslääkkeet Trisykliset masennuslääkkeet ovat käytännössä saaneet luovuttaa paikkansa ensilinjan lääkkeinä uudemmille, helppokäyttöisemmille ja haittavaikutusprofiililtaan edullisemmille vaihtoehdoille. Siitä huolimatta amitriptyliinin käyttö kasvoi edelleen tasaisesti vuosina 199 26, kun taas toisen trisyklisen lääkkeen doksepiinin kulutus väheni samanaikaisesti (Lääkelaitos ja Kansaneläkelaitos 27). Masennuksen hoidon lisäksi trisyklisiä masennuslääkkeitä käytetään yleisesti mm. neuropaattisen kivun hoidossa. Näiden lääkkeiden käyttö tulee aloittaa pienellä annoksella, ja tehokkaalle alueelle päästään vasta annosta asteittain suurentamalla. Haittavaikutukset ovat yleisiä, ja ne ovat usein esteenä tehokkaan hoitoannoksen käyttämiselle. Tyypillisiä haittavaikutuksia ovat antikolinergiset haitat (mm. suun kuivuminen, ummetus ja Taulukko 1. Suuntaa-antavia suosituksia trisyklisten masennuslääkkeiden käytöstä CYP2D6-entsyymin metabolian nopeuden mukaan. Lääke Nopeat metaboloijat Hitaat metaboloijat Ultranopeat metaboloijat Amitriptyliini 25 5 15 3 1 25 75 15 5 75 > 2 Doksepiini 25 5 15 3 1 25 75 15 5 75 > 2 Klomipramiini 25 5 15 3 1 25 75 15 5 75 > 2 Nortriptyliini 25 5 1 2 1 25 5 1 5 75 > 15 Trimipramiini 25 5 15 3 25 75 15 5 75 > 2 129 K. Raaska ym.
muistihäiriöt), painon nousu ja väsymys. Hoitoa trisyklisillä masennuslääkkeillä mutkistaa niiden suhteellisen pieni terapeuttinen leveys. Suuret pitoisuudet altistavat mm. sydämen rytmihäiriöille. Tavanomaisilla hoitoannoksilla (esim. amitriptyliiniä 15 mg/vrk) terapeuttinen pitoisuusalue jää osalla potilaista saavuttamatta ja osalla se ylittyy. CYP2D6-entsyymin aktiivisuudella on keskeinen merkitys trisyklisten masennuslääkkeiden farmakokinetiikassa. Tämän ryhmän lääkkeet jaetaan tertiäärisiin ja sekundaarisiin amiineihin. Tertiääriset amiinit metaboloituvat osittain CYP2C19-välitteisen demetylaation kautta sekundaarisiksi amiineiksi, esimerkiksi amitriptyliini nortriptyliiniksi ja imipramiini desipramiiniksi. Nämä farmakologisesti aktiiviset metaboliitit ovat myös trisyklisiä masennuslääkkeitä, ja ne puolestaan metaboloituvat edelleen pääasiassa CYP2D6-välitteisen (yli 8 % nopeilla metaboloijilla) hydroksylaation kautta edellisiä vähemmän aktiivisiksi metaboliiteiksi (Kirchheiner ym. 24, Gardiner ja Begg 26). Amitriptyliinin haittavaikutusriski näyttää korreloivan paremmin metaboliatuotteena syntyvän nortriptyliinin kuin kanta-aineen pitoisuuteen (Steimer ym. 25). Notrtriptyliinin pitoisuuksissa erot voivat olla moninkertaisia hitaan ja ultranopean CYP2D6-aktiivisuuden omaavien henkilöiden välillä (Dalén ym. 1998) (kuva). Trisyklisiä masennuslääkkeitä käytettäessä CYP2D6-genotyypin testaamisesta voi olla apua yksilöllisen annoksen määrittämisessä (Kirchheiner ym. 24, Gardiner ja Begg 26, de Leon ym. 26). Trisyklisten masennuslääkkeiden pitoisuuksien erot nopeiden ja hitaiden metaboloijien välillä säilyvät samanlaisina myös jatkuvan käytön aikana (Kirchheiner ym. 24). Tämä viittaa siihen, etteivät trisykliset masennuslääkkeet estä tai indusoi merkittävästi omaa metaboliaansa. CYP2D6- entsyymihän ei muista CYP-entsyymeistä poiketen ole indusoituva. Ohjeita eri trisyklisten masennuslääkkeiden annoksista on esitetty taulukossa 1. Suosituksena on tavoitella hitaiden metaboloijien hoidossa keskimäärin puolta pienempiä annoksia kuin nopeilla metaboloijilla (Kirchheiner ym. 24, de Leon ym. 26). Masennuksen hoidossa esimerkiksi amitriptyliinin yleisesti suositeltu aloitusannos on 25 5 mg/vrk (Depressio: Käypä hoito suositus 25). Hitaille metaboloijille sopiva amitriptyliinin aloitusannos olisi näin ollen 1 25 mg/vrk ja ylläpitoannos yleisen annosalueen 75 3 mg/vrk alapäässä, välillä 75 15 mg/vrk (taulukko 1). Ultranopeilla metaboloijilla keskimääräinen tarvittava annos on 1,5 2 kertaa suurempi kuin nopeilla metaboloijilla (Kirchheiner ym. 24). Yksilöllinen tarvittava annos riippuu aktiivisten CYP2D6- geenikopioiden määrästä. Eräs ultranopea metaboloija tarvitsi 5 mg:n päiväannoksen nortriptyliinia ennen kuin hoitotaso saavutettiin (Bertilsson 27). Vaikka potilaan CYP2D6-genotyyppi olisi tiedossa, haittavaikutukset olisivat siedettäviä ja vaste olisi hyvä, trisyklisiä masennuslääkkeitä käytettäessä tulee herkästi varmistaa pitoisuusmittauksin, ettei terapeuttinen pitoisuusalue ylity. On huomattava, että CYP2D6-välitteinen lääkemetabolia voi hidastua myös lääkkeiden yhteisvaikutusten seurauksena ja että osa potilaista saa herkästi haittavaikutuksia riippumatta y d i n a s i a t CYP2D6-geenitesti voi olla avuksi trisyklisten masennuslääkkeiden yksilöllisen annoksen määrittämisessä. Tavoiteltava trisyklisen masennuslääkkeen annos on keskimäärin puolta pienempi hitailla metaboloijilla kuin nopeilla ja 1,5 2 kertaa suurempi ultranopeilla kuin nopeilla. CYP2D6-geenitestistä ei yleensä ole hyötyä muiden masennuslääkkeiden annoksia määritettäessä. Kerran tehdyn geenitestin tulos voi olla hyödyllinen myös monien muiden kuin masennuslääkkeiden käytön yhteydessä potilaan koko elinaikana. CYP2D6-geenitesti masennuslääkityksen yhteydessä 1291
CYP2D6-aktiivisuudesta, jolloin myös geneettisesti nopeiden metaboloijien hoidossa voidaan joutua käyttämään trisyklisiä masennuslääkkeitä tavanomaista pienemmällä annoksella. SSRI-lääkkeet ja muut masennuslääkkeet Selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien (SSRI) siedettävyyden erot potilaiden välillä eivät juuri näytä selittyvän lääkepitoisuuksien eroilla. Pitoisuuserojen kliinistä merkitystä vähentää edelleen lääkeryhmän suuri terapeuttinen leveys. Fluoksetiini ja paroksetiini metaboloituvat CYP2D6-entsyymin välityksellä, mutta ne myös estävät voimakkaasti samaa entsyymiä ja samalla omaa metaboliaansa. Entsyymin eston vuoksi toistuvassa käytössä nopeat metaboloijat muuttuvat näin fenotyypiltään hitaiksi metaboloijiksi. Paroksetiinin kerta-annoksen (3 mg) jälkeen altistuminen paroksetiinille (AUC) oli Sindrupin ym. (1992) aineistossa hitailla metaboloijilla noin seitsemänkertainen nopeisiin metaboloijiin verrattuna. Toistuvassa käytössä nopeiden metaboloijien paroksetiinipitoisuudet kuitenkin lähes saavuttivat hitaiden metaboloijien suuremmat pitoisuudet ja AUC-ero genotyyppien välillä oli enää noin 1,5-kertainen. Yksilökohtaiset erot paroksetiinin siedettävyydessä näyttävätkin liittyvän enemmän tiettyyn serotoniini 2A -reseptorin geenin polymorfiaan (HTR2A 12 T/C) (Murphy ym. 23). CYP2D6-genotyypin testauksella on vain harvoin kliinistä merkitystä nykyisten SSRI-lääkkeiden annosten kannalta (Kirchheiner ym. 24, Gardiner ja Begg 26). Hitailla metaboloijilla voidaan käyttää samoja SSRI-lääkkeiden annoksia kuin nopeilla. Koska siedettävyysongelmat ovat suurimmillaan hoidon alussa, lienee kuitenkin suositeltavaa aloittaa paroksetiinilääkitys annoksella 1 mg vuorokaudessa hitaiksi metaboloijiksi tiedetyillä tavanomaisen 2 mg:n sijaan ja suurentaa annos viikon kuluttua 2 mg:aan. Tämän jälkeen ei ole tarvetta pyrkiä käyttämään tavanomaista pienempiä annoksia. Toisaalta myös paroksetiinilääkityksessä ultranopea metabolia voi johtaa suuremman annoksen tarpeeseen. Eräällä CYP2D6:n ultranopealla metaboloijalla, jolla oli useampia kuin yksi ylimääräinen CYP2D6-geenin kopio, on todettu mittaamattomissa ollut paroksetiinipitoisuus (Kirchheiner ym. 24). CYP2D6 osallistuu mm. duloksetiinin, mianseriinin, mirtatsapiinin ja venlafaksiinin metaboliaan (taulukko 2). Sen merkitys näiden lääkkeiden metaboliassa on kuitenkin vähäinen tai Taulukko 2. CYP2D6-geenitestauksen merkitys muiden kuin trisyklisten tai SSRI-ryhmän masennuslääkkeiden annoksen määrityksessä (Kirchheiner ym. 24, Gardiner ja Begg 26, de Leon ym. 26, Shams ym. 26). Lääke CYP2D6:n merkitys metaboliassa Selitys CYP2D6-genotyypin testauksen hyöty Duloksetiini osallistuu metaboliaan CYP2D6-genotyypin merkityksestä ei julkaistuja tutkimuksia CYP1A2 tärkein metaboloiva entsyymi Maprotiliini epäselvä tutkimustulokset CYP2D6-genotyypin merkityksestä keskenään ristiriitaisia Mianseriini S-(+)-enantiomeerin metabolia aktiiviseksi metaboliitiksi CYP2D6-aktiivisuus ei vaikuta merkittävästi aktiivisen fraktion kokonaispitoisuuteen todennäköisesti vähäinen tai hyödytön epäselvä ei hyödyllinen Mirtatsapiini osallistuu metaboliaan CYP3A4 ja CYP1A2 kompensoivat puuttuvan ei hyödyllinen CYP2D6-aktiivisuuden Moklobemidi hyvin vähäinen CYP2D6-aktiivisuudella ei kliinistä merkitystä ei hyödyllinen Reboksetiini ei merkitystä pääasiassa CYP3A4 metaboloi ei hyödyllinen Venlafaksiini metabolia aktiiviseksi O-desmetyylivenlafaksiiniksi CYP2D6-aktiivisuus ei vaikuta merkittävästi aktiivisen fraktion kokonaispitoisuuteen hitailla metaboloijilla enemmän haittavaikutuksia myös CYP3A4 metaboloi vähäinen 1292 K. Raaska ym.
metaboliatuotteena syntyy aktiivista metaboliittia, minkä vuoksi CYP2D6-geenitestistä ei juuri ole hyötyä näiden lääkkeiden annosten määrityksessä. Muiden SSRI- ja trisyklisiin lääkkeisiin kuulumattomien masennuslääkkeiden käytössä CYP2D6-välitteisellä metabolialla ja geenitestillä ei ole kliinistä merkitystä. CYP2D6-geenitestin käyttö masennuksen lääkehoidon yhteydessä CYP2D6-entsyymin hitaat metaboloijat sietävät keskimääräistä heikommin trisyklisiä masennuslääkkeitä ja mahdollisesti venlafaksiinia. Ultranopeilla metaboloijilla näiden lääkkeiden pitoisuudet jäävät usein pieniksi, mikä voi johtaa hoidon tehottomuuteen tavanomaisilla lääkeannoksilla. CYP2D6-geenitestistä voikin olla hyötyä jo masennuslääkitystä suunniteltaessa. CYP2D6:n suhteen poikkeaville potilaille (hitaille tai ultranopeille metaboloijille) on syytä valita masennuslääke, joka ei ole riippuvainen CYP2D6:sta. Jos potilaalle aloitetaan CYP2D6:sta riippuvainen masennuslääkitys, sen annostus kannattaa optimoida genotyyppitiedon perusteella (taulukko 1), ottaen huomioon myös muut potilaskohtaiset tekijät. Masennuslääkityksen aloitusvaiheen lisäksi CYP2D6-geenitesti voi olla aiheellinen myös tapauksissa, joissa todetaan poikkeavan voimakkaita haittavaikutuksia, saadaan huono vaste tavanomaisilla annoksilla tai todetaan poikkeavia lääkepitoisuuksia. On kuitenkin huomattava, että CYP2D6-genotyypin lisäksi masennuslääkkeiden farmakokinetiikkaan saattavat vaikuttaa mm. lääkkeiden yhteisvaikutukset ja CYP2C19- genotyyppi. Toisaalta CYP2D6-geenitestin tuloksesta voi olla potilaalle hyötyä myös monia muita lääkkeitä käytettäessä. Kerran tehty CYP2D6-genotyypitys saattaa parantaa lääkehoidon osuvuutta ja vähentää haittavaikutusten riskiä potilaan koko elinaikana. Lopuksi CYP2D6-geenitestistä voi olla hyötyä varsinkin ongelmatapauksissa trisyklisten masennuslääkkeiden käytön yhteydessä, mutta rutiininomaiseen käyttöön se tuskin tulee nykyisiä masennuslääkkeitä käytettäessä. Lääkemetabolian nopeutta selittävien geenitestien tuloksesta voi kuitenkin olla hyötyä myöhemminkin monien muiden lääkkeiden käytön yhteydessä. Testin tulos ja sovellettavuus säilyvät koko potilaan eliniän. CYP2D6-geenitestillä saattaakin olla suuri merkitys mm. tamoksifeenin, kodeiinin ja tramadolin annosta määritettäessä. Kirjallisuutta Agúndez JAG, Ledesma MC, Ladero JM, Benítez J. Prevalence of CYP2D6 gene duplication and its repercussion on the oxidative phenotype in a white population.clin Pharmacol Ther 1995;57:265 9. Aklillu E, Persson I, Bertilsson L, Johansson I, Rodrigues F, Ingelman- Sundberg M. Frequent distribution of ultrarapid metabolizers of debrisoquine in an ethiopian population carrying duplicated and multiduplicated functional CYP2D6 alleles. J Pharmacol Exp Ther 1996;278:441 6. Bertilsson L. Metabolism of antidepressant and neuroleptic drugs by cytochrome p45s: clinical and interethnic aspects. Clin Pharmacol Ther 27;82:66 9. Dahl ML, Johansson I, Bertilsson L, Ingelman-Sundberg M, Sjöqvist S. Ultrarapid hydroxylation of debrisoquine in a Swedish population. Analysis of the molecular genetic basis. J Pharmacol Exp Ther 1995;274:516 2. Dalén ym. 1-Hydroxylation of nortriptyline in white persons with, 1, 2, 3, and 13 functional CYP2D6 genes. Clin Pharmacol Ther 1998;63:444 52. Depressio [verkkoversio]. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Psykiatriyhdistys ry:n asettama työryhmä. Käypä hoito suositus [päivitetty 29.1.24]. www.kaypahoito.fi Gardiner SJ, Begg EJ. Pharmacogenetics, drug-metabolizing enzymes, and clinical practice. Pharmacological Reviews 26;58:521 9. Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, ym. Pharmacogenetics of antidepressants and antipsychotics: the contribution of allelic variations to the phenotype of drug response. Mol Psychiatry 24;9:442 73. Murphy GM Jr, Kremer C, Rodrigues HE, Schatzberg AF. Pharmacogenetics of antidepressant medication intolerance. Am J Psychiatry 23;16:183 5. De Leon J, Armstrong SC, Cozza KL. Clinical guidelines for psychiatrists for the use of pharmacogenetic testing for CYP45 2D6 and CYP45 2C19. Psychosomatics 26;47:75 85. Lääkelaitos ja Kansaneläkelaitos. Suomen lääketilasto 26. Helsinki 27. Saarikoski ST, Sata F, Husgafvel-Pursiainen K, ym. CYP2D6 ultrarapid metabolizer genotype as a potential modifier of smoking behaviour. Pharmacogenetics 2;1:5 1. Shams ME, Arneth B, Hiemke C, ym. CYP2D6 polymorphism and clinical effect of the antidepressant venlafaxine. J Clin Pharm Ther 26; 31:493 52. Sindrup SH, Brøsen K, Gram LF, ym. The relationship between paroxetine and the sparteine oxidation polymorphism. Clin Pharmacol Ther 1992;51:278 87. Steimer W, Zo K, von Amelunxen S, ym. Amitriptyline or not, that is the question: pharmacogenetic testing of CYP2D6 and CYP2C19 identifies patients with low or high risk for side effects in amitriptyline therapy. Clin Chem 25;51:376 85. KARI RAASKA, LT, ylilääkäri Lääkelaitos PL 55, 31 Helsinki JANNE BACKMAN, dosentti, ylilääkäri PERTTI NEUVONEN, professori, erikoislääkäri Helsingin yliopisto, kliinisen farmakologian yksikkö ja HUSLAB PL 75, 29 HUS Sidonnaisuudet: KARI RAASKA: Toiminut Pfizer Oy:n asiantuntijalääkärinä 23 25. JANNE BACKMAN: ei sidonnaisuuksia PERTTI NEUVONEN: ei sidonnaisuuksia 1293