LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Puregon 50 IU/0,5 ml injektioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Puregon 50 IU/0,5 ml injektionesteen vaikuttava aine on rekombinantti follikkelia stimuloiva hormoni (FSH) (eli follitropiini beeta). Puregon-injektiopullo sisältää 50 IU FSH: ta 0,5 ml:ssa vesiliuosta, mikä vastaa 100 IU/ml. Yksi injektiopullo sisältää 5 mikrogrammaa proteiinia (spesifinen bioaktiivisuus in vivo vastaa noin 10 000 IU FSH/mg proteiinia.) Apuaineet, ks. 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Naiset: Puregon on indikoitu naisten hedelmättömyyden hoitoon seuraavissa tapauksissa: Anovulaatio (myös munasarjojen monirakkulatauti, PCOD), tapauksissa joissa ei ole saatu vastetta klomifeenisitraattihoitoon. Hallittu munasarjojen hyperstimulaatio useiden follikkeleiden kypsyttämiseksi samanaikaisesti keinoalkuisissa lisääntymismenetelmissä [esim. koeputkihedelmöitys/alkionsiirto (IVF/ET) ja sukusolujen siirto munatorveen (GIFT) sekä siittiön injisointi sytoplasmaan (ICSI)]. Miehet: Puutteellinen spermatogeneesi hypogonadotrooppisen hypogonadismin vuoksi. 4.2 Annostus ja antotapa Puregonia suositellaan käytettäväksi vain hedelmättömyyden hoitoon erikoistuneen erikoislääkärin valvonnan alaisena. Annostus Naiset Munasarjat reagoivat hyvin yksilöllisesti eksogeenisiin gonadotropiineihin, ja vaste saattaa vaihdella myös samalla potilaalla. Siksi yhtenäisiä annosteluohjeita ei voida antaa, vaan annostus on sovitettava yksilöllisesti munasarjavasteen mukaan. Tähän tarvitaan ultraäänitutkimuksia ja estradiolipitoisuuksien seurantaa. Vertailevien kliinisten tutkimusten mukaan Puregon on virtsasta eristettyä FSH:ta tehokkaampi siten, että sen tarvittava kokonaisannos on pienempi ja preovulatorisen vaiheen saavuttamiseksi tarvittava hoitoaika lyhyempi. Siksi Puregonia on tarkoituksenmukaista antaa pienempinä annoksina kuin virtsasta eristettyä FSH:ta. Tällä pyritään paitsi optimoimaan follikkelien kehitystä, myös minimoimaan ei-toivottua munasarjojen hyperstimulaation riskiä. Molemmissa indikaatioissa kliininen kokemus Puregonin käytöstä perustuu korkeintaan kolmen syklin pituiseen hoitoon. Yleisesti IVF: sta saatujen kokemusten perusteella hoidon onnistumistaso pysyy samanlaisena neljän ensimmäisen hoitokerran ajan ja laskee vähitellen sen jälkeen 2
Anovulaatio Yleisesti suositellaan jaksottaista annostelua. Aloitusannos on 50 IU Puregonia vuorokaudessa. Tällä annostuksella jatketaan vähintään viikon ajan. Ellei selvää munasarjavastetta todeta, vuorokausiannosta suurennetaan asteittain, kunnes follikkelin kasvun ja/tai plasman estradiolitasojen perusteella todetaan riittävä farmakodynaaminen vaste. Optimaaliseksi estradiolitason nousuksi katsotaan 40 100 % vuorokaudessa. Tällä vuorokausiannoksella jatketaan preovulatoriseen vaiheeseen asti. Preovulatorinen vaihe on saavutettu, kun dominoivan follikkelin läpimitta ultraäänitutkimuksessa on vähintään 18 mm ja/tai kun plasman estradiolipitoisuus on 300 900 pg/ml (1000 3000 pmol/l). Yleensä tähän päästään 7 14 hoitopäivän aikana. Tämän jälkeen Puregonin annostelu keskeytetään ja ovulaation indusoimiseksi annetaan koriongonadotropiinia (hcg). Jos munasoluja kypsyy liikaa tai estradiolipitoisuudet nousevat liian nopeasti, ts. estradiolin määrä vuorokaudessa yli kaksinkertaistuu 2 3 peräkkäisenä päivänä, vuorokausiannosta tulee pienentää. Koska yli 14 mm:n follikkelit voivat johtaa raskauteen, useampi yli 14 mm:n preovulatorinen follikkeli merkitsee monisikiöraskauden riskiä. Tällöin hcg:a ei tule antaa monisikiöisen raskauden välttämiseksi. Hallittu munasarjojen hyperstimulaatio keinoalkuisessa lapsettomuudenhoidossa Erilaisia stimulaatio-ohjelmia on mahdollista käyttää. Aloitusannokseksi suositellaan 100 225 IU vähintään neljänä ensimmäisenä päivänä. Tämän jälkeen annos voidaan sovittaa yksilöllisesti munasarjavasteen mukaan. Kliinisten tutkimusten mukaan ylläpitoannokseksi riittää yleensä 75 375 IU 6 12 päivän ajan. Joskus hoitoa on kuitenkin jatkettava pitempään. Puregon voidaan antaa joko yksinään tai ennenaikaisen luteinisaation estämiseksi yhdessä GnRH-agonistin tai antagonistin kanssa. Käytettäessä GnRH-agonistia, saatetaan riittävän follikkelivasteen saavuttamiseksi tarvita suurempi kokonaisannos Puregonia. Follikkeleiden kypsymistä seurataan ultraäänitutkimusten ja plasman estradiolimääritysten avulla. Kun ultraäänitutkimuksessa havaitaan vähintään kolme 16 20 mm:n follikkelia, ja estradiolivaste on hyvä (plasmapitoisuus 300 400 pg/ml (1000 1300 pmol/l jokaista yli 18 mm:n follikkelia kohti), follikkeleiden lopullinen kypsyminen käynnistetään antamalla hcg:tä. Munasolut kerätään 34 35 tunnin kuluttua. Miehet: Puregonia tulee antaa 450 IU viikossa, mielellään kolmeen 150 IU:n annokseen jaettuna, yhdessä hcg:n kanssa. Hoitoa tulee jatkaa vähintään 3-4 kuukautta ennen kuin spermatogeneesin paranemista voidaan odottaa. Ellei vastetta ole saatu tässä ajassa, yhdistelmähoitoa voidaan jatkaa; tämänhetkiset kliiniset kokemukset osoittavat, että spermatogeneesin saavuttamiseksi jopa 18 kuukauden tai sitäkin pidempi hoito saattaa olla tarpeellista. Antotapa Injektiokivun ja lääkkeen poisvuotamisen välttämiseksi Puregon tulee injisoida hitaasti lihakseen tai ihon alle. Ihon alle injisoitaessa pistoskohtia tulee vaihdella lipoatrofian ehkäisemiseksi. Käyttämättä jäänyt injektioneste on hävitettävä. Potilas itse tai hänen kumppaninsa voi antaa ihonalaisen Puregon-pistoksen saatuaan lääkäriltä selkeät toimintaohjeet. Lääkärin on varmistettava, että potilas tai hänen kumppaninsa on saanut tarvittavan opastuksen pistoksen antamisessa hallitsee pistostekniikan ja on hyvin motivoitunut. Asiantuntija-apua on oltava saatavissa. 4.3 Vasta-aiheet Munasarja-, rinta-, kohtu- ja kiveskasvaimet. Hypotalamuksen- ja aivolisäkkeen asvaimet. Raskaus tai imetys. Selvittämätön verenvuoto emättimestä. Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille Primaari munasarjojen toimintahäiriö. Munasarjakystat tai suurentuneet munasarjat, joilla ei ole yhteyttä munasarjojen monirakkulatautiin (PCOD). 3
Sukuelinten epämuodostumat, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi. Kohdun leimyoomat, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi. Primaari testikulaarinen toimintahäiriö. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Muut kuin sukurauhasista johtuvat hoitamattomat umpieritystoiminnan häiriöt (esim. kilpirauhasen, lisämunuaisen tai aivolisäkkeen toimintahäiriöt) on suljettava pois. Monisikiöisten raskauksien riski on suurentunut gonadotropiinivalmisteilla aiheutetun ovulaation jälkeen. FSH-annoksen asianmukaisen sovittamisen pitäisi estää useiden munarakkuloiden kehittyminen. Monisikiöraskaus, etenkin jos sikiöitä on hyvin monta, suurentaa äitiin kohdistuvien ja perinataalisten haittojen riskiä. Vanhemmille on kerrottava monisikiöraskauden mahdollisista riskeistä ennen hoidon aloittamista. Ensimmäinen Puregon injektio on annettava lääkärin valvonnassa. Koska lapsettomuushoitoa, erityisesti IVF-hoitoa, saavilla naisilla on usein munanjohdinten poikkeavuutta, kohdunulkoisen raskauden ilmaantuvuus voi lisääntyä. Siksi on tärkeätä varmistaa ultraäänellä varhaisessa vaiheessa, että raskaus on kohdunsisäinen. Avusteisten lisääntymismenetelmien yhteydessä raskaus päättyy keskenmenoon useammin kuin muulla väestöllä. Keinoalkuisia lisääntymismenetelmiä käytettäessä voi synnynnäisten epämuodostumien riski olla suurempi kuin spontaaniraskauksissa. Tämä voi johtua eroista vanhemmissa (esim. äidin ikä, siittiöiden ominaisuudet) ja monisikiöraskauksien mahdollisuuden suurenemisesta. Ei ole mitään viitteitä siitä, että gonadotropiinien käyttöön keinoalkuisten lisääntymismenetelmien yhteydessä liittyisi suurentunut synnynnäisten epämuodostumien riski. Ei-toivottu munasarjojen hyperstimulaatio: hoidon aikana on follikkeleiden kehitystä seurattava ultraäänitutkimuksin, ja estradiolimääritykset on tehtävä ennen hoitoa ja säännöllisin välein hoidon aikana.useiden follikkelien samanaikaisen kypsymisen lisäksi saattaa estradiolipitoisuus nousta erittäin nopeasti, esimerkiksi yli kaksinkertaistua päivittäin 2 3 peräkkäisenä päivänä, ja mahdollisesti johtaa erittäin korkeisiin pitoisuuksiin. Hyperstimulaatio voidaan todeta ultraäänitutkimuksella. Mikäli tällaista ei-toivottua hyperstimulaatiota (joka ei liity hallittuun munasarjojen hyperstimulaatioon keinoalkuisten lisääntymismenetelmien yhteydessä) esiintyy, Puregon-annostelu on keskeytettävä. Tällöin raskautta tulee välttää, eikä hcg:ta tule antaa, koska se voi aiheuttaa superovulaation lisäksi myös munasarjojen hyperstimulaatiooireyhtymän (OHSS). Lievän munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymän kliinisiä oireita ovat vatsakipu, pahoinvointi, ripuli ja lievä tai kohtalainen ovarioiden ja munasarjakystojen suurentuminen. Joissakin harvinaisissa tapauksissa saattaa kehittyä hengenvaarallinen munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä, jolle tyypillisiä ovat suuret munasarjakystat (jotka voivat repeytyä), askites, usein hydrothorax, painonnousu. Harvinaisissa tapauksissa saattaa OHSS:ään liittyen esiintyä laskimo- tai valtimoperäistä tromboemboliaa. Naisilla, joilla on yleisesti tunnistettuja tromboosin riskitekijöitä, kuten henkilökohtainen tai sukuanamneesi, vaikea lihavuus (painoindeksi >30 kg/m 2 ) tai tunnettu veritulppataipumus, gonadotropiinihoitoon voi liittyä lisääntynyt laskimo- tai valtimoperäisten tromboembolioiden vaarahoidon aikana tai sen jälkeen. Näillä naisilla IVF-hoidon etuja on punnittava riskejä vasten. On kuitenkin huomattava, että myös raskauteen liittyy lisääntynyt tromboosiriski. Endogeenisen FSH:n pitoisuuden suureneminen miehillä on osoitus primaarista kivesten vajaatoiminnasta. Tällaiset potilaat eivät vastaa Puregon/hCG-hoitoon. Arvioitaessa vastetta miehillä suositellaan siemennesteanalyysia 4-6 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Puregonin ja klomifeenin samanaikainen käyttö saattaa voimistaa follikkelivastetta. GnRH-agonistilla aiheutetun aivolisäkkeen desensitisaation jälkeen saatetaan tarvita suurempia Puregon-annoksia riittävän follikkelivasteen aikaansaamiseksi. 4
4.6 Raskaus ja imetys Puregon on kontraindikoitu raskauden ja imetyksen aikana (ks. 4.3.). 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Puregonilla ei ole haitallista tai tuntuvaa vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Puregonin kliininen käyttö lihakseen tai ihon alle annettuna voi aiheuttaa injektiokohdan reaktioita kuten mustelmanmuodostusta, kipua, punoitusta, turvotusta ja kutinaa, useimmiten lieviä ja ohimeneviä. Yleisreaktioita todettiin harvoin. Naiset Puregonia kliinisissä tutkimuksissa saaneista naisista 3 %:lla on ilmoitettu munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymään (OHSS) liittyviä merkkejä ja oireita (ks.4.4. 'Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet'). On havaittu, että kohdunulkoisen- tai monisikiöisen raskauden riski lisääntyy hieman. Puregon/hCG hoidon aikana on harvinaisissa tapauksissa esiintynyt tromboemboliaa. Näin on raportoitu myös muun gonadotropiinihoidon yhteydessä. Miehet Gynekomastiaa ja aknea voi esiintyä joskus Puregon/hCG-hoidon aikana. Ne ovat tunnettuja hcghoidon vaikutuksia. 4.9 Yliannostus Tutkimustuloksia Puregonin akuutista toksisuudesta ihmisellä ei ole käytettävissä, mutta Puregonin ja virtsan gonadotropiinivalmisteiden akuutti toksisuus on eläintutkimuksissa todettu erittäin vähäiseksi. FSH:n yliannostus saattaa aiheuttaa munasarjojen hyperstimulaatiota (ks. 4.4. 'Ei-toivottu munasarjojen hyperstimulaatio'). 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: gonadotropiinit, ATC-koodi: G03G A06 Puregon sisältää rekombinanttia FSH:ta. Se on tuotettu yhdistelmä-dna-tekniikalla hamsterin (Chinese hamster) munasarjasolulinjassa, johon on transfektiomenetelmällä siirretty ihmisen FSH alayksikön geenit. Primaari aminohappojärjestys on sama kuin luonnollisella ihmisen FHS:lla. Pieniä eroja hiilihydraattiketjun rakenteessa tiedetään olevan. FSH on välttämätön normaalin follikkelin kasvun ja kypsymisen sekä sukurauhasten steroidituotannon kannalta. Naisilla follikkeleiden kehityksen käynnistyminen ja kesto sekä follikkelin kypsymisen ajankohta ja kypsien follikkeleiden lukumäärä riippuu FSH:n määrästä. Puregonilla voidaankin stimuloida follikkeleiden kehitystä ja steroidituotantoa tietyissä sukurauhasten toimintahäiriöissä. Puregonia voidaan käyttää myös useiden follikkeleiden samanaikaiseen kypsyttämiseen keinoalkuisissa lisääntymismenetelmissä [esim. koeputkihedelmöitys/alkionsiirto (IVF/ET), sukusolujen siirto munanjohtimeen (GIFT) sekä siittiön injisoiminen sytoplasmaan (ICSI)].Puregonin jälkeen annetaan yleensä hcg:ta, joka käynnistää follikkelin lopullisen kypsymisen, meioosin ja ovulaation. FSH-vajauksesta kärsivillä miehillä Puregonia tulee käyttää hcg:n kanssa samanaikaisesti vähintään neljän kuukauden ajan spermatogeneesin edistämiseksi. 5
5.2 Farmakokinetiikka FSH:n huippupitoisuus veressä saavutetaan noin 12 tunnissa lihakseen tai ihon alle annetun Puregoninjektion jälkeen. Annettaessa Puregonia lihakseen maksimaalinen FSH-pitoisuus on miehillä korkeampi, ja se saavutetaan aiemmin kuin naisilla. Koska vaikuttava aine vapautuu hitaasti injektiokohdasta ja eliminaation puoliintumisaika on keskimäärin 40 tuntia (12 70 tuntia), FSHpitoisuus pysyy kohonneena 24 48 tuntia. Suhteellisen pitkän eliminaation puoliajan vuoksi FSH:n pitoisuus plasmassa on toistuvan annostelun jälkeen noin 1,5 2,5 kertaa suurempi kuin kertaannoksen jälkeen. Tämä edistää terapeuttisten FSH-pitoisuuksien saavuttamista. Puregonin intramuskulaarisen ja subkutaanisen annostelun välillä ei ole merkitseviä farmakokineettisiä eroja. Molempien absoluuttinen hyötyosuus on noin 77 prosenttia. Yhdistelmä-DNA-tekniikalla tuotettu FSH on biokemiallisesti hyvin samankaltainen kuin ihmisen virtsasta eristetty FSH, ja se jakautuu, metaboloituu ja erittyy samalla tavoin. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Annettaessa Puregonia kerta-annoksena rotille, sillä ei todettu olevan merkittäviä toksikologisia vaikutuksia. Toistoannostutkimuksissa rotilla (kaksi viikkoa) ja koirilla (13 viikkoa) käyttäen jopa 100-kertaisia ihmisen enimmäisannoksia Puregonilla ei ollut merkittäviä toksikologisia vaikutuksia. Puregonilla ei todettu mutageenisuutta Amesin testissä eikä in vitro kromosomipoikkeavuustesteissä ihmisen lymfosyyteillä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Puregon injektioneste sisältää sakkaroosia, natriumsitraattia, L-metioniinia, polysorbaatti 20:tä ja injektionesteisiin käytettävää vettä. ph:n säätämiseksi natriumhydroksidia ja/tai kloorivetyhappoa. 6.2 Yhteensopimattomuudet Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytä 2 C - 8 C (jääkaapissa). Ei saa jäätyä. Pidä pakkaus ulkopakkauksessa. Potilasmukavuutta ajatellen potilas voi säilyttää Puregonia 25 C tai sen alle olevassa lämpötilassa yksittäisen, enintään kolmen kuukauden pituisen ajanjakson. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Puregon injektionestepakkaukset sisältävät 1, 5 tai 10 injektiopulloa. Jokaisessa pullossa on follitropiini beetaa 0,5 ml:ssa vesiliuosta. Puregon injektioneste on värittömissä, 3 ml:n injektiopulloissa (hydrolyyttinen lasilaatu I), sulkija on klooributyylikumia. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Älä käytä injektionestettä jos siinä on hiukkasia tai se ei ole kirkasta. 6
Injektioneste on käytettävä heti injektiopullon avaamisen jälkeen. Hävitä jokaisen käyttökerran jälkeen jäljelle jäänyt liuos. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA N.V. Organon, Kloosterstraat 6, Postbus 20, 5340 BH Oss, Alankomaat 8. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ EU/1/96/008/17 EU/1/96/008/18 EU/1/96/008/19 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 26. huhtikuuta 1999 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 7
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Puregon 75 IU/0,5 ml injektioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Puregon 75 IU/0,5 ml injektionesteen vaikuttava aine on rekombinantti follikkelia stimuloiva hormoni (FSH) (eli follitropiini beeta). Puregon-injektiopullo sisältää 75 IU FSH: ta 0,5 ml:ssa vesiliuosta, mikä vastaa 150 IU/ml. Yksi injektiopullo sisältää 7.5 mikrogrammaa proteiinia (spesifinen bioaktiivisuus in vivo vastaa noin 10 000 IU FSH/mg proteiinia.) Apuaineet, ks. 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Naiset: Puregon on indikoitu naisten hedelmättömyyden hoitoon seuraavissa tapauksissa: Anovulaatio (myös munasarjojen monirakkulatauti, PCOD), tapauksissa joissa ei ole saatu vastetta klomifeenisitraattihoitoon. Hallittu munasarjojen hyperstimulaatio useiden follikkeleiden kypsyttämiseksi samanaikaisesti keinoalkuisissa lisääntymismenetelmissä [esim. koeputkihedelmöitys/alkionsiirto (IVF/ET) ja sukusolujen siirto munatorveen (GIFT) sekä siittiön injisointi sytoplasmaan (ICSI)]. Miehet: Puutteellinen spermatogeneesi hypogonadotrooppisen hypogonadismin vuoksi. Annostus ja antotapa Puregonia suositellaan käytettäväksi vain hedelmättömyyden hoitoon erikoistuneen erikoislääkärin valvonnan alaisena. Annostus Naiset Munasarjat reagoivat hyvin yksilöllisesti eksogeenisiin gonadotropiineihin, ja vaste saattaa vaihdella myös samalla potilaalla. Siksi yhtenäisiä annosteluohjeita ei voida antaa, vaan annostus on sovitettava yksilöllisesti munasarjavasteen mukaan. Tähän tarvitaan ultraäänitutkimuksia ja estradiolipitoisuuksien seurantaa. Vertailevien kliinisten tutkimusten mukaan Puregon on virtsasta eristettyä FSH:ta tehokkaampi siten, että sen tarvittava kokonaisannos on pienempi ja preovulatorisen vaiheen saavuttamiseksi tarvittava hoitoaika lyhyempi. Siksi Puregonia on tarkoituksenmukaista antaa pienempinä annoksina kuin virtsasta eristettyä FSH:ta. Tällä pyritään paitsi optimoimaan follikkelien kehitystä, myös minimoimaan ei-toivottua munasarjojen hyperstimulaation riskiä. Molemmissa indikaatioissa kliininen kokemus Puregonin käytöstä perustuu korkeintaan kolmen syklin pituiseen hoitoon. Yleisesti IVF: sta saatujen kokemusten perusteella hoidon onnistumistaso pysyy samanlaisena neljän ensimmäisen hoitokerran ajan ja laskee vähitellen sen jälkeen Anovulaatio Yleisesti suositellaan jaksottaista annostelua. Aloitusannos on 50 IU Puregonia vuorokaudessa. Tällä annostuksella jatketaan vähintään viikon ajan. Ellei selvää munasarjavastetta todeta, 8
vuorokausiannosta suurennetaan asteittain, kunnes follikkelin kasvun ja/tai plasman estradiolitasojen perusteella todetaan riittävä farmakodynaaminen vaste. Optimaaliseksi estradiolitason nousuksi katsotaan 40 100 % vuorokaudessa. Tällä vuorokausiannoksella jatketaan preovulatoriseen vaiheeseen asti. Preovulatorinen vaihe on saavutettu, kun dominoivan follikkelin läpimitta ultraäänitutkimuksessa on vähintään 18 mm ja/tai kun plasman estradiolipitoisuus on 300 900 pg/ml (1000 3000 pmol/l). Yleensä tähän päästään 7 14 hoitopäivän aikana. Tämän jälkeen Puregonin annostelu keskeytetään ja ovulaation indusoimiseksi annetaan koriongonadotropiinia (hcg). Jos munasoluja kypsyy liikaa tai estradiolipitoisuudet nousevat liian nopeasti, ts. estradiolin määrä vuorokaudessa yli kaksinkertaistuu 2 3 peräkkäisenä päivänä, vuorokausiannosta tulee pienentää. Koska yli 14 mm:n follikkelit voivat johtaa raskauteen, useampi yli 14 mm:n preovulatorinen follikkeli merkitsee monisikiöraskauden riskiä. Tällöin hcg:a ei tule antaa monisikiöisen raskauden välttämiseksi. Hallittu munasarjojen hyperstimulaatio keinoalkuisessa lapsettomuudenhoidossa Erilaisia stimulaatio-ohjelmia on mahdollista käyttää. Aloitusannokseksi suositellaan 100 225 IU vähintään neljänä ensimmäisenä päivänä. Tämän jälkeen annos voidaan sovittaa yksilöllisesti munasarjavasteen mukaan. Kliinisten tutkimusten mukaan ylläpitoannokseksi riittää yleensä 75 375 IU 6 12 päivän ajan. Joskus hoitoa on kuitenkin jatkettava pitempään. Puregon voidaan antaa joko yksinään tai ennenaikaisen luteinisaation estämiseksi yhdessä GnRH-agonistin tai antagonistin kanssa. Käytettäessä GnRH-agonistia, saatetaan riittävän follikkelivasteen saavuttamiseksi tarvita suurempi kokonaisannos Puregonia. Follikkeleiden kypsymistä seurataan ultraäänitutkimusten ja plasman estradiolimääritysten avulla. Kun ultraäänitutkimuksessa havaitaan vähintään kolme 16 20 mm:n follikkelia, ja estradiolivaste on hyvä (plasmapitoisuus 300 400 pg/ml (1000 1300 pmol/l jokaista yli 18 mm:n follikkelia kohti), follikkeleiden lopullinen kypsyminen käynnistetään antamalla hcg:tä. Munasolut kerätään 34 35 tunnin kuluttua. Miehet: Puregonia tulee antaa 450 IU viikossa, mielellään kolmeen 150 IU:n annokseen jaettuna, yhdessä hcg:n kanssa. Hoitoa tulee jatkaa vähintään 3-4 kuukautta ennen kuin spermatogeneesin paranemista voidaan odottaa. Ellei vastetta ole saatu tässä ajassa, yhdistelmähoitoa voidaan jatkaa; tämänhetkiset kliiniset kokemukset osoittavat, että spermatogeneesin saavuttamiseksi jopa 18 kuukauden tai sitäkin pidempi hoito saattaa olla tarpeellista. Antotapa Injektiokivun ja lääkkeen poisvuotamisen välttämiseksi Puregon tulee injisoida hitaasti lihakseen tai ihon alle. Ihon alle injisoitaessa pistoskohtia tulee vaihdella lipoatrofian ehkäisemiseksi. Käyttämättä jäänyt injektioneste on hävitettävä. Potilas itse tai hänen kumppaninsa voi antaa ihonalaisen Puregon-pistoksen saatuaan lääkäriltä selkeät toimintaohjeet. Lääkärin on varmistettava, että potilas tai hänen kumppaninsa on saanut tarvittavan opastuksen pistoksen antamisessa hallitsee pistostekniikan ja on hyvin motivoitunut. Asiantuntija-apua on oltava saatavissa. 4.3 Vasta-aiheet Munasarja-, rinta-, kohtu- ja kiveskasvaimet. Hypotalamuksen- ja aivolisäkkeen kasvaimet. Raskaus tai imetys. Selvittämätön verenvuoto emättimestä. Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille Primaari munasarjojen toimintahäiriö. Munasarjakystat tai suurentuneet munasarjat, joilla ei ole yhteyttä munasarjojen monirakkulatautiin (PCOD). Sukuelinten epämuodostumat, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi. Kohdun leimyoomat, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi. Primaari testikulaarinen toimintahäiriö 9
4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Muut kuin sukurauhasista johtuvat hoitamattomat umpieritystoiminnan häiriöt (esim. kilpirauhasen, lisämunuaisen tai aivolisäkkeen toimintahäiriöt) on suljettava pois. Monisikiöisten raskauksien riski on suurentunut gonadotropiinivalmisteilla aiheutetun ovulaation jälkeen. FSH-annoksen asianmukaisen sovittamisen pitäisi estää useiden munarakkuloiden kehittyminen. Monisikiöraskaus, etenkin jos sikiöitä on hyvin monta, suurentaa äitiin kohdistuvien ja perinataalisten haittojen riskiä. Vanhemmille on kerrottava monisikiöraskauden mahdollisista riskeistä ennen hoidon aloittamista. Ensimmäinen Puregon injektio on annettava lääkärin valvonnassa. Koska lapsettomuushoitoa, erityisesti IVF-hoitoa, saavilla naisilla on usein munanjohdinten poikkeavuutta, kohdunulkoisen raskauden ilmaantuvuus voi lisääntyä. Siksi on tärkeätä varmistaa ultraäänellä varhaisessa vaiheessa, että raskaus on kohdunsisäinen. Avusteisten lisääntymismenetelmien yhteydessä raskaus päättyy keskenmenoon useammin kuin muulla väestöllä. Keinoalkuisia lisääntymismenetelmiä käytettäessä voi synnynnäisten epämuodostumien riski olla suurempi kuin spontaaniraskauksissa. Tämä voi johtua eroista vanhemmissa (esim. äidin ikä, siittiöiden ominaisuudet) ja monisikiöraskauksien mahdollisuuden suurenemisesta. Ei ole mitään viitteitä siitä, että gonadotropiinien käyttöön keinoalkuisten lisääntymismenetelmien yhteydessä liittyisi suurentunut synnynnäisten epämuodostumien riski. Ei-toivottu munasarjojen hyperstimulaatio: hoidon aikana on follikkeleiden kehitystä seurattava ultraäänitutkimuksin, ja estradiolimääritykset on tehtävä ennen hoitoa ja säännöllisin välein hoidon aikana.useiden follikkelien samanaikaisen kypsymisen lisäksi saattaa estradiolipitoisuus nousta erittäin nopeasti, esimerkiksi yli kaksinkertaistua päivittäin 2 3 peräkkäisenä päivänä, ja mahdollisesti johtaa erittäin korkeisiin pitoisuuksiin. Hyperstimulaatio voidaan todeta ultraäänitutkimuksella. Mikäli tällaista ei-toivottua hyperstimulaatiota (joka ei liity hallittuun munasarjojen hyperstimulaatioon keinoalkuisten lisääntymismenetelmien yhteydessä) esiintyy, Puregon-annostelu on keskeytettävä. Tällöin raskautta tulee välttää, eikä hcg:ta tule antaa, koska se voi aiheuttaa superovulaation lisäksi myös munasarjojen hyperstimulaatiooireyhtymän (OHSS). Lievän munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymän kliinisiä oireita ovat vatsakipu, pahoinvointi, ripuli ja lievä tai kohtalainen ovarioiden ja munasarjakystojen suurentuminen. Joissakin harvinaisissa tapauksissa saattaa kehittyä hengenvaarallinen munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä, jolle tyypillisiä ovat suuret munasarjakystat (jotka voivat repeytyä), askites, usein hydrothorax, painonnousu. Harvinaisissa tapauksissa saattaa OHSS:ään liittyen esiintyä laskimo- tai valtimoperäistä tromboemboliaa. Naisilla, joilla on yleisesti tunnistettuja tromboosin riskitekijöitä, kuten henkilökohtainen tai sukuanamneesi, vaikea lihavuus (painoindeksi >30 kg/m 2 ) tai tunnettu veritulppataipumus, gonadotropiinihoitoon voi liittyä lisääntynyt laskimo- tai valtimoperäisten tromboembolioiden vaara hoidon aikana tai sen jälkeen. Näillä naisilla IVF-hoidon etuja on punnittava riskejä vasten. On kuitenkin huomattava, että myös raskauteen liittyy lisääntynyt tromboosiriski. Endogeenisen FSH:n pitoisuuden suureneminen miehillä on osoitus primaarista kivesten vajaatoiminnasta. Tällaiset potilaat eivät vastaa Puregon/hCG-hoitoon. Arvioitaessa vastetta miehillä suositellaan siemennesteanalyysia 4-6 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Puregonin ja klomifeenin samanaikainen käyttö saattaa voimistaa follikkelivastetta. GnRH-agonistilla aiheutetun aivolisäkkeen desensitisaation jälkeen saatetaan tarvita suurempia Puregon-annoksia riittävän follikkelivasteen aikaansaamiseksi. 4.6 Raskaus ja imetys Puregon on kontraindikoitu raskauden ja imetyksen aikana (ks. 4.3.). 10
4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Puregonilla ei ole haitallista tai tuntuvaa vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Puregonin kliininen käyttö lihakseen tai ihon alle annettuna voi aiheuttaa injektiokohdan reaktioita kuten mustelmanmuodostusta, kipua, punoitusta, turvotusta ja kutinaa, useimmiten lieviä ja ohimeneviä. Yleisreaktioita todettiin harvoin. Naiset Puregonia kliinisissä tutkimuksissa saaneista naisista 3 %:lla on ilmoitettu munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymään (OHSS) liittyviä merkkejä ja oireita (ks. 4.4. 'Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet'). On havaittu, että kohdunulkoisen- tai monisikiöisen raskauden riski lisääntyy hieman. Puregon/hCG hoidon aikana on harvinaisissa tapauksissa esiintynyt tromboemboliaa. Näin on raportoitu myös muun gonadotropiinihoidon yhteydessä. Miehet Gynekomastiaa ja aknea voi esiintyä joskus Puregon/hCG-hoidon aikana. Ne ovat tunnettuja hcghoidon vaikutuksia. 4.9 Yliannostus Tutkimustuloksia Puregonin akuutista toksisuudesta ihmisellä ei ole käytettävissä, mutta Puregonin ja virtsan gonadotropiinivalmisteiden akuutti toksisuus on eläintutkimuksissa todettu erittäin vähäiseksi. FSH:n yliannostus saattaa aiheuttaa munasarjojen hyperstimulaatiota (ks. 4.4. 'Ei-toivottu munasarjojen hyperstimulaatio'). 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: gonadotropiinit, ATC-koodi: G03G A06 Puregon sisältää rekombinanttia FSH:ta. Se on tuotettu yhdistelmä-dna-tekniikalla hamsterin (Chinese hamster) munasarjasolulinjassa, johon on transfektiomenetelmällä siirretty ihmisen FSH alayksikön geenit. Primaari aminohappojärjestys on sama kuin luonnollisella ihmisen FHS:lla. Pieniä eroja hiilihydraattiketjun rakenteessa tiedetään olevan. FSH on välttämätön normaalin follikkelin kasvun ja kypsymisen sekä sukurauhasten steroidituotannon kannalta. Naisilla follikkeleiden kehityksen käynnistyminen ja kesto sekä follikkelin kypsymisen ajankohta ja kypsien follikkeleiden lukumäärä riippuu FSH:n määrästä. Puregonilla voidaankin stimuloida follikkeleiden kehitystä ja steroidituotantoa tietyissä sukurauhasten toimintahäiriöissä. Puregonia voidaan käyttää myös useiden follikkeleiden samanaikaiseen kypsyttämiseen keinoalkuisissa lisääntymismenetelmissä [esim. koeputkihedelmöitys/alkionsiirto (IVF/ET), sukusolujen siirto munanjohtimeen (GIFT) sekä siittiön injisoiminen sytoplasmaan (ICSI)].Puregonin jälkeen annetaan yleensä hcg:ta, joka käynnistää follikkelin lopullisen kypsymisen, meioosin ja ovulaation. FSH-vajauksesta kärsivillä miehillä Puregonia tulee käyttää hcg:n kanssa samanaikaisesti vähintään neljän kuukauden ajan spermatogeneesin edistämiseksi. 5.2 Farmakokinetiikka FSH:n huippupitoisuus veressä saavutetaan noin 12 tunnissa lihakseen tai ihon alle annetun Puregoninjektion jälkeen. Annettaessa Puregonia lihakseen maksimaalinen FSH-pitoisuus on miehillä korkeampi, ja se saavutetaan aiemmin kuin naisilla. Koska vaikuttava aine vapautuu hitaasti injektiokohdasta ja eliminaation puoliintumisaika on keskimäärin 40 tuntia (12 70 tuntia), FSH- 11
pitoisuus pysyy kohonneena 24 48 tuntia. Suhteellisen pitkän eliminaation puoliajan vuoksi FSH:n pitoisuus plasmassa on toistuvan annostelun jälkeen noin 1,5 2,5 kertaa suurempi kuin kertaannoksen jälkeen. Tämä edistää terapeuttisten FSH-pitoisuuksien saavuttamista. Puregonin intramuskulaarisen ja subkutaanisen annostelun välillä ei ole merkitseviä farmakokineettisiä eroja. Molempien absoluuttinen hyötyosuus on noin 77 prosenttia. Yhdistelmä-DNA-tekniikalla tuotettu FSH on biokemiallisesti hyvin samankaltainen kuin ihmisen virtsasta eristetty FSH, ja se jakautuu, metaboloituu ja erittyy samalla tavoin. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Annettaessa Puregonia kerta-annoksena rotille, sillä ei todettu olevan merkittäviä toksikologisia vaikutuksia. Toistoannostutkimuksissa rotilla (kaksi viikkoa) ja koirilla (13 viikkoa) käyttäen jopa 100-kertaisia ihmisen enimmäisannoksia Puregonilla ei ollut merkittäviä toksikologisia vaikutuksia. Puregonilla ei todettu mutageenisuutta Amesin testissä eikä in vitro kromosomipoikkeavuustesteissä ihmisen lymfosyyteillä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Puregon injektioneste sisältää sakkaroosia, natriumsitraattia, L-metioniinia, polysorbaatti 20:tä ja injektionesteisiin käytettävää vettä. ph:n säätämiseksi natriumhydroksidia ja/tai kloorivetyhappoa. 6.2 Yhteensopimattomuudet Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytä 2 C - 8 C (jääkaapissa).ei saa jäätyä. Pidä pakkaus ulkopakkauksessa. Potilasmukavuutta ajatellen potilas voi säilyttää Puregonia 25 C tai sen alle olevassa lämpötilassa yksittäisen, enintään kolmen kuukauden pituisen ajanjakson. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Puregon injektionestepakkaukset sisältävät 1, 5 tai 10 injektiopulloa. Jokaisessa pullossa on follitropiini beetaa 0,5 ml:ssa vesiliuosta. Puregon injektioneste on värittömissä, 3 ml:n injektiopulloissa (hydrolyyttinen lasilaatu I), sulkija on klooributyylikumia. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Älä käytä injektionestettä jos siinä on hiukkasia tai se ei ole kirkasta. Injektioneste on käytettävä heti injektiopullon avaamisen jälkeen. Hävitä jokaisen käyttökerran jälkeen jäljelle jäänyt liuos. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA N.V. Organon, Kloosterstraat 6, Postbus 20, 5340 BH Oss, Alankomaat 12
8. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ EU/1/96/008/20 EU/1/96/008/21 EU/1/96/008/22 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 26. huhtikuuta 1999 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 13
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Puregon 100 IU/0,5 ml injektioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Puregon 100 IU/0,5 ml injektionesteen vaikuttava aine on rekombinantti follikkelia stimuloiva hormoni (FSH) (eli follitropiini beeta). Puregon-injektiopullo sisältää 100 IU FSH: ta 0,5 ml:ssa vesiliuosta, mikä vastaa 200 IU/ml. Yksi injektiopullo sisältää 10 mikrogrammaa proteiinia (spesifinen bioaktiivisuus in vivo vastaa noin 10 000 IU FSH/mg proteiinia.) Apuaineet, ks. 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Naiset: Puregon on indikoitu naisten hedelmättömyyden hoitoon seuraavissa tapauksissa: Anovulaatio (myös munasarjojen monirakkulatauti, PCOD), tapauksissa joissa ei ole saatu vastetta klomifeenisitraattihoitoon. Hallittu munasarjojen hyperstimulaatio useiden follikkeleiden kypsyttämiseksi samanaikaisesti keinoalkuisissa lisääntymismenetelmissä [esim. koeputkihedelmöitys/alkionsiirto (IVF/ET) ja sukusolujen siirto munatorveen (GIFT) sekä siittiön injisointi sytoplasmaan (ICSI)]. Miehet: Puutteellinen spermatogeneesi hypogonadotrooppisen hypogonadismin vuoksi. 4.2 Annostus ja antotapa Puregonia suositellaan käytettäväksi vain hedelmättömyyden hoitoon erikoistuneen erikoislääkärin valvonnan alaisena. Annostus Naiset Munasarjat reagoivat hyvin yksilöllisesti eksogeenisiin gonadotropiineihin, ja vaste saattaa vaihdella myös samalla potilaalla. Siksi yhtenäisiä annosteluohjeita ei voida antaa, vaan annostus on sovitettava yksilöllisesti munasarjavasteen mukaan. Tähän tarvitaan ultraäänitutkimuksia ja estradiolipitoisuuksien seurantaa. Vertailevien kliinisten tutkimusten mukaan Puregon on virtsasta eristettyä FSH:ta tehokkaampi siten, että sen tarvittava kokonaisannos on pienempi ja preovulatorisen vaiheen saavuttamiseksi tarvittava hoitoaika lyhyempi. Siksi Puregonia on tarkoituksenmukaista antaa pienempinä annoksina kuin virtsasta eristettyä FSH:ta. Tällä pyritään paitsi optimoimaan follikkelien kehitystä, myös minimoimaan ei-toivottua munasarjojen hyperstimulaation riskiä. Molemmissa indikaatioissa kliininen kokemus Puregonin käytöstä perustuu korkeintaan kolmen syklin pituiseen hoitoon. Yleisesti IVF: sta saatujen kokemusten perusteella hoidon onnistumistaso pysyy samanlaisena neljän ensimmäisen hoitokerran ajan ja laskee vähitellen sen jälkeen Anovulaatio Yleisesti suositellaan jaksottaista annostelua. Aloitusannos on 50 IU Puregonia vuorokaudessa. Tällä annostuksella jatketaan vähintään viikon ajan. Ellei selvää munasarjavastetta todeta, vuorokausiannosta suurennetaan asteittain, kunnes follikkelin kasvun ja/tai plasman estradiolitasojen perusteella todetaan riittävä farmakodynaaminen vaste. Optimaaliseksi estradiolitason nousuksi katsotaan 40 100 % vuorokaudessa. Tällä vuorokausiannoksella jatketaan preovulatoriseen vaiheeseen asti. Preovulatorinen vaihe on saavutettu, kun 14
dominoivan follikkelin läpimitta ultraäänitutkimuksessa on vähintään 18 mm ja/tai kun plasman estradiolipitoisuus on 300 900 pg/ml (1000 3000 pmol/l). Yleensä tähän päästään 7 14 hoitopäivän aikana. Tämän jälkeen Puregonin annostelu keskeytetään ja ovulaation indusoimiseksi annetaan koriongonadotropiinia (hcg). Jos munasoluja kypsyy liikaa tai estradiolipitoisuudet nousevat liian nopeasti, ts. estradiolin määrä vuorokaudessa yli kaksinkertaistuu 2 3 peräkkäisenä päivänä, vuorokausiannosta tulee pienentää. Koska yli 14 mm:n follikkelit voivat johtaa raskauteen, useampi yli 14 mm:n preovulatorinen follikkeli merkitsee monisikiöraskauden riskiä. Tällöin hcg:a ei tule antaa monisikiöisen raskauden välttämiseksi. Hallittu munasarjojen hyperstimulaatio keinoalkuisessa lapsettomuudenhoidossa Erilaisia stimulaatio-ohjelmia on mahdollista käyttää. Aloitusannokseksi suositellaan 100 225 IU vähintään neljänä ensimmäisenä päivänä. Tämän jälkeen annos voidaan sovittaa yksilöllisesti munasarjavasteen mukaan. Kliinisten tutkimusten mukaan ylläpitoannokseksi riittää yleensä 75 375 IU 6 12 päivän ajan. Joskus hoitoa on kuitenkin jatkettava pitempään. Puregon voidaan antaa joko yksinään tai ennenaikaisen luteinisaation estämiseksi yhdessä GnRH-agonistin tai antagonistin kanssa. Käytettäessä GnRH-agonistia, saatetaan riittävän follikkelivasteen saavuttamiseksi tarvita suurempi kokonaisannos Puregonia. Follikkeleiden kypsymistä seurataan ultraäänitutkimusten ja plasman estradiolimääritysten avulla. Kun ultraäänitutkimuksessa havaitaan vähintään kolme 16 20 mm:n follikkelia, ja estradiolivaste on hyvä (plasmapitoisuus 300 400 pg/ml (1000 1300 pmol/l jokaista yli 18 mm:n follikkelia kohti), follikkeleiden lopullinen kypsyminen käynnistetään antamalla hcg:tä. Munasolut kerätään 34 35 tunnin kuluttua. Miehet: Puregonia tulee antaa 450 IU viikossa, mielellään kolmeen 150 IU:n annokseen jaettuna, yhdessä hcg:n kanssa. Hoitoa tulee jatkaa vähintään 3-4 kuukautta ennen kuin spermatogeneesin paranemista voidaan odottaa. Ellei vastetta ole saatu tässä ajassa, yhdistelmähoitoa voidaan jatkaa; tämänhetkiset kliiniset kokemukset osoittavat, että spermatogeneesin saavuttamiseksi jopa 18 kuukauden tai sitäkin pidempi hoito saattaa olla tarpeellista. Antotapa Injektiokivun ja lääkkeen poisvuotamisen välttämiseksi Puregon tulee injisoida hitaasti lihakseen tai ihon alle. Ihon alle injisoitaessa pistoskohtia tulee vaihdella lipoatrofian ehkäisemiseksi. Käyttämättä jäänyt injektioneste on hävitettävä. Potilas itse tai hänen kumppaninsa voi antaa ihonalaisen Puregon-pistoksen saatuaan lääkäriltä selkeät toimintaohjeet. Lääkärin on varmistettava, että potilas tai hänen kumppaninsa on saanut tarvittavan opastuksen pistoksen antamisessa hallitsee pistostekniikan ja on hyvin motivoitunut. Asiantuntija-apua on oltava saatavissa. 4.3 Vasta-aiheet Munasarja-, rinta-, kohtu- ja kiveskasvaimet. Hypotalamuksen- ja aivolisäkkeen kasvaimet. Raskaus tai imetys. Selvittämätön verenvuoto emättimestä. Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille Primaari munasarjojen toimintahäiriö. Munasarjakystat tai suurentuneet munasarjat, joilla ei ole yhteyttä munasarjojen monirakkulatautiin (PCOD). Sukuelinten epämuodostumat, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi. Kohdun leimyoomat, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi. Primaari testikulaarinen toimintahäiriö 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Muut kuin sukurauhasista johtuvat hoitamattomat umpieritystoiminnan häiriöt (esim. kilpirauhasen, lisämunuaisen tai aivolisäkkeen toimintahäiriöt) on suljettava pois. Monisikiöisten raskauksien riski on suurentunut gonadotropiinivalmisteilla aiheutetun 15
ovulaation jälkeen. FSH-annoksen asianmukaisen sovittamisen pitäisi estää useiden munarakkuloiden kehittyminen. Monisikiöraskaus, etenkin jos sikiöitä on hyvin monta, suurentaa äitiin kohdistuvien ja perinataalisten haittojen riskiä. Vanhemmille on kerrottava monisikiöraskauden mahdollisista riskeistä ennen hoidon aloittamista. Ensimmäinen Puregon injektio on annettava lääkärin valvonnassa. Koska lapsettomuushoitoa, erityisesti IVF-hoitoa, saavilla naisilla on usein munanjohdinten poikkeavuutta, kohdunulkoisen raskauden ilmaantuvuus voi lisääntyä. Siksi on tärkeätä varmistaa ultraäänellä varhaisessa vaiheessa, että raskaus on kohdunsisäinen. Avusteisten lisääntymismenetelmien yhteydessä raskaus päättyy keskenmenoon useammin kuin muulla väestöllä. Keinoalkuisia lisääntymismenetelmiä käytettäessä voi synnynnäisten epämuodostumien riski olla suurempi kuin spontaaniraskauksissa. Tämä voi johtua eroista vanhemmissa (esim. äidin ikä, siittiöiden ominaisuudet) ja monisikiöraskauksien mahdollisuuden suurenemisesta. Ei ole mitään viitteitä siitä, että gonadotropiinien käyttöön keinoalkuisten lisääntymismenetelmien yhteydessä liittyisi suurentunut synnynnäisten epämuodostumien riski. Ei-toivottu munasarjojen hyperstimulaatio: hoidon aikana on follikkeleiden kehitystä seurattava ultraäänitutkimuksin, ja estradiolimääritykset on tehtävä ennen hoitoa ja säännöllisin välein hoidon aikana.useiden follikkelien samanaikaisen kypsymisen lisäksi saattaa estradiolipitoisuus nousta erittäin nopeasti, esimerkiksi yli kaksinkertaistua päivittäin 2 3 peräkkäisenä päivänä, ja mahdollisesti johtaa erittäin korkeisiin pitoisuuksiin. Hyperstimulaatio voidaan todeta ultraäänitutkimuksella. Mikäli tällaista ei-toivottua hyperstimulaatiota (joka ei liity hallittuun munasarjojen hyperstimulaatioon keinoalkuisten lisääntymismenetelmien yhteydessä) esiintyy, Puregon-annostelu on keskeytettävä. Tällöin raskautta tulee välttää, eikä hcg:ta tule antaa, koska se voi aiheuttaa superovulaation lisäksi myös munasarjojen hyperstimulaatiooireyhtymän (OHSS). Lievän munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymän kliinisiä oireita ovat vatsakipu, pahoinvointi, ripuli ja lievä tai kohtalainen ovarioiden ja munasarjakystojen suurentuminen. Joissakin harvinaisissa tapauksissa saattaa kehittyä hengenvaarallinen munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä, jolle tyypillisiä ovat suuret munasarjakystat (jotka voivat repeytyä), askites, usein hydrothorax, painonnousu. Harvinaisissa tapauksissa saattaa OHSS:ään liittyen esiintyä laskimo- tai valtimoperäistä tromboemboliaa. Naisilla, joilla on yleisesti tunnistettuja tromboosin riskitekijöitä, kuten henkilökohtainen tai sukuanamneesi, vaikea lihavuus (painoindeksi >30 kg/m 2 ) tai tunnettu veritulppataipumus, gonadotropiinihoitoon voi liittyä lisääntynyt laskimo- tai valtimoperäisten tromboembolioiden vaara hoidon aikana tai sen jälkeen. Näillä naisilla IVF-hoidon etuja on punnittava riskejä vasten. On kuitenkin huomattava, että myös raskauteen liittyy lisääntynyt tromboosiriski. Endogeenisen FSH:n pitoisuuden suureneminen miehillä on osoitus primaarista kivesten vajaatoiminnasta. Tällaiset potilaat eivät vastaa Puregon/hCG-hoitoon. Arvioitaessa vastetta miehillä suositellaan siemennesteanalyysia 4-6 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Puregonin ja klomifeenin samanaikainen käyttö saattaa voimistaa follikkelivastetta. GnRH-agonistilla aiheutetun aivolisäkkeen desensitisaation jälkeen saatetaan tarvita suurempia Puregon-annoksia riittävän follikkelivasteen aikaansaamiseksi. 4.6 Raskaus ja imetys Puregon on kontraindikoitu raskauden ja imetyksen aikana (ks. 4.3.). 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Puregonilla ei ole haitallista tai tuntuvaa vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 16
4.8 Haittavaikutukset Puregonin kliininen käyttö lihakseen tai ihon alle annettuna voi aiheuttaa injektiokohdan reaktioita kuten mustelmanmuodostusta, kipua, punoitusta, turvotusta ja kutinaa, useimmiten lieviä ja ohimeneviä. Yleisreaktioita todettiin harvoin. Naiset Puregonia kliinisissä tutkimuksissa saaneista naisista 3 %:lla on ilmoitettu munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymään (OHSS) liittyviä merkkejä ja oireita (ks. 4.4. 'Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet'). On havaittu, että kohdunulkoisen- tai monisikiöisen raskauden riski lisääntyy hieman. Puregon/hCG hoidon aikana on harvinaisissa tapauksissa esiintynyt tromboemboliaa. Näin on raportoitu myös muun gonadotropiinihoidon yhteydessä. Miehet Gynekomastiaa ja aknea voi esiintyä joskus Puregon/hCG-hoidon aikana. Ne ovat tunnettuja hcghoidon vaikutuksia. 4.9 Yliannostus Tutkimustuloksia Puregonin akuutista toksisuudesta ihmisellä ei ole käytettävissä, mutta Puregonin ja virtsan gonadotropiinivalmisteiden akuutti toksisuus on eläintutkimuksissa todettu erittäin vähäiseksi. FSH:n yliannostus saattaa aiheuttaa munasarjojen hyperstimulaatiota (ks. 4.4. 'Ei-toivottu munasarjojen hyperstimulaatio'). 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: gonadotropiinit, ATC-koodi: G03G A06 Puregon sisältää rekombinanttia FSH:ta. Se on tuotettu yhdistelmä-dna-tekniikalla hamsterin (Chinese hamster) munasarjasolulinjassa, johon on transfektiomenetelmällä siirretty ihmisen FSH alayksikön geenit. Primaari aminohappojärjestys on sama kuin luonnollisella ihmisen FHS:lla. Pieniä eroja hiilihydraattiketjun rakenteessa tiedetään olevan. FSH on välttämätön normaalin follikkelin kasvun ja kypsymisen sekä sukurauhasten steroidituotannon kannalta. Naisilla follikkeleiden kehityksen käynnistyminen ja kesto sekä follikkelin kypsymisen ajankohta ja kypsien follikkeleiden lukumäärä riippuu FSH:n määrästä. Puregonilla voidaankin stimuloida follikkeleiden kehitystä ja steroidituotantoa tietyissä sukurauhasten toimintahäiriöissä. Puregonia voidaan käyttää myös useiden follikkeleiden samanaikaiseen kypsyttämiseen keinoalkuisissa lisääntymismenetelmissä [esim. koeputkihedelmöitys/alkionsiirto (IVF/ET), sukusolujen siirto munanjohtimeen (GIFT) sekä siittiön injisoiminen sytoplasmaan (ICSI)].Puregonin jälkeen annetaan yleensä hcg:ta, joka käynnistää follikkelin lopullisen kypsymisen, meioosin ja ovulaation. FSH-vajauksesta kärsivillä miehillä Puregonia tulee käyttää hcg:n kanssa samanaikaisesti vähintään neljän kuukauden ajan spermatogeneesin edistämiseksi. 5.2 Farmakokinetiikka FSH:n huippupitoisuus veressä saavutetaan noin 12 tunnissa lihakseen tai ihon alle annetun Puregoninjektion jälkeen. Annettaessa Puregonia lihakseen maksimaalinen FSH-pitoisuus on miehillä korkeampi, ja se saavutetaan aiemmin kuin naisilla. Koska vaikuttava aine vapautuu hitaasti injektiokohdasta ja eliminaation puoliintumisaika on keskimäärin 40 tuntia (12 70 tuntia), FSHpitoisuus pysyy kohonneena 24 48 tuntia. Suhteellisen pitkän eliminaation puoliajan vuoksi FSH:n pitoisuus plasmassa on toistuvan annostelun jälkeen noin 1,5 2,5 kertaa suurempi kuin kertaannoksen jälkeen. Tämä edistää terapeuttisten FSH-pitoisuuksien saavuttamista. Puregonin intramuskulaarisen ja subkutaanisen annostelun välillä ei ole merkitseviä farmakokineettisiä eroja. Molempien absoluuttinen hyötyosuus on noin 77 prosenttia. Yhdistelmä-DNA-tekniikalla tuotettu FSH on biokemiallisesti hyvin samankaltainen kuin ihmisen 17
virtsasta eristetty FSH, ja se jakautuu, metaboloituu ja erittyy samalla tavoin. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Annettaessa Puregonia kerta-annoksena rotille, sillä ei todettu olevan merkittäviä toksikologisia vaikutuksia. Toistoannostutkimuksissa rotilla (kaksi viikkoa) ja koirilla (13 viikkoa) käyttäen jopa 100-kertaisia ihmisen enimmäisannoksia Puregonilla ei ollut merkittäviä toksikologisia vaikutuksia. Puregonilla ei todettu mutageenisuutta Amesin testissä eikä in vitro kromosomipoikkeavuustesteissä ihmisen lymfosyyteillä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Puregon injektioneste sisältää sakkaroosia, natriumsitraattia, L-metioniinia, polysorbaatti 20:tä ja injektionesteisiin käytettävää vettä. ph:n säätämiseksi natriumhydroksidia ja/tai kloorivetyhappoa. 6.2 Yhteensopimattomuudet Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytä 2 C - 8 C (jääkaapissa).ei saa jäätyä. Pidä pakkaus ulkopakkauksessa. Potilasmukavuutta ajatellen potilas voi säilyttää Puregonia 25 C tai sen alle olevassa lämpötilassa yksittäisen, enintään kolmen kuukauden pituisen ajanjakson. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Puregon injektionestepakkaukset sisältävät 1, 5 tai 10 injektiopulloa. Jokaisessa pullossa on follitropiini beetaa 0,5 ml:ssa vesiliuosta. Puregon injektioneste on värittömissä, 3 ml:n injektiopulloissa (hydrolyyttinen lasilaatu I), sulkija on klooributyylikumia. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Älä käytä injektionestettä jos siinä on hiukkasia tai se ei ole kirkasta. Injektioneste on käytettävä heti injektiopullon avaamisen jälkeen. Hävitä jokaisen käyttökerran jälkeen jäljelle jäänyt liuos. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA N.V. Organon, Kloosterstraat 6, Postbus 20, 5340 BH Oss, Alankomaat 8. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 18
EU/1/96/008/23 EU/1/96/008/24 EU/1/96/008/25 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 26. huhtikuuta 1999 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 19
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Puregon 150 IU/0,5 ml injektioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Puregon 150 IU/0,5 ml injektionesteen vaikuttava aine on rekombinantti follikkelia stimuloiva hormoni (FSH) (eli follitropiini beeta). Puregon-injektiopullo sisältää 150 IU FSH: ta 0,5 ml:ssa vesiliuosta, mikä vastaa 300 IU/ml. Yksi injektiopullo sisältää 15 mikrogrammaa proteiinia (spesifinen bioaktiivisuus in vivo vastaa noin 10 000 IU FSH/mg proteiinia.) Apuaineet, ks. 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Naiset: Puregon on indikoitu naisten hedelmättömyyden hoitoon seuraavissa tapauksissa: Anovulaatio (myös munasarjojen monirakkulatauti, PCOD), tapauksissa joissa ei ole saatu vastetta klomifeenisitraattihoitoon. Hallittu munasarjojen hyperstimulaatio useiden follikkeleiden kypsyttämiseksi samanaikaisesti keinoalkuisissa lisääntymismenetelmissä [esim. koeputkihedelmöitys/alkionsiirto (IVF/ET) ja sukusolujen siirto munatorveen (GIFT) sekä siittiön injisointi sytoplasmaan (ICSI)]. Miehet: Puutteellinen spermatogeneesi hypogonadotrooppisen hypogonadismin vuoksi. 4.2 Annostus ja antotapa Puregonia suositellaan käytettäväksi vain hedelmättömyyden hoitoon erikoistuneen erikoislääkärin valvonnan alaisena. Annostus Naiset Munasarjat reagoivat hyvin yksilöllisesti eksogeenisiin gonadotropiineihin, ja vaste saattaa vaihdella myös samalla potilaalla. Siksi yhtenäisiä annosteluohjeita ei voida antaa, vaan annostus on sovitettava yksilöllisesti munasarjavasteen mukaan. Tähän tarvitaan ultraäänitutkimuksia ja estradiolipitoisuuksien seurantaa. Vertailevien kliinisten tutkimusten mukaan Puregon on virtsasta eristettyä FSH:ta tehokkaampi siten, että sen tarvittava kokonaisannos on pienempi ja preovulatorisen vaiheen saavuttamiseksi tarvittava hoitoaika lyhyempi. Siksi Puregonia on tarkoituksenmukaista antaa pienempinä annoksina kuin virtsasta eristettyä FSH:ta. Tällä pyritään paitsi optimoimaan follikkelien kehitystä, myös minimoimaan ei-toivottua munasarjojen hyperstimulaation riskiä. Molemmissa indikaatioissa kliininen kokemus Puregonin käytöstä perustuu korkeintaan kolmen syklin pituiseen hoitoon. Yleisesti IVF: sta saatujen kokemusten perusteella hoidon onnistumistaso pysyy samanlaisena neljän ensimmäisen hoitokerran ajan ja laskee vähitellen sen jälkeen 20