Liite I. Euroopan lääkeviraston tieteelliset johtopäätökset ja perusteet hakemuksen epäämiselle

Liite I Euroopan lääkeviraston tieteelliset johtopäätökset ja perusteet hakemuksen epäämiselle

Euroopan lääkeviraston tieteelliset johtopäätökset ja perusteet hakemuksen epäämiselle Tiivistelmä tieteellisestä arvioinnista, joka koskee valmistetta nimeltä Labazenit Laatuongelmat Tämän lääkevalmisteen laatua pidetään hyväksyttävänä. Valmisteen fysikaalis-kemialliset ja biologiset ominaisuudet, jotka ovat keskeisiä valmisteen yhtenäiselle kliiniselle toimintakyvylle, on tutkittu ja ne ovat hyväksytysti hallinnassa. Lausunnon antamisen ajankohtana vaikuttavan aineen tai lääkevalmisteen laadusta ei ole selvittämättömiä seikkoja. Tehoon liittyvät ongelmat Kliininen farmakologia Sekä salmeterolin että budesonidin vaikutustapa, primaarinen ja sekundaarinen farmakologia tunnetaan hyvin. Kun arvioitiin systeemistä vaikutusta HPA-akselilla, plasman kortisolin 24 tunnin AUC-arvo osoittautui pysyvän vakaana lumelääkeryhmässä, mutta se pieneni kaikissa vaikuttavaa ainetta saaneissa hoitoryhmissä. Labazenit 300/25 µg -valmiste vaikutti pienentävän seerumin kortisolia (AUC0 12 h) enemmän kuin Labazenit 150/25 µg -valmiste ja vaikuttavaa ainetta sisältävä vertailulääke, mutta ero on kuitenkin ennalta määritetyn samanarvoisuusmarginaalin rajoissa. Näitä tuloksia tukivat virtsan kortisolia koskevat havainnot 24 tunnin ajalta. Farmakokineettiset tiedot ja in vitro -tiedot tukevat annossuhdetta budesonidin osalta valmisteissa Labazenit 300/25 μg ja Labazenit 150/25 μg. Tutkimuksessa BUSAL-DP102 salmeterolin farmakokineettinen profiili oli sama valmisteissa Labazenit 150/25 μg ja 300/25 μg. Tutkimuksen SMB-BUSAL-SD101 tulokset puolestaan vahvistivat, ettei budesonidilla ja salmeterolilla ole farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Kolmessa farmakokineettisessä tutkimuksessa Labazenit-inhalaation jälkeistä budesonidialtistusta verrattiin budesonidia vaikuttavana aineena sisältävään vertailuvalmisteeseen (Pulmicortiin tai Symbicortiin). Kahdessa tutkimuksessa (SMB-BUSAL-SD032, SMB-BUSAL-SD033) C max - ja AUCarvojen piste-estimaattien osoitettiin olevan yhdenmukaisuuden kannalta riittävän lähellä toisiaan, mutta yksittäisissä tutkimuksissa ei voitu osoittaa molempien budesonidiparametrien biologista samanarvoisuutta, kun 90 %:n luottamusväli oli 80 125 %. Kolmas tutkimus (SMB-BUSAL-SD111) puolestaan osoitti, että budesonidin keuhkodepositio oli noin 20 % pienempi, kun Labazenitia verrattiin Pulmicortiin. Pienhiukkasannoksen ero on mahdollisesti vaikuttanut farmakokineettisissä parametreissa havaittuihin eroihin. Kun pienhiukkasannosta muutettiin, tulokset olivat biologista samanarvoisuutta koskevan marginaalin rajoissa. Tätä ei kuitenkaan pidetä asianmukaisena, koska pienhiukkasannoksen korjaamista ei ollut määritetty tutkimussuunnitelmassa etukäteen, eikä tällaista farmakokineettisten parametrien korjaamista voida hyväksyä, ellei selvää in vitro- / in vivo - korrelaatiota ole määritetty. Näin ollen farmakokineettiset tiedot Labazenitin ja vertailuvalmisteen välillä eivät tue riittävästi budesonidin anti-inflammatorisia ominaisuuksia, ja budesonidin antiinflammatoriset ominaisuudet on määritettävä kliinisissä tutkimuksissa Terveillä vapaaehtoisilla tehty farmakokineettinen tutkimus BUSAL-SD21 osoitti, että salmeterolin systeeminen biologinen hyötyosuus (C max ja AUC) oli suurempi Labazenit 150/25 µg -valmisteen inhaloinnin jälkeen verrattuna valmisteeseen Serevent Diskus 50 µg (salmeteroli). Suurempi systeeminen altistus salmeterolille ei aiheuttanut vakavampia ekstrapulmonaalisia haittavaikutuksia. Salmeterolin vertailukelpoinen teho ja turvallisuus on määritettävä kliinisissä tutkimuksissa.

Kliininen teho Alkava hoito -käyttöaihe Tutkimuksen BUSAL III-02-01 tulokset osoittivat, että molemmat Labazenit-annokset olivat tehokkaampia kuin pelkästään budesonidia vaikuttavana aineena sisältävän vertailuvalmisteen (Pulmicort 400 µg) annokset ensisijaisen tehokkuusmuuttujan eli aamun PEF-arvon ja ennustetun prosenttisen sekuntitilavuuden osalta. Labazenitin kahden erivahvuisen annoksen välistä annosvastaavuutta ei kuitenkaan voitu osoittaa. Tästä syystä tutkimusta BUSAL III-02-1 ei pidetä riittävän herkkänä osoittamaan, että Labazenitin ja vertailuvalmisteen sisältämän budesonidin antiinflammatoriset ominaisuudet ovat keskenään verrannolliset. Korvaava hoito -käyttöaihe Farmakodynaamisen tutkimuksen BUSAL II-10-1 tarkoituksena oli osoittaa bronkodilataation verrannollisuus Labazenitin ja pelkästään salmeterolia vaikuttavana aineena sisältävän vertailuvalmisteen (Serevent) välillä. Ensisijainen tehokkuusmuuttuja oli FEV 1,max -arvossa tapahtunut keskimääräinen muutos (litroissa). Luottamusväli 98,33 % on -0,16 0,12 prosenttipistettä ennalta määritetyn samanarvoisuuden rajan ulkopuolella (150 ml). Koska tässä tutkimuksessa ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja turvallisuusparametreissa, lääkevalmistekomitea pystyi päättelemään, että salmeterolikomponentti oli samantehoinen kaiken saatavilla olevan näytön perusteella luottamusväliin liittyvästä löydöksestä huolimatta. Labazenitin osalta todettiin annosvaste, kun vasteen kesto ilmaistiin FEV1AUC 8-12h -arvolla. Alkava hoito -käyttöaiheen osalta Labazenitin sisältämän budesonidin ja sitä vaikuttavana aineena sisältävän vertailuvalmisteen anti-inflammatoristen ominaisuuksien verrannollisuus olisi pitänyt osoittaa, mutta näin ei kuitenkaan tapahtunut. Tukevissa tutkimuksissa BUSAL III-05-1 ja BUSAL III-08-1 Labazenitia verrattiin muihin kiinteisiin pitkävaikutteisen beeta-agonistin ja sisäänhengitettävän kortikosteroidin (budesonidin) yhdistelmiin. Näissä tutkimuksissa keuhkojen toimintaparametrien ja kliinisten parametrien mukaiset vasteet olivat verrannolliset keskeisessä tutkimuksessa BUSAL III-02-1 saatuihin vasteisiin nähden. Molemmissa tutkimuksissa Labazenitista ja budesonidia vaikuttavana aineena sisältävästä vertailuvalmisteesta käytettiin kuitenkin vain yhtä annosta, joten tutkimussuunnitelma ei ollut riittävän herkkä siltä kannalta, että sen perusteella olisi voitu arvioida budesonidin anti-inflammatoristen ominaisuuksien verrannollisuus pitävästi. Turvallisuuteen liittyvät huolenaiheet Budesonidi ja salmeteroli ovat hyvin tunnettuja aineita, joita käytetään astman hoidossa. Vaikka niitä ei ole tällä hetkellä hyväksytty kiinteänä yhdistelmänä, erillisillä komponenteilla on myyntilupa, ja niitä on oletettavasti käytetty myös yhdistelmänä, kun pitkävaikutteista beeta-agonistia ja sisäänhengitettävää kortikosteroidia on käytetty yhtä aikaa hoito-ohjeiden mukaisesti. Kliinisissä tutkimuksissa sekä Labazenit 300/25 µg että Labazenit 150/25 µg olivat turvallisia ja hyvin siedettyjä hoitojaksolla, joka kesti enintään vuoden. Haittatapahtumissa ei ollut eroja lyhytaikaisen ja pitkäaikaisen altistuksen jälkeen. Hoitoa vaativat haittatapahtumat ovat verrattavissa vertailuvalmisteita käytettäessä ilmenneisiin tapahtumiin. Uusia turvallisuuteen liittyviä ongelmia ei ilmaantunut. Mitään tiettyä haittatapahtumaa ei näytä esiintyvän merkitsevästi enemmän missään potilasalaryhmässä. Farmakokineettisissä tutkimuksissa salmeterolin C max -arvon havaittiin olevan suurempi. Suurempi C max voi liittyä siihen, että vapinan, verensokerin kohoamisen, hypokalemian tai lihaskouristusten tapaiset haittatapahtumat lisääntyvät. Näitä tapahtumia havaittiin ilmaantuvan vähän vertailukohortissa ja pitkäaikaisessa kohortissa, mikä viittaa siihen, että löydösten kliininen merkitys on todennäköisesti

vähäinen.sydänperäisten tapahtumien osalta odottamattomia turvallisuussignaaleja ei ollut. Kaikki sydänperäiset tapahtumat ja EKG:n poikkeavuudet vastasivat odotuksia. Seerumin kortisoliin kohdistuvan vaikutuksen osalta Labazenit 300/25 µg vaikuttaa pienentävän sitä enemmän kuin Labazenit 150/25 µg ja vaikuttavaa ainetta sisältävä vertailuvalmiste (budesonidi + salmeteroli), mutta ero on ennalta määritetyn samanarvoisuusmarginaalin rajoissa. Kaiken kaikkiaan Labazenitin turvallisuusprofiilia katsotaan luonnehditun riittävästi, ja sitä voidaan hallita riittävästi kliinisessä käytännössä. Lääkevalmistekomitea katsoi 21. maaliskuuta 2013, että Labazenitin hyöty-riskisuhde on kielteinen. Lääkevalmistekomitean 21. maaliskuuta 2013 hyväksymien tieteellisten johtopäätösten mukaan Labazenitia ei voida hyväksyä seuraavaan käyttöaiheeseen: Labazenit on tarkoitettu aikuisten astman säännölliseen hoitoon, kun yhdistelmälääkevalmisteen (sisäänhengitetty kortikosteroidi ja pitkävaikutteinen β 2 -agonisti) käyttö on tarkoituksenmukaista: - potilaat, joiden hoito sisäänhengitetyillä kortikosteroideilla ja tarvittaessa käytetyillä sisäänhengitettävillä lyhytvaikutteisilla β 2 -agonisteilla ei ole riittävän tehokasta tai - potilaat, joiden hoito sekä sisäänhengitettävillä kortikosteroideilla ja pitkävaikutteisilla β 2 - agonisteilla on riittävän tehokasta. Myyntilupa evättiin seuraavilla perusteilla: Budesonidin anti-inflammatoristen ominaisuuksien vertailukelpoisuutta ei ole osoitettu kliinisissä tutkimuksissa riittävästi Labazenitin ja vertailuvalmisteen välillä. Tutkimusta BUSAL III-02-1 ei pidetä riittävän herkkänä osoittamaan Labazenitin ja vertailuvalmisteen sisältämän budesonidin anti-inflammatoristen ominaisuuksien vertailukelpoisuutta, koska tutkimuksessa käytettyjen kahden Labazenit-annoksen vaikutuksessa ei ole eroa. Tukevien tutkimusten BUSAL III-05-1 ja BUSAL III-08-1 rajoitteena oli se, että niissä testattiin vain yhtä annosta kummastakin valmisteesta (Labazenit ja vertailuvalmiste), vaikka niissä käytetty tutkimussuunnitelma ei ollut riittävän herkkä vertailukelpoisuuden arvioimiseksi pitävästi. Saatavilla olevat farmakokineettiset tiedot eivät tue sitä, että Labazenitin ja vertailuvalmisteen sisältämän budesonidin anti-inflammatoriset ominaisuudet ovat vertailukelpoiset, koska tiedot osoittivat, että Labazenitin sisältämän budesonidin biologinen hyötyosuus on pienempi, mikä viittaa siihen, että myös budesonidin keuhkodepositio on pienempi. Vertailukelpoinen biologinen hyötyosuus oli mahdollista osoittaa ainoastaan pienhiukkasannosta korjaamalla, mutta tätä ei pidetä asianmukaisena, koska pienhiukkasannoksen korjaamista ei ollut määritetty etukäteen, eikä tällaista korjausta voida hyväksyä, elleivät tietyt vaatimukset täyty (esimerkiksi selvä in vitro- / in vivo -korrelaatio on määritettävä). Hakija toimitti 28. huhtikuuta 2013 yksityiskohtaiset perusteet pyynnölle käsitellä uudelleen lääkevalmistekomitean lausunto, jossa se suositteli myyntiluvan epäämistä. Yhteenveto hakijan uusintakäsittelypyynnön perusteista: Hakija pyysi lääkevalmistekomitean Labazenitia koskevan lausunnon uudelleenkäsittelyä lääkevalmisteen hyöty-riskisuhteen uudelleenarvioimiseksi aikuisten astman hoidossa alkavana hoitona ja korvaavana hoitona. Hakija käsitteli lääkevalmistekomitean huolenaihetta, joka koski budesonidin anti-inflammatoristen ominaisuuksien vertailukelpoisuuden puutetta Labazenitin ja vaikuttavaa ainetta sisältävän vertailuvalmisteen välillä kliinisissä tutkimuksissa ja

farmakokineettisissä tutkimuksissa. Hakija katsoi, että kyseinen vertailukelpoisuus oli osoitettu hyväksyttävästi Labazenit-aineistossa. Hakija käsitteli seuraavia seikkoja: Lääkevalmistekomitean mukaan astman hallinnan ja budesonidin anti-inflammatoristen ominaisuuksien vertailukelpoisuutta ei ole osoitettu kliinisissä tutkimuksissa riittävästi Labazenitin ja vertailuvalmisteiden välillä. Labazenit on kuitenkin uusi kiinteäannoksinen yhdistelmä, ja hakijan mukaan ei ole siksi tarkoituksenmukaista pohtia tätä Labazenitin ja vertailuvalmisteina olleiden kiinteäannoksisten yhdistelmävalmisteiden biologisen samanarvoisuuden kannalta. Labazenitin kehitysohjelman ensisijainen tarkoitus oli osoittaa paremmuus, ei siis verrannollisuus, pelkästään sisäänhengitettävään kortikosteroidiin nähden astmapotilailla kiinteäannoksisia yhdistelmävalmisteita koskevien ohjeiden (CHMP/EWP/240/95), suun kautta inhaloitavia valmisteita koskevien OIP-ohjeiden (ne koskevat uusia kiinteäannoksisia yhdistelmävalmisteita, joille ei ole hyväksyttyä kiinteäannoksista yhdistelmävertailuvalmistetta) ja GINA-ohjeiden mukaisesti. Se, että Labazenit-aineisto perustui ensisijaisesti paremmuuteen sisäänhengitettävällä kortikosteroidilla annettavaan yksilääkehoitoon nähden, on ollut yhdenmukaista koko kehitysohjelman ajan, ja se on myös tuotu selvästi esiin lääkevalmistekomitealle tämän uuden lääkkeen kehittämisen aikana käydyissä keskusteluissa. Uutta kiinteäannoksista yhdistelmävalmistetta koskevien farmakokineettisten tutkimusten tarkoituksena on tukea kliinisiä tietoja. Tämä koskee myös Labazenit-aineistoa, sillä farmakokineettiset tiedot osoittivat, että tuloksena Labazenitin sisältämien vaikuttavien aineiden saannista verrattuna yhtä vaikuttavaa ainetta sisältäviin vertailuvalmisteisiin oli samanlainen biologinen hyötyosuus. Ilman pienhiukkasannoksen korjaamista vain yhden neljästä tutkimuksesta, joissa verrattiin budesonidialtistusta, tulokset osoittautuivat olevan ennalta määritettyjen hyväksyttyjen marginaalien alarajan ulkopuolella (budesonidin pisteestimaatti 0,8). Muista tutkimuksista ei käynyt ilmi, että Labazenitin sisältämälle budesonidille altistuminen olisi ollut vähäisempää kuin vertailuvalmisteiden sisältämälle budesonidille altistuminen. Koska lisäksi vertailuvalmisteen vaihtelevuuden vuoksi etenkin Pulmicort Turbohalerissa vaihtelevuuden on osoitettu (16 erässä) olevan erittäin suurta suihkeesta toiseen, biologisen samanarvoisuuden saavuttaminen Labazenit-valmisteella joka kerta vaikuttaa olevan hyvin haasteellista. Merkittävää on se, että lääkeaineen annostelun ja keuhkodeposition vähäisempi vaihtelu ja riippuvuus ilman virtauksesta johtuvat siitä, että Labazenitin annostelu on tehokkaampaa Axahaler-annostelulaitteen kautta kuin nykyisen laitteen kautta. Hakija katsoo, että tämän uuden kiinteäannoksisen yhdistelmävalmisteen ja merkitsevää etua tarjoavan annostelulaitteen kehittäminen on Labazenit Axahalerin kannalta merkitsevä etu muihin markkinoilla oleviin valmisteisiin nähden. Annosvaste-aihetta, josta keskusteltiin tieteellisen neuvonnan aikana ja jota käsiteltiin lääkevalmistekomitean/tieteellisen neuvonnan työryhmän (EMA/CHMP/SAWP/14715/2010) suositusten mukaisesti, ei käsitelty Labazenit-aineiston arvioinnissa lainkaan. Tieteellisen neuvonnan työryhmän suosittelemat ylimääräiset farmakokineettiset ja in vitro -testit toteutettiin, ja ne osoittivat budesonidin annosvasteen selvästi. Lääkevalmistekomitean arviointikertomuksessa todetaan selvästi, että tieteellisen neuvonnan työryhmän suosituksia noudatettiin. Labazenitin koostumuksen erityistä etua muihin samanlaisiin valmisteisiin nähden ei ole otettu riittävästi huomioon arvioinnin aikana. Lääkevalmistekomitea mainitsi arvioinnissaan, että muihin markkinoilla oleviin laitteisiin nähden Axahaler-laitteen pienemmästä vastuksesta on selvää etua niille potilaille, joiden sisäänhengitysilman virtausnopeus on pienempi, mutta tämä

etu ei ilmene hyöty-riskisuhteen arvioinnissa. Hakijan mukaan tämä etu on kuitenkin kliinisesti merkittävä keskivaikeasta tai vaikeasta astmasta kärsiville potilaille. Hakija katsoo, että Labazenit-aineiston arviointimenettelyssä on ollut useita epäyhtenäisyyksiä: hakija on todennut D180 LOI -aineistossa virheitä ja epäyhtenäisyyksiä, joiden vuoksi aineiston todellinen arvo on voitu tulkita harhaanjohtavasti, ja lisäksi aineistojen D120 LOQ D180 LOI keskeiset vastalauseet on laadittu epäyhtenäisesti. Hakija pyytää, että lääkevalmistekomitea arvioi Labazenit-aineiston samoilla tieteellisillä perusteilla kuin Flutiformin, joka on sisäänhengitettävää kortikosteroidia ja pitkävaikutteista beeta-agonistia sisältävä yhdistelmävalmiste, sillä sen yhteydessä esitettiin samanlaisia vastalauseita etenkin farmakokineettisten tietojen osalta, eikä lääkevalmistekomitean hiljattain toteutetussa välimiesmenettelyssä (28. kesäkuuta 2012) pohdittu kliinistä merkittävyyttä. Lääkevalmistekomitea pohti seuraavia seikkoja: Lääkevalmistekomitea arvioi uudelleenkäsittelypyynnön yksityiskohtaiset perusteet ja hakijan esittämän argumentaation ja otti huomioon ad hoc -asiantuntijaryhmän näkemykset kokouksessaan 11. kesäkuuta 2013. Lääkevalmistekomitean näkemys perusteesta 1 OIP-ohjeissa (CPMP/EWP/4151/00 Rev. 1) kuvataan yhdistelmävalmisteiden kehittämistä koskevat vaatimukset. Kun otetaan huomioon kiinteäannoksista sisäänhengitettävää kortikosteroidia ja pitkävaikutteista beeta-agonistia sisältävään yhdistelmään liittyvä erityinen tilanne, ohjeissa edellytetään, että hoidollinen samanarvoisuus on nimenomaisesti osoitettava sekä pitkävaikutteisen beeta-agonistin että sisäänhengitettävän kortikosteroidin osalta. Kun otetaan huomioon asteittainen lähestymistapa ja se, että jos pitkävaikutteisen beeta-agonistin tai sisäänhengitettävän kortikosteroidin (tai molempien) farmakokineettistä samanarvoisuutta ei voida osoittaa, pitkävaikutteisen beeta-agonistikomponentin teho voidaan arvioida kerta-annoksen inhaloinnin jälkeen joko mittaamalla bronkodilataatio vähintään 80 %:n ajan vaikutuksen kestosta tai keuhkoputkien altistustutkimusten perusteella. Sisäänhengitettävän kortikosteroidikomponentin teho määritetään tutkimalla moniannosinhalaatiota ajan mittaan. Tutkimuksessa BUSAL III-02-1 sekä Labazenit 150/25 µg- että Labazenit 300/25 µg -valmisteet olivat parempia kuin Pulmicort 12 hoitoviikon jälkeen ensisijaisen parametrin (PEF) osalta. Kun Pulmicort vaihdettiin 12 viikon kuluttua valmisteeseen Labazenit 150/25 µg tai Labazenit 300/25 µg, aamulla mitatut PEF-arvot paranivat tilastollisesti merkitsevästi viikolta 12 viikoille 18 ja 24 molemmissa hoitoryhmissä. Viikon 12 ja viikon 24 PEF-arvojen ero valmisteiden Labazenit 150/25 µg ja Labazenit 300/25 µg välillä ei kuitenkaan ollut tilastollisesti merkitsevä. Aamulla mitatut keskimääräiset PEFarvot pienemmällä annoksella olivat jopa paremmat kuin suuremmalla annoksella molemmissa aikapisteissä. Näin ollen kliinisesti merkitsevää eroa annosvasteessa kahden Labazenit-annoksen välillä ei ole osoitettu. Näiden vahvuuksien kliinisessä vaikutuksessa ei pystytty osoittamaan merkitsevää eroa eikä näin ollen myöskään pystytty erottamaan kahta erilaiseksi tiedettyä annostusta, jolloin tutkimuksesta ei voida tehdä päätelmiä. Annoksen ja kliinisen vasteen suhteista tarvitaan enemmän tietoa, jotta voidaan varmistaa, että yhdistelmän käyttö on turvallista ja tehokasta yksittäisillä potilailla. Koska tutkimuksissa BUSAL III-05-1 ja BUSAL III-08-1 arvioitiin vain yksi annos, näiden tutkimusten määritysherkkyys on puutteellinen. On epäselvää, ovatko tutkimukset riittävän herkkiä, jotta Labazenitin ja vertailuvalmisteiden väliset erot voidaan osoittaa. Näin ollen kummassakaan tutkimuksessa ei ole osoitettu valmisteiden samanarvoisuutta. Tieteellisen neuvonnan (EMA/CHMP/SAWP/14715/2010) osana hakijalle ilmoitettiin, että ainoastaan tutkimus BUSAL-III-02-1 pystyy lähinnä täyttämään keskeiselle tehokkuustutkimukselle asetetut kriteerit. Lisäksi lääkevalmistekomitea totesi, että uuden kiinteäannoksisen yhdistelmävalmisteen

kahden vahvuuden tehokkuudessa ei ollut eroja. Kahden tehokkuustutkimuksen (BUSAL-III-08-1 ja BUSAL-III-05-1) osalta lääkevalmistekomitea totesi, että molempien tutkimusten määritysherkkyys on puutteellinen, minkä vuoksi on epävarmaa, olisiko samat päätelmät voitu tehdä, jos olisi verrattu eri vahvuuksia / annostuksia. Lisäksi lääkevalmistekomitea katsoi, että kliinisestä tehosta tarvitaan huomattavasti enemmän tietoa. Hakija oli ehdottanut kiinteäannoksisen Labazenit-yhdistelmävalmisteen sisäänhengitettävälle kortikosteroidille kahta vahvuutta (budesonidi 150 μg ja 300 μg), jotta lääkkeen määrääjillä olisi joustovaraa astman hoitotasapainon saavuttamiseksi ja ylläpitämiseksi. Edes budesonidiannoksen kaksinkertaistamisella ei ole selvää vaikutusta tehokkuusparametreihin, minkä vuoksi sisäänhengitettävän kortikosteroidin ehdotettujen annosvahvuuksien sopivuutta voidaan pitää kyseenalaisena. Kun astman hoitotasapaino on saavutettu, ohjeissa suositellaan myös lääkeannoksen pienentämistä. Hakijan mukaan sisäänhengitettävän kortikosteroidin ja pitkävaikutteisen beeta-agonistin yhdistelmien osalta merkitsevää annos-vaste-vaikutusta ei ole osoitettu minkään markkinoilla olevan ja tutkitun yhdistelmän osalta. Sisäänhengitettävän kortikosteroidin annos-vastekäyrää on perinteisesti pidetty matalana. Yksi syy, joka voi selittää annosvasteen puuttumisen tutkimuksessa BUSAL-III-02-01, on se, että se määritettiin annos-vastekäyrän tasannevaiheessa eikä käyrän nousevassa vaiheessa. Annosvasteeseen vaikuttavat kuitenkin myös mitattava parametri ja astman vakavuus. Farmakokineettisten tietojen perusteella kahden Labazenit-vahvuuden välillä voidaan odottaa olevan annosvaste. Annossuhde ja annosvaste ovat kuitenkin kaksi eri käsitettä. Kysymys kuuluukin, miksi tutkimuksessa BUSAL-III-02-1 ei pystytty erittelemään kahta lääkettä, joiden tiedetään olevan erilaisia farmakokineettisten tietojen kannalta. Hakija toteutti tutkimuksen BUSAL-II-10-2 (tieteellisen neuvonnan aikana annettujen suositusten mukaisesti), jotta voitiin arvioida kiinteäannoksisen yhdistelmän kahden vahvuuden systeemisiä vaikutuksia lumelääkkeeseen verrattuna 24 tunnin plasman kortisolimittauksen avulla, mutta Labazenitin kaksi vahvuutta oli samanarvoisia (eivät siis parempia) 24 tunnin plasman kortisolin AUC-arvon pienentämisessä. Hakija pyysi, että Labazenit-aineisto olisi arvioitava samoilla tieteellisillä perusteilla kuin kiinteäannoksiset Flutiform Affilia 50/5, 125/5 ja 250/10 mikrog-annos, inhalaatiosumute, suspensio -yhdistelmävalmisteet, jotka sisältävät flutikasoniproprionaattia ja formoterolifumaraattia vaikuttavina aineina kolmena eri vahvuutena. Nämä hakemukset on toimitettu direktiivin 2001/83/EY 10 b artiklan mukaisesti hajautetun menettelyn kautta, ja ne siirrettiin lääkevalmistekomitean käsiteltäväksi (EMEA/H/A-29/1326), koska hajautetussa menettelyssä ja CMD(h)-menettelyssä ei päästy sopimukseen. Kliininen kehitysohjelma oli suunniteltu siten, että Flutiformin tehoa ja turvallisuutta vertailtiin antamalla sen yksittäisiä ainesosia erikseen ja antamalla niitä yhdessä mutta erillisistä inhalaattoreista sisäänhengitettyinä. Muissa tukevissa tutkimuksissa Flutiformin tehoa ja turvallisuutta verrattiin muihin yhdistelmävalmisteisiin, esimerkiksi Seretideen. Vaikka hakemukset voivat olla tietyiltä osin vertailukelpoisia, suora vertailu ei ole mahdollista, koska tutkimukset ovat rakenteeltaan ja kokonaisuudeltaan erilaisia. Toisin sanoen Flutiformin yhteydessä esitettyjä vastalauseita ei voida suoraan ekstrapoloida toiseen menettelyyn. Lääkevalmistekomitea katsoo, että budesonidin anti-inflammatoristen ominaisuuksien vertailukelpoisuutta ei ole osoitettu kliinisissä tutkimuksissa riittävästi Labazenitin ja vertailuvalmisteen välillä. Näin ollen epäämisperuste 1 pysyy ennallaan. Lääkevalmistekomitean näkemys perusteesta 2 Hakija piti kyseenalaisena, että hoidollisen samanarvoisuuden osoittamisessa tehokkuuden kannalta käytetään farmakokineettisiä tietoja. Tältä osin lääkevalmistekomitea on hyväksynyt farmakokineettiset tutkimukset jos ne on suunniteltu ja toteutettu asianmukaisesti OIP-

ohjeissaan tehon vertaamisen korvikkeeksi, vaikka altistus tapahtuu jälkikäteen. Farmakokineettisen samanarvoisuuden puute voidaan korvata farmakodynaamisilla ja/tai kliinisillä tutkimuksilla, joiden määritysherkkyys on riittävä. Tutkimus SMB-BUSAL SD111 toteutettiin kiinteäannoksisen yhdistelmävalmisteen Labazenit 150/25 µg hyötyosuuden osoittamiseksi verrattuna Symbicort Turbuhaler 160/45µg -vertailuvalmisteeseen, jota annettiin aktiivihiilen kanssa. Molempien valmisteiden sisältämän budesonidin biologinen hyötyosuus oli samanlainen vasta, kun pienhiukkasannos korjattiin. Pienhiukkasannoksen korjaamista voidaan kuitenkin pitää hyväksyttävänä vain silloin, jos pienhiukkasannoksen selvä in vivo- / in vitro -korrelaatio on määritetty etukäteen in vitro -parametreissa ja farmakokineettisissä parametreissa (systeeminen turvallisuus ja keuhkodepositio) ja jos pienhiukkasannoksen korjaaminen on määritetty tutkimussuunnitelmassa etukäteen. Hakija ei pidä altistumista koskevaa eroa oleellisena, koska sen suuruusluokka oli sama kuin muiden vaihtelevuutta aiheuttavien lähteiden tietyn suun kautta sisäänhengitettävän yhdisteen osalta. Samalta myyntiluvan haltijalta on saatavilla useita sisäänhengitettäviä lääkkeitä, joiden inhalaattoreissa on merkittäviä eroja. Nämä valmisteet edellyttävät erilaista sisäänhengitystekniikkaa, ja käytännössä potilasta kehotetaan ottamaan kaikki sisäänhengitettävät lääkkeet saman inhalaattorin kautta (joko paineistettu mitatun annoksen antava laite tai kuivajauheinhalaattori) sen mukaan, miten potilas kykenee käsittelemään laitetta. Tiedetään siis hyvin, että erilaisten laitteiden käyttö voi aiheuttaa erilaiset keuhkodepositiot ja systeemisen altistuksen, eikä laitteita voi välttämättä vaihtaa ilman annoksen muuttamista. Hakija katsoo, että potilaskohtainen vaihtelu suun kautta sisäiänhengitettävien lääkevalmisteiden inhaloinnissa on hyvin suurta, minkä vuoksi altistus on erilainen joka kerta. Suuresti vaihtelevat lääkevalmisteet ovat sellaisia, joiden potilaskohtainen vaihtelu tietyn parametrin osalta on enemmän kuin 30 %. Jos hakija katsoo, että lääkevalmistetta voidaan pitää suuresti vaihtelevana imeytymisnopeutensa ja/tai -laajuutensa osalta, voidaan toteuttaa rakenteeltaan vertaileva tutkimus. Lisäksi tällaisten lääkevalmisteiden arvioinnissa voidaan käyttää C max -arvon laajempaa hyväksymisväliä. Suun kautta inhaloidun budesonidin ja salmeterolin farmakokineettisen vaihtelun ei katsota olevan esteenä samanarvoisuuden osoittamiselle. Pienhiukkasannoksen vaihtelevuus erien välillä on tunnettu ongelma, kun samanarvoisuus pyritään osoittamaan farmakokinetiikan perusteella, mutta hakija voi valita vertailussa käytettävät erät sekä testi- ja vertailuvalmisteet, jotka ovat mahdollisimman samanlaisia kaikkien in vitro -parametrien osalta. Hakija esitti äskettäin yhdistetyt tiedot farmakokineettisistä tutkimuksista SMB-BUSAL SD033, SMB- BUSAL SS032, SMB-BUSAL SS071 ja SMB-BUSAL SD111. Kuitenkin vain tutkimuksessa SMB-BUSAL SD111 käytettiin aktiivihiiliesto-menetelmää ja mitattiin keuhkodepositio. Muissa kolmessa farmakokineettisessä tutkimuksessa mitattiin systeemistä altistusta, joten tietojen yhdistelemistä ei pidetä hyväksyttävänä. Lääkevalmistekomitea on arvioinut lääkkeen annosteluun keuhkoihin tarkoitetun laitteen (Axahaler) toimintakykyä riittävästi ja pitänyt sitä tarkoituksenmukaisena myyntilupahakemuksessa tarkoitetun lopullisen lääkevalmisteen hoidollisen tuloksen kannalta. Labazenitin laatuominaisuudet eivät poista sitä seikkaa, ettei kliinistä toimintakykyä ole osoitettu riittävästi. Tämänhetkistä kielteistä hyötyriskisuhdetta ei voida muuttaa laitteen ominaisuuksilla. Tästä huolimatta laitteen ominaisuudet ovat kiinteä osa lopullisen lääkevalmisteen kliinistä toimintakykyä, mikä tarkoittaa sitä, että laitteen hyvät toiminnalliset ominaisuudet on otettu asianmukaisesti huomioon lääkevalmistekomitean arviointikertomuksessa.

Farmakokineettiset tiedot eivät siis osoita, että Labazenitin ja vertailuvalmisteen sisältämän budesonidin anti-inflammatoriset ominaisuudet ovat vertailukelpoiset, koska tiedot osoittivat, että Labazenitin sisältämän budesonidin biologinen hyötyosuus on pienempi, mikä viittaa siihen, että budesonidin keuhkodepositio on myös pienempi. Näin ollen epäämisperuste 2 pysyy ennallaan. Hakija on esittänyt, että Labazenit-aineiston arviointimenettelyssä on epäyhtenäisyyksiä (D80 AR, D150 JAR, D180 JAR). Tältä osin todettakoon, että esittelijöiden arviointikertomus, joka toimitetaan hakijalle vain tiedoksi, kuvastaa esittelijöiden kantaa eikä sido lääkevalmistekomiteaa. Lääkevalmistekomitea voi esittää uusia kysymyksiä milloin tahansa arviointimenettelyn aikana. Arvioituaan hakijan toimittamat yksityiskohtaiset perusteet uudelleenkäsittelylle lääkevalmistekomitea katsoi, että Labazenitin hyöty-riskisuhde on edelleen kielteinen. Tämä päätelmä pohjautuu samoihin perusteisiin, jotka johtivat kielteiseen päätelmään alkuperäisessä arviointimenettelyssä. Perusteet hakemuksen epäämiselle Ottaen huomioon, että Budesonidin anti-inflammatoristen ominaisuuksien vertailukelpoisuutta ei ole osoitettu kliinisissä tutkimuksissa riittävästi Labazenitin ja vertailuvalmisteen välillä. Tutkimusta BUSAL III-02-1 ei pidetä riittävän herkkänä osoittamaan Labazenitin ja vertailuvalmisteen sisältämän budesonidin anti-inflammatoristen ominaisuuksien vertailukelpoisuutta, koska tutkimuksessa käytettyjen kahden Labazenit-annoksen vaikutuksessa ei ole eroa. Tukevien tutkimusten BUSAL III-05-1 ja BUSAL III-08-1 rajoitteena oli se, että niissä testattiin vain yhtä annosta kummastakin valmisteesta (Labazenit ja vertailuvalmiste), vaikka niissä käytetty tutkimussuunnitelma ei ollut riittävän herkkä vertailukelpoisuuden arvioimiseksi pitävästi. Saatavilla olevat farmakokineettiset tiedot eivät tue sitä, että Labazenitin ja vertailuvalmisteen sisältämän budesonidin anti-inflammatoriset ominaisuudet ovat vertailukelpoiset, koska tiedot osoittivat, että Labazenitin sisältämän budesonidin biologinen hyötyosuus on pienempi, mikä viittaa siihen, että budesonidin keuhkodepositio on myös pienempi. Ainoastaan korjaamalla pienhiukkasannosta oli mahdollista osoittaa vertailukelpoinen biologinen hyötyosuus, mutta tätä ei pidetä asianmukaisena, koska pienhiukkasannoksen korjaamista ei ollut määritetty etukäteen, eikä tällaista korjausta voida hyväksyä, elleivät tietyt vaatimukset täyty (esimerkiksi selvä in vitro- / in vivo -korrelaatio on määritettävä). Näin ollen lääkevalmistekomitea katsoo, että asetuksen (EY) N:o 726/2004 12 artiklan nojalla edellä mainitun lääkevalmisteen turvallisuutta ei ole osoitettu asianmukaisesti tai riittävästi. Sen vuoksi lääkevalmistekomitea suosittelee Labazenitin myyntilupahakemuksen epäämistä.