Liite I. Luettelo lääkevalmisteiden nimistä, lääkemuodoista, vahvuuksista, antoreiteistä ja myyntiluvan haltijoista jäsenvaltioissa

Liite I Luettelo lääkevalmisteiden nimistä, lääkemuodoista, vahvuuksista, antoreiteistä ja myyntiluvan haltijoista jäsenvaltioissa 1

Jäsenvaltio EU/EEA Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Itävalta Belgia Bulgaria Tšekin tasavalta Viro Suomi Ranska Ranska Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Am Euro Platz 2 1120 Wien Austria Merck Sharp & Dohme B.V. Chaussée de Waterloo 1135 1180 Bruxelles Belgium Merck Sharp & Dohme Bulgaria EOOD 55, Nikola Vaptzarov Blvd., Expo 2000 Sofia 1407 Bulgaria Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, The Netherlands Merck Sharp & Dohme OÜ Peterburi St 46, 11415 Tallinn Estonia Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, The Netherlands Merck Sharp & Dohme Chibret 3 avenue Hoche 75114 Paris cedex 08 France Merck Sharp & Dohme Chibret 3 avenue Hoche 75114 Paris cedex 08 France Zienam 500 mg Trockensubstanz zur Infusionsbereitung Tienam 500 mg, poudre pour solution pour perfusion / Tienam Monovial 500 mg, poudre pour solution pour perfusion Tienam 500/500 mg infuusiokuiva-aine, Тиенам 500/500 mg прах за инфузионен разтвор Tienam i.v. 500mg /500mg i.v. TIENAM I.V. 500 MG/500 MG TIENAM TIENAM 500 mg/500 mg, poudre pour perfusion avec système de transfert pour poche TIENAM 250 mg/250 mg, poudre pour perfusion 500 mg 500 mg/500 mg 500/500mg 500 mg/500 mg 500 mg/500 mg 500 mg/ 500 mg Infuusiokuiva-aine, Infuusiokuiva-aine, Infuusiokuiva-aine, Infuusiokuiva-aine, Infuusiokuiva-aine, Infuusiokuiva-aine, 500 mg/500 mg Infuusiokuiva-aine 250 mg/250 mg Infuusiokuiva-aine 2

Jäsenvaltio EU/EEA Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Ranska Ranska Merck Sharp & Dohme Chibret 3 avenue Hoche 75114 Paris cedex 08 France Merck Sharp & Dohme Chibret 3 avenue Hoche 75114 Paris cedex 08 France TIENAM 500 mg/500 mg, poudre pour perfusion TIENAM 500 mg/500 mg, poudre et solution pour usage parentéral (IM) 500 mg/500 mg Infuusiokuiva-aine 500 mg/500 mg Injektiokuiva-aine, suspensiota varten, parenteraaliseen käyttöön (i.m.) Lihakseen Saksa MSD SHARP & DOHME GMBH Lindenplatz 1 D-85540 Haar Germany ZIENAM 500 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung 500 mg/500 mg Infuusiokuiva-aine, Kreikka Kreikka Unkari Islanti Vianex S.A Tatoiou str. 18 th Km Athens-Lamia National Road 14671 Nea Erythrea Greece Vianex S.A Tatoiou str. 18 th Km Athens-Lamia National Road 14671 Nea Erythrea Greece MSD Hungary Ltd. 1123 Budapest, Alkotás u. 50. Hungary Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, P.O.Box 581, 2003 PC Haarlem The Netherlands Primaxin DR.PD.INJ (500+500)mg/Injektiopullo (IV) Primaxin DR.PD.INJ (250+250mg/Injektiopullo (IV) 500 mg Injektiokuiva-aine 250 mg Injektiokuiva-aine Tienam 500 mg infuusiokuiva-aine, Tienam 500 mg/500 mg Infuusiokuiva-aine, laskimoon infuusiona laskimoon infuusiona 3

Jäsenvaltio EU/EEA Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Irlanti Italia Italia Italia Latvia Liettua Luxemburg Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Pelham House South County Business Park Leopardstown Dublin 18 Ireland Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A. Via Vitorchiano, 151 00189 Roma Italy Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A. Via Vitorchiano, 151 00189 Roma Italy Primaxin IV 500mg/500mg Infuusiokuiva-aine, 500 mg/500 mg Infuusiokuiva-aine, TIENAM (20 ml) 500 mg/500 mg infuusiokuiva-aine, IMIPEM (20 ml) 500 mg/500 mg infuusiokuiva-aine, Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A, TENACID (20 ml) 500 mg/500 mg infuusiokuiva-aine, Viale Shakespeare, 47 00144 Roma Italy SIA "Merck Sharp & Dohme Latvija", Skanstes 13, Riga, LV-1013 Latvia Merck Sharp & Dohme, UAB, Kęstučio 59/27, LT-08124 Vilnius, Lithuania Merck Sharp & Dohme B.V. Chaussée de Waterloo 1135 1180 Bruxelles Belgium TIENAM I.V. TIENAM I.V. Tienam 500 mg, poudre pour solution pour perfusion / Tienam Monovial 500 mg, poudre pour solution pour perfusion 500 mg/500 mg 500 mg + 500 mg 500 mg/500 mg Infuusiokuiva-aine, Injektiokuiva-aine, Infuusiokuiva-aine, laskimoon infuusiona infuusiona laskimoon infuusiona laskimoon infuusiona 4

Jäsenvaltio EU/EEA Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Malta Alankomaat Norja Puola Portugali Romania Slovakia Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU United Kingdom Merck Sharp & Dohme BV Waarderweg 39 2031 BN Haarlem The Netherlands Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, P.O.Box 581, 2003 PC Haarlem The Netherlands MSD Polska Sp. z o.o. ul. Chłodna 51 00-867 Warszawa Poland Merck Sharp & Dohme, Lda. Quinta da Fonte Edifício Vasco da Gama, 19 P.O. BOX 214 Porto Salvo 2770-192 Paço de Arcos Portugal Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Bucharest Business Park, Şos. Bucureşti-Ploieşti Nr.1A, Clădirea C1, Etaj 3, Sector 1, Bucureşti, Romania Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem P.O. Box 581, 2003 PC Haarlem The Netherlands Primaxin IV 500mg Injektio Tiënam I.V. Tienam TIENAM Tienam IV TIENAM I.V., pulbere pentru soluţie perfuzabilă TIENAM i.v. 500mg Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 250 mg ja 500 mg Infuusiokuiva-aine, 500 mg/500 mg 500 mg/500 mg 500 mg/500 mg 500 mg/500 mg 500 mg/500 mg Infuusiokuiva-aine, Infuusiokuiva-aine, Infuusiokuiva-aine, Infuusiokuiva-aine, Infuusiokuiva-aine, 5

Jäsenvaltio EU/EEA Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Slovenia Espanja Ruotsi Iso-Britannia Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Šmartinska cesta 140, 1000 Ljubljana, Slovenia Merck Sharp & Dohme de España, S.A. C/ Josefa Valcárcel, 38 28027 Madrid Spain Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, Haarlem, P.O.Box 581, 2003 PC Haarlem The Netherlands Merck Sharp & Dohme Limited, Hertford Road, Hoddesdon, Herts, EN11 9BU United Kingdom CONET 500 mg/500 mg prašek za raztopino za infundiranje TIENAM I.V. 500 mg infuusiokuiva-aine, Tienam PrimaxinIV 500mg Injektio 500 mg/500 mg 500 mg/500 mg 500 mg/ 500 mg 500mg Infuusiokuiva-aine, Infuusiokuiva-aine, Infuusiokuiva-aine, Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 6

Liite II Euroopan lääkeviraston tieteelliset johtopäätökset ja perusteet valmisteyhteenvedon, myyntipäällysmerkintöjen ja pakkausselosteen muuttamiselle 7

Tieteelliset johtopäätökset Tiivistelmä tieteellisestä arvioinnista, joka koskee Tienam-valmistetta ja sen muita kauppanimiä (katso liite I) Muutetun direktiivin 2001/83 artiklan 30 mukainen Tienam-valmistetta ja sen muita kauppanimiä koskeva menettely aloitettiin toukokuussa 2009. Menettelyn aikana lääkevalmistekomitea kutsui koolle laadintaryhmän. Tienam on laajakirjoinen karbapeneemien ryhmään kuuluva antibakteerinen aine ja kiinteä yhdistelmävalmiste, joka sisältää (1:1 osuuksin) imipeneemiä (karbapeneemeihin kuuluva antibiootti, joka on tienamysiinin johdannainen) ja silastatiinia (dehydropeptidaasi I -entsyymin estäjä, munuaisentsyymi, joka metaboloi ja inaktivoi imipeneemiä). Imipeneemi tehoaa moniin eri bakteereihin, mukaan lukien grampositiiviset aerobiset kokkibakteerit, grampositiiviset aerobiset sauvabakteerit, gramnegatiiviset aerobiset bakteerit ja anaerobit. Erityisesti keskusteltiin valmisteen neljästä eri käyttöaiheesta (gynekologiset infektiot, sepsis, luu- ja nivelinfektiot ja endokardiitti) sekä käytöstä alle 3-vuotiaiden lapsipotilaiden hoidossa. Tienam hyväksyttiin EU:ssa vuonna 1985 ja tällä hetkellä valmiste on hyväksytty 28 Euroopan maassa (Norja, Islanti ja kaikki EU-maat, lukuun ottamatta Tanskaa). Tienam on hyväksytty laskimonsisäiseen (IV) antoon: infuusiokuiva-aine liuosta varten, 250 mg/250mg ja 500 mg/500 mg. Kohta 4.1 - Käyttöaiheet 4.1.1 Vatsansisäiset infektiot Lääkevalmistekomitea katsoi, että myyntiluvan haltijan toimittavat tiedot tarjosivat riittävästi todisteita siitä, että imipeneemi/silastatiini on osoittautunut useimmissa tutkimuksissa tehokkaaksi komplisoituneiden vatsansisäisten infektioiden (vatsansisäiset märkäpesäkkeet, vatsakalvotulehdus, komplisoitunut umpilisäketulehdus, sappirakon märkäkertymä) hoidossa. Lääkevalmistekomitea pani merkille toimitut tiivistelmät ja lyhyet julkaisut ja katsoi, että lisätiedot tukivat vatsansisäisten infektioiden käyttöaihetta. Lääkevalmistekomitea hyväksyi seuraavan yhtenäistetyn käyttöaiheen: "komplisoituneet vatsansisäiset infektiot". 4.1.2 Alahengitystieinfektiot Lääkevalmistekomitea pani merkille ehdotetun käyttöaiheen alahengitystieinfektiot, mutta totesi, että käyttöaihe on epätäsmällinen eikä näin ollen enää asianmukainen eikä antibakteerisista aineista annettujen ohjeiden mukainen. Myyntiluvan haltija käsitteli useita eri käyttöaiheita, kuten avohoitokeuhkokuumetta, kystistä fibroosia, sairaalasyntyistä keuhkokuumetta ja hengityskonehoitoon liittyvää keuhkokuumetta. Lääkevalmistekomitea hyväksyi lopuksi seuraavan yhtenäistetyn käyttöaiheen: "vakava keuhkokuume, mukaan lukien sairaalakeuhkokuume ja hengityskonehoitoon liittyvä keuhkokuume". 4.1.3 Gynekologiset infektiot Lääkevalmistekomitea pani merkille ehdotetun käyttöaiheen gynekologiset infektiot, mutta huomautti, että asiakirjoissa käsiteltiin ensisijaisesti vain synnytyksenaikaisia ja -jälkeisiä infektioita. Myyntiluvan haltija myönsi, että imipeneemin/silastatiinin antibakteerinen kirjo ei kata Chlamydia trachomatis -infektioita eikä myöskään ole riittäviä todisteita siitä, että Neisseria gonorrhoeae - infektiot sopisivat hyvin hoidettaviksi tällä lääkkeellä. Vaikka tätä käyttöaihetta tukevat tiedot ovat rajallisia, lääkevalmistekomitea piti seuraavaa yhtenäistettyä käyttöaihetta hyväksyttävänä: synnytyksenaikaiset ja -jälkeiset infektiot. 4.1.4 Sepsis Lääkevalmistekomitea pani merkille ehdotetun käyttöaiheen sepsis, mutta huomautti, että käytettävissä oli rajallisesti kliinistä tietoa ja tiedot olivat vanhoja. Tämän käyttöaiheen osalta käyttökelpoisia vertailuaineella kontrolloituja kliinisiä tutkimuksia ei ole tehty eikä julkaistu vertaisarvioinneissa vuosien 2000 2010 kirjallisuudessa. Lisäksi epidemiologiset tutkimukset olivat laadultaan kyseenalaisia eivätkä antaneet riittävästi tietoa etenkään imipeneemin/silastatiinin 8

annostuksesta. Lääkevalmistekomitea totesi kuitenkin, että kliininen paranemisaste oli korkea suurella osalla potilaista, joilla esiintyi hyväksyttyihin käyttöaiheisiin liittyvää bakteremiaa. Esitettyjen tietojen perusteella lääkevalmistekomitea piti käyttöaihetta hyväksyttävänä ja hyväksyi seuraavan yhtenäistetyn käyttöaiheen: "Tienamia voidaan käyttää kuumeisten neutropeniapotilaiden hoidossa, kun syyksi epäillään bakteeriinfektiota." 4.1.5 Virtsaelinten infektiot Lääkevalmistekomitea pani merkille ehdotetun käyttöaiheen virtsaelinten infektiot, mutta totesi, että imipeneemiä/silastatiinia saa käyttää vain, kun kyseessä on vaikea bakteeri-infektio, jonka epäillään tai jonka on todettu olevan muille beetalaktaameille vastustuskykyisten ja imipeneemille/silastatiinille herkkien bakteeripatogeenien aiheuttama. Lisäksi termiä virtsaelinten infektiot pidettiin vanhentuneena. Vaikka useimmat tutkimukset olivat vanhentuneita ja/tai laadultaan heikkoja, lääkevalmistekomitea piti rajattua käyttöaihetta perusteltuna ja hyväksyi seuraavan yhtenäistetyn käyttöaiheen: "komplisoituneet virtsatieinfektiot". 4.1.6 Luu- ja nivelinfektiot Lääkevalmistekomitea pani merkille ehdotetun käyttöaiheen luu- ja nivelinfektiot, mutta piti toimitettuja tietoja riittämättöminä. Lääkevalmistekomitea arvioi myös kirjallisista lähteistä saadut rajalliset tiedot, mutta ei katsonut tietojen tukevan esitettyä laajaa käyttöaihetta eli luu- ja nivelinfektioiden hoitoa. Lääkevalmistekomitea keskusteli myös mahdollisesta käyttöaiheen rajoittamisesta osteomyoliittiin. Käyttöaihetta tukevia tietoja ei kuitenkaan ollut riittävästi. Lisäksi Tienam-hoidon mahdollinen epäonnistuminen saattaisi johtaa kirurgisiin toimenpiteisiin tai amputaatioon; ne on katsottava vaikeiksi haittatapahtumiksi. Lääkevalmistekomitean mielestä käyttöaihetta vahvistavia tietoja ei ollut riittävästi ja poisti kyseisen käyttöaiheen. 4.1.7 Ihon ja pehmytkudoksen infektiot Lääkevalmistekomitea pani merkille ehdotetun käyttöaiheen ihon ja pehmytkudosten infektiot (SSTI). Näiden infektioiden aiheuttajia ovat useimmiten grampositiiviset bakteerit, joista tärkein on S. aureus. Imipeneemi/silastatiini ei ole paras mahdollinen lääkeaine stafylokokkeja vastaan, sillä muita lääkeaineita, kuten puolisynteettisiä penisilliinejä pidetään yleensä tehokkaampina. Imipeneemin/silastatiinin yhdistelmä ei myöskään tehoa MRSA-bakteeriin, eikä sitä näin ollen pidetä sopivana antibioottina stafylokokkien aiheuttamien iho- ja pehmytkudosinfektioiden empiiriseen hoitoon, sillä MRSA:n selekoitumisen riski on melko suuri. Lääkevalmistekomitea pani merkille ja arvioi käytettävissä olevat kliinisten tutkimusten ja julkaisujen tiedot, jotka osoittavat, että imipeneemi/silastatiini on tehokas ja hyvin siedetty komplisoituneiden ihon ja pehmytkudoksen infektioiden hoidossa. Niinpä lääkevalmistekomitea hyväksyi seuraavan yhtenäistetyn käyttöaiheen: "komplisoituneet ihon ja pehmytkudoksen infektiot". 4.1.8 Endokardiitti Lääkevalmistekomitea pani merkille ehdotetun käyttöaiheen endokardiitti, mutta katsoi, että esitettyä käyttöaihetta eli endokardiitin hoitoa vahvistavia tietoja ei ollut riittävästi. Esitetyt tiedot olivat riittämättömiä eikä imipeneemiä/silastatiinia pidetä erityisen tehokkaana aineena stafylokokkeja vastaan. Metisilliiniresistenttien stafylokokkien tiedetään olevan vastustuskykyisiä imipeneemille/silastatiinille. Imipeneemin käyttöä minkään tyyppisen endokardiitin hoidossa ei myöskään ole mainittu EU:n endokardiitista annetussa ohjeessa vuodelta 2004. Tämän vuoksi lääkevalmistekomitea katsoi, että imipeneemi/silastatiini ei ole sopiva antibiootti kyseisen hengenvaarallisen infektion empiiriseen hoitoon, sillä MRSA:n selekoitumisen riski on erityisen suuri. Lääkevalmistekomitea poisti käyttöaiheen. 4.1.9 Estohoito Lääkevalmistekomitea pani merkille ehdotetun käyttöaiheen tiettyjen leikkauksen jälkeisten infektioiden estäminen potilailla, joille tehdään kirurgisia toimenpiteitä, joihin liittyy tai voi liittyä kontaminaation riski, tai tilanteissa, joissa leikkauksen jälkeinen infektio voisi olla erityisen vaikea. Komitea merkitsi myös tiedoksi toimitetut käyttöaihetta tukevat tiedot, jotka sisälsivät useita 9

julkaistuja tutkimuksia. Tutkimuksissa arvioitiin imipeneemin tai imipeneemin/silastatiinin yhdistelmän käyttöä antibioottiestohoitona, jonka tarkoitus on estää leikkauksen jälkeisiä infektioita koolonin ja peräsuolen alueen leikkauksen, umpilisäkkeen poiston tai endoskooppisen skleroterapian jälkeen. Lääkevalmistekomitea katsoi, että imipeneemi/silastatiini on laajakirjoinen antibiootti, jota on käytettävä vaikeiden/hengenvaarallisten infektioiden hoidossa, mikäli näihin mahdollisesti liittyy mikrobiresistenssiä tai mikrobiresistenssi on osoitettu. Perusteetonta ja vahvistamatonta käyttöä ei hyväksytä. Lääkevalmistekomitea poisti kyseisen käyttöaiheen. 4.1.10 Bakteeri-infektioiden hoito potilailla, joilla on kuumeinen neutropenia Lääkevalmistekomitea totesi, että vaikka käytettävissä ei ollutkaan korkealaatuisia tietoja kaksoissokkoutetuista tutkimuksista, tutkimustietoja oli kuitenkin toimitettu useista satunnaistetuista, vertailevista, avoimista tutkimuksista. Näin ollen komitea katsoi, että imipeneemi/silastatiini vaikuttaa soveltuvan kuumeisen neutropenian hoitoon. Keskustelua käytiin myös imipeneemi-/silastatiinihoidon aikana esiintyvistä kohtauksista lapsipotilailla, joilla oli pahanlaatuisia kasvaimia, ja lääkevalmistekomitea vakuuttui siitä, että lapsipotilaita koskevaa kohtausriskin kasvua tukevaa tietoa ei ole. Lääkevalmistekomitea hyväksyi seuraavan yhtenäistetyn käyttöaiheen: "Tienamia voidaan käyttää kuumeisten neutropeniapotilaiden hoidossa, kun syyksi epäillään bakteeriinfektiota." 4.1.11 Sekainfektiot Lääkevalmistekomitea pani merkille ehdotetun käyttöaiheen sekainfektiot, mutta oli sitä mieltä, että tämä sanamuoto ei ole nykyisten mikrobilääkkeitä koskevien ohjeiden ja Euroopan voimassa olevien sääntelypäätösten mukainen, sillä ne edellyttävät infektiopaikan määrittämistä. Niinpä lääkevalmistekomitea poisti kyseisen käyttöaiheen. 4.1.12 Ei käyttöaihe, aivokalvontulehduksen hoito. Lääkevalmistekomitea ei pitänyt tätä käyttöaiheena ja poisti kyseiset tiedot kohdasta 4.1. 4.1.13 Käyttö lapsilla Lääkevalmistekomitea arvioi käytettävissä olevat tiedot valmisteen käytöstä lapsilla ja otti huomioon erityisesti 2 laajaa pediatrista teho-/turvallisuustutkimusta (pediatrinen tutkimus 1 ja pediatrinen tutkimus 2/3) sekä käytettävissä olevan, vertaisarviointia käyttävän lääketieteellisen kirjallisuuden. Imipeneemin/silastatiinin kliininen teho oli yleensä ottaen hyvä, ja arvioitavissa olevien potilaiden tulokset ja käytetty annos todettiin tehokkaaksi ja turvalliseksi. Myyntiluvan haltija toimitti tiivistelmän osallistuneista potilaista ikäryhmittäin jaoteltuna. Tämä tarjosi lähtökohdan keskustelulle, pitäisikö imipeneemin/silastatiinin käyttöä rajoittaa yli 1-vuotiailla lapsilla turvallisuussyistä. Myyntiluvan haltija arvioi kumulatiivisesti imipeneemistä/silastatiinista saatuja haittavaikutusilmoituksia 3 kuukauden 3 vuoden ikäisistä lapsipotilaista. Haittatapahtumia tunnistettiin 82 ilmoituksesta yhteensä 163 kpl. Lääkevalmistekomitea katsoi, että alle 1-vuotiailla lapsilla kohtausten esiintyvyys ei ole hyväksyttävä. Lisäksi kohtausriskin vahvistivat spontaanit haittavaikutusilmoitukset. Näin ollen lääkevalmistekomitea katsoi, että imipeneemin/silastatiinin hyöty riskisuhde alle 1-vuotiailla lapsilla on negatiivinen, ja lisäsi maininnan, jonka mukaan kliiniset tiedot ovat riittämättömiä, jotta niiden perusteella voitaisiin suositella valmisteen antamista alle 1-vuotiaille lapsille. Mitä tulee turvallisuuteen, lääkevalmistekomitea katsoi, että käytettävissä olevat asiakirjat tukevat näkemystä, että imipeneemin/silastatiinin turvallisuusprofiili on samanlainen lapsilla ja aikuisilla. 4.2 Annostus ja antotapa Aikuiset ja nuoret Lääkevalmistekomitea perusti näkemyksensä nykyisiin kliinisiin tietoihin ja farmakokineettisen/farmakodynaamisen analyysin tietoihin ja totesi, että normaaliannos 500 mg 6 tunnin välein tai 1 g 8 tunnin välein voidaan hyväksyä. Edellytyksenä kuitenkin on, että valmisteyhteenvetoon lisättävässä suosituksessa mainitaan, että mikäli kyseessä on infektio, jonka on osoitettu tai epäillään olevan valmisteelle vähemmän herkkien mikro-organismien aiheuttama (esimerkiksi P. aeruginosa), tai kyseessä on erittäin vaikea infektio (esimerkiksi kuumeiset neutropeniapotilaat), on käytettävä 1 000 mg:n annosta neljä kertaa päivässä. 10

Yli 1-vuotiaat lapsipotilaat Lääkevalmistekomitea perusti näkemyksensä nykyisiin kliinisiin tietoihin ja farmakokineettisen/farmakodynaamisen analyysin tietoihin ja totesi, että 1-vuotiaille lapsipotilaille suositellaan normaalia annosta 15 tai 25 mg/kg 6 tunnin välein. Lääkäreille annettiin ohjeita infektioista, joiden on osoitettu tai epäillään olevan valmisteelle vähemmän herkkien bakteerilajien aiheuttamia (esimerkiksi Pseudomonas aeruginosa), ja erittäin vakavista infektioista (esimerkiksi kuumeiset neutropeniapotilaat). Ohjeissa suositellaan annostusta 25 mg/kg 6 tunnin välein. Iäkkäät potilaat Toimitettujen tutkimustietojen perusteella lääkevalmistekomitea katsoi, että annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäillä potilailla, paitsi keskivaikeaa tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla. Annokset 4 g/vrk Lääkevalmistekomitea pyysi myyntiluvan haltijaa tekemään asianmukaisen turvallisuusanalyysin eri annostasoilla varmistamaan, etteivät turvallisuusnäkökohdat olleet syynä siihen, että useissa käyttöaiheissa ei suositeltu suurempaa annosta (1 g 6 tunnin välein). Lääkevalmistekomitea totesi, että alkuperäisen WMA:n kliinisten tutkimustietojen, markkinoille tulon jälkeen saatujen tietojen ja kirjallisuuden arvioinnin perusteella uusia turvallisuuteen vaikuttavia seikkoja tai haittavaikutusten yleistymistä ei havaittu imipeneemin/silastatiinin 4 g/vrk annostuksessa verrattuna <4 g/vrk annostukseen. Lääkevalmistekomitea myös poisti alhaiset annosvahvuudet (250 mg 6 tunnin välein), koska lieviä infektioita ei saa hoitaa imipeneemillä/silastatiinilla. Lääkevalmistekomitea hyväksyi lopuksi yhtenäistetyn sanamuodon kohtaan 4.2, johon sisältyi seuraavat annossuositukset: Aikuiset ja nuoret Jos potilaiden munuaiset toimivat normaalisti (kreatiniinipuhdistuma > 70 ml/min/1,73 m 2 ), annossuositukset ovat seuraavat: 500 mg 6 tunnin välein TAI 1 000 mg 8 tunnin välein TAI 6 tunnin välein Mikäli kyseessä on infektio, jonka on osoitettu tai epäillään olevan valmisteelle vähemmän herkkien bakteerilajien aiheuttama (esimerkiksi Pseudomonas aeruginosa), tai kyseessä on erittäin vaikea infektio (esimerkiksi kuumeiset neutropeniapotilaat), suositeltava annos on 1 000 mg 6 tunnin välein. Vuorokauden aikana otettava kokonaisannos, jota ei saa ylittää, on 4 000 mg/vrk. 1-vuotiaat lapsipotilaat 1-vuotiaille lapsipotilaille suositeltava annos on 15 tai 25 mg/kg/ 6 tunnin välein. Mikäli kyseessä on infektio, jonka on osoitettu tai epäillään olevan valmisteelle vähemmän herkkien bakteerilajien aiheuttama (esimerkiksi Pseudomonas aeruginosa), tai kyseessä on erittäin vaikea infektio (esimerkiksi kuumeiset neutropeniapotilaat), suositeltava annos on 25 mg/kg 6 tunnin välein. <1-vuotiaat lapsipotilaat Kliiniset tiedot ovat riittämättömiä, eikä niiden perusteella voida suositella valmisteen käyttöä alle 1- vuotiaille lapsille. Kohta 4.4 - Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Lääkevalmistekomitea pani merkille myyntiluvan haltijan ehdotuksen tähän kohtaan, mutta teki useita muutoksia. Lääkevalmistekomitea hyväksyi yhtenäistetyn sanamuodon kohtaan 4.4 ja lisäsi myös seuraavan maininnan, joka koskee tiettyjen patogeenien rajallista herkkyyttä ja samanaikaista soveltuvan MRSA-lääkkeen tai aminoglykosidin käyttöä: Imipeneemin/silastatiinin antibakteerinen kirjo on otettava huomioon ennen empiirisen hoidon aloittamista etenkin hengenvaarallisissa tiloissa. Koska tietyt, esimerkiksi ihon ja pehmytkudoksen infektioihin liittyvät patogeenit ovat vain rajallisesti herkkiä imipeneemille/silastatiinille, varovaisuutta on noudatettava. Imipeneemi/silastatiini ei sovellu tämän tyyppisten infektioiden hoitoon, ellei patogeeniä ole ennestään dokumentoitu ja sen herkkyys ole tiedossa tai ellei todennäköisimmän patogeenin (tai patogeenien) uskota erittäin todennäköisesti soveltuvan hoitoon. Sopivan MRSAlääkkeen samanaikainen käyttö saattaa olla tarpeen, jos hyväksyttyihin käyttöaiheisiin liittyy MRSA- 11

infektioepäily tai infektio on osoitettu. Aminoglykosidin samanaikainen käyttö saattaa olla tarpeen, jos hyväksyttyihin käyttöaiheisiin liittyy Pseudomonas aeruginosa -infektioepäily tai infektio on osoitettu (katso kohta 4.1). Kohdat 4.3 Vasta-aiheet, 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset, 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys, 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn, 4.8 - Haittavaikutukset, 4.9 Yliannostus, 5.1 - Farmakodynamiikka, 5.2 Farmakokinetiikka ja 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Lääkevalmistekomitea hyväksyi yhtenäistetyn sanamuodon näihin kohtiin. KOHTA 6 FARMASEUTTISET TIEDOT Kohtiin 6.3 ja 6.6 lisättiin varoitus, jossa todetaan, että laimennetut liuokset on käytettävä heti ja että lääkevalmisteen käyttökuntoon saattamisen ja laskimonsisäisen infuusion antamisen välinen aika saa olla enintään kaksi tuntia. Lisäksi suositeltaviksi liuoksiksi määritettiin 0,9-prosenttinen natriumkloridiliuos ja injektioihin käytettävä vesi. 5-prosenttisen glukoosin käyttö rajoitettiin koskemaan poikkeustilanteita, jolloin 0,9-prosenttista natriumkloridia ei voida käyttää kliinisistä syistä. Perusteet valmisteyhteenvetojen, myyntipäällysmerkintöjen ja pakkausselosteiden muuttamiselle Ottaen huomioon, että menettelyn kohteena oli valmisteyhteenvedon, myyntipäällysmerkintöjen ja pakkausselosteen yhdenmukaistaminen, myyntiluvan haltijoiden ehdottama valmisteyhteenveto, myyntipäällysmerkinnät ja pakkausseloste on arvioitu esitettyjen asiakirjojen ja komiteassa käydyn tieteellisen keskustelun pohjalta,, CHMP suositteli niiden myyntilupien muuttamista, joiden valmisteyhteenveto, myyntipäällysmerkinnät ja pakkausseloste esitetään Tienamia ja sen muita kauppanimiä (ks. liite I) koskevassa liitteessä III. 12

Liite III Valmisteyhteenveto, myyntipäällysmerkinnät ja pakkausseloste Huomautus: Tämä valmisteyhteenveto, myyntipäällysmerkinnät ja pakkausseloste ovat voimassa olevia versioita komission päätöksen ajankohtana. Komission päätöksen jälkeen jäsenvaltion toimivaltaiset viranomaiset yhdessä viitejäsenvaltion kanssa päivittävät valmistetiedot ajan tasalle. Siksi tämä valmisteyhteenveto, myyntipäällysmerkinnät ja pakkausseloste eivät välttämättä vastaa tämänhetkistä tekstiä. 13

VALMISTEYHTEENVETO 14

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Tienam ja muut (kauppa)nimet (ks. liite I) 500 mg/500 mg infuusiokuiva-aine, [Ks. liite I - täytetään kansallisesti] 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi injektiopullo sisältää 500 mg imipeneemianhydraattia vastaavan määrän imipeneemimonohydraattia ja 500 mg silastatiinia vastaavan määrän silastatiininatriumia. Yksi injektiopullo sisältää noin 1,6 mmol natriumia vastaavan määrän natriumbikarbonaattia (noin 37,6 mg). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Infuusiokuiva-aine,. Valkoinen tai vaaleankeltainen jauhe. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Tienam on tarkoitettu seuraavien infektioiden hoitoon aikuisille ja vähintään 1 vuoden ikäisille lapsille (ks. kohdat 4.4 ja 5.1): komplisoituneet intra-abdominaaliset infektiot vaikea keuhkokuume, myös sairaalakeuhkokuume ja ventilaattorihoitoon liittyvä keuhkokuume synnytyksenaikaiset ja synnytyksen jälkeiset infektiot komplisoituneet virtsatieinfektiot komplisoituneet iho- ja pehmytkudosinfektiot Tienamia voidaan käyttää neutropeenisten potilaiden kuumeen hoidossa, kun aiheuttajaksi epäillään bakteeri-infektiota. Bakteremian hoito, kun bakteremia esiintyy edellä lueteltujen infektioiden yhteydessä tai sen epäillään liittyvän näihin infektioihin. Bakteerilääkkeiden tarkoituksenmukaista käyttöä koskevat viralliset ohjeet on otettava huomioon. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Tienamin annostussuositukset koskevat annettavaa imipeneemi/silastatiinimäärää. Tienamin vuorokausiannos perustuu infektion tyyppiin ja vaikeusasteeseen, todettuihin patogeeneihin sekä potilaan munuaisten toimintaan ja painoon (ks. myös kohdat 4.4 ja 5.1). 15

Aikuiset ja nuoret Annossuositukset potilaille, joiden munuaistoiminta on normaali (kreatiniinipuhdistuma > 70 ml/min/1,73 m 2 ) ovat: 500 mg/500 mg kuuden tunnin välein TAI 1000 mg/1000 mg kahdeksan TAI kuuden tunnin välein Vähemmän herkkien bakteerilajien (kuten Pseudomonas aeruginosan) aiheuttamissa epäillyissä tai varmistetuissa infektioissa ja hyvin vaikeissa infektioisssa (esim. neutropeeniset potilaat, joilla on kuume) on käytettävä annostusta 1000 mg/1000 mg kuuden tunnin välein. Annoksen pienentäminen on tarpeen, kun: - kreatiniinipuhdistuma on 70 ml/min/1,73 m2 (ks. taulukko 1) tai - paino on alle 70 kg. Jos potilaan paino on alle 70 kg, painoon suhteutettu annos lasketaan seuraavalla kaavalla: Todellinen paino (kg) X normaali annos 70 (kg) Kokonaisvuorokausiannos saa olla enintään 4000 mg/4000 mg vuorokaudessa. Munuaisten vajaatoiminta Pienennetyn annoksen määrittäminen aikuisille, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt: 1. Valitaan kokonaisvuorokausiannos (2000/2000, 3000/3000 tai 4000/4000 mg), jota tavallisesti käytettäisiin potilaille, joiden munuaistoiminta on normaalia. 2. Taulukosta 1 valitaan pienennetty annos potilaan kreatiniinipuhdistuman perusteella (ks. infuusioajat kohdasta Antotapa). Taulukko 1: Pienennetty annos aikuisille, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt ja paino on Kokonaisvuorokausiannos, kun Kreatiniinipuhdistuma (ml/min/1,73 m 2 ) 70 kg * munuaistoiminta on normaalia (mg/vrk) 41 70 21 40 6 20 annos mg (annosväli tuntia) 2000/2000 3000/3000 4000/4000 500/500 (8) 500/500 (6) 750/750 (8) 250/250 (6) 500/500 (8) 500/500 (6) 250/250 (12) 500/500 (12) ** 500/500 (12) ** * Alle 70 kg painavien potilaiden annosta on pienennettävä edelleen suhteessa painoon. Jos potilaan paino on alle 70 kg, painoon suhteutettu annos lasketaan jakamalla potilaan todellinen paino (kg) luvulla 70 ja kertomalla se taulukon 1 vastaavalla suositellulla annoksella. ** Jos 500 mg/500 mg:n annoksia annetaan potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on 6 20 ml/min/1,73 m 2, kouristuskohtausten vaara saattaa suurentua. Potilaat, joiden kreatiniinipuhdistuma on 5 ml/min/1,73 m 2 Tienamia ei pidä antaa näille potilaille, ellei hemodialyysiä aloiteta 48 tunnin kuluessa. Hemodialyysipotilaat Hoidettaessa dialyysipotilaita, joiden kreatiniinipuhdistuma on 5 ml/min/1,73 m 2, noudatetaan niiden potilaiden annostussuosituksia, joiden kreatiniinipuhdistuma on 6 20 ml/min/1,73 m 2 (ks. taulukko 1). Sekä imipeneemi että silastatiini poistuvat verenkierrosta hemodialyysissä. Tienam annetaan hemodialyysin päätyttyä ja sen jälkeen 12 tunnin välein tämän hemodialyysikerran päättymisestä lukien. Dialyysipotilaiden tilaa on seurattava huolellisesti, varsinkin jos heillä on keskushermoston sairaus. 16

Hemodialyysipotilaille suositellaan Tienamia vain, jos hoidolla saavutettava hyöty on suurempi kuin mahdollinen kouristuskohtausten vaara (ks. kohta 4.4). Tällä hetkellä ei ole riittävästi tutkimustietoa, jotta Tienamin käyttöä voisi suositella peritoneaalidialyysipotilaille. Maksan vajaatoiminta Maksan vajaatoiminta ei vaadi annostuksen muuttamista (ks. kohta 5.2). Iäkkäät potilaat Iäkkäiden potilaiden annostusta ei tarvitse muuttaa, jos munuaisten toiminta on normaalia (ks. kohta 5.2). Pediatriset potilaat 1vuoden ikäiset Vähintään 1 vuoden ikäisten lasten suositeltu annos on 15/15 tai 25/25 mg/kg/annos kuuden tunnin välein. Vähemmän herkkien bakteerilajien (kuten Pseudomonas aeruginosan) aiheuttamissa epäillyissä tai varmistetuissa infektioissa ja hyvin vaikeissa infektioisssa (esim. neutropeeniset potilaat, joilla on kuume) on käytettävä annostusta 25/25 mg/kg kuuden tunnin välein. Pediatriset potilaat < 1vuoden ikäiset Kliiniset tutkimustulokset ovat riittämättömiä valmisteen suosittelemiseksi alle 1 vuoden ikäisille lapsille. Pediatriset potilaat, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt Kliiniset tutkimustulokset ovat riittämättömiä valmisteen suosittelemiseksi lapsille, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt (seerumin kreatiniini > 177 µmol/l). Ks. kohta 4.4. Antotapa Tienam on liuotettava ja laimennettava ennen käyttöä (ks. kohdat 6.2, 6.3 ja 6.6). Enintään 500 mg/500 mg:n annokset annetaan 20 30 minuutin infuusiona laskimoon. Yli 500 mg/500 mg:n annokset annetaan 40 60 minuutin infuusiona laskimoon. Infuusionopeutta voidaan hidastaa, jos potilaalla esiintyy pahoinvointia infuusion aikana. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai apuaineille. Yliherkkyys jollekin muulle karbapeneemiryhmän bakteerilääkkeelle. Vaikea yliherkkyys (esim. anafylaktinen reaktio, vaikea ihoreaktio) muille beetalaktaamiantibiooteille (esim. penisilliineille tai kefalosporiineille). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Yleistä Kun imipeneemi-silastatiinihoitoa valitaan yksittäisille potilaille, karbapeneemiantibiootin soveltuvuutta arvioitaessa on otettava huomioon useita tekijöitä, kuten infektion vaikeusaste, muiden sopivien bakteerilääkkeiden resistenssitilanne ja mahdollinen karbapeneemille resistenttien bakteerien riski. 17

Yliherkkyys Beetalaktaamiantibioottihoitoa saavilla potilailla on todettu vakavia ja toisinaan kuolemaan johtaneita yliherkkyysreaktioita (anafylaktisia reaktioita). Nämä reaktiot ovat todennäköisempiä potilailla, jotka ovat herkkiä useille allergeeneille. Ennen Tienam-hoidon aloittamista on selvitettävä huolellisesti, onko potilaalla esiintynyt aikaisemmin karbapeneemien, penisilliinien, kefalosporiinien, muiden beetalaktaamien tai muiden allergeenien aiheuttamia yliherkkyysreaktioita (ks. kohta 4.3). Jos Tienamhoidon aikana havaitaan allerginen reaktio, lääkitys on lopetettava heti. Vakavat anafylaktiset reaktiot vaativat välitöntä hoitoa. Maksa Maksan toimintaa on seurattava tarkoin imipeneemi-silastatiinihoidon aikana maksatoksisuuden (kuten aminotransferaasiarvojen nousun, maksan vajaatoiminnan ja fulminantin maksatulehduksen) riskin varalta. Käyttö maksasairauksien aikana: Jos potilaalla on aikaisemmin todettu maksasairaus, maksan toimintaa on seurattava imipeneemi-silastatiinihoidon aikana. Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta 4.2). Hematologia Suora tai epäsuora Coombsin koe voi muuttua positiiviseksi imipeneemi-silastatiinihoidon aikana. Antibakteerinen kirjo Varsinkin hengenvaarallisissa tiloissa imipeneemi-silastatiinihoidon antibakteerinen kirjo on otettava huomioon ennen kuin empiirinen hoito aloitetaan. Varovaisuutta on myös syytä noudattaa, koska esimerkiksi ihon ja pehmytkudoksen bakteeri-infektioihin liittyvien spesifisten patogeenien herkkyys imipeneemi-silastatiinihoidolle on alentunut. Imipeneemi-silastatiini ei sovellu tämäntyyppisten infektioiden hoitoon, ellei patogeeni ole jo dokumentoitu ja todettu herkäksi tai ellei ole erittäin vahva syy olettaa, että todennäköisimmät patogeenit ovat herkkiä hoidolle. Samanaikainen hoito sopivalla MRSAlääkkeellä saattaa olla aiheellista, jos MRSA-infektioita epäillään tai niiden on osoitettu liittyvän hyväksyttyihin käyttöaiheisiin. Samanaikainen aminoglykosidihoito saattaa olla aiheellista, jos Pseudomonas aeruginosa -infektioita epäillään tai niiden on osoitettu liittyvän hyväksyttyihin käyttöaiheisiin (ks. kohta 4.1). Yhteisvaikutus valproiinihapon kanssa Imipeneemi-silastatiinin samanaikaista käyttöä valproiinihapon/natriumvalproaatin kanssa ei suositella (ks. kohta 4.5). Clostridium difficile -infektio Antibioottihoitoon liittyvää koliittia ja pseudomembranoottista koliittia on raportoitu imipeneemisilastatiinihoidon ja lähes kaikkien muidenkin bakteerilääkkeiden yhteydessä, ja niiden vaikeusaste voi vaihdella lievästä hengenvaaralliseen. Tämä diagnoosi on syytä ottaa huomioon, jos potilaalla esiintyy ripulia imipeneemi-silastatiinihoidon aikana tai sen jälkeen (ks. kohta 4.8). Imipeneemi-silastatiinihoidon lopettamista ja Clostridium difficile -infektion spesifisen hoidon aloittamista on harkittava. Suolen peristaltiikkaa heikentäviä lääkkeitä ei saa antaa. Aivokalvontulehdus Tienamia ei suositella aivokalvontulehduksen hoitoon. Keskushermosto Keskushermostovaikutuksia, kuten myoklonisia oireita, sekavuustiloja tai kouristuskohtauksia on raportoitu, varsinkin jos munuaisten toiminnan ja painon mukaiset annostussuositukset on ylitetty. Näitä vaikutuksia on raportoitu yleisimmin potilailla, joilla on jokin keskushermoston sairaus (esim. aivovamma tai aikaisempia kouristuskohtauksia) ja/tai heikentynyt munuaisten toiminta, mikä voi aiheuttaa lääkkeen kumuloitumista elimistöön. Siksi suositeltua annostusohjelmaa on syytä noudattaa tarkoin, erityisesti näitä potilasryhmiä hoidettaessa (ks. kohta 4.2). Epilepsialääkitystä tulisi jatkaa, jos potilaalla tiedetään olevan kouristelutaipumusta. 18

Neurologisiin oireisiin tai kouristuskohtauksiin on kiinnitettävä erityistä huomiota hoidettaessa lapsia, joilla on tunnettuja kouristuskohtausten riskitekijöitä tai jotka saavat samanaikaisesti kouristuskynnystä alentavia lääkkeitä. Jos potilaalla esiintyy fokaalista vapinaa, myoklonusta tai kouristuskohtauksia, tehdään neurologinen tutkimus ja aloitetaan epilepsialääkitys, ellei sitä ole jo aloitettu. Jos keskushermosto-oireet jatkuvat, Tienam-annosta pienennetään tai hoito keskeytetään. Tienamia ei pidä antaa potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on 5 ml/min/1,73 m 2, ellei hemodialyysiä aloiteta 48 tunnin kuluessa. Hemodialyysipotilaille suositellaan Tienamia vain, jos hoidolla saavutettava hyöty on suurempi kuin mahdollinen kouristuskohtausten vaara (ks. kohta 4.2). Pediatriset potilaat Kliinisten tutkimustulosten riittämättömyyden vuoksi Tienamia ei suositella alle 1 vuoden ikäisille lapsille eikä lapsille, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt (seerumin kreatiniini > 177 µmol/l). Ks. myös edellä kohta Keskushermosto. Tienam 500 mg/500 mg sisältää 37,6 mg natriumia (1,6 mmol), mikä on otettava huomioon, jos potilas noudattaa vähänatriumista ruokavaliota. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Yleistyneitä kouristuskohtauksia on raportoitu potilailla, jotka ovat saaneet gansikloviiria yhtaikaa Tienamin kanssa. Näitä lääkevalmisteita ei pidä käyttää samanaikaisesti, ellei hoidon odotettavissa oleva hyöty ole suurempi kuin siitä mahdollisesti aiheutuva vaara. Karbapeneemiryhmän antibioottien ja valproiinihapon samanaikainen käyttö on joissakin tapauksissa johtanut seerumin valproiinihappopitoisuuksien pienenemiseen terapeuttisen tason alapuolelle. Pitoisuuksien pieneneminen voi heikentää valproiinihapon kouristuskohtauksia ehkäisevää tehoa. Siksi imipeneemin ja valproiinihapon/natriumvalproaatin samanaikaista käyttöä ei suositella, vaan on harkittava jonkin muun bakteerilääkkeen tai epilepsialääkkeen käyttöä (ks. kohta 4.4). Oraaliset antikoagulantit Samanaikainen antibioottihoito voi voimistaa varfariinin antikoagulanttivaikutuksia. Monissa raporteissa on kuvattu oraalisten antikoagulanttien, myös varfariinin, antikoagulaatiovaikutusten voimistumista, kun potilaat ovat saaneet samanaikaisesti bakteerilääkkeitä. Riski saattaa vaihdella perusinfektion, potilaan iän ja yleistilan mukaan, joten antibiootin osuutta INR-arvon (international normalised ratio) nousuun on vaikea arvioida. INR-arvoa on syytä seurata tiheästi yhtaikaa oraalisten antikoagulanttien kanssa annettavan antibioottihoidon aikana ja heti sen jälkeen. Tienamin ja probenesidin samanaikainen käyttö suurensi hyvin vähän imipeneemin pitoisuutta ja puoliintumisaikaa plasmassa. Virtsaan erittyneen aktiivisen (metaboloitumattoman) imipeneemin osuus pieneni noin 60 prosenttiin annoksesta, kun Tienamia annettiin samanaikaisesti probenesidin kanssa. Tienamin ja probenesidin yhteiskäyttö kaksinkertaisti silastatiinin pitoisuuden ja puoliintumisajan plasmassa mutta ei vaikuttanut virtsaan erittyneen silastatiinin määrään. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Raskaus Imipeneemin/silastatiinin raskaudenaikaisesta käytöstä ei ole tehty riittäviä hyvin kontrolloituja tutkimuksia. Tiineillä apinoilla tehdyt tutkimukset osoittavat reproduktiivista toksisuutta (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta. 19

Tienamia voidaan antaa raskauden aikana vain, jos odotettavissa oleva hyöty oikeuttaa sikiölle mahdollisesti aiheutuvan vaaran. Imetys Pieniä määriä imipeneemiä ja silastatiinia erittyy äidinmaitoon. Molempien lääkeaineiden imeytyminen on hyvin vähäistä suun kautta annettaessa. Äidinmaitoa saavan lapsen altistuminen merkittäville lääkeainemäärille on sen vuoksi epätodennäköistä. Jos Tienam-hoito katsotaan välttämättömäksi, imettämisen hyötyä lapselle on punnittava mahdollista lapseen kohdistuvaa riskiä vastaan. Hedelmällisyys Imipeneemi/silastatiini-hoidon mahdollisista vaikutuksista miesten ja naisten hedelmällisyyteen ei ole tietoa. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Valmiste voi kuitenkin aiheuttaa haittavaikutuksia (kuten aistiharhoja, heitehuimausta, uneliaisuutta ja huimausta), jotka saattavat vaikuttaa joidenkin potilaiden ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn (ks. kohta 4.8). 4.8 Haittavaikutukset Kliinisissä tutkimuksissa, joissa imipeneemi-silastatiinia annettiin laskimoon 1723 potilaalle, yleisimmin raportoituja systeemisiä haittavaikutuksia, joilla katsottiin olevan vähintään mahdollinen yhteys hoitoon, olivat pahoinvointi (2,0 %), ripuli (1,8 %), oksentelu (1,5 %), ihottuma (0,9 %), kuume (0,5 %), hypotensio (0,4 %), kouristuskohtaukset (0,4 %) (ks. kohta 4.4), heitehuimaus (0,3 %), kutina (0,3 %), nokkosihottuma (0,2 %), uneliaisuus (0,2 %). Vastaavasti yleisimmin raportoituja paikallisia haittavaikutuksia olivat laskimotulehdus/tromboflebiitti (3,1 %), pistoskohdan kipu (0,7 %), pistoskohdan punoitus (0,4 %) ja laskimon kovettuma (0,2 %). Myös seerumin aminotransferaasien ja alkalisen fosfataasin kohonneita arvoja on raportoitu yleisesti. Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa tai lääkkeen tultua markkinoille. Kaikki haittavaikutukset on lueteltu elinjärjestelmäluokan ja yleisyyden mukaan: Hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen ( 1/1000, < 1/100), harvinainen ( 1/10 000, < 1/1000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Elinjärjestelmä Yleisyys Tapahtuma Infektiot Harvinainen pseudomembranoottinen koliitti, kandidiaasi Hyvin gastroenteriitti harvinainen Veri ja imukudos Yleinen eosinofilia Melko harvinainen pansytopenia, neutropenia, leukopenia, trombosytopenia, trombosytoosi Harvinainen agranulosytoosi Hyvin hemolyyttinen anemia, luuydinlama harvinainen Immuunijärjestelmä Harvinainen anafylaktiset reaktiot Psyykkiset häiriöt Melko harvinainen psyykkiset häiriöt, myös aistiharhat ja sekavuustilat Hermosto Melko harvinainen kouristuskohtaukset, myokloniset oireet, heitehuimaus, uneliaisuus 20

Elinjärjestelmä Yleisyys Tapahtuma Harvinainen enkefalopatia, tuntoharhat, fokaalinen vapina, makuhäiriöt Hyvin harvinainen myasthenia graviksen paheneminen, päänsärky Kuulo ja tasapainoelin Harvinainen kuulon menetys Hyvin huimaus, korvien soiminen harvinainen Sydän Hyvin syanoosi, takykardia, palpitaatiot harvinainen Verisuonisto Yleinen tromboflebiitti Melko hypotensio harvinainen Hyvin punoitus harvinainen Hengityselimet, rintakehä ja Hyvin hengenahdistus, hyperventilaatio, nielukipu välikarsina harvinainen Ruoansulatuselimistö Yleinen ripuli, oksentelu, pahoinvointi Lääkehoitoon liittyvää pahoinvointia ja/tai oksentelua näyttää esiintyvän Tienam-hoidon yhteydessä useammin granulosytopeenisilla potilailla kuin muilla potilailla. Harvinainen hampaiden ja/tai kielen värjäytyminen Hyvin harvinainen verenvuotoinen koliitti, vatsakipu, närästys, kielitulehdus, kielinystyjen hypertrofia, lisääntynyt syljeneritys Maksa ja sappi Harvinainen maksan vajaatoiminta, maksatulehdus Hyvin fulminantti maksatulehdus harvinainen Iho ja ihonalainen kudos Yleinen ihottuma (esim. eksantemaattinen) Melko nokkosihottuma, kutina harvinainen Harvinainen toksinen epidermaalinen nekrolyysi, angioedeema, Stevens-Johnsonin oireyhtymä, erythema multiforme, eksfoliatiivinen dermatiitti runsas hikoilu, ihokudosmuutokset Hyvin harvinainen Luusto, lihakset ja sidekudos Hyvin polyartralgia, rintarangan kipu harvinainen Munuaiset ja virtsatiet Harvinainen akuutti munuaisten vajaatoiminta, vähäinen tai puuttuva virtsaneritys, runsas virtsaneritys, virtsan värimuutokset (vaaraton oire, jota ei pidä sekoittaa hematuriaan) Tienamin osuutta munuaistoiminnan muutoksissa on vaikea arvioida, koska potilailla on yleensä ollut prerenaaliselle atsotemialle tai munuaistoiminnan heikkenemiselle altistavia tekijöitä. Sukupuolielimet ja rinnat Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Hyvin harvinainen Melko harvinainen Hyvin harvinainen ulkosynnyttymien kutina kuume, paikallinen pistoskohdan kipu ja kovettuma, pistoskohdan punoitus rintakehän oireet, voimattomuus/heikkous 21

Elinjärjestelmä Yleisyys Tapahtuma Tutkimukset Yleinen seerumin aminotransferaasiarvojen nousu, seerumin alkalisen fosfataasin nousu Melko harvinainen positiivinen suora Coombsin koe, pidentynyt protrombiiniaika, hemoglobiiniarvon lasku, seerumin bilirubiiniarvon nousu, seerumin kreatiniiniarvon nousu, veren ureatyppiarvon nousu Pediatriset ( 3 kuukauden ikäiset) potilaat Tutkimuksissa, joissa oli mukana 178 vähintään kolmen kuukauden ikäistä lapsipotilasta, raportoidut haittavaikutukset vastasivat aikuisilla esiintyneitä haittavaikutuksia. 4.9 Yliannostus Mahdolliset yliannostusoireet ovat haittavaikutusprofiilin mukaisia. Niitä voivat olla esimerkiksi kouristuskohtaukset, sekavuus, vapina, pahoinvointi, oksentelu, hypotensio, bradykardia. Tienamin yliannostuksen hoidosta ei ole spesifistä tietoa. Imipeneemi-silastatiininatrium poistuu elimistöstä hemodialyysissä. Tämän menetelmän hyödyllisyyttä yliannostustapauksissa ei kuitenkaan tunneta. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset bakteerilääkkeet, karbapeneemit, ATC-koodi: J01D H51 Vaikutusmekanismi Tienam koostuu kahdesta aineosasta: imipeneemistä ja silastatiininatriumista, joiden painonmukainen suhde on 1:1. Imipeneemi, josta käytetään myös nimeä N-formimidoyylitienamysiini, on rihmastoa muodostaviin sädesieniin kuuluvan Streptomyces cattleya -bakteerin tuottaman tienamysiinin puolisynteettinen johdos. Imipeneemin bakterisidinen vaikutus perustuu siihen, että se estää grampositiivisten ja gramnegatiivisten bakteerien soluseinämän synteesiä kiinnittymällä penisilliiniä sitoviin proteiineihin (PBP). Silastatiininatrium on kilpaileva, palautuvasti sitoutuva ja spesifinen dehydropeptidaasi I -entsyymin estäjä. Tämä entsyymi metaboloi ja inaktivoi imipeneemiä munuaisissa. Silastatiinilla ei ole antibakteerista ominaisvaikutusta, eikä se vaikuta imipeneemin antibakteeriseen tehoon. Farmakokineettis-farmakodynaaminen suhde (PK/PD) Muiden beetalaktaamiantibioottien tavoin myös imipeneemin tehon on osoitettu korreloivan parhaiten aikaan, jonka imipeneemipitoisuus on pienimmän estävän pitoisuuden yläpuolella (T>MIC). Resistenssimekanismi Imipeneemiresistenssin mahdollisia aiheuttajia ovat: Gramnegatiivisten bakteerien soluseinämän heikentynyt läpäisevyys (poriinien vähentyneen tuotannon vuoksi). Ulospumppausmekanismit (effluksimekanismit), jotka voivat poistaa aktiivisesti imipeneemin solusta. Penisilliiniä sitovien proteiinien heikentynyt affiniteetti imipeneemiin. Imipeneemi on vastustuskykyinen useimpien beetalaktamaasien hydrolysoivalle vaikutukselle, myös grampositiivisten ja gramnegatiivisten bakteerien tuottamien penisillinaasien ja 22

Herkkyysrajat EUCAST:n (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) MIC-rajat, joiden avulla imipeneemille herkät (S) patogeenit voidaan erottaa resistenteistä (R) patogeeneista (v 1,1 2010-04-27): 1 2 3 4 5 Enterobacteriaceae 1 : S 2 mg/l, R > 8 mg/l Pseudomonas-lajit 2 : S 4 mg/l, R >8 mg/l Acinetobacter-lajit: S 2 mg/l, R > 8 mg/l Staphylococcus-lajit 3 : Päätellään kefoksitiiniherkkyyden perusteella. Enterococcus-lajit: S 4 mg/l, R > 8 mg/l Streptococcus A, B, C, G: A-, B-, C- ja G-ryhmän beetahemolyyttisten streptokokkien herkkyys beetalaktaamiantibiooteille päätellään penisilliiniherkkyyden perusteella. Streptococcus pneumoniae 4 : S 2 mg/l, R > 2 mg/l Muut streptokokit 4 : S 2 mg/l, R > 2 mg/l Haemophilus influenzae 4 : S 2 mg/l, R > 2 mg/l Moraxella catarrhalis 4 : S 2 mg/l, R > 2 mg/l Neisseria gonorrhoeae: Riittämättömien tietojen vuoksi imipeneemin ei katsota soveltuvan Neisseria gonorrhoeae -infektioiden hoitoon. Grampositiiviset anaerobit: S 2 mg/l, R > 8 mg/l Gramnegatiiviset anaerobit: S 2 mg/l, R > 8 mg/l Lajista riippumattomat herkkyysrajat 5 : S 2 mg/l, R > 8 mg/l Proteus- ja Morganella-lajien katsotaan soveltuvan huonosti imipeneemihoidon kohteiksi. Pseudomonas-lajien herkkyysrajat koskevat tiheää, suuriannoksista hoitoa (1 g kuuden tunnin välein). Stafylokokkien herkkyys karbapeneemeille päätellään kefoksitiiniherkkyyden perusteella. Kannat, joiden MIC-arvo ylittää herkkyysrajan ovat hyvin harvinaisia tai niitä ei ole vielä raportoitu. Tällaisen kannan tunnistustestit ja herkkyysmääritykset on toistettava, ja jos tulos vahvistetaan, kanta on lähetettävä referenssilaboratorioon. Vahvistetut kannat, joiden MIC ylittää voimassa olevan resistenssirajan, on raportoitava resistenteiksi, kunnes näyttöä kliinisestä vasteesta saadaan. Lajista riippumattomat herkkyysrajat on määritetty pääasiassa farmakokineettisfarmakodynaamisten tietojen perusteella, ja ne ovat riippumattomia spesifisten lajien MICjakaumasta. Niitä sovelletaan vain lajeihin, joita ei mainita lajikohtaisten herkkyysrajojen katsauksessa eikä alaviitteissä. Herkkyys Tiettyjen lajien hankitun resistenssin esiintyvyys saattaa vaihdella maantieteellisesti ja ajallisesti, joten paikallisen resistenssitilanteen tunteminen on tärkeää, varsinkin vaikeita infektioita hoidettaessa. Tarvittaessa on syytä kysyä neuvoa asiantuntijoilta, mikäli paikallinen resistenssitilanne on sellainen, että lääkkeen hyöty on kyseenalainen ainakin joidenkin infektiotyyppien hoidossa. 23

Yleisesti herkät lajit: Grampositiiviset aerobit: Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus (metisilliiniherkkä) * Staphylococcus, koagulaasinegatiivinen (metisilliiniherkkä) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus viridans -ryhmä Gramnegatiiviset aerobit: Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Moraxella catarrhalis Serratia marcescens Grampositiiviset anaerobit: Clostridium perfringens ** Peptostreptococcus-lajit ** Gramnegatiiviset anaerobit: Bacteroides fragilis Bacteroides fragilis -ryhmä Fusobacterium-lajit Porphyromonas asaccharolytica Prevotella-lajit Veillonella-lajit Lajit, joiden hankittu resistenssi voi aiheuttaa ongelmia: Gramnegatiiviset aerobit: Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa Luontaisesti resistentit lajit: Grampositiiviset aerobit: Enterococcus faecium Gramnegatiiviset aerobit: Jotkut Burkholderia cepacia -kannat (aik. Pseudomonas cepacia) Legionella-lajit Stenotrophomonas maltophilia (aik. Xanthomonas maltophilia, aik. Pseudomonas maltophilia) Muut: Chlamydia-lajit Chlamydophila-lajit Mycoplasma-lajit Ureaplasma urealyticum * Kaikki metisilliinille resistentit stafylokokit ovat resistenttejä imipeneemi-silastatiinille. ** Käytetään EUCAST:n lajista riippumattomia herkkyysrajoja. 24