Farmakokinetiikan perusteita Pekka Rauhala 2012 Farmakologian perusteet Koulu, Mervaala & Tuomisto, 8 painos, 2012 Kappaleet 1-6 ja 11 Luennoilla esille tulevat asiat PBL-tapauksissa käsiteltävät asiat Farmakologia Kuinka lääkeaineet vaikuttavat elimistössä ja mitä seikkoja on otettava huomioon lääkkeitä käytettäessä Farmakodynamiikka (miten lääkeaine vaikuttaa ihmiseen) Farmakokinetiikka (lääkeaineen vaiheet elimistössä, elimistön vaikutusta lääkeaineeseen) Mikä merkitys on farmakokinetiikalla? Teho Haitat Kinetiikka Syitä epäonnistumisiin lääkekehityksessä Lääkeaineen vaikutus riippuu pitoisuudesta kohdekudoksessa Absorption Distribution Metabolism Exretion ADME 1
Pitoisuus ja lääkevaste Farmakokinetiikan perusteita Pitoisuus Pitoisuus ja vaikutukset Antotavat Imeytyminen Alkureitin metabolia Hyötyosuus Jakautuminen (Vaikutus kohdekudoksessa, FARMAKODYNAMIIKKAA!) Eliminaatio T1/2, Cmax, tmax, AUC Ensimmäisen asteen kinetiikka Puhdistuma Metabolia, erittyminen Kuljetusproteiinit Antotavat Enteraaliset per os; per rectum Parenteraaliset iv, sc, im Paikalliset: iholle, niveleen, inhalaationa Petidiini Miksi käytetään erilaisia antotapoja? Vaikutus plasmapitoisuuksiin? Imeytyminen Solukalvon läpäisy imeytymisessä: suun limkalvo vs. ohutsuoli vs. iho Mitkä seikat vaikuttavat Lääkkeen ominaisuudet Henkilön sairaudet esim. ripuli Olosuhteet esim. ruokailu Imeytymisnopeus ja sen vaikutus pitoisuuksiin Enterohepaattinen kierto? Mikä merkitys on huonolla imeytymisellä? Solukalvon läpäisy Lipofiilinen Hydrofiilinen Kuljetusproteiini läpäisy läpäisy siirtää 2
Imeytymisnopeuden vaikutus plasmapitoisuuteen Koulu & Tuomisto Liuos Päällystetty tabletti Depottabletti tmax Cmax AUC Imeytyminen Solukalvon läpäisy imeytymisessä: suun limkalvo vs. ohutsuoli vs. iho Mitkä seikat vaikuttavat Lääkkeen ominaisuudet Henkilön sairaudet esim. ripuli Olosuhteet esim. ruokailu Imeytymisnopeus ja sen vaikutus pitoisuuksiin Enterohepaattinen kierto? Mikä merkitys on huonolla imeytymisellä? Enterohepaattinen kierto Alkureitin metabolia Hyötyosuus Se osuus, joka pääsee muuttumattomana verenkiertoon Annos - imeytymätön - ensikierron metabolia/ annos Yleensä termi viittaa p.o. hyötyosuuteen mutta voidaan soveltaa myös muihin antotapoihin X mg Hyötyosuus % = 100 x Y/X 100 mg 40mg Y mg 20mg 20mg 20mg 3
Hyötyosuuden määrittäminen Pitoisuus plasmassa C max. AUC i.v.. AUC=Area Under the Curve AUC p.o. Hyötyosuus = x 100 AUC i.v. AUC p.o.. Aika I. Paakkari Jakautuminen Mikä merkitys? Mistä erot johtuvat? Mikä on jakautumistilavuus? Jakautuminen Jakautumistila V d Teoreettinen tilavuus johon lääkeaine jakautuu, jos pitoisuus olisi kaikkialla sama kuin plasmassa Vd = annos/plasmapitoisuudella Vd pieni lääkeaine plasmassa Vd suuri lääkeaine kudoksissa Koulu & Tuomisto Vd tytöt Vd on imaginaarinen tila! Proteiiniin sitoutuminen 300 100% 7% 1% lääkeaineesta plasmatilassa Varfariinin pitoisuus (%) 250 200 150 100 50 Fenyylibutatsoni in vitro in vivo 0 Aika (min) Varfariini V d = 0.07 l/kg Karbamatsepiini V d = 1.0 l/kg Dekstropropoxifeeni V d = 16.0 l/kg Koulu & Tuomisto I. Paakkari I. Paakkari 4
Plasman proteiiniin sitoutuminen Sitoutunut Inaktiivista Ei jakaannu muualle (vasta irrottuaan) Varasto Tasapainoreaktio Dissosioitumisvakio Uusi tasapaino nopeasti Eliminaatio Erittyminen ja Metabolia Puoliintumisaika - jakautumisvaiheen - eliminoitumisvaiheen Pitoisuus plasmassa C 100% 50% Puoliintumisaika T 1/2 Jakautuminen Eliminaatio { T 1/2 Aika I. Paakkari Nolla-asteen kinetiikka= lääkeainetta poistuu aikayksikössä sama määrä Puhdistuma (Clearance) - Teoreettinen plasmatilavuus joka puhdistuu täysin lääkeaineesta aikayksikössä - Kokonaispuhdistuma - Munuaispuhdistuma Ensimmäisen asteen kinetiikka = Lääkeaineesta poistuu aikayksikössä sama prosenttiosuus Puhdistuma (ml/min) = poistuma (mg/min) pitoisuus plasmassa (mg/ml) 5
Eliminaatio munuaisten kautta- Munuaispuhdistuma Digoksiinin puhdistuma riippuu kreatiniinipuhdistuma Filtraatio Kreatiniinipoistuma GFR Munuaispuhdistuma Eritys (akt/pass) Takaisin imeytyminen Metabolian seuraukset Vierasainemetabolian vaiheet Rasvaliukoinen aine vesiliukoiseksi erittyy munuaisten kautta Metabolia tuotteet usein (ei aina!) inaktiivisia Weinshilboum,2003 Maksan mikrosomaaliset entsyymit - CYP Sytokromi P450 (CYP) CYP1, CYP2, ja CYP3 CYP1A2 - n. 50 lääkeainetta tupakka CYP2C9 - n. 50 lääkeainetta varfariini CYP3A4 - n. 200 lääkeainetta itrakonatsoli, makroliditi 6
Lääkeainemetabolian vaihtelun syitä Perinnölliset- polymorfismi Isäntätekijät Ikä Sukupuoli Sairaudet Ympäristötekijät Lääkkeet Alkoholi, tupakka Ravinto Hankinnaiset tekijät maksan metabolia maksasairaus epilepsia CYP450 terve vapaaehtoinen Aika CYP2D6 polymorfismi Kumuloituminen ja eliminaatio Hitaita metaboloijia 6% Supernopeita 1-10% Substraatteja - Amitriptyliini - Fluoksetiini, Venlafaksiini, Paroksetiini - Mirtatsapiini - Perfenatsiini, Risperidoni Inhibiittoreita - Fluoksetiini, Paroksetiini, - Buprobioni Koulu & Tuomisto Vakaatila, Steady-state Lineaarinen ja saturoituva kinetiikka 4-5 puoliintumisaikaa! 7
Saturoituva metabolia ensimmäisen asteen kinetiikka muuttuu nollaasteen kinetiikaksi Solukalvon kuljetusproteiinit 5 potilaan annos-pitoisuus - kuvaajat terapeuttinen alue Solukalvon kuljetusproteinit P-glykoproteiini ABC-perhe(ATP-binding casette) mm. P-glykoproteini (MDR1, ABCB1) SLC-perhe (solute carrier) mm. OAT, OCT, Merkitys lääkeaineiden konsentroitumine kudoksiin (hyöty tai haitta) lääkeaineiden poistuminen CYP kaltaisia interaktioita mutaatiot sairauksia Suoli Munuainen Maksa Veriaivoeste Lääkeaineiden yhteisvaikutukset Farmakodynaamiset Hyödylliset Haitalliset Farmakokineettiset Hyödylliset Haitalliset Interaktiot maksametaboliassa Kliinisesti merkittävimmät interaktiot! Maksametabolian induktio lääkevaikutus heikkenee lääkehoito epäonnistuu Maksametabolian inhibitio lääkevaikutus voimistuu haitat lisääntyvät 8
CYP-entsyymi metaboloi lääke X:ää Lääke X yksin CYP-entsyymi metaboloi lääke X:ää Lääke X yksin CYP Lääke X CYP Lääke X Lääke X + Lääke Y (CYP-estäjä) CYP3A4 CYP X Lääke X (Pitoisuus voi moninkertaistua!) Lääke X + Lääke Z (CYP-induktori) CYP3A4 CYP Lääke X (Pitoisuus pienenee) CYP-isoentsyymit - interaktiot CYP-induktion/-inhibition seuraus Metabolian induktio Lääkeaine Lääkevaikutus heikkenee hoito ei tehoa Mahdollisten toksisten metaboliittien vaikutus voimistuu Metabolian inhibitio Lääkeaine O.Pelkonen & H.Raunio, Duodecim 114, 971-977, 1998 Lääkevaikutus voimistuu ja haittavaikutukset lisääntyvät Interaktioiden kliininen merkitys korostuu, kun yhdisteellä Terveysportin SFINX-tietokanta Kapea terapeuttinen leveys Voimakas farmakologinen vaikutus Suuri ensikierron metabolia Luokitus A A: Interaktio on vähäpätöinen, eikä sillä ole kliinistä merkitystä. B C D B: Interaktion kliiniset seuraukset ovat epäselvät ja/tai ne voivat vaihdella. C: Kliinisesti merkittävä interaktio, joka voidaan selvittää esimerkiksi annosmuutoksilla. D: Kliinisesti merkittävä interaktio, jota on parasta välttää. Näytönaste 0:Yhteiskäytön seuraukset on päätelty samankaltaisilla lääkeaineilla tehtyjen tutkimusten perusteella. 1 1: Interaktio on kuvattu tulkinnanvaraisissa 1 tapausselostuksissa ja/tai in vitro -kokeissa. 2 2: Interaktio on kuvattu hyvin 2 dokumentoiduissa tapausselostuksissa. 3 3: Interaktio on kuvattu terveillä 3 vapaaehtoisilla tehdyissä tutkimuksissa ja/tai potilailla tehdyissä pilottitutkimuksissa. 4 4 4: Interaktio on kuvattu kontrolloiduissa, relevanteilla potilasaineistoilla tehdyissä tutkimuksissa. 9
Bioekvivalenssi Different formulations of digoxin Drug development Basic resarch Validated target Screening Preclinical Efficacy Safety/toxicology Clinical Ph I- First in human Ph II- First in patients Ph III Multisite trial Farmakokinetiikan perusteita Antotavat Imeytyminen Alkureitin metabolia Hyötyosuus Jakautuminen (Vaikutus kohdekudoksessa, FARMAKODYNAMIIKKAA!) Eliminaatio T1/2, Cmax, tmax, AUC Ensimmäisen asteen kinetiikka Puhdistuma Metabolia, erittyminen Kuljetusproteiinit KIITOS 10