LIITE I EMEAN ESITTÄMÄT TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET I
EMEAN ESITTÄMÄT TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET KRONOSIN TIETEELLISEN ARVIOINNIN YHTEENVETO Laatu Toimitettujen tietojen perusteella tämän tuotteen laatu katsotaan hyväksyttäväksi. Tuotteen yhdenmukaisen kliinisen vaikutuksen osalta relevantit fysikaaliskemialliset näkökohdat on tutkittu ja niitä tarkkaillaan tyydyttävällä tavalla. Prekliininen farmakologia ja toksikologia Ehdotettuja indikaatioita tukevaa prekliinis- farmakologista tietoa, erityisesti Alzheimerin taudin osalta on yleisesti ottaen käytettävissä rajallisesti. Propentofylliinin vaikutusmekanismi on monimutkainen eikä sitä täysin ymmärretä. Sen neuroprotektiivisen vaikutuksen on esitetty liittyvän adenosiinin, syklisen adenosiinimonofosfaatin (camp) ja syklisen guanosiinimonofosfaatin (cgmp) pitoisuuksien suurenemiseen. Vaikka eräät tiedot tukevat tätä oletusta, sen tueksi ei ole esitetty suoranaista näyttöä. On todettu, että tekniset syyt voivat estää neuroprotektivisten ja adenosiini/camp/cgmp-pitoisuuksiin kohdistuvien vaikutusten samanaikaista määrittämistä. Yleisfarmakologiset tutkimukset viittaavat siihen, että propentofylliinillä on suotuisa yleisfarmakologinen profiili. Farmakokineettiset vaihtelut ovat hyvin suuria sekä eläimillä että ihmisellä. Propentofylliinin toksikologinen profiili on suhteellisen hyvänlaatuinen eikä muita prekliinisiä turvallisuuskysymyksiä ollut. Tehokkuus Alkuperäisessä hakemuksessa oli mukana neljä lumekontrolloitua III vaiheen kaksoissokkotutkimusta, jotka kestivät kuusi (tutkimus B2) ja 12 kuukautta (tutkimukset B3-B5). Kaikkiin näihin tutkimuksiin kuului sekä Alzheimerin tautia (AD) että vaskulaaridementiaa (VaD) sairastavia potilaita. Kaikissa tutkimuksissa käytetty annos oli 300 mg kolmasti päivässä. Tutkimukseen otettuja potilaita ei ryhmitelty Alzheimerin taudin tai vaskulaaridementian mukaan suurinta tutkimusta lukuun ottamatta. Tehokkuus arvioitiin kolmella alueella, jotka olivat kognitiiviset toiminnot (Syndrom Kurztest - SKT, Mini-Mental-State-tutkimus - MMSE), yleisarviointi (Gottfries-Bråne-Steen -asteikko - GBS ja kliininen kokonaisarviointiasteikko - CGI kohta II) ja päivittäiset toimet (Nürnberger-Alters-Beobachtungs-asteikko - NAB). Erikseen tarkasteltuina kahdessa neljästä tutkimuksesta saatiin tulokseksi useiden parametrien osalta merkitsevät erot, jotka osoittavat tutkimuslääkkeen edullisemman vaikutuksen. Tilastollisesti merkitsevien parametrien luonne vaihteli eri tutkimuksissa. Suurimmassa osassa parametrejä ei kuitenkaan osoitettu tilastollista eroa tuotteen hyväksi. Yhdistettyjä tuloksia koskevia (pooled) analyysejä tehtiin kahdenlaisia: yleisarviointi kaikista potilaista tutkimuksissa B2-B5 ja indikaationmukainen alaryhmäanalyysi. Yleisarvioinnissa nähdään tilastollisesti merkitsevä ero kaikissa parametreissä. Vaskulaaridementian osalta päivittäisiä toimia koskevat alaryhmäanalyysitulokset eivät olleet yhtä vakuuttavia. CPMP totesi tämän rajoittuneisuuden, jonka vuoksi poolatun yhdistettyjä tuloksia koskevan analyysin voidaan katsoa ainoastaan tukevan tehokkuudesta annettua näyttöä. II
Vastauksena CPMP:n kysymyslistaan toimitettiin neljän uuden plasebokontrolloidun kaksoissokkotutkimuksen tulokset. Euroopassa ja Kanadassa oli tehty yksi (B8) ja Yhdysvalloissa yksi (301) 12 kuukauden tutkimus Alzheimerin tautia sairastavilla ja vastaavasti Euroopassa ja Kanadassa yksi (B9) ja Yhdysvalloissa yksi (302) kuuden kuukauden tutkimus vaskulaaridementiapotilailla. Kaikissa tutkimuksissa käytetty annos oli 300 mg kolmasti päivässä. CPMP totesi, että näiden neljän tutkimuksen tarkoituksena oli tutkia sekä oireisiin kohdistuvaa tehoa että taudin etenemisen ehkäisyä. Oireisiin kohdistuvaa tehoa arvioitiin jälleen kolmella alueella, jotka olivat kognitiiviset toiminnot (Alzheimerin taudin arviointiasteikko - ADAS ja SKT), yleisarviointi (Kliinikon näkemys muutoksesta haastattelun perusteella - CIBIC) ja päivittäiset toiminnot (dementiapotilaan toimintakyvyn rajoitusten arviointi - DAD). Tutkimuksissa B8 ja B9 saatiin positiivinen tulos sekä Alzheimerin taudissa että vaskulaaridementiassa, vaskulaaridementiapotilaiden päivittäisiä toimia lukuun ottamatta. Sitä vastoin Yhdysvalloissa tehdyissä tutkimuksissa ei osoitettu hoitotehoa minkään parametrin osalta, eivätkä nämä tulokset näin ollen vahvistaneet käsitystä, että lääke olisi tehokas. Näissä tutkimuksissa sai käyttää eri annosta kuin eurooppalaisissa tutkimuksissa. Lääkkeen keskipäivän annos voitiin ottaa kahden tunnin kuluttua ruokailusta, mutta aamu- ja ilta-annos oli otettava ennen ruokailua. Yritys on esittänyt, että erilaiset suositukset ruokailun ja propentofylliiniannostelun osalta ovat saattaneet vähentää Yhdysvaltain tutkimuksissa saavutettua hyötyosuutta verrattuna Euroopassa tehtyihin tutkimuksiin. Ruokainteraktiotutkimuksissa on todettu merkitsevästi pienempi hyötyosuus neljän tunnin ajan tuntia ruokailun jälkeen. Tätä väitettä ei kuitenkaan ollut mahdollista vahvistaa dokumentoidun näytön avulla, tabletin ottamisaikaa koskevaa tietoa ei saatu ja farmakokineettiset tutkimukset katsottiin riittämättömiksi, koska potilaiden tila arvioitiin retrospektiivisesti vasta tutkimusten päätyttyä. Todettiin myös, että vaikka hakija ehdottaa imeytymisen olleen puutteellista Yhdysvalloissa tehdyissä kahdessa tutkimuksessa, imeytyminen oli riittävä aiheuttaakseen "lääkkeeseen mahdollisesti liittyviä haittatapahtumia", joita ilmoitettiin 45-49 %:lla propentofylliiniä saaneista potilaista ja 28 %:lla lumelääkepotilaista. Ruokainteraktiohypoteesille ei siis saatu vahvistusta, eikä muita syitä tehon puuttumiseen, kuten annoksen väärää valintaa, voitu sulkea pois. CPMP totesi myös annostelun epäkäytännölliseksi ruokainteraktion vuoksi, mikä saattaa olla lääkkeen kliinisen käytön este, eikä pitänyt esitettyjä toimia hoitomyöntyvyyden parantamiseksi vakuuttavina. Turvallisuus Kuolleisuus (potilaiden tai koehenkilöiden määrä 1000 havaintovuotta kohti), jotka perustuivat hoidon aikana tapahtuneisiin kuolemiin (22 propentofylliini- ja 11 lumelääkeryhmässä) oli propentofylliinin osalta 29.7 ja plasebon osalta 13.5. Vaikka kumpikaan näistä luvuista ei ole odottamaton tutkitussa populaatiossa, selitystä ylimäärään aktiivisessa hoitoryhmässä ei ole. Tehdyt analyysit eivät selvittäneet pitkän aikajakson suuntausta. Lukuun ottamatta edellä mainittua seikkaa, CPMP ei katsonut pentofylliinin turvallisuusprofiilissa olevan muita huomattavia huolenaiheita. III
Yleinen hyöty/haitta-analyysi CPMP totesi, että ei ole riittävästi tutkimustietoja sen osoittamiseksi, että vaikutuksen puuttuminen kahdessa Yhdysvalloissa tehdyssä tutkimuksessa (tutkimukset 301 ja 302) johtui yhteisvaikutuksesta ravinnon kanssa. Ottaen huomioon kaksi kielteiseen tulokseen johtanutta Yhdysvalloissa tehtyä tutkimusta ja Eurooppalaisissa tutkimuksissa tehokkuutta koskevista parametreistä saadut epäjohdonmukaiset tulokset, CPMP oli sitä mieltä, että tulokset eivät tarjonneet vankkaa ja yhtäpitävää todistusaineistoa tehokkuudesta missään ehdotetuista indikaatioista. Lisäksi CPMP:ssä otettiin esille muita huolenaiheita, joista ei keskusteltu pidempään kliinistä tehokkuutta koskevien epäjohdonmukaisten tulosten vuoksi. Esimerkiksi tutkimuspopulaatioon liittyi huolenaiheita. Monissa tapauksissa vasteasteet eivät johtaneet tilastollisesti merkitsevään eroon, koska luottamusvälit sisälsivät nollan. Havaittujen erojen kliinisestä merkityksestä voidaan siksi kiistellä. Lisäksi esitetty väite siitä, että propentofylliini hidastaisi sairauden etenemistä, oli riittämättömästi dokomentoitu. CPMP suositteli näillä perusteilla lokakuussa 1998 myyntiluvan epäämistä seuraavissa ehdotetuissa indikaatioissa: Alzheimer tyyppisen (Alzheimerin tauti) lievän tai keskivaikean dementian tai lievän tai keskivaikean vaskulaaridementian oireenmukainen hoito. Marraskuussa 1998 hakija teki CPMP:n lausuntoa koskevan valituksen rajoittaen valituksen aiheen Alzheimerin tautia koskevaan indikaatioon. Hakija ei esittänyt vaskulaaridementiaa indikaationa koskevaa valitusta. Valituksen perusteet toimitettiin joulukuussa 1998 ja sitä seuranneessa kirjeessä, joka oli päivätty 15. maaliskuuta 1999, hakija toimitti tarkistetun valmisteyhteenvedon/pakkausselosteen, jossa lievän ja keskivaikean Alzheimer tyypin dementian (Alzheimerin taudin) symptomaattinen hoito oli korvattu ilmauksella lievän ja keskivaikean Alzheimer tyypin dementian (Alzheimerin taudin) oireiden etenemisen hoito valmisteyhteenvedossa ja ilmauksella Kronosta käytetään muisti- ja muiden toimintojen säilyttämiseen potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea Alzheimerin tauti pakkausselosteessa. CPMP ei hyväksynyt tätä indikaation muutosta valitusmenettelyn aloittamisen jälkeen ja hakijaa pyydettiin esittämää Alzheimerin tautia indikaationa koskeva valitus kuten CPMP:n 22. lokakuuta 1998 hyväksymässä kielteisessä lausunnossa on esitetty. Hakija esitti tehokkuuden suhteen seuraavat neljä pääkohtaa: uusi farmakologinen lähestymistapa, vähentynyt lääkealtistus selityksenä Yhdysvalloissa tehtyjentutkimusten kielteisiin tuloksiin, kestävät pitkäaikaiset hoitoerot sekä tulosten vankkuus, yhtäpitävyys ja kliininen mielekkyys. Hakija esitti perusteensa suullisesti CPMP:lle maaliskuussa 1999. Hakija perusti tehokkuutta koskevan argumenttinsa ensimmäisen osan farmakologiseen lähestymistapaan väittäen, että propentofylliini tarjoaa lääkärille arvokkaan mahdollisuuden hoitaa Alzheimerin tautia sairastavia potilaita varhain sairauden alkuvaiheessa, sillä se tarjoaa uuden terapeuttisen tavan hoitaa Alzheimerin taudin syynä olevaa tulehdukseen liittyvää ja immuunivälitteistä patologiaa. Puolustaakseen Yhdysvalloissa tehdyissä tutkimuksissa (tutkimukset 301 ja 302) havaittua vaikutuksen puutetta hakija väitti uudelleen, kliinisistä farmakologeista koostuvan asiantuntijapaneelin tukemana, että tämä selittyi yhteisvaikutuksesta ruoan kanssa, joka perustui kyseisessä tutkimuksessa käytettyyn erilaiseen antojärjestykseen verrattuna Euroopassa ja Kanadassa tehtyihin tutkimuksiin. Tämän väitteen perustana ovat kahden I vaiheen ruokainteraktiotutkimuksen löydökset ja myös populaatiota koskevat farmakokineettiset tulokset, jotka osoittavat propentofylliinin 1,5 kertaa ja sen aktiivisen metaboliitin 2,0 kertaa matalamman Cmax arvon Alzheimer-potilailla Yhdysvalloissa tehdyssä 301 tutkimuksessa verrattuna B8 tutkimukseen. IV
Hakija pitäytyi kannassaan, jonka mukaan kognitiivista ja yleistä arviointia koskevat tulokset olivat johdonmukaisia ja että B-tutkimus osoitti pitkäaikaisia hoidoista johtuvia eroja ADAS-Cog ja CIBIC-PLUS asteikoilla 72 hoitoviikkoon saakka. Hakija väitti, että B8 tutkimus vahvistaa B2-B5 meta-analyysien tuloksen ja tukee propentofylliinin tehokkuutta Alzheimerin taudissa. Valituksen esittämistä koskevassa pohdinnassa CPMP oli yhtä mieltä siitä, että niin kauan kun Alzheimerin tautiin liittyvää neuropatologista prosessia ja valmisteen vaikutustapaa ei riittävästi tunneta, tulee tehokkuuden arvioinnin kiistatta perustua kliinisiin tutkimuksiin, vaikka farmakologinen argumentti on mielenkiintoinen teoreettinen lähestymistapa. Yhdysvalloissa tehdyssä tutkimuksessa (tutkimus 301) havaitun vaikutuksen puuttumisen suhteen CPMP:llä oli populaatiota koskevien farmakokineettisten tietojen validiteettiin liittyviä epäilyksiä, vaikka I vaiheesta oli evidenssiä hyötyosuuden huomattavasta alenemisesta ruuan yhteydessä. Populaatiota koskevat farmakokineettiset analyysit tehtiin retrospektiivisesti ja vaikka verinäytteiden sanottiin olevan saatavilla kaikista potilaista kahdessa Yhdysvalloissa tehdyssä tutkimuksessa, 20 % potilaista suljettiin pois analyysistä siitä syystä, että hakija katsoi että annosteluajassa oli tapahtunut virhe. Lisäksi plasmanäytteet olivat käytettävissä analyysiä varten alle 25 % :lla B8- ja B9- tutkimusten potilaista. Kielteiseen tulokseen johtaneen Yhdysvallloissa tehdyn Alzheimerin tautia koskevan tutkimuksen (301) tutkimuspöytäpöytäkirjan perusteella oli ilman muuta selvää, että tabletteja ei tulisi sekoittaa ruuan kanssa ja että hoitajan tulisi valvoa niiden antamista. Ainoa ero annostussuosituksissa Yhdysvaltojen ja Euroopan tutkimusten välillä oli se, että Yhdysvaltojen tutkimuksessa keskipäivän annos voitiin antaa joko tuntia ennen lounasta tai kaksi tuntia sen jälkeen. Aamu- ja ilta-annos tuli ottaa vähintään tuntia ennen ateriaa kuten Euroopan ja Kanadan tutkimuksissa. Tästä syystä on epäselvää, miksi Euroopan tutkimuksen potilaat olisivat olleet hoitomyönteisiä ja Yhdysvaltojen eivät. Lisäksi Euroopan tutkimuksissa B5 ja B8 sallittiin päivittäisten annosten alentaminen, mikäli lääkkeen siedossa oli ongelmia, ja tämä voidaan samoin katsoa vähentyneeksi lääkkeelle altistumiseksi, mikä saattaa Yhdysvaltojen tutkimuksen negatiivisten tulosten lääkealtistusteorian epäuskottavaksi. CPMP esitti johtopäätöksen, jonka mukaan populaatiota koskevat farmakokineettiset löydökset eivät varmasti ole todiste, vaikka ne ovat mahdollinen ja ensi näkemältä uskottava selitys Yhdysvaltojen 301 tutkimuksen epäonnistumiseen. CPMP keskusteli edelleen hakijan argumenteista, jotka koskivat tutkimusten B2 B5 ja B8 metaanalyysejä todisteena tehokkuudesta ja perusteena myyntiluvan myöntämiselle. CPMP totesi, että aiemmissa tutkimuksissa B2 B5 ei kyetty vahvistamaan tehokkuutta, koska niiden tulokset yhdistettyjen alkuperäisten päätepisteiden suhteen olivat kielteisiä suuresta otoskoosta huolimatta. Lisäksi tutkimusasetelman suhteen tutkimuksessa käytettiin asteikkoja, joita CPMP ei enää pidä kaikkein asianmukaisimpina. Tutkimusten B2 B5 yhdistettyjä meta-analyysejä ei suunniteltu prospektiivisesti (tutkimukset B2 B4 olivat jo avoimia) valmisteen kehitysprosessin aikana, jotta voitaisiin esittää oletus, joka voitaisiin möhemmin testata vahvistavassa tutkimuksessa, vaan tämä hypoteesi esitettiin vasta jälkikäteen. Tutkimuksen B5 muuttamisen yhteydessä ei esitetty minkäänlaista meta-analyysiä, vaan siinä mainittiin vain aikomuksesta yhdistää löydökset etiologisissa alaryhmissä. Tilastollisessa analyysisuunnitelmassa ei mainita lainkaan meta-analyysiä. Tutkimus B8 suunniteltiin ennen yhditettyjä analyysejä. Tutkimusten B2-B5 meta-analyysin myönteisiä tuloksia pidetään tukevina ja olettamuksia tuottavana todistusaineistona, ja ne selittyvät pääasiassa suurennetun otoskoon avulla. Näiden löydösten kliininen merkitys on epävarma. Siksi suora positiivinen evidenssi propentofylliinin paremmuudesta placeboon verrattuna Alzheimerin taudin hoidossa rajoittuu tutkimukseen B8. V
CPMP:n jäsenten enemmistö ei voinut sulkea pois mahdollisuutta, että tämän positiivisen näytön tekee pätemättömäksi Yhdysvalloissa tehdyn (tutkimus 301) asianmukaisesti suunnitellun tutkimuksen negatiiviset tulokset. Jotkut jäsenet olivat sitä mieltä, että placeboon verrattuna tilastollisesti asianmukainen vaikutus oli vahvistettu kognitiivisten ja yleisten toimintojen suhteen, riippumatta siitä, oliko negatiivinen Yhdysvalloissa tehty tutkimus otettu mukaan yleiseen analyysiin vai ei, ja että vasteissa oli samansuuruisia eroja kuin AchE-estäjillä on osoitettu olevan. Tarkistettuaan hakijan esittämän valituksen CPMP:n enemmistö oli kuitenkin yhä sitä mieltä, että nykyinen tietokanta on riittämätön komitean lausunnon muuttamiseksi, jossa suositellaan myyntiluvan hylkäämistä. Tarvitaan asianmukaisesti suunniteltu vahvistava lisätutkimus, jossa voidaan toistaa B8 tutkimuksen tulokset. SYYT MYYNTILUVAN HYLKÄÄMISEEN Lokakuussa 1998 CPMP esitti johtopäätöksen, jonka mukaan propentofylliinin tehokkuus lievän tai kohtalaisen Alzheimer-tyyppisen dementian (Alzheimerin tauti) tai lievän tai kohtalaisen vaskulaaridementian oireenmukaisessa hoidossa oli osoitettu riittämättömästi seuraavista syistä: -Tietoa ei ollut riittävästi tukemaan sitä, että tehon puuttuminen kahdessa Yhdysvaltain tutkimuksessa (tutkimukset 301 ja 302) johtui ruokainteraktiosta. -CPMP katsoi, ottaen huomioon kaksi negatiivista Yhdysvaltain tutkimusta ja Euroopassa tehtyjen tutkimusten tehokkuusparametrin mukaan vaihtelevat tulokset, että tulokset eivät antaneet vahvaa ja johdonmukaista näyttöä, joka olisi puoltanut jonkinasteista tehokkuutta missään ehdotetuista indikaatioista. -Propentofylliinin yleinen hyöty-riskisuhde katsottiin epäsuotuisaksi ehdotetuissa indikaatioissa. Avoimet kysymykset liittyivät lisäksi - hoitoon vastanneeseen populaatioon - havaittujen erojen kiistanalaiseen kliiniseen merkitykseen - riittämättömästi dokumentoituun esitettyyn väitteeseen, jonka mukaan propentofylliini saattaisi lykätä taudin etenemistä - selittämättömään kuolleisuuslukujen epäsuhtaan propentofylliini- ja lumelääkeryhmässä. Hakija on esittänyt marraskuussa 1998 CPMP:n lausuntoa koskevan valituksen, jossa valituksen aihe rajoitettiin Alzheimerin tautia koskevaan indikaatioon. Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH:n toimittaman valituksen perusteet olivat seuraavat: Propentofylliini tarjoaa uudenlaisen terapeuttisen lähestymistavan Alzheimerin taudin taustalla olevan tulehduksiin liittyvän ja immuunivälitteisen patologian hoitoon ja vaikuttaa siten patofysiologiseen prosessiin, jota vastaan tällä hetkellä saatavilla olevia aineita ei käytetä. Propentofylliini olisi siis arvokas vaihtoehto lääkäreille potilaiden hoidossa taudin alkuvaiheissa. CPMP on lausunut huolensa USA:ssa tehtyjen tutkimusten perusteella havaitusta tehokkuuden puutteesta ja siitä, ettei siihen ole takautuvasti kyetty tarjoamaan pätevää selitystä. Kun kaikkia mahdollisia tekijöitä on pohdittu, järkevin selitys näissä tutkimuksissa havaittuun tehokkuuden puutteeseen on kuitenkin pienempi altistus lääkkeelle, joka johtuu USA:ssa ja Euroopassa/Kanadassa tehtyjen tutkimusten annosteluohjeiden erosta. Farmakokineettiset tiedot osoittavat, että potilaiden altistus lääkkeelle VI
eurooppalaisissa/kanadalaisissa tutkimuksissa oli noin kaksi kertaa suurempi enimmäispitoisuuden (C max -arvon) osalta ja 1,5-kertaisesti suurempi AUC:n osalta. Kognitiivisen ja yleisen arvioinnin tiedot ovat johdonmukaisia ja tukevat propentofylliinin tehokkuutta Alzheimerin taudin hoidossa CPMP:n ohjeiden mukaisesti. B8-tutkimus, joka suunniteltiin prospektiivisena tutkimuksena Alzheimerin tautia varten, osoitti pitkäaikaisia hoidoista johtuvia eroja sekä ADAS-Cog- että CIBIC-Plus asteikolla 72 hoitoviikkoon saakka. B8-tutkimus vahvisti sekä kognitiivisen että yleisen arvioinnin osalta B2-B5- tutkimusten meta-analyysin tulokset, jota raportoitiin alkuperäisissä asiakirjoissa. Tietojen kliinistä merkitystä havainnollistavat parhaiten pitkän aikavälin tiedot, jotka osoittavat pitkäaikaista hyötyä plasebokontrolloitujen kaksoissokkotutkimusten perusteella, joissa hoito kesti 72 viikkoa. Kun ADAS-Cog- ja CIBIC-Plus-pisteiden muutosta ajan myötä osoittavaa käyrää analysoitiin, havaittiin pitkäaikaista oireisiin liittyvää hyötyä. Taudin pahenemiseen kuluvan ajan analyysi eli sen tutkiminen, miten pitkä aika kului 40 prosentin pahenemiseen ADAS-Cog-asteikolla perustana käytetystä arvosta, osoittaa taudin pahenemisen hidastumista, kun potilasta on hoidettu pitkäaikaisesti propentofylliinillä. Kaksi riippumatonta ulkopuolista kliinisten asiantuntijoiden paneelia vahvistivat propentofylliinihoidon vaikutusten kliinisen merkitsevyyden Alzheimerin taudin hoidossa ja katsoivat propentofylliinin olevan arvokas vaihtoehto näiden potilaiden hoidossa. Laaja katsaus kuolemantapauksiin ei paljastanut mitään johdonmukaista kuolemansyihin, historiaan tai samanaikaisesti annettuun hoitoon liittyvä mallia, joka osoittaisi propentofylliinillä hoidettujen potilaiden olevan riskialttiimpia. Jos kaikki tutkimusten aikana sattuneet kuolemantapaukset eli sekä I- että II-osa tutkimuksissa otetaan huomioon, ei plasebolla ja propentofylliinillä hoidettujen potilasryhmien välillä ole merkitsevää eroa. Kuolemantapausten epätasapainon osassa I korostaminen rajoittaa tietyn turvallisuushuolen analyysin valikoivasti hoidon tiettyyn kestoon. Lopuksi voidaan todeta, että propentofylliini tarjoaa pitkäaikaista oireita koskevaa hyötyä, sitä siedetään hyvin ja se on turvallinen hoito. Propentofylliinin yleisen riski-hyötysuhteen katsotaan siten olevan suotuisa ehdotetun indikaation osalta. Hakija ei esittänyt vaskulaaridementiaa indikaationa koskeva valitusta. CPMP tarkisti valituksen perusteet ja kuuli hakijan suulliset selvitykset maaliskuun 1999 kokouksessaan. CPMP hyväksyi 24. maaliskuuta 1999 lopullisen lausunnon, jossa se esitti johtopäätöksenä, että sen aikaisempaa 22. lokakuuta 1998 antamaa lausuntoa ei tulisi tarkistaa. EMEA on suositellut KRONOSia koskevan myyntiluvan hylkäämistä Azheimer-tyypin (Alzheimerin taudin) lievän tai keskivaikean dementian oireenmukaisessa hoitoindikaatiossa. VII