Liite I. Luettelo nimistä, lääkemuodosta, lääkevalmisteiden vahvuudesta, antoreitistä, myyntiluvan haltijoista jäsenvaltioissa

Liite I Luettelo nimistä, lääkemuodosta, lääkevalmisteiden vahvuudesta, antoreitistä, myyntiluvan haltijoista jäsenvaltioissa 1

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti (ETA:ssa) Itävalta Itävalta Tšekin tasavalta TRB Chemedica (Austria) GmbH IZ NOE-Sued, Straße 7, Obj.58D/1/2.OG 2355 Wiener Neudorf Austria TRB Chemedica (Austria) GmbH IZ NOE-Sued, Straße 7, Obj.58D/1/2.OG 2355 Wiener Neudorf Austria TRB Chemedica (Austria) GmbH IZ NOE-Sued, Straße 7, Obj.58D/1/2.OG 2355 Wiener Neudorf Austria NEGMA 10, rue Paul Dautier 78140 Vélizy Villacoublay ACTAVIS GROUP (ISLANDE) Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjordur Iceland ARTROLYT 50 mg Kapseln VERBORIL 50 mg Kapseln ARTRODAR ART 50 mg, gélule DIACEREINE ACTAVIS 50 mg, gélule 2

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti (ETA:ssa) ARROW GENERIQUES 26, avenue Tony Garnier 69007 Lyon DIACEREINE ARROW 50 mg, gélule BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle 92700 Colombes DIACEREINE BIOGARAN 50 mg, gélule CRISTERS 22 quai Gallieni 92150 Suresnes DIACEREINE CRISTERS 50 mg, gélule EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou 92517 Boulogne Billancourt Cedex DIACEREINE EG 50 mg, gélule EVOLUPHARM rue Irène Caron Zone Industrielle d'auneuil 60390 Auneuil DIACEREINE EVOLUGEN 50 mg, gélule 3

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti (ETA:ssa) MAZAL PHARMACEUTIQUE 11, rue Rontgen BP 1309 29103 Quimper DIACEREINE MAZAL 50 mg, gélule MYLAN SAS 117, allée des Parcs 69800 Saint-Priest DIACEREINE MYLAN 50 mg, gélule NEGMA 10, rue Paul Dautier 78140 Vélizy Villacoublay DIACEREINE NEGMA 50 mg, gélule LABORATOIRES PHARMA 2000 10 rue Paul Dautier 78140 Vélizy Villacoublay DIACEREINE PHARMA 2000 50 mg, gélule RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES 11-15 Quai de Dion Bouton 92800 Puteaux DIACEREINE RANBAXY 50 mg, gélule 4

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti (ETA:ssa) TEVA SANTE 110, Esplanade du Général de Gaulle 92931 Paris La Défense Cedex DIACEREINE RATIOPHARM 50 mg, gélule BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle 92700 Colombes DIACEREINE REF 50 mg, gélule SANDOZ 49, avenue Georges Pompidou 92300 Levallois-Perret DIACEREINE SANDOZ 50 mg, gélule SUBSTIPHARM DEVELOPPEMENT 24, rue Erlanger 75016 Paris FRANCE DIACEREINE SUBSTIPHARM 50 mg, gélule TEVA SANTE 110, Esplanade du Général de Gaulle 92931 Paris La Défense Cedex DIACEREINE TEVA 50 mg, gélule 5

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti (ETA:ssa) Kreikka SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris ZYDUS FRANCE 25, rue des Peupliers ZAC Les Hautes Pâtures - Parc d Activités des Peupliers 92000 Nanterre MAZAL PHARMACEUTIQUE 11, rue Rontgen BP 1309 29103 Quimper NIVERPHARM 10 rue Paul Dautier 78140 Vélizy Villacoublay ANGELINI PHARMA HELLAS Achaias and Troizinias, Nea Kifissia 14564, Athens Greece DIACEREINE ZENTIVA 50 mg, gélule DIACEREINE ZYDUS 50 mg, gélule MAZART 50 mg, gélule ZONDAR 50 mg, gélule VERBORIL 6

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti (ETA:ssa) Kreikka Kreikka Kreikka Kreikka Kreikka Kreikka AURORA PHARMACEUTICALS ARTHROREIN S.A. Evrou 4 and Messinias 2, Gerakas 15344 Greece VOCATE Pharmaceuticals ARTHROFAR S.A., Gounari 150, Glyfada 16674, Athens Greece RAFARM AEBE IDEALITE korinthou 12, Neo Psychiko, 15451 Greece HELP ABEE INFLABION Valaoritou 10, Metamorfosi, Attikis, 14452 Greece BROS EPE REUMANISAL Avgis & Gallinis 15, n. Kifissia, 14564 Greece FARMEDIA A.E. OSTIREIN Athinas 22 & Apollonos Gerakas, Attikis, 15344 Greece 7

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti (ETA:ssa) Kreikka Kreikka Kreikka Kreikka Kreikka Italia GENEPHARM A.E. 18th km Marathonos Avenue, Pallini, Attikis, 15351 Greece PHARMACEUTICAL INDUSTRY PROEL EPAM. G. KORONIS Dilou 9, Peristeri, Attikis, 12134 Greece NORMA HELLAS A.E. Menandrou 54, Athens, 10431 Greece S.M. Pharmaceutical Products Ltd, Agiou Orous 43-45, Piraeus 18545 Greece PROTON PHARMA Achaias 4 and Trizoinias, Nea Kifissia 14564 Greece ABIOGEN PHARMA S.p.A. Via Meucci 36 56121 Ospedaletto - Pisa Italy MYOBLOC DIACEREIN /PROEL DIACEREIN /NORMA DESEREIN DIACERIL FISIODAR 8

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti (ETA:ssa) Portugali Slovakia Espanja Espanja Espanja Neo-Farmacêutica, S.A. Av. D. João II, Lote 1.02.2.1 D-2º 1990-090 Lisboa Portugal TRB Chemedica (Austria) GmbH IZ NOE-Sued, Straße 7, Obj.58D/1/2.OG 2355 Wiener Neudorf Austria ROTTAPHARM S.L. Avda. Diagonal, 67-69 08019 Barcelona ESPAÑA NEGMA-LERADS Immeuble Strasbourg Avenue de L'Europe Toussus-le-Noble Magny-les Hameaux Cedex F-78771 LACER S.A. Sardenya, 350 08025 Barcelona Spain Artrolyt ARTRODAR GLIZOLAN 50 mg cápsulas ARTRIZAN 50 mg cápsulas GALAXDAR 50 mg cápsulas 9

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti (ETA:ssa) Espanja Espanja Espanja LABORATORIOS NORMON S.A. Ronda de Valdecarrizo, 6 28760 Tres Cantos (Madrid) Spain IBERMEDGEN S.A. Ronda de Valdecarrizo, 6 28760 Tres Cantos (Madrid) Spain MG PHARMA 8, Rue Bellini 75116 Paris DIACEREINA NORMON 50 mg cápsulas duras EFG DIACEREINA PANLUETOL 50 mg cápsulas duras EFG REINART 50 mg cápsulas duras EFG 10

Liite II Tieteelliset päätelmät 11

Tieteelliset päätelmät Tarkasteltuaan lääketurvallisuuden riskinarviointikomitean (PRAC) 10. heinäkuuta 2014 antamaa suositusta diasereiinia sisältävistä lääkevalmisteista tunnustamis- ja hajautetun menettelyn koordinointiryhmä (ihmislääkevalmisteet) (CMDh) yhtyy seuraavaan suositukseen: Tiivistelmä tieteellisestä arvioinnista, joka koskee diasereiinia sisältäviä lääkevalmisteita (ks. liite I) Diasereiini on nivelrikon hoitoon tarkoitettu systeeminen ja hitaasti vaikuttava lääke (SYSADOA). Vaikka sen vaikutusmekanismia ei tunneta täysin, se poikkeaa ei-steroidaalisista tulehduskipulääkkeistä (NSAID), sillä se ei estä prostaglandiinin synteesiä tai vaikuta sen pitoisuuksiin. Diasereiini ja sen aktiivinen aineenvaihduntatuote reiini (rhein) ovat antrakinonijohdannaisia. Diasereiinin arvellaan estävän tai vähentävän interleukiini-1β:n toimintaa. Interleukiini-1β on proteiini, joka osallistuu nivelruston hajoamisprosessiin ja nivelkalvon tulehdusprosessiin (Yaron M et al., 1999; Alvarez Soria et al., 2008; Legendre F et al., 2009). Diasereiini oli tarkoitettu lähinnä suun kautta otettavaksi nivelrikkolääkkeeksi. Nivelrikko on krooninen nivelrappeuma, joka on yleinen iäkkäillä potilailla. Nivelrikon pääoireita ovat kipu ja niveliin kohdistuva toiminnallinen haitta. Oikeaan diagnoosiin tarvitaan kliinisiä ja radiologisia kriteereitä. Hoitoon kuuluu yleensä lääkehoidon lisäksi painonhallinta, fysikaalinen hoito, liikunta sekä potilasneuvonta. SYSADOAn merkityksestä nivelrikon lääkehoidossa ei ole yksimielisyyttä. Yleisesti ottaen sitä pidetään kipulääkkeiden ja tulehduskipulääkkeiden lisänä. Vuonna 2012 n kansallinen toimivaltainen viranomainen (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, ANSM) aloitti diasereiinia sisältävien lääkevalmisteiden hyötyriskisuhteen arvioinnin, jossa korostettiin sitä, että ruoansulatushäiriöt, hepatiitti ja vakavat ihoreaktiot olivat hyvin yleisiä diasereiinihoitoa saaneilla potilailla. Lisäksi lääkkeen teho vaikutti kliinisten tutkimusten ja bibliografisten tietojen mukaan heikolta nivelrikon oireenmukaisessa hoidossa. Vaikutus kipuun ja toimintakykyyn liittyviin oireisiin oli pieni, eikä tulehduskipulääkkeiden käytön vähenemistä osoitettu diasereiinihoitoa saaneiden potilaiden ryhmässä. Edellä mainittujen seikkojen perusteella ANSM pyysi lääketurvallisuuden riskinarviointikomiteaa antamaan suosituksen diasereiinia sisältävien lääkevalmisteiden hyöty-riskisuhteesta hyväksytyissä käyttöaiheissa sekä siitä, tulisiko näiden lääkkeiden myyntiluvat säilyttää, tulisiko niitä muuttaa vai tulisiko ne peruuttaa väliaikaisesti tai kokonaan. Tehoon liittyvät huolenaiheet Lääketurvallisuuden riskinarviointikomitea tarkasteli osana tätä lausuntopyyntömenettelyä kaikkia tietoja, jotka olivat saatavissa diasereiinia sisältävien lääkevalmisteiden tehosta. Diasereiinin vaikutusta kipuun ja nivelten fyysiseen toimintakykyyn on arvioitu ensisijaisina päätetapahtumina useissa tutkimuksissa. Diasereiinin rakennetta muuttavia vaikutuksia on myös arvioitu muutamassa tutkimuksessa samoin kuin sen tulehduskipulääkkeiden tarvetta vähentävää vaikutusta (toissijainen päätetapahtuma). Kahdenkymmenen viime vuoden aikana tehdyissä kaksoissokkoutetuissa lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa saatiin epäyhtenäisiä tuloksia, mikä saattaa selittyä sillä, että lumevaikutus on yleensä suuri tällaisissa käyttöaiheissa. Tutkimukset osoittivat, että vaikutus kipuun ja fyysiseen toimintakykyyn oli pieni mutta tilastollisesti merkitsevä. Vaikka diasereiinia koskevissa tutkimuksissa pyrittiin menetelmällisesti kaksoissokkoutukseen, on epävarmaa, onnistuiko sokkoutus käytännössä, sillä diasereiini aiheuttaa varsin ilmeisiä vaikutuksia (virtsan värjääntyminen, ripuli). Tätä kysymystä ei 12

käsitelty yhdessäkään tutkimuksessa. Lisäksi puuttuvia tietoja ja niiden käsittelyä pidettiin tilastolliselta kannalta ongelmallisina. Diasereiinia koskevien kliinisten tutkimusten eri meta-analyyseistä saadut todisteet osoittivat, että diasereiinista oli vähäistä hyötyä polven ja lonkan nivelrikon hoidossa, kun kliiniset tutkimukset sisällytettiin meta-analyyseihin eri perustein. Tutkimusten laatu oli kuitenkin epäyhtenäinen, eikä julkaisuharhaa voitu sulkea pois, sillä järjestelmällisiin katsauksiin kuului ainoastaan julkaistuja tutkimuksia ja yhtiöiden rahoittamia julkaisemattomia tutkimuksia. Päätutkimukset, joissa arvioitiin nivelrikon rakenteellista etenemistä tai tautiprosessiin vaikuttavia ominaisuuksia, olivat (i) Echodiah-tutkimus (Dougados et al. 2001), johon osallistui 255 diasereiinia saavaa potilasta ja 252 lumelääkettä saavaa potilasta kolmen hoitovuoden aikana, ja (ii) Phamtutkimus (2004), johon osallistui 85 diasereiinia saavaa potilasta ja 85 lumelääkettä saavaa potilasta yhden vuoden aikana. Näissä tutkimuksissa ei saatu luotettavaa näyttöä diasereiinin tehosta kipuun tai fyysiseen toimintakykyyn. Lisäksi kummassakaan tapauksessa tutkijat eivät ilmoittaneet ryhmien välillä eroa kipulääkkeiden käytössä. Ainoastaan Dougados-tutkimus osoitti tehon muuttujissa, jotka liittyivät diasereiinin hyödylliseen vaikutukseen nivelrikon rakenteelliseen etenemiseen tai tautiprosessiin vaikuttaviin ominaisuuksiin. Toisessa kliinisessä tutkimuksessa diasereiini sisältyi yhteen kontrolliryhmään. Tutkimuksen tarkoituksena oli osoittaa nivelensisäisten hyaluronihappoinjektioiden vaikutus nivelrikon etenemiseen, mutta siinä ei onnistuttu. Niinpä käytettävissä olevien tietojen perusteella ei voitu päätellä, onko diasereiinilla rakennetta muokkaavaa vaikutusta nivelrikon hoidossa, eikä saatavissa ollut tietoa diasereiinin mahdollisesta leikkausta lykkäävästä vaikutuksesta. Useissa kaksoissokkoutetuissa satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa analysoitiin toissijaisena päätetapahtumana diasereiinin esitettyä tulehduskipulääkkeiden tarvetta vähentävää vaikutusta. Tulehduskipulääkkeiden käytön väheneminen osoitettiin ainoastaan yhdessä tutkimuksessa, joten diasereiinin tulehduskipulääkkeiden tarvetta vähentävää vaikutusta ei voitu vahvistaa. Huomioon otetaan kuitenkin, että parasetamolin käytön väheneminen osoitettiin neljässä kliinisessä tutkimuksessa kahdeksasta. Turvallisuuteen liittyvät huolenaiheet Lääketurvallisuuden riskinarviointikomitea arvioi kaikki kliinisistä tutkimuksista, julkaistusta kirjallisuudesta ja markkinoille tulon jälkeisestä kokemuksesta saadut tiedot diasereiinia sisältävien valmisteiden turvallisuudesta ja kiinnitti erityistä huomiota maksatoksisuuden, maha-suolikanavan sairauksien ja ihosairauksien riskiin. Diasereiinilla on muiden antrakinonijohdannaisten tavoin maksatoksinen vaikutus, jonka toimintamekanismia ei tunneta. Vaikka kliinisten tutkimusten tiedoissa ei ilmennyt merkittäviä eroja diasereiini- ja lumeryhmän välisissä maksasairauksissa, useimmat maksasairaudet esiintyivät diasereiiniryhmässä. Lisäksi ilmoitettiin näyttöä maksareaktioista, kuten oireisesta akuutista maksavauriosta. Noin kymmenen prosenttia ilmoitetuista lääkkeen haittavaikutuksista oli maksasairauksia ja yli 68 prosentissa näistä tapauksista diasereiini oli ainoa epäilyksenalainen lääke. Lisäksi kaksi tapausta herätti vakavia huolenaiheita: yksi kuolemaan johtanut hepatiittitapaus, jossa hepatiitille ei löytynyt muita syitä kuin diasereiini, ja yksi akuutti hepatiittitapaus, joka viittasi ajallisesti diasereiiniin eikä muita selityksiä löytynyt. Maha-suolikanavan sairauksien riskin osalta ripuli oli yleinen ja odotettavissa oleva reaktio diasereiiniin. Laksatiivinen vaikutus havaittiin jopa 50 prosentilla diasereiinihoitoa saaneista potilailla kliinisissä tutkimuksissa. Jotkin tutkimukset paljastivat, että 25 prosentilla potilaista, jotka saivat 13

ripulin diasereiinihoidon aikana, oli krooninen ripuli, joka määriteltiin yli neljä viikkoa kestäväksi ripuliksi. Koska suuri määrä potilaita keskeytti kliiniset tutkimukset ripulin takia, hoidon hyväksyttävyys oli diasereiiniryhmässä heikompi kuin lumeryhmässä. Spontaaneissa ilmoituksissa neljäsosa vakavista maha-suolikanavan sairauksista liittyi ripuliin. Lääketurvallisuuden riskinarviointikomitea totesi myös, että spontaaneissa ilmoituksissa raportoitiin vakavista ripulitapauksista, joihin liittyi kuivumista ja elektrolyyttitasapainon häiriöitä. Lisäksi ilmoitettiin joistakin tapauksista, joissa potilas otettiin sairaalahoitoon ripulitapauksen lisätutkimuksia varten. Lääketurvallisuuden riskinarviointikomitea piti tätä huolestuttavana, ja on pantava merkille, että potilaat altistuivat näissä tapauksissa invasiivisille tutkimuksille (esim. paksusuolen tähystys, jonka yhteydessä otetaan koepala). Lisäksi ripuli saattoi edellyttää potilaiden oireenmukaista hoitoa. Lisäksi ripuli saattoi edellyttää potilaiden oireenmukaista hoitoa. Mitä tulee ihosairauksien riskiin, julkaistu kuolemaan johtanut toksinen epidermaalinen nekrolyysi, jossa diasereiini oli todennäköisin aiheuttaja, herätti huolta diasereiinin turvallisuudesta. Nykyisessä arvioinnissa ilmeni, että ihottuma, kutina ja ekseema olivat kliinisissä tutkimuksissa yleisimmin ilmoitetut ihoreaktiot, mutta markkinoille tulon jälkeen saaduissa tiedoissa ilmeni monimuotoista punavihoittumaa, Stevens-Johnsonin oireyhtymää ja toksista epidermaalista nekrolyysiä. Koska näistä tapauksista oli vain vähän tietoa, lääketurvallisuuden riskinarviointikomitea ei voinut tehdä johtopäätöksiä riskistä, mutta diasereiinin ihotoksisuutta ei voitu sulkea pois. Arvioinnissa kävi siis ilmi, että diasereiinin yleisimmin ilmoitetut haittavaikutukset olivat odotetusti maha-suolikanavan sairaudet ja erityisesti ripuli, joka oli usein vakavaa ja aiheutti komplikaatioita, kuten kuivumista ja neste- ja elektrolyyttitasapainon häiriöitä. Lisäksi diasereiinihoitoa saaneilla potilailla on ilmoitettu maksaentsyymien nousua ja vakavia tapauksia, kuten kuolemaan johtanut maksareaktio. Riski-hyötysuhde Tarkasteltuaan myyntiluvan haltijoiden kirjallisesti ja suullisessa selonteossa antamia tietoja lääketurvallisuuden riskinarviointikomitea totesi, että diasereiinia sisältävien lääkevalmisteiden hyötyriskisuhde ei ole myönteinen tällä hetkellä hyväksytyissä käyttöaiheissa. Uudelleenarviointimenettely Kun lääketurvallisuuden riskinarviointikomitean suositus oli hyväksytty marraskuussa 2013 pidetyssä komitean kokouksessa, kaksi myyntiluvan haltijaa ilmaisi eriävän mielipiteensä alkuperäisestä suosituksesta peruuttaa myyntiluvat. Myyntiluvan haltijat katsoivat, että riittävä määrä tietoja tukee diasereiinin tehoa lonkan ja polven nivelrikon oireenmukaisessa hoidossa, ja ehdottivat lisää riskiä vähentäviä toimia, joilla diasereiiniin liittyvää ripulin ja mahdollisten maksareaktioiden riskiä voitaisiin pienentää. Lääketurvallisuuden riskinarviointikomitea (PRAC) katsoi, että se oli huomioinut kaikki myyntiluvan haltijoiden alkuperäisen lausuntomenettelyn puitteissa toimittamat tiedot. Koska myyntiluvan haltijat esittivät kuitenkin uusia riskejä vähentäviä toimia, PRAC tarkasteli käytettävissä olevia tietoja uudelleenarvioinnin yhteydessä. PRAC totesi, että vaikka satunnaistetuista kliinisistä tutkimuksista saaduissa tiedoissa ja metaanalyyseissä oli puutteita, kliiniset tutkimukset osoittivat, että diasereiinilla oli pieni mutta tilastollisesti merkitsevä vaikutus kivunlievitystä ja toiminnallista haittaa koskeviin päätetapahtumiin. Lisäksi metaanalyysit vahvistivat, että diasereiinilla oli pieni mutta johdonmukainen myönteinen vaikutus nivelrikon oireisiin. Diasereiinin vaikutus alkaa viivästyneesti, eikä sitä pidä suositella potilaille, joilla on nopeasti 14

etenevä lonkan nivelrikko, sillä diasereiinin aikaansaama vaste voi tällöin olla heikko. Lääketurvallisuuden riskinarviointikomitea toisti, että diasereiinin rustojen rakennetta muuttavia vaikutuksia nivelrikossa ja pitkäaikaista tehoa ei ole osoitettu toimitetuissa tutkimuksissa. Lisäksi aiemmassa arvioinnissa havaittiin parasetamolin tarvetta vähentävää vaikutusta (kahdeksassa tutkimuksessa) ja ei-steroidaalisten tulehduskipulääkkeiden (NSAID) tarvetta vähentävää vaikutusta (yhdessä tutkimuksessa), mutta näyttö edellyttäisi lisätutkimuksia. Mitä tulee diasereiinin turvallisuusprofiiliin, merkille pantiin, että kun diasereiinia käytettiin kliinisissä tutkimuksissa ohjeiden mukaisesti (100 mg/vrk), yleisimmin ilmoitetut tapahtumat olivat löysä uloste ja ripuli, vakava ripuli mukaan lukien. Todettiin myös, että useimmissa tapauksissa diasereiinin aiheuttama ripuli alkoi pian hoidon aloittamisen jälkeen ja näytti paranevan hoidon lopettamisen jälkeen. Maksareaktioita ilmoitettiin, mukaan lukien oireinen akuutti maksavaurio ja yksi kuolemaan johtanut fulminantti hepatiitti. Näiden riskien minimoimiseksi ehdotettiin useita toimia. Niitä olivat annostussuosituksen pienentäminen hoidon alussa sekä uudet toimet, kuten vasta-aiheisuus maksasairautta sairastavilla potilailla, vahva suositus hoidon lopettamisesta heti, jos ripulia ilmenee, sekä käytön rajoittaminen vähintään 65-vuotiailla potilailla. Lisäksi lääketurvallisuuden riskinarviointikomitea harkitsi maha-suolikanavan sairauksien riskin ja mahdollisen maksareaktioiden riskin vuoksi lääkkeen määräämisen rajoittamista nivelrikon hoitoon perehtyneille erikoislääkäreille. Koska osalla potilaista saattaa ilmetä ulosteiden löysyyttä tai ripulia muutaman ensimmäisen hoitoviikon jälkeen, kun annostus on kaksi kapselia päivässä, on suositeltavaa aloittaa hoito puolitetulla päiväannoksella eli yhdellä 50 mg:n diasereiinikapselilla päivässä. Useimmat ohimenevät ripulit ilmoitetaan ensimmäisten 2 4 viikon aikana, ja diasereiinin laksatiiviset ominaisuudet vaikuttavat olevan annossidonnaisia. Merkille pantiin, että myönteisiä tuloksia ensisijaisessa kriteerissä eli liikkumisen aiheuttaman kivun arvioinnissa käytetyssä VAS-mittarissa osoitettiin potilailla, jotka saivat 50 mg vuorokaudessa. Lisäksi, diasereenin tehoa ja siedettävyyttä koskevassa kahden hoitoohjeen vertailevassa tutkimuksessa (tavanomainen kolmen kuukauden hoito, 50 mg kahdesti päivässä vs. progressiivinen hoito, 50 mg kerran päivässä ja sen jälkeen 50 mg kahdesti päivässä kahden kuukauden ajan) ripulia saaneiden potilaiden osuus pieneni noin 10 prosenttia ryhmässä, jossa potilaat saivat ensin 50 mg kerran päivässä ja sen jälkeen 50 mg kahdesti päivässä verrattuna ryhmään, jonka annosta ei titrattu. Lääketurvallisuuden riskinarviointikomitea piti tärkeänä sitä, että potilaat lopettavat diasereiinihoidon heti ripulin alettua, jotta ripulin komplikaatiot, kuten kuivuminen ja hypokalemia, voidaan estää. Lisäksi pidettiin tarpeellisena lisätä varoitukset potilaille, jotka saavat samanaikaisesti diureetteja, sydänglykosideja tai laksatiiveja. Katsottiin myös, että diasereiinia ei pidä enää suositella 65-vuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille, sillä tämä potilasryhmä saa erityisen helposti ripulin komplikaatioita. Lonkan ja polven nivelrikko on tunnetusti tavallisempaa iäkkäämpien potilaiden keskuudessa. Näin ollen diasereiini on yhä varteenotettava vaihtoehto lonkan ja polven nivelrikon oireiden hoidossa joillakin potilailla, kunhan varovaisuutta noudatetaan ja hoito lopetetaan, jos potilas saa ripulin. Mitä tulee mahdolliseen maksareaktioiden riskiin, useita maksatapahtumia on ilmoitettu, mukaan lukien vakavat maksareaktiot ja yksi kuolemaan johtanut hepatiittitapaus. Lääketurvallisuuden riskinarviointikomitea katsoi, että diasereiinin on oltava vasta-aiheinen potilailla, joilla on tai on ollut maksasairaus, ja että potilaat on seulottava aktiivisen maksasairauden pääasiallisten aiheuttajien varalta ennen hoidon aloittamista. Valmistetiedoista on ilmettävä suositus maksavaurion oireiden tarkkailemisesta, ja varovaisuutta on noudatettava, kun diasereiinia käytetään samanaikaisesti muiden maksavaurioon liittyvien lääkevalmisteiden kanssa. Potilaita on neuvottava vähentämään alkoholin käyttöä diasereiinihoidon ajaksi. Lisäksi diasereiinihoito on lopettava, jos maksaentsyymit nousevat tai mahdollisia maksavaurion oireita havaitaan. Jotta potilaiden riittävä seulonta ennen hoidon aloittamista voidaan varmistaa, lääketurvallisuuden riskinarviointikomitea suositteli myös, että diasereiinihoidon saa aloittaa vain nivelrikon hoitoon perehtynyt erikoislääkäri. 15

Lisäksi lääketurvallisuuden riskinarviointikomitea katsoi, että määräaikaiset turvallisuuskatsaukset (PSUR) on toimitettava vuosittain. Riskien vähentämisen lisätoimenpiteitä osana riskinhallintasuunnitelmaa ei pidetty tarpeellisina. Yleinen hyöty-riskisuhde Lääketurvallisuuden riskinarviointikomitea katsoi kaikkien diasereiinin turvallisuudesta ja tehosta käytettävissä olevien tietojen sekä arvioinnin ja uudelleenarviointimenettelyn aikana ehdotettujen riskiä vähentävien toimien perusteella, että diasereiinia sisältävien lääkevalmisteiden hyöty-riskisuhde on edelleen suotuisa nivelrikon oireenmukaisessa hoidossa edellyttäen, että valmistetietoihin ja myyntiluvan ehtoihin tehdään sovitut muutokset. Perusteet lääketurvallisuuden riskinarviointikomitean suositukselle Ottaen huomioon seuraavat seikat: Lääketurvallisuuden riskinarviointikomitea (PRAC) aloitti lääkevalvontatietojen perusteella direktiivin 2001/83/EY 31 artiklan mukaisen menettelyn, joka koski diasereiinia sisältäviä lääkevalmisteita. PRAC tarkasteli kaikkia tietoja, jotka myyntiluvan haltijat toimittivat kirjallisesti ja suullisessa selonteossa diasereiinia sisältävien lääkevalmisteiden tehosta ja turvallisuudesta, ja erityisesti maksatoksisuuden, maha-suolikanavan sairauksien ja ihoreaktioiden riskiä. PRAC tarkasteli myyntiluvan haltijoiden kirjallisesti ja suullisessa selonteossa esittämiä perusteita uudelleenarvioinnille. PRAC katsoi, että diasereiinin käyttöä tukevat tiedot ovat osoittaneet viivästyneesti alkavan pienen mutta tilastollisesti merkitsevän vaikutuksen polven ja lonkan nivelrikon hoidossa. Diasereiinihoitoa ei kuitenkaan suositella potilaille, joilla on nopeasti etenevä lonkan nivelrikko, sillä diasereiinin aikaansaama vaste voi tällöin olla heikko. Lääketurvallisuuden riskinarviointikomitea katsoi, että prekliinisistä ja kliinisistä tutkimuksista, markkinoille tulon jälkeisistä spontaaneista ilmoituksista ja julkaistusta kirjallisuudesta saadut tiedot ovat osoittaneet, että diasereiinia sisältäviin valmisteisiin liittyy turvallisuutta koskevia huolenaiheita, kuten yleisiä vakavia ripulitapauksia ja mahdollisesti vakavaa maksatoksisuutta, eikä ihoreaktioiden riskiä voida sulkea pois. PRAC katsoi, että näiden riskien minimointi edellyttää useiden uusien toimien käyttöönottoa. Tällaisia toimia ovat suositus siitä, että hoito aloitetaan puolet normaalia annosta pienemmällä annoksella, valmisteen vasta-aiheisuus potilailla, joilla on tai on ollut maksasairaus, sekä selkeä suositus potilaille hoidon lopettamisesta heti, jos ripulia ilmenee. Diasereiinia ei myöskään enää suositella 65 vuotta täyttäneille ja sitä vanhemmille potilaille. Lisäksi lääketurvallisuuden riskinarviointikomitea piti maha-suolikanavan sairauksien riskin ja mahdollisen maksareaktioiden riskin vuoksi tarpeellisena, että lääkkeen määrääminen rajoitetaan nivelrikon hoitoon perehtyneille erikoislääkäreille. Pidettiin myös tarpeellisena, että valmisteyhteenvetoon lisätään tietoa ihoriskistä. Lääketurvallisuuden riskinarviointikomitea totesi, että diasereiinia sisältävien lääkevalmisteiden käyttöön liittyvää vakavan ripulin sekä mahdollisten vakavien maksareaktioiden riskiä voidaan 16

pienentää edellä mainituilla riskiä vähentävillä toimilla, joista on tiedotettava valmisteyhteenvedossa ja joita on valvottava riittävästi vuosittain toimitettavilla määräaikaisilla turvallisuuskatsauksilla. Lääketurvallisuuden riskinarviointikomitea katsoi, että liitteessä I lueteltujen diasereiinia sisältävien lääkevalmisteiden hyöty-riskisuhde on edelleen suotuisa edellyttäen, että valmistetietoihin tehdään sovitut muutokset ja liitteessä IV esitettyä ehtoa noudatetaan. CMDh:n kanta Arvioituaan lääketurvallisuuden riskinarviointikomitean lopullisen 6. maaliskuuta 2014 päivätyn suosituksen tunnustamis- ja hajautetun menettelyn koordinointiryhmä (ihmislääkevalmisteet) (CMDh) hyväksyi yleiset tieteelliset johtopäätökset ja suosituksen perusteet. CMDh piti kuitenkin joitakin valmisteyhteenvedon ja pakkausselosteen muutoksia tarpeellisena, jotta lääketurvallisuuden riskinarviointikomitean suositukset käyvät selvästi ilmi ja pienet epäyhtenäisyydet voidaan korjata. Lääketurvallisuuden riskinarviointikomitea suositteli, että diasereiinia sisältäviä lääkevalmisteita ei käytetä 65 vuotta täyttäneillä potilailla, mutta ei pitänyt tätä vasta-aiheena. Siksi CMDh katsoi, että tätä potilasryhmää koskevaa annossuositusta ei pidä poistaa valmisteyhteenvedon kohdasta 4.2 ja pakkausselosteen kohdasta 3. CMDh yhtyi lääketurvallisuuden riskinarviointikomitean suositukseen siitä, että määräaikaiset turvallisuuskatsaukset on toimitettava vuosittain. Kaikkia diasereiinia sisältäviä lääkevalmisteita koskevien tietojen toimittamisen uudeksi määrärajaksi sovittiin 31. joulukuuta 2014, mikä käy myös ilmi myös unionin viitepäivämääräluettelosta (EURD-luettelo). Tarkasteltuaan muutettua lopullista suositusta, jonka PRAC antoi 10. heinäkuuta 2014 direktiivin 2001/83/EY 107 artiklan 1 ja 2 kohdan nojalla, CMDh teki päätöksen diasereiinia sisältävien lääkevalmisteiden myyntilupien muuttamisesta. Tuotetietoihin tehtävät muutokset on annettu liitteessä III ja asetettu ehto liitteessä IV. 17

Liite III Muutoksia valmisteyhteenvedon merkittäviin kohtiin ja pakkausselosteisiin Huom.: Nämä muutokset valmisteyhteenvetoon, pakkausmerkintöihin ja pakkausselosteeseen saatetaan päivittää myöhemmin tarpeen mukaan kansallisen viranomaisen toimesta yhteistyössä viitejäsenvaltion kanssa. 18

A. Valmisteyhteenveto 4.1 Käyttöaiheet [Tämä kohta on muotoiltava seuraavasti] Lonkan tai polven nivelrikon oireenmukainen hoito. Valmisteella on viivästynyt tehovaikutus. Jos potilaalla on nopeasti etenevä lonkan nivelrikko, diasereiinihoitoa ei suositella, koska potilaan hoitovaste diasereiiniin voi olla heikompi. 4.2 Annostus ja antotapa [Alla oleva sanamuoto on lisättävä tämän kohdan alkuun] Hoito on aloitettava nivelrikon hoitoon perehtyneen erikoislääkärin toimesta. Annostus [Aikuisten annostussuositus on muotoiltava seuraavasti] Koska joillakin potilaille uloste voi olla löysää tai heillä voi olla ripuli, suositeltu aloitusannos on 50 mg kerran päivässä ilta-aterian yhteydessä hoidon ensimmäisten 2 4 viikon aikana, jonka jälkeen suositeltu annos on 50 mg kahdesti päivässä. Lääke on otettava aterioiden yhteydessä, yksi annos aamiaisen yhteydessä ja toinen ilta-aterian yhteydessä. Kapselit on nieltävä kokonaisina runsaan veden kanssa (lasillinen), eikä niitä saa avata. [Myös seuraava sanamuoto on sisällytettävä tähän kohtaan] Diasereiiniä ei suositella 65 vuotta vanhemmille potilaille. [Lisäksi kaikki olemassa olevat annostussuositukset maksan vajaatoiminnasta kärsiville potilaille on poistettava tästä kohdasta, koska diasereiini on nyt vasta-aiheinen potilailla, joilla on maksasairaus.] 4.3. Vasta-aiheet [Seuraava vasta-aihe on lisättävä tähän kohtaan ja sen on korvattava maininnat maksan vajaatoiminnasta] Nykyinen maksasairaus ja/tai aikaisemmin sairastettu maksasairaus. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet [Maininnat ripulista ja maksatoksisuudesta on esitettävä seuraavasti] Ripuli Diasereiinihoito aiheuttaa usein ripulin (ks. kohta 4.8), josta voi seurata dehydraatio ja hypokalemia. Potilaita tulee neuvoa lopettamaan diasereiinihoito ripulin esiintyessä ja ottamaan yhteyttä lääkäriin hoitovaihtoehtojen harkintaa varten. Varovaisuutta tulee noudattaa potilailla, jotka käyttävät diureetteja, koska dehydraatiota ja hypokalemiaa saattaa esiintyä. Erityistä varovaisuutta on noudatettava hypokalemian esiintyessä potilailla, joiden lääkityksenä on sydänglykosideja (digitoksiini, digoksiini) (ks. kohta 4.5). Laksatiivien samanaikaista käyttöä on vältettävä. 19

Maksatoksisuus Kohonneita seerumin maksaentsyymitasoja ja symptomaattista akuuttia maksavauriota on raportoitu diasereiinin yhteydessä sen tultua markkinoille (ks. kohta 4.8). Ennen kuin diasereiinihoito aloitetaan, potilaalta on kysyttävä onko hänellä muita samanaikaisia sairauksia ja onko hänellä ollut aiemmin maksasairauksia tai onko hänellä parhaillaan maksasairaus. Potilaat tulee tutkia mahdollisten aktiivista maksasairautta aiheuttavien pääasiallisten tekijöiden osalta. Diagnoosi maksasairaudesta on vasta-aiheinen diasereiinin käytölle (ks. kohta 4.3). Maksavaurion löydöksiä tulee tarkkailla ja varovaisuutta on noudatettava käytettäessä diasereiiniä yhdessä lääkevalmisteiden kanssa, joiden tiedetään olevan yhteydessä maksavaurion esiintymiseen. Potilaita tulee ohjeistaa rajoittamaan alkoholin käyttöä diasereiinihoidon aikana. Diasereiinihoito on lopetettava, jos havaitaan merkkejä maksaentsyymiarvojen kohoamisesta tai jos havaitaan mahdolliseen maksavaurioon liittyviä oireita tai löydöksiä. Potilaita tulee ohjeistaa maksatoksisuuden löydöksistä ja oireista, ja heitä tulee kehottaa ottamaan välittömästi yhteyttä lääkäriin, jos oireita mahdollisesta maksavauriosta ilmenee. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset [Seuraava sanamuoto on sisällytettävä tähän kohtaan] Diasereiinin käyttö voi johtaa ripuliin ja hypokalemiaan. On noudatettava varovaisuutta samanaikaisen diureettien ('high ceiling loop' -lääkkeet ja tiatsidit) ja/tai sydänglykosidien (digitoksiini, digoksiini) käytön yhteydessä, koska tällöin rytmihäiriöriski suurenee (ks. kohta 4.4). 4.8 Haittavaikutukset [Seuraavan teksti on sisällytettävä tähän kohtaan.] Ruoansulatuselimistö Hyvin yleinen (> 1/10): ripuli, vatsakipu. Yleinen (> 1/100 ja < 1/10): tiheä suolen toiminta, ilmavaivat. Tavallisesti nämä vaikutukset laantuvat hoidon edetessä. Joissakin tapauksissa ripuli oli ankara ja siihen liittyi komplikaatioita kuten dehydraatiota ja neste- ja elektrolyyttitasapainon häiriöitä. Maksa ja sappi Harvinainen ( 1/1000 ja < 1/100): Seerumin nousseet maksaentsyymitasot. Iho ja ihonalainen kudos Yleinen (> 1/100 and < 1/10): kutina, ihottuma, ekseema. Myyntiin tulon jälkeen havaitut haittavaikutukset [ ] Maksa ja sappi Diasereiinin myyntiin tulon jälkeen on raportoitu akuutteja maksavaurioita, mukaan lukien tapauksia, joissa potilaan seerumin maksaentsyymitasot ovat kohonneet ja hepatiittitapauksia. Useimmat niistä tapahtuivat hoidon ensikuukausina. Potilaita on seurattava mahdollisten maksavaurioiden löydösten ja oireiden varalta (ks. kohta 4.4). 20

B. Pakkausseloste 1. Mitä [Keksitty nimi] on ja mihin sitä käytetään [Tämä kohta on muotoiltava seuraavanlaiseksi] [Keksitty nimi] sisältää diasereiiniä ja sitä käytetään lonkan ja polven nivelrikon oireiden hoitoon. Kestää jonkin aikaa ennen kuin [Keksitty nimi] alkaa vaikuttaa. [Keksitty nimi] -hoitoa ei näin ollen suositella nopeasti etenevän (pahenevan) lonkan nivelrikon hoitoon. Tästä nivelrikon muodosta kärsivät potilaat saattavat hyötyä vähemmän hoidosta. 2. Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin käytät [Keksitty nimi] - lääkevalmistetta Älä käytä [Keksitty nimi] -lääkevalmistetta: [Seuraava vasta-aihe on lisättävä tähän ja sen on korvattava kaikki olemassa olevat ilmaisut koskien maksan vajaatoimintaa] jos sinulla on maksaongelmia tai on aikaisemmin ollut maksaongelmia Varoitukset ja varotoimet [Seuraava sanamuoto on sisällytettävä tähän kohtaan] Keskustele lääkärin kanssa ennen kuin ryhdyt käyttämään [Keksitty nimi] -lääkevalmistetta, jos sinulla on joskus ollut maksasairaus. Joillakin potilailla uloste voi olla löysää tai heille voi tulla ripuli käytettyään [Keksitty nimi] - lääkevalmistetta. Mikäli ripulia esiintyy, on [Keksitty nimi] -lääkevalmisteen käyttö lopetettava ja otettava yhteys lääkäriin ja keskusteltava mahdollisista hoitovaihtoehdoista. Laksatiiveja ei saa käyttää [Keksitty nimi] -lääkevalmisteen käyttämisen yhteydessä. Myös maksaongelmia, mukaan lukien koholla olevat maksaentsyymit veressä sekä hepatiitti (maksatulehdus), on raportoitu diasereiiniä käyttävien potilailla. Lääkäri saattaa ehdottaa verikokeiden ottamista maksa-arvojesi tarkistamiseksi. Muut lääkevalmisteet ja [Keksitty nimi] [Seuraava sanamuoto on sisällytettävä tähän kohtaan] Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt tai saatat käyttää muita lääkkeitä. [Keksitty nimi] ruuan, juoman ja alkoholin kanssa [Seuraava sanamuoto on sisällytettävä tähän kohtaan] Alkoholin nauttiminen [Keksitty nimi] -lääkevalmisteen kanssa saattaa lisätä maksavaurion riskiä. Alkoholinkäyttö on rajoitettava [Keksitty nimi] -hoidon aikana. 21

3. Miten [Keksitty nimi] -lääkevalmistetta käytetään [Seuraava sanamuoto on sisällytettävä tähän kohtaan] Suositus on, että aloitat hoidon ottamalla yhden kapselin iltaisin ensimmäisten 2-4 viikon aikana, jonka jälkeen annosta voidaan lisätä kahteen kapseliin päivässä. [Keksitty nimi] on nautittava ruoan kanssa, yksi aamiaisella ja toinen ilta-aterian yhteydessä. Kapselit on nieltävä kokonaisina lasillisen vettä kanssa, eikä niitä saa avata. [Seuraava sanamuoto on sisällytettävä tähän kohtaan] Diasereiiniä ei suositella yli 65-vuotiaille potilaille. [Lisäksi kaikki olemassa olevat annostusohjeet maksavauriopotilaille tulee poistaa tästä kohdasta, koska diasereiini on nyt vasta-aiheinen maksatautipotilailla.] 4. Mahdolliset haittavaikutukset [Seuraava sanamuoto on sisällytettävä tähän kohtaan] Kerro heti lääkärille ja lopeta [Keksitty nimi] -lääkevalmisteen käyttäminen, jos esiintyy tavallista useammin nestemäisiä tai löysiä ulosteita. [Seuraava sanamuoto on sisällytettävä tähän kohtaan.] Kerro lääkärille heti jos sinulla on vatsakipuja, keltaisuutta (silmien tai ihon keltaisuutta), tajunnan häiriöitä tai ihon syyhyämistä, koska nämä voivat olla merkkejä vakavasta sairaudesta, esim. maksataudista. [Seuraavat haittavaikutukset on sisällytettävä tähän kohtaan] Hyvin yleiset haittavaikutukset (useammalla kuin yhdellä kymmenestä potilaasta): - ripuli, - vatsakipu [Seuraavat haittavaikutukset on sisällytettävä tähän kohtaan] Yleiset haittavaikutukset (enintään yhdellä kymmenestä potilaasta): - tiheä suolen toiminta, - ilmavaivat - kutina, ihottuma, ekseema (syyhyävä punainen ihottuma). [Seuraavat haittavaikutukset on sisällytettävä tähän kohtaan] Melko harvinaiset haittavaikutukset (enintään yhdellä sadasta potilaasta): - kohonneet maksaentsyymiarvot verikokeissa. [Seuraavan sanamuoto on sisällytettävä tähän kohtaan] 22

Joissakin tapauksissa ripuli voi olla ankara ja siihen voi liittyä hengenvaarallisia komplikaatioita, kuten nestehukkaa ja elektrolyyttihäiriöitä. 23

Liite IV Myyntilupiin liittyvä ehto 24

Myyntilupiin liittyvä ehto Jäsenvaltioiden tai viitejäsenvaltioiden toimivaltaisten viranomaisten on varmistettava, että myyntiluvan haltijat täyttävät soveltuvin osin seuraavat ehdot: Myyntiluvan haltijan on toimitettava tätä valmistetta koskevat määräaikaiset turvallisuuskatsaukset niiden vaatimusten mukaisesti, jotka on esitetty unionin viitepäivien luettelossa (EURD-luettelo), josta säädetään direktiivin 2001/83/EY 107 c artiklan 7 kohdassa ja joka julkaistaan Euroopan lääkealan verkkoportaalissa. 25