LIITE 1 VALMISTEYHTEENVETO

LIITE 1 VALMISTEYHTEENVETO 1

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Abraxane 5 mg/ml, infuusiokuiva-aine, suspensiota varten. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi pullo sisältää 100 mg paklitakselia. Käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen yksi millilitra suspensiota sisältää 5 mg paklitakselia. Apuaineet Käyttövalmiiksi saatettu lääkevalmiste sisältää noin 425 mg natriumia yhtä annosta kohti. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Infuusiokuiva-aine, suspensiota varten. Käyttövalmiiksi sekoitetun suspension ph on 6-7,5 ja osmolaalisuus 300-360 mosm/kg. Jauheen väri vaihtelee valkoisesta keltaiseen. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Abraxanen käyttöaihe ainoana lääkkeenä on metastaattisen rintasyövän hoito potilailla, joiden metastaattisen sairauden ensilinjan hoito on epäonnistunut ja joille vakiintunut antrasykliiniä sisältävä hoito ei ole indisoitu (ks. myös kohta 4.4). 4.2 Annostus ja antotapa Abraxane tulee antaa potilaalle pätevän onkologin valvonnassa sytotoksisten aineiden antamiseen erikoistuneessa yksikössä. Lääkkeen saattaminen käyttövalmiiksi on kuvattu kohdassa 6.6. Suositeltu Abraxane-annos on 260 mg/m 2 laskimoon 30 minuutin aikana joka kolmas viikko. Annostuksen säätäminen hoidon aikana: Jos potilaalla on ollut voimakas neutropenia (neutrofiililuku < 0,50 x 10 9 /l vähintään viikon ajan) tai voimakas sensorinen neuropatia Abraxane-hoidon aikana, hänen annostaan on pienennettävä siten, että se on seuraavilla hoitojaksoilla 220 mg/m 2. Voimakkaan neutropenian tai voimakkaan sensorisen neuropatian uusiutumisen jälkeen annosta on pienennettävä lisää siten, että se on 180 mg/m 2. Abraxanea ei tule antaa, ennen kuin neutrofiilimäärä on palautunut lukemaan >1,5 x 10 9 /l. Asteen 3 sensorisessa neuropatiassa hoito keskeytetään, kunnes neuropatia on lieventynyt asteeseen 1 tai 2, minkä jälkeen kaikkien seuraavien hoitojaksojen annosta pienennetään. 2

Maksan vajaatoiminta: Saatavilla ei ole tällä hetkellä riittävästi tietoja, joiden perusteella voitaisiin suositella annoksen säätöä lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks.4.4. ja 5.2). Potilaita, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, ei tule hoitaa paklitakselilla. Munuaisten vajaatoiminta: Munuaisten vajaatoiminnasta kärsiville potilaille ei ole suoritettu tutkimuksia, ja saatavana on riittämättömästi tietoa, jotta voitaisiin suositella annoksen säätöä munuaisvikaisille potilaille (ks. kohta 5.2). Lapset: Abraxanen käyttöä alle 18-vuotiaille ei lapsille ei suositella, koska tiedot turvallisuudesta ja tehosta ovat riittämättömät. Iäkkäät: Kliinisissä tutkimuksissa Abraxanea käyttäneillä iäkkäillä potilailla ei esiintynyt toksisuutta huomattavasti useammin kuin muilla. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin apuaineista. Imettäminen Potilaat, joiden lähtötason neutrofiilimäärä on alle < 1,5 x 10 9 /l. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Abraxane on paklitakselin albumiiniin sidottu nanopartikkelivalmistemuoto, jolla voi olla olennaisesti eroavat farmakologiset ominaisuudet verrattuna paklitakselin muihin valmistemuotoihin (ks. kohdat 5.1 ja 5.2). Yliherkkyys: Jos yliherkkyyttä esiintyy, tuotteen käyttö tulee lopettaa välittömästi ja aloittaa oireiden mukainen hoito. Tällaista potilasta ei saa enää hoitaa paklitakselilla. Hematologia: Luuydinsuppressiota (pääasiassa neutropeniaa) esiintyy usein Abraxanea käytettäessä. Neutropenia on annoksesta riippuvainen ja annosta rajoittava toksisuus. Abraxane-hoidon aikana verenkuvaa on seurattava tiheään. Potilaita ei tule hoitaa uusilla Abraxane-hoitojaksoilla, ennen kuin neutrofiilit ovat palautuneet tasolle >1,5 x 100 9 /l ja verihiutaleet tasolle >100 x 10 9 /l. Neuropatia: Sensorista neuropatiaa esiintyy usein Abraxanea käytettäessä, joskin vakavien oireiden kehittyminen on epätavallista. Asteen 1 tai 2 sensorinen neuropatia ei yleensä vaadi annostuksen pienentämistä. Jos potilaalle kehittyy asteen 3 sensorinen neuropatia, hoitoa on siirrettävä, kunnes tauti on lieventynyt asteeseen 1 tai 2. Tämän jälkeen suositellaan annettavaksi pienennetty annos kaikilla seuraavilla Abraxane-jaksoilla (ks. kohta 4.2). 3

Maksan vajaatoiminta: Maksan vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla saattaa olla lisääntynyt toksisten vaikutusten vaara, erityisesti myelosuppressiosta aiheutuva. Tällaisia potilaita tulee tarkkailla tiiviisti vaikean myelosuppression kehittymisen varalta. Abraxanen käyttöä ei ole virallisesti tutkittu nimenomaan maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Vaikeasta maksan vajaatoiminnasta (bilirubiini > 5 x ULN tai ASL/ALT > 10 x ULN) kärsiviä potilaita ei tule hoitaa Abraxanella. Soveltuvaa hoitoohjelmaa lievempää maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoitoon ei tunneta. Kardiotoksisuus: Vaikka kardiotoksisuuden yhteyttä Abraxaneen ei ole kiistattomasti osoitettu, sydäntapahtumat eivät ole harvinaisia kyseessä olevassa väestöryhmässä, erityisesti potilailla, jotka ovat aiemmin käyttäneet antrasyklinejä tai joilla on taustalla sydän- tai keuhkosairaus. Siksi lääkärien tulee seurata Abraxanea käyttäviä potilaita tarkasti sydänsairauksien osalta. Hedelmällisessä iässä olevien miesten ja naisten pitäisi käyttää tehokkaita ehkäisymenetelmiä hoidon aikana, ja miesten tulisi jatkaa ehkäisyä kuuden kuukauden ja naisten kuukauden ajan hoidon jälkeen (ks. kohta 4.6). Abraxanen tehoa ja turvallisuutta keskushermoston metastaaseista kärsivillä potilailla ei ole tutkittu. Keskushermoston metastaaseja ei yleensä pystytä hallitsemaan hyvin systeemisellä solunsalpaajahoidolla. Ruoansulatuselimistön oireet: Jos potilaalla esiintyy pahoinvointia, oksentelua ja ripulia Abraxanen ottamisen jälkeen, häntä voi hoitaa normaaleilla pahoinvointi- ja ripulilääkkeillä. Apuaineet: Käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen Abraxane sisältää noin 425 mg natriumia annosta kohti. Tämä tulee ottaa huomioon, kun lääkettä annetaan potilaille, joiden natriuminsaantia säännöstellään. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Paklitakselin metaboloituu osittain sytokromin P450 isoentsyymien CYP2C8 ja CYP3A4 katalysoimana (ks. kohta 5.2). Siksi on noudatettava varovaisuutta annettaessa paklitakselia samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, joiden tiedetään joko estävän (esimerkiksi erytromysiini, fluoksetiini, antifungaaliset imidatsolit) tai indusoivan (esimerkiksi rifampisiini, karbamatsepiini, fenytoiini, efavirentsi, nevirapiini) joko CYP2C8- tai CYP3A4-isoentsyymejä. Abraxanea käytetään ainoana lääkkeenä. Abraxanea ei pidä käyttää yhdessä muiden syöpälääkkeiden kanssa. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus: Paklitakselin käytöstä ihmisen raskauden aikana on vain vähän tietoa. Paklitakselin epäillään aiheuttavan vakavia synnynnäisiä vaurioita, jos sitä käytetään raskauden aikana. Eläintutkimuksissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Raskaana olevien tai riittämätöntä ehkäisyä käyttävien naisten ei tule käyttää Abraxanea, ellei äidin kliininen tila vaadi paklitakselihoitoa. 4

Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee käyttää tehokasta ehkäisyä Abraxane-hoidon aikana ja kuukauden ajan sen päätyttyä. Abraxanella hoidettavia miespotilaita neuvotaan olemaan siittämättä lasta hoidon aikana ja kuusi kuukautta sen jälkeen. Imettäminen: Paklitakselin erittymistä äidinmaitoon ei tunneta. Abraxane on vasta-aiheinen imetyksen ajan rintalapsille aiheutuvien mahdollisten vakavien haittavaikutusten takia. Imettäminen on keskeytettävä hoidon ajaksi. Hedelmällisyys: Abraxane aiheutti koiraspuolisissa rotissa hedelmättömyyttä (ks. kohta 5.3). Miespuolisten potilaiden tulisi kysyä neuvoa sperman tallettamisesta ennen hoitoa, koska Abraxane-hoito voi aiheuttaa pysyvää hedelmättömyyttä. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Abraxanella on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Abraxane saattaa aiheuttaa sivuvaikutuksia, kuten väsymystä (hyvin yleistä) ja huimausta (yleistä), mikä saattaa vaikuttaa ajokykyyn ja kykyyn käyttää koneita. Potilaita tulee neuvoa pidättäytymään autonajosta ja koneiden käytöstä, jos he kokevat väsymystä tai huimausta. 4.8 Haittavaikutukset Seuraavat yleisimmät ja merkittävimmät haittavaikutustapaukset liittyvät 229 metastaattista rintasyöpää sairastavaan potilaaseen, joita hoidettiin antamalla 260 mg/m 2 Abraxanea joka kolmas viikko keskeisen kliinisen tutkimuksen keskeisessä III vaiheessa. Veri- ja imukudoshäiriöt: Neutropenia oli merkittävin hematolginen haittavaikutus (raportoitu 79 %:lla potilaista). Se oli nopeasti korjaantuva ja annoksesta riippuvainen. Leukopeniaa raportoitiin 71 %:lla potilaista. Asteen 4 neutropeniaa (< 0,5 x 10 9 /l) esiintyi 9 %:lla potilaista, joita oli hoidettu Abraxanella. Kuumeista neutropeniaa esiintyi neljällä Abraxanea käyttävällä potilaalla. Anemiaa (Hb < 10 g/dl) havaittiin 46 %:lla Abraxanea käyttäneistä potilaista, ja anemia oli kolmessa tapauksessa vaikea (Hb < 8 g/dl). Lymfopeniaa esiintyi 45 %:lla potilaista. Hermosto: Neurotoksisuuden esiintymistiheys ja voimakkuus oli yleensä annoksesta riippuvaista Abraxanea saaneilla potilailla. Perifeerinen neuropatia (useimmiten asteen 1 tai 2 sensorinen neuropatia) havaittiin 68 %:lla potilaista, joita oli hoidettu Abraxanella, ja näistä 10 %:lla oli asteen 3 neuropatiaa. Yhtään asteen 4 neuropatiatapausta ei ollut. Ruoansulatuselimistö: Pahoinvointia esiintyi 29 %:lla ja ripulia 25 %:lla potilaista. Iho ja ihonalainen kudos: Karvanlähtöä havaittiin 90 %:lla potilaista, joita oli hoidettu Abraxanella. Luusto, lihakset ja sidekudos: Artralgiaa esiintyi 32 %:lla potilaista, joita oli hoidettu Abraxanella, ja 6 %:lla tapauksista artralgia oli ankaraa. Myalgiaa esiintyi 24 %:lla potilaista, joita oli hoidettu Abraxanella, ja 7 %:lla tapauksista myalgia oli ankaraa. Oireet olivat yleensä ohimeneviä. Tyypillisesti niitä esiintyi kolmena päivänä Abraxane-hoidon jälkeen, ja ne lievenivät viikon sisällä. Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat: Asteniaa/heikotusta raportoitiin 40 %:lla potilaista. Taulukossa 1 luetellaan Abraxanen käyttöön liittyneet haittavaikutukset tutkimuksissa, joissa potilaille annettiin Abraxanea yksinään millä tahansa annoksella ja millä tahansa käyttöaiheella (N = 789). Taulukossa 1 luetellut haittavaikutukset luokiteltiin esiintymistiheyden mukaan seuraavasti: 5

Hyvin yleinen ( 1/10); yleinen ( 1/100, <1/10); melko harvinainen ( 1/1 000, <1/100); harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Taulukko 1: Haittavaikutukset, jotka on raportoitu kliinisissä kokeissa Abraxanella kaikilla annostuksilla. Tutkimukset: Sydän: Veri ja imukudos: Hermosto: Silmät: Kuulo- ja tasapainoelin: Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina: Yleiset: Painon lasku, lisääntynyt alaniiniaminotransferaasi, lisääntynyt aspartaattiaminotransferaasi, alentunut hematokriitti, alentunut veren punasolumäärä, kehon lämpötilan nousu, lisääntynyt gammaglutamyylitransferaasi, lisääntynyt veren alkaliinifosfataasi Melko harvinaiset: Lisääntynyt verenpaine, painonnousu, kohonnut veren laktaattidehydrogenaasi, kohonnut veren kreatiniinitaso, kohonnut veren glukoositaso, kohonnut veren fosforitaso, laskenut veren kaliumtaso Yleiset: Takykardia Hyvin yleiset: Neutropenia, anemia, leukopenia, trombosytopenia, lymfopenia Yleiset: Kuumeinen neutropenia Hyvin yleiset: Perifeerinen neuropatia, neuropatia, hypestesia, parestesia. Yleiset: Perifeerinen sensorinen neuropatia, päänsärky, makuhäiriö, huimaus, perifeerinen motorinen neuropatia, ataksia, sensorinen häiriö, uneliaisuus. Melko harvinaiset: Polyneuropatia, arefleksia, dyskinesia, hyporefleksia, neuralgia, tunnottomuus, pyörtyminen, asentohuimaus, neuropaattinen kipu, vapina Yleiset: Lisääntynyt lakrimaatio, hämärtynyt näkö, kuivasilmäisyys, kyynelvajauksesta johtuva sarveis- ja sidekalvontulehdus, madaroosi Melko harvinaiset: Silmä-ärsytys, silmäkipu, epänormaali näkö, näöntarkkuuden heikkeneminen, sidekalvotulehdus, näköhäiriöt, silmän kutina Yleiset: Huimaus Melko harvinaiset: Korvakipu, tinnitus Yleiset: Hengenahdistus, nenäverenvuoto, nielun ja kurkunpään kipu, yskä, nuha, nenän vuotaminen Melko harvinaiset: Limayskä, rasitushengenahdistus, sivuonteloiden limakalvoturvotus, hiljentynyt hengitysäänet, pleuraeffuusio, allerginen nuha, käheys, nenän tukkoisuus, nenän kuivuus, hengityksen vinkuminen Harvinainen: Interstitiaalinen pneumoniitti Hyvin yleiset: Huonovointisuus, ripuli, oksentelu, ummetus, stomatiitti Ruoansulatuselimistö: Munuaiset ja virtsatiet: Yleiset: Vatsakipu, vatsan pingottuminen, ylävatsan kipu, dyspepsia, gastroesofageaalinen refluksisairaus, oraalinen hypestesia Melko harvinaiset: Dysfagia, ilmavaivat, kielikipu, suun kuivuus, ikenien kipu, löysä uloste, esofagiitti, alavatsan kipu, suuhaavat, suukipu, peräsuoliverenvuoto Melko harvinaiset: Dysuria, pollakisuria, hematuria, nokturia, runsasvirtsaisuus, virtsankarkailu 6

Taulukko 1: Haittavaikutukset, jotka on raportoitu kliinisissä kokeissa Abraxanella kaikilla annostuksilla. Hyvin yleiset: Karvanlähtö, ihottuma Yleiset: Kynsimuutokset, kutina, kuivaihoisuus, eryteema, kynsien värimuutokset, ihon hyperpigmentaatio, kynsien irtoaminen Iho ja ihonalainen kudos: Luusto, lihakset ja sidekudos: Aineenvaihdunta ja ravitsemus: Infektiot: Vammat, myrkytykset: Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit): Verisuonisto: Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat: Immuunijärjestelmä: Maksa ja sappi: Sukupuolielimet ja rinnat: Melko harvinaiset: Kynsipedin arkuus, urtikaria, ihokipu, valoherkkyysreaktiot, pigmentaatiohäiriö, kutiava ihottuma, ihohäiriöt, hyperhidroosi, onykomadeesi, erytematoottinen ihottuma, yleisihottuma, dermatiitti, yöhikoilu, makulo-papulaarinen ihottuma, valkopälvisyys, hypotrikoosi, kynsimuutokset, yleinen kutina, makulaarinen ihottuma, näppyläinen ihottuma, iholeesio, kasvojen turvotus Hyvin yleiset: Artralgia, myalgia. Yleiset: Raajakipu, luukipu, selkäkipu, lihaskouristukset, jäsenkipu Melko harvinaiset: Rintakehäkipu, lihasheikkous, niskakipu, nivuskipu, lihaskouristukset, luuston ja lihasten kipu, kylkikipu, raajavaivat, lihasheikkous Hyvin yleiset: Anoreksia Yleiset: Kuivumistila, vähentynyt ruokahalu, hypokalemia Melko harvinaiset: Hypofosfatemia, nesteretentio, hypoalbuminemia, polydipsia, hyperglykemia, hypokalsemia, hypoglykemia, hyponatremia Yleiset: Infektio, virtsatieinfektio, follikuliitti, ylemmän hengitystien infektio, kandidiaasi, sinuiitti Melko harvinaiset: Suusammas, nasofaryngiitti, selluliitti, yskänrokko, virusinfektio, keuhkokuume, katetriin liittyvä infektio, sieni-infektio, vyöruusu, injektiopaikan infektio Melko harvinaiset: Ruhjevamma Harvinaiset: Sädereaktion uusiutuminen Melko harvinaiset: Metastaattinen kipu, tuumorinekroosi Yleiset: Punastuminen, kuumat aallot, korkea verenpaine, imunesteturvotus Melko harvinaiset: Matala verenpaine, perifeerinen kylmyys, ortostaattinen matala verenpaine Harvinaiset: Tromboosi Hyvin yleiset: Väsymys, astenia, pyreksia. Yleiset: Perifeerinen ödeema, limakalvotulehdus, kipu, vilunpuistatukset, ödeema, heikkous, alentunut suorituskyky, rintakipu, influenssan tapainen sairaus, huonovointisuus, letargia, hyperpyreksia Melko harvinaiset: Rintavaivat, kävelyhäiriöt, turvotus, injektiopaikan reaktiot Melko harvinaiset 1 : Yliherkkyys Melko harvinaiset: Hyperbilirubinemia, hepatomegalia Melko harvinaiset: Rintakipu 7

Taulukko 1: Haittavaikutukset, jotka on raportoitu kliinisissä kokeissa Abraxanella kaikilla annostuksilla. Psyykkiset häiriöt: Yleiset: Unettomuus, depressio, ahdistuneisuus Melko harvinaiset: Rauhattomuus 1 Yliherkkyysreaktioiden esiintymistiheys lasketaan yhden varman tapauksen perusteella 789 potilaan joukossa Markkinoilletulon jälkeen saatu kokemus Abraxanen markkinoilletulon jälkeisen seurannan aikana on saatu raportteja aivohermohalvauksista ja äänihuulihalvauksesta sekä harvoja raportteja voimakkaista yliherkkyysreaktioista. Abraxanen jatkotutkimuksessa jotkut kapesitabiinille aiemmin altistuneet potilaat raportoivat kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesiasta. Koska näistä tapauksista on ilmoitettu vapaaehtoisesti lääkärin vastaanotolla, todellista arviota esiintymistiheydestä ei voida tehdä eikä syysuhdetta tapahtumiin ole tutkittu. 4.9 Yliannostus Paklitakselin yliannostukseen ei tunneta vasta-ainetta. Yliannostustapauksessa potilasta tulee tarkkailla tiiviisti. Hoito tulee kohdistaa eniten odotettavissa oleviin toksisiin vaikutuksiin eli luuydinsuppressioon, mukosiittiin ja perifeeriseen neuropatiaan. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Taksaanit, ATC-koodi: L01CD01 Paklitakseli on antimikrotubulusaine, joka edistää mikrotubulusten yhdistymistä tubuliinidimeereistä ja stabiloi mikrotubuluksia estämällä depolymerisaatiota. Tämä stabiloituminen estää mikrotubulusverkoston normaalin dynaamisen uudelleenjärjestymisen, mikä on olennaista solujen elintärkeissä interfaasi- ja mitoositoiminnoissa. Lisäksi paklitakseli aiheuttaa epänormaalien mikrotubulusryhmien tai -kimppujen muodostumista koko solusyklin ajan ja useiden mikrotubulushaarojen syntymistä mitoosin aikana. Abraxane sisältää ihmisseerumin albumiini-paklitakselin nanopartikkeleita. Albumiinin tiedetään toimivan välittäjänä plasmaosien endoteelisessa transsytoosissa, ja in vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että albumiini lisää paklitakselin kulkeutumista endoteelisolujen läpi. On oletettu, että tässä lisääntyneessä transendoteelikulkeutumisessa välittäjänä on gp-60 albumiinireseptori ja että paklitakselin lisääntynyt kerääntyminen tuumorin alueella johtuu albumiiniin sidotusta SPARCproteiinista (secreted protein acidic rich in cysteine). Rintasyöpä: Kahdessa yhden hoitoryhmän avoimessa tutkimuksessa kerätyt tiedot 106 potilaasta sekä satunnaistetussa III vaiheen vertailevassa tutkimuksessa saadut tiedot 454 potilaasta tukevat Abraxanen käyttöä metastaattisessa rintasyövässä. Tämä tutkimustieto esitetään seuraavassa: Yhden hoitohaaran avoimet tutkimukset Yhdessä tutkimuksessa Abraxanea annettiin 175 mg/m 2 suuruisena annoksena 30 minuutin infuusiona 43 potilaalle, joilla oli metastaattinen rintasyöpä. Toisessa tutkimuksessa käytettiin 300 mg/m 2 annostusta 30 minuutin infuusiona 63 potilaalle, jotka sairastivat metastaattista rintasyöpää. Potilaita 8

hoidettiin ilman steroidiesilääkitystä tai suunniteltua G-CSF-tukea. Hoitojaksojen väli oli kolme viikkoa. Vasteluvut olivat kaikilla potilailla 39,5 % (95 % CI: 24,9 % - 54,2 %) ensimmäisessä ryhmässä ja 47,6 % (95 % CI: 35,3 % - 60,0 %) toisessa ryhmässä. Taudin etenemisajan mediaani oli 5,3 kuukautta (175 mg/m 2 ; 95 % luottamusväli: 4,6 6,2 kuukautta) ja 6,1 kuukautta (300 mg/m 2 ; 95 % luottamusväli: 4,2 9,8 kuukautta). Satunnaistettu vertaileva tutkimus: Tämä monikeskustutkimus toteutettiin potilailla, joilla oli metastaattinen rintasyöpä ja joille annettiin joka kolmas viikko paklitakselia ainoana lääkkeenä, joko liuospohjaisena paklistakselina 175 mg/m 2 annoksella kolmen tunnin infuusiona, jolloin yliherkkyyteen annettiin esilääkitystä (N = 225), tai Abraxanea 260 mg/m 2 annoksena 30 minuutin infuusiona ilman esilääkitystä (N = 229). Potilaista 64 %:lla oli tutkimuksen alkaessa heikentynyt suorituskyky (ECOG 1 tai 2); 79 %:lla oli viskeraalisia metastaaseja ja 76 %:lla oli > 3 metastaasin esiintymispaikkaa. Potilaista 14 % ei ollut saanut aikaisemmin solunsalpaajahoitoa, 27 % oli saanut solunsalpaajahoitoa vain liitännäishoitona, 40 % vain metastaattisien yhteydessä ja 19 % sekä metastaaseihin että liitännäishoitona. Potilaista 59 % sai tutkimuslääkettä toisen linjan hoitona tai myöhemmin kuin toisen linjan hoitona. Potilaista 77 % oli saanut aikaisemmin antrasykliinejä. Kokonaisvaste ja aika taudin etenemiseen sekä aika ilman taudin etenemistä potilailla, jotka saivat myöhempää kuin ensilinjan hoitoa, esitetään seuraavassa. Taulukko 2: Kokonaisvaste, taudin etenemiseen kuluneen ajan mediaani ja aika ilman taudin etenemistä tutkijan arvioimana Tehomuuttuja Abraxane Liuospohjainen paklitakseli p-arvo (260 mg/m 2 ) (175 mg/m 2 ) Vasteluku [95 % CI] (%) Myöhempi kuin ensilinjan hoito 26,5 [18.98, 34,05] (n = 132) 13,2 [7.54, 18,93] (n = 136) 0,006 a *Taudin etenemiseen kuluneen ajan mediaani [95 % CI] (viikkoina) > Ensilinjan hoito 20,9 [15,7, 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0, 19,3] (n = 135) 0,011 b ** Ilman taudin etenemistä kuluneen ajan mediaani [95 % luottamusväli] (viikkoina) Myöhempi kuin ensilinjan hoito 20,6 [15,6, 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0, 18,3] (n = 135) 0,010 b *Eloonjääminen [95 % CI] (viikkoina) Myöhempi kuin ensilinjan hoito 56,4 [45,1, 76,9] (n = 131) 46,7 [39,0, 55,3] (n = 136) 0,020 b 9

* Tämä tieto perustuu kliinisen tutkimuksen raporttiin: CA012-0. Liite päivätty lopullisena (23.3.2005) a Khi-neliötesti b Log-rank-testi 229 potilasta, jotka saivat Abraxane-hoitoa satunnaistetussa, vertailevassa kliinisessä kokeessa, arvioitiin turvallisuuden osalta. Paklitakselin neurotoksisuus arvioitiin yhden asteen parantumisen perusteella potilailla, joilla ilmeni 3. asteen perifeeristä neuropatiaa hoidon aikana. Perifeerisen neuropatian luonnollista normalisoitumista lähtötasolle Abraxanen kumulatiivisen toksisuuden vuoksi > 6 hoitokuurin jälkeen ei arvioitu ja on edelleen selvittämättä. 5.2 Farmakokinetiikka Kliinisissä tutkimuksissa määritettiin kokonaispaklitakselin farmakokinetiikka 30 ja 180 minuutin Abraxane-infuusion jälkeen annostasojen ollessa 80 375 mg/m 2. Lääkealtistus (AUC) kasvoi lineaarisesti 2653:sta arvoon 16736 ng.h/ml annostuksen kasvaessa 80:stä 300:aan mg/m 2. Kun Abraxanea oli annettu suoneen metastaattista rintasyöpää sairastaville potilaille suositeltuina kliinisinä 260 mg/m 2 hoitoannoksina, paklitakselin plasmapitoisuudet laskivat monivaiheisesti. Paklitakselin C max keskiarvo, joka esiintyi infuusion lopussa, oli 18,7 µg/ml. Kokonaispuhdistuman keskiarvo oli 15 l/hr/m 2. Terminaalinen puoliintumisaika oli noin 27 tuntia. Jakautumistilavuuden keskiarvo oli 632 l/m 2 ; suuri jakautumistilavuus osoittaa suurta ekstravaskulaarista jakautumista ja/tai paklitakselin sitoutumista kudoksiin. Tutkimuksessa verrattiin niiden edenneestä, kiinteästä tuumorista kärsivien potilaiden farmakokineettisia paklitakseliarvoja, joille oli annettu Abraxanea laskimoon 260 mg/m 2 annoksena 30 minuutin ajan, niiden potilaiden arvoihin, jotka olivat saaneet 175 mg/m 2 liuospohjaista paklitakselia injektiona kolme tuntia. Paklitakselin puhdistuma oli Abraxanea käytettäessä suurempi (43 %) kuin liuospohjaista paklitakselipistosta seurannut puhdistuma, ja myös jakautumatilavuus oli Abraxanella suurempi (53 %). Erot C max ja annoksen suhteen korjatun C max välillä kuvastivat eroja kokonaisannoksessa ja infuusionopeudessa. Terminaalisessa puoliintumisajassa ei ollut eroja. Paklitakselin sitoutumisen proteiiniin on arvioitu Abraxanen antamisen jälkeen olevan noin 90 %. Julkaistun kirjallisuuden perusteella in vitro -tutkimukset ihmisseerumin proteiineihin sitoutumisesta osoittavat, että noin 87 % paklitakselista sitoutuu, kun paklitakselipitoisuus on 0,03 1,2 µm; ranitidiini, deksametasoni tai difenhydramiini eivät vaikuttaneet paklitakselin proteiinin sitoutumiseen. Julkaistun kirjallisuuden perusteella ihmisen maksan mikrosomeilla ja kudosviipaleilla tehdyt in vitro -tutkimukset osoittavat, että paklitakseli metaboloituu pääasiassa 6α--hydroksipaklitakseliksi; ja vähäisemmin kahdeksi muuksi metaboliitiksi, 3 -p-hydroksipaklitakseliksi ja 6α- 3 -p-dihydroksipaklitakseliksi. 6α--hydroksipaklitakseli muodostuu CYP2C8:n, 3 -p-hydroksipaklitakseli CYP3A4:n ja 6α-3 -p-dihydroksipaklitakseli CYP3A4:n ja CYP2C8:n katalysoimana. Munuaisten ja maksan toimintahäiriön vaikutusta paklitakselin jakautumiseen ei ole virallisesti tutkittu. Metastaattista rintasyöpää sairastavilla potilailla muuttumattoman aktiivisen lääkeaineen kumulatiivisen virtsaerityksen keskiarvo oli 4 % kokonaisannoksesta 30 minuutin Abraxane-infuusion jälkeen annoksen ollessa 260 mg/m 2, josta alle 1 % 6α-hydroksipaklitakselina ja 3 -p-hydroksipaklitakselina, mikä osoittaa laajaa ei-renaalista puhdistumaa. Paklitakseli eliminoituu pääosin metaboloitumalla maksassa ja erittymällä sappeen. Paklitakselin farmakokinetiikka yli 65-vuotiailla näyttää olevan verrattavissa alle 65-vuotiaiden farmakokinetiikkaan. Tietoa yli 75-vuotiaista on kuitenkin vain vähän, koska farmakokineettiseen analyysiin osallistui ainoastaan kolme yli 75-vuotiasta potilasta. 10

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Paklitakselin mahdollisia karsinogeenisiä ominaisuuksia ei ole tutkittu. Julkaistun kirjallisuuden perusteella paklitakseli on kuitenkin kliinisinä annoksina farmakodynaamisen toimintamekanisminsa perusteella mahdollisesti karsinogeeninen ja genotoksinen aine. Paklitakselin on osoitettu olevan klastogeeninen in vitro (kromosomipoikkeamat ihmisen lymfosyyteissä) ja in vivo -testeissä (hiirien mikrotumatutkimus). Paklitakselin on osoitettu olevan genotoksinen in vivo mutta tämä ei aiheuttanut mutageenisyyttä Ames-testissä tai kiinahamsterin munasarja-/hypoksantiini-guaniini fosforibosyylitransferaasi (CHO/HGPRT) geenimutaatioanalyysissa. Paklitakselilla oli yhteys alhaiseen hedelmällisyyteen ja sikiötoksisuuteen rotissa, kun annokset olivat pienempiä kuin ihmisten hoitoon käytettävät annokset. Eläintutkimukset Abraxanella osoittivat kliinisesti relevanteilla altistusmäärillä olevan palautumattomia toksisia vaikutuksia urosten sukuelimiin. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Ihmisen albumiini (sisältää natriumia, natriumkaprylaattia ja N-asetyyli-DL-tryptofanaattia). 6.2 Yhteensopimattomuudet Tätä lääkevalmistetta ei pidä sekoittaa muihin kuin kohdassa 6.6 mainittuihin valmisteisiin. 6.3 Kestoaika Avaamattomat pullot: 24 kuukautta Käyttövalmiiksi saatetun suspension säilyvyys injektiopullossa: Suspensio tulee siirtää ensimmäisen sekoituksen jälkeen välittömästi infuusiopussiin. Käytön aikainen kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys stabiilina on kuitenkin osoitettu olevan 8 tuntia 2 C - 8 C lämpötilassa säilytettynä alkuperäisessä ulkopakkauksessa ja suojassa valolta. Käyttövalmiiksi saatetun suspension säilyvyys infuusionestepussissa: Käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen infuusionestepussissa oleva suspensio tulee käyttää välittömästi. Käytön aikainen kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys stabiilina on kuitenkin osoitettu olevan 8 tuntia korkeintaan 25 C:n lämpötilassa. 6.4 Säilytys Avaamattomat injektiopullot: Suojaa injektiopullo valolta säilyttämällä sitä ulkopakkauksessa. Katso käyttövalmiiksi saatetun lääkevalmisteen säilytys kohdasta 6.3. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Pullo 50 ml (tyypin 1 lasi), jossa on korkki (butyylikuminen) ja sinetti (alumiininen). Pakkauskoko yksi pullo 100 mg paklitakselia. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja ja muut käsittelyohjeet Valmistelua ja antoa koskevat varotoimet: 11

Paklitakseli on sytotoksinen syöpälääkevalmiste, ja kuten muitakin mahdollisesti toksisia yhdisteitä, myös Abraxanea on käsiteltävä varoen. Käsineiden, suojalasien ja suojavaatetuksen käyttäminen on suositeltavaa. Jos suspensio joutuu kosketukseen ihon kanssa, iho tulee pestä heti perusteellisesti saippualla ja vedellä. Jos suspeniota pääsee limakalvoille, limakalvot tulee huuhtoa perusteellisesti vedellä. Vain sytotoksisten aineiden käsittelyyn asianmukaisesti koulutettu henkilö saa valmistaa ja antaa Abraxanea. Raskaana olevan henkilökunnan ei tule käsitellä Abraxanea. Valmisteen käyttövalmiiksi saattaminen ja anto: Abraxane toimitetaan steriilinä kylmäkuivattuna jauheena, joka sekoitetaan valmiiksi ennen käyttöä. Käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen yksi millilitra suspensiota sisältää 5 mg paklitakselia. Ruiskuta steriilillä ruiskulla hitaasti, vähintään yhden minuutin ajan, 20 ml 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi infuusionestettä. Suuntaa liuos pullon sisäseinämään. Liuosta ei saa suunnata suoraan jauheeseen, koska se aiheuttaa vaahtoamista. Kun kaikki liuos on lisätty pulloon, anna pullon seistä vähintään 5 minuuttia, jotta kiinteä aine kostuu kunnolla. Kieputa ja/tai kääntele pulloa sen jälkeen varovasti ja hitaasti vähintään 2 minuutin ajan, kunnes jauhe on sekoittunut täysin. Vaahdon muodostumista on vältettävä. Jos liuoksessa on vaahtoa tai kokkareita, seisota sitä vähintään 15 minuuttia, kunnes vaahto häviää. Käyttövalmiin suspension tulee olla maidonvalkoista ja homogeenista, eikä siinä saa erottua saostumaa. Jos näkyvissä on saostumaa tai sakkaa, käännä pullo varovasti ylösalaisin, jotta koko seos suspendoituu uudelleen ennen käyttöä. Käyttövalmiiksi saatetussa suspensiossa voi olla hiukan saostumaa. Varmista täydellinen suspensio ravistamalla pulloa varovasti ennen käyttöä. Hävitä valmis suspensio, jos siinä näkyy saostumaa. Laske potilaan tarvitsema 5 mg/ml suspension tarkka kokonaistilavuus ja injisoi tarvittava määrä valmiiksi sekoitettua Abraxanea tyhjään, steriiliin PVC- tai ei-pvc-tyyppiseen infuusionestepussiin. Abraxanen valmistukseen tai antamiseen ei tarvita välttämättä erityistä astiaa tai annosteluvälineitä, jossa ei ole DEHP-ftalaattia. Linjasuodatinten käyttöä ei suositella. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Abraxis BioScience Limited West Forest Gate Wellington Road Wokingham Berkshire RG40 2AQ Iso-Britannia 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 12

LIITE II A. BIOLOGISEN (BIOLOGISTEN) VAIKUTTAVAN (VAIKUTTAVIEN) AINEEN (AINEIDEN) VALMISTAJA (VALMISTAJAT) JA ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA(T) VALMISTUSLUVAN (VALMISTUSLUPIEN) HALTIJA(T) B. MYYNTILUPAAN LIITTYVÄT EHDOT 13

A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA (VASTAAVAT) VALMISTUSLUVAN (VALMISTUSLUPIEN) HALTIJA(T) Erän vapauttamisesta vastaavan (vastaavien) valmistajan (valmistajien) nimi (nimet) ja osoite (osoitteet) Catalent UK Packaging Ltd. Lancaster Way Wingates Industrial Park Westhoughton BL5 3XX Iso-Britannia B. MYYNTILUPAAN LIITTYVÄT EHDOT MYYNTILUVAN HALTIJAA KOSKEVAT TOIMITTAMISEEN JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT EHDOT TAI RAJOITUKSET Rajoitettu lääkemääräys (ks. Liite I: valmisteyhteenvedon kohta 4.2). EHDOT TAI RAJOITUKSET, JOTKA KOSKEVAT KYSEISEN LÄÄKKEEN TURVALLISTA JA TEHOKASTA KÄYTTÖÄ Ei oleellinen. MUUT EHDOT Lääkitysturvallisuusjärjestelmä Valmistusluvan haltijan tulee varmistaa, että lääkitysturvallisuusjärjestelmä, joka on kuvattu myyntilupa-anomuksen version 2.0 osassa 1.8.1., on käytössä ennen tuotteen toimittamista myyntiin ja myynnin aikana. Riskienhallintasuunnitelma Valmistusluvan haltijan tulee sitoutua suorittamaan tutkimuksia ja muita lääkitysturvallisuutta koskevia toimia, jotka on yksilöity Lääkitysturvallisuussuunnitelmassa siten kuin on sovittu Riskienhallintasuunnitelman (RMP) versiossa 4 ja esitetty myyntilupa-anomuksen osassa 1.8.2. ja RMP-päivitysversioissa, joille on CHMP:n suostumus. Kuten CHMP:n ohjeissa ihmisille tarkoitettujen lääkeaineiden riskienhallinnasta on määrätty, päivitetty RMP tulee toimittaa samaan aikaan seuraavan ajoittaisen PSUR-turvallisuuskatsauksen kanssa (Periodic Safety Update Report). Lisäksi tulee toimittaa päivitetty RMP kun saadaan uusia tietoja, jotka voivat vaikuttaa nykyisiin turvallisuusmäärityksiin, lääkitysturvallisuussuunnitelmaan tai riskien vähentämistoimenpiteisiin 60 päivän kuluessa siitä, kun on saavutettu tärkeä (lääkitysturvallisuuden tai riskien vähentämisen) merkkipaalu EMEA:n pyynnöstä 14

LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 15

A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 16

ULKOPAKKAUKSESSA JA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT Pahvipakkaus ja pullo 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Abraxane 5 mg/ml, infuusiokuiva-aine, suspensiota varten. 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Yksi pullo sisältää 100 mg paklitakselia. Käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen yksi millilitra suspensiota sisältää 5 mg paklitakselia. 3. LUETTELO APUAINEISTA Ihmisen albumiini (sisältää natriumia, natriumkaprylaattia ja N-asetyyli-DL-tryptofanaattia). Sisältää natriumia, ks. lisätietoja pakkausselosteesta. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Infuusiokuiva-aine suspensiota varten. Yksi pullo 100 mg paklitakselia 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Lue pakkausseloste ennen käyttöä. Kertakäyttöpullo Laskimoon 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville eikä näkyville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN Ainoastaan asianmukaisesti sytotoksien käsittelyyn koulutettu henkilökunta saa valmistella ja antaa valmistetta. Abraxane voi omata oleellisesti erilaiset lääkeominaisuudet kuin jotkin muut paklitakseliformulaatiot. 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim.: 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Avaamattomat pullot: Suojaa lääkepullo valolta säilyttämällä sitä ulkopakkauksessa. Sekoittamisen jälkeen: 8 tuntia jääkaapissa pullossa, suojattuna valolta ulkopakkauksessa. Infuusiopussissa: enintään 8 tuntia ei yli 25 o C:n lämpötilassa 17

10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Abraxis BioScience Limited West Forest Gate Wellington Road Wokingham Berkshire RG40 2AQ Iso-Britannia 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 13. ERÄNUMERO Batch: 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke 15. KÄYTTÖOHJEET 16. TIEDOT PISTEKIRJOITUKSELLA Vapautettu pistekirjoituksesta 18

B. PAKKAUSSELOSTE 19

PAKKAUSSELOSTE Abraxane 5 mg/ml, infuusiokuiva-aine suspensiota, varten. Paklitakseli Lue tämä seloste huolellisesti, ennen kuin aloitat lääkkeen käyttämisen. - Säilytä tämä seloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. - Jos sinulla on lisäkysymyksiä, käänny lääkärisi puoleen. - Jos havaitset sellaisia haittavaikutuksia, joita ei ole tässä selosteessa mainittu, tai kokemasi haittavaikutus on vakava, kerro niistä lääkärillesi. Tässä selosteessa esitetään: 1. Mitä Abraxane on ja mihin sitä käytetään 2. Ennen kuin otat Abraxanea 3. Miten Abraxanea käytetään 4. Mahdolliset haittavaikutukset 5. Abraxanen säilyttäminen 6. Muuta tietoa 1. MITÄ ABRAXANE ON JA MIHIN SITÄ KÄYTETÄÄN Abraxane on paklitakselia sisältävä lääke ihmisen albumiinissa (veren osa). Paklitakseli kuuluu taksaaneiksi kutsuttuun lääkeryhmään, ja sitä käytetään syövän hoitoon. Abraxane on tarkoitettu käytettäväksi rintasyövän hoitoon, kun muita hoitoja on yritetty turhaan ja kun potilas ei voi käyttää antrasykliiniä sisältäviä hoitoja. 2. ENNEN KUIN KÄYTÄT ABRAXANEA Älä käytä Abraxanea: jos olet allerginen (yliherkkä) paklitakselille tai Abraxanen jollekin muulle aineelle jos imetät jos veresi valkosolujen määrä on alhainen (neutrofiililähtötaso <1,5 x 10 9 /l - lääkärisi kertoo sinulle tästä) Ole erityisen varovainen Abraxanen suhteen jos sinulla on munuaisten toimintahäiriöitä jos sinulla esiintyy tunnottomuutta, kihelmöintiä, pistelyn tunnetta, kosketusarkuutta tai lihasheikkoutta jos sinulla on vakavia maksan toimintahäiriöitä jos sinulla on sydänvaivoja Jos sinulla esiintyy jokin näistä oireista, lääkärisi saattaa haluta hoidon lopettamista tai annoksen pienentämistä. Muiden lääkevalmisteiden samanaikainen otto Kerro lääkärillesi, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt muita lääkkeitä, myös lääkkeitä, joita lääkäri ei ole määrännyt, koska niillä voi olla yhteisvaikutuksia Abraxanen kanssa. Abraxanen käyttö ruuan ja juoman kanssa Ruoka ja juoma eivät vaikuta Abraxaneen. Raskaus ja imetys Paklitakseli saattaa aiheuttaa vakavia synnynnäisiävaurioita, eikä sitä sen vuoksi tule käyttää raskausaikana. 20