OPDIVO (nivolumabi) Infuusiokonsentraatti, liuosta varten Immuunivälitteisten haittavaikutusten hoito-opas Käyttöaiheet Melanooma 1 OPDIVO (nivolumabi) monoterapiana on tarkoitettu aikuisten edenneen melanooman hoitoon (jota ei voida kirurgisesti poistaa tai joka on metastasoinut). Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) 1 OPDIVO (nivolumabi) on tarkoitettu paikallisesti edenneen tai etäpesäkkeisen levyepiteeliperäisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) hoitoon solunsalpaajahoidon jälkeen aikuisille. Tärkeää turvallisuustietoa Tämän oppaan tavoitteena on antaa nivolumabia melanoomaan ja ei-pienisoluiseen keuhkosyöpään määrääville ohjeita merkittävien tunnistettujen immuunivälitteisten haittavaikutusten hallintaan, mukaan lukien pneumoniitti, koliitti, maksatulehdus, munuaistulehdus tai munuaisten vajaatoiminta, endokrinopatiat, ihottuma ja muut haittavaikutukset. Jokaiselle nivolumabilla hoidettavalle potilaalle on annettava potilaskortti, joka ohjeistaa heitä näiden merkittävien haittavaikutusten oireista ja tarpeesta raportoida ne välittömästi hoitavalle lääkärille. Hoitavien lääkäreiden tulee lisäksi ohjeistaa potilaitaan pitämään potilaskortti aina mukanaan ja näyttämään se kaikille heitä hoitaville terveydenhuollon ammattilaisille. Potilaskortteja ja Immuunivälitteisten haittavaikutusten hoito-oppaita voi pyytää Bristol-Myers Squibb lta. Lisätietoja löydät OPDIVO valmisteyhteenvedosta http://www.ema.europa.eu Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista Fimealle: www.fimea.fi tai Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea, Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri, PL 55, FI-00034 Fimea tai Bristol-Myers Squibb lle: puh. 09-25121230, safety_finland@bms.com, fax. 09-25121245.
2
Tutustu seuraaviin kappaleisiin oppiaksesi enemmän immuunivälitteisten haittavaikutusten hallinnasta: Mitä nivolumabi on?...sivu 4 Lääkehoitoon liittyvien haittavaikutusten tunnistaminen ja hoito...sivu 5 Immuunivälitteinen pneumoniitti...sivu 6 Immuunivälitteinen koliitti...sivu 8 Immuunivälitteinen maksatulehdus...sivu 10 Immuunivälitteinen munuaistulehdus tai munuaisten vajaatoiminta... Sivu 12 Immuunivälitteiset endokrinopatiat... Sivu 14 Immuunivälitteinen ihottuma... Sivu 16 Muut immuunivälitteiset haittavaikutukset...sivu 18 Immuunivälitteisistä haittavaikutuksista johtuvat muutokset hoidossa...sivu 19 3
Mitä nivolumabi on? 1 Nivolumabi on lääke, joka on kehitetty auttamaan immuunijärjestelmää taistelemaan syöpäkasvaimia vastaan lisäämällä T-solujen aktiivisuutta. PD-1-reseptori on T-solujen aktiivisuuden negatiivinen säätelijä, jonka on todettu olevan osallisena T-soluvälitteisessä immuunivasteessa. PD-1:n sitoutuminen ligandeihin PD-L1 ja PD-L2, jotka ilmentyvät antigeenejä esittelevissä soluissa ja joita kasvaimet tai muut niiden mikroympäristön solut voivat ilmentää, johtaa T-solujen proliferaation ja sytokiinierityksen estymiseen. Nivolumabi tehostaa T-soluvasteita, myös kasvaimia vastaan, estämällä PD-1:n sitoutumisen PD-L1- ja PD-L2- ligandeihin. 1 Yleisiä haittavaikutuksia 1 Melanooma Kun tiedot kahdesta 3. vaiheen melanoomatutkimuksesta (CA209037 ja CA209066) yhdistettiin, yleisimmät haittavaikutukset ( 10 %) olivat uupumus (33 %), ihottuma (20 %), kutina (18 %), ripuli (16 %) ja pahoinvointi (14 %). Suurin osa haittavaikutuksista oli lieviä tai kohtalaisia (asteen 1 tai 2). Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä Kun tiedot kahdesta levyepiteeli NSCLC-tutkimuksesta (CA209017 ja CA209063) yhdistettiin, yleisimmät haittavaikutukset ( 10 %) olivat uupumus (33 %), ruokahalun väheneminen (15 %) ja pahoinvointi (12 %). Suurin osa haittavaikutuksista oli lieviä tai kohtalaisia (asteen 1 tai 2). CA209037 vaiheen 3 satunnaistettu, avoin tutkimus potilailla, joiden sairaus oli edennyt ipilimumabihoidon aikana tai jälkeen ja, jos heillä oli BRAF V600 mutaatio, myös BRAF-kinaasinestäjää käytettäessä tai sen jälkeen. Kaikkiaan 405 potilasta satunnaistettiin saamaan joko 3 mg/kg nivolumabia (n = 272) laskimoon 60 minuutin kuluessa 2 viikon välein tai kemoterapiaa (n = 133). Kemoterapiana käytettiin tutkijan valinnan mukaan joko dakarbatsiinia (1000 mg/m 2 3 viikon välein) tai karboplatiinia (AUC 6 kolmen viikon välein) ja paklitakselia (175 mg/m 2 3 viikon välein). CA209066 vaiheen 3 satunnaistettu kaksoissokkotutkimus potilailla (18 vuotta täyttäneitä tai vanhempia), joilla diagnosoitu aiemmin hoitamaton III tai IV asteen BRAF-villityypin melanooma ja joiden ECOG-toimintakykypistemäärä (Eastern Cooperative Oncology Group) oli 0 tai 1. Kaikkiaan 418 potilasta satunnaistettiin saamaan joko 3 mg/kg nivolumabia (n = 210) laskimoon 60 minuutin kuluessa 2 viikon välein tai 1000 mg/m 2 dakarbatsiinia (n = 208) 3 viikon välein. CA209017 -vaiheen 3 satunnaistetussa avoimessa tutkimuksessa arvioitiin nivolumabin (3 mg/kg) tehoa ja turvallisuutta ainoana hoitona edenneen tai etäpesäkkeisen ei-pienisoluisen levyepiteeliperäisen keuhkosyövän hoidossa. Tutkimuksessa oli mukana potilaita (18 vuotta täyttäneitä) joiden sairaus oli edennyt yhden aiemman platinapohjaisen solunsalpaajahoidon aikana tai sen jälkeen ja joiden ECOG toimintakykypistemäärä (Eastern Cooperative Oncology Group ) oli 0 tai 1. Kaikkiaan 272 potilasta satunnaistettiin saamaan joko 3mg/kg nivolumabia (n = 135) laskimoon 60 minuutin kuluessa 2 viikon välein tai 75mg/m 2 dosetakselia (n = 137) 3 viikon välein. CA209063 -yksihaarainen avoin tutkimus 117:llä potilaalla joilla oli paikallisesti edennyt tai metastasoinut ei-pienisoluinen levyepiteelikeuhkosyöpä kahden tai useamman hoitolinjan jälkeen. 4
Lääkehoitoon liittyvien haittavaikutusten tunnistaminen ja hoito Nivolumabin käyttöön liittyvät immuunivälitteiset haittavaikutukset 1 Haittavaikutusten varhainen tunnistaminen ja niihin varhaisessa vaiheessa puuttuminen ovat merkittävässä osassa nivolumabin asianmukaista käyttöä. Potilaita on seurattava jatkuvasti (vähintään 5 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen), sillä haittavaikutus voi tulla missä vaiheessa nivolumabihoitoa hyvänsä tai vasta sen päätyttyä. 1 Jos haittavaikutuksen hoitoon käytetään kortikosteroideilla aikaansaatua immunosuppressiota, kortikosteroidiannoksen vähentäminen on aloitettava tilan alkaessa korjaantua, ja siihen on käytettävä vähintään kuukausi 1 Kortikosteroidihoidon liian nopea lopetus voi pahentaa haittavaikutusta. 1 Muu immunosuppressiivinen lääke on syytä lisätä hoito-ohjelmaan, jos haittavaikutus pahenee tai ei parane kortikosteroidien käytöstä huolimatta. 1 Immunosuppressiivista hoitoa saaville potilaille on annettava profylaktista antibioottihoitoa opportunististen infektioiden ehkäisemiseksi. 1 Nivolumabin käyttöä ei saa aloittaa uudelleen potilaan saadessa immunosuppressiivisia annoksia kortikosteroideja tai muuta immunosuppressiivista lääkettä. 1 Nivolumabihoito on lopetettava pysyvästi: 1 jos yksikin vaikea immuunivälitteinen haittavaikutus uusiutuu. jos yksikin immuunivälitteinen haittavaikutus on henkeä uhkaava. jos asteen 2 tai 3 immuunivälitteiset haittavaikutukset jatkuvat hoidon muutoksista huolimatta. jos kortikosteroidin vuorokausiannosta ei pystytä vähentämään 10 mg:aan prednisonia tai vastaavaa. 5
Immuunivälitteinen pneumoniitti 1 Nivolumabihoidon yhteydessä on todettu vaikeaa pneumoniittia tai interstitiaalista keuhkosairautta, joka on joissain tapauksissa johtanut kuolemaan. Potilaita on seurattava pneumoniitin merkkien ja oireiden varalta (katso alla). Pneumoniitti 1 Merkit ja oireet Hengitysvaikeudet tai yskä Radiologisesti havaittavat muutokset (kuten fokaaliset mattalasimuutokset, läiskikkäiset infiltraatit) Hengenahdistus Hypoksia Infektiot ja sairauksiin liittyvät syyt on suljettava pois. Melanooma (CA209037 ja CA209066) 1 Nivolumabin 3. vaiheen melanoomatutkimuksissa (CA209037 ja CA209066) pneumoniitin ilmaantuvuus (interstitiaalinen keuhkosairaus mukaan luettuna) oli 2,3 % (11/474). Kaikki nämä tapaukset olivat vaikeusasteeltaan 1 tai 2. 2,1 kuukautta (vaihteluväli: 0,8-5,1) 1,4 kuukautta (vaihteluväli: 0,2-2,8) 8 potilasta (73%) Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (CA209017 ja CA209063) 1 Kahdessa nivolumabin NSCLC-tutkimuksessa (CA209017 ja CA209063) pneumoniitin ilmaantuvuus (interstititaalinen keuhkosairaus mukaan luettuna) oli 5,2 % (13/248). Vastaavasti ilmoitettiin asteen 2 tapauksia 2,8 prosentilla (7/248) ja asteen 3 tapauksia 1,6 prosentilla (4/248) potilaista. Näistä tutkimuksista ei raportoitu yhtään asteen 4 tai 5 tapausta. 11,6 viikkoa (vaihteluväli: 2,6-85,1) 3,9 viikkoa (vaihteluväli: 0,6-13,4) 13 potilasta (100%) 6
Immuunivälitteisten keuhkoihin liittyvien haittavaikutusten hallinta 1 Potilaita on seurattava pneumoniitin merkkien ja oireiden varalta. Infektiot ja sairauksiin liittyvät syyt on suljettava pois. 1 Pneumoniitin luokitus (NCI CTCAE v4) Nivolumabihoito ja potilaan tilan tarkkailu Asteen 2 (oireinen) pneumoniitti Keskeytä nivolumabihoito, kunnes oireet häviävät, radiologisesti havaittavat poikkeavuudet paranevat ja kortikosteroidihoito on toteutettu. Asteen 3 tai 4 pneumoniitti Lopeta nivolumabihoito pysyvästi. Steroidit Aloita kortikosteroidihoito annoksella, joka vastaa 1 mg/kg/vrk suonensisäistä metyyliprednisolonia tai vastaavalla annoksella suun kautta annosteltavaa valmistetta. NCI-CTCAE v4 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 Aloita kortikosteroidihoito annoksella, joka vastaa 2-4 mg/kg/vrk suonensisäistä metyyliprednisolonia tai vastaavalla annoksella suun kautta annosteltavaa valmistetta. Jälkiseuranta 1 Aste 2 Oireiden lievityttyä nivolumabin käyttöä voi jatkaa kortikosteroidiannoksen vähentämisen jälkeen. Jos potilaan tila pahenee tai ei parane kortikosteroidihoidon aloittamisesta huolimatta, kortikosteroidiannos on suurennettava tasolle, joka vastaa 2-4 mg/ kg/vrk suonensisäistä metyyliprednisolonia tai vastaavalla annoksella suun kautta annosteltavaa valmistetta, ja nivolumabihoito on lopetettava pysyvästi. 7
Immuunivälitteinen koliitti 1 Nivolumabihoidon yhteydessä on todettu vaikeaa ripulia tai koliittia. Potilaita on seurattava ripulin ja koliitin oireiden varalta (katso alla). Ripuli ja koliitti 1 Merkit ja oireet Vetiset, löysät tai pehmeät ulosteet Mahakipu Lima tai veri ulosteessa Infektiot ja sairauksiin liittyvät syyt on suljettava pois. Melanooma (CA209037 ja CA209066) 1 Nivolumabin 3. vaiheen melanoomatutkimuksissa (CA209037 ja CA209066) ripulin tai koliitin ilmaantuvuus oli 16,5 % (78/474). Vastaavasti ilmoitettiin asteen 2 tapauksia 3,2 prosentilla (15/474) ja asteen 3 tapauksia 1,3 prosentilla (6/474) potilaista. Näistä tutkimuksista ei raportoitu yhtään asteen 4 tai 5 tapausta. 1,9 kuukautta (vaihteluväli: 0,0-13,3) 0,3 kuukautta (vaihteluväli: 0,0-12,5 + ) 68 potilasta (88%) Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (CA209017 ja CA209063) 1 Kahdessa nivolumabin NSCLC-tutkimuksessa (CA209017 ja CA209063) ripulin tai koliitin ilmaantuvuus oli 9,3 % (23/248). Vastaavasti ilmoitettiin asteen 2 tapauksia 2 prosentilla (5/248) ja asteen 3 tapauksia 1,6 prosentilla (4/248) potilaista. Näistä tutkimuksista ei raportoitu yhtään asteen 4 tai 5 tapausta. 5,6 viikkoa (vaihteluväli: 0,1 91,0) 2,0 viikkoa (vaihteluväli: 0,1 31,0) 19 potilasta (83%) + tarkoittaa sensuroitunutta havaintoa 8
Immuunivälitteisten ruoansulatuselimistöön liittyvien haittavaikutusten hallinta 1 Potilaita on seurattava ripulin ja koliitin oireiden varalta. Infektiot ja sairauksiin liittyvät syyt on suljettava pois. 1 Ripulin tai koliitin luokitus (NCI CTCAE v4) Asteen 2 ripuli tai koliitti Asteen 3 ripuli tai koliitti Asteen 4 ripuli tai koliitti Nivolumabihoito ja potilaan tilan tarkkailu Keskeytä nivolumabihoito, kunnes oireet häviävät ja mahdollisesti tarvittava kortikosteroidihoito on toteutettu. Lopeta nivolumabihoito pysyvästi. Steroidit Mikäli pitkään jatkuva, hoida kortikosteroidiannoksella, joka vastaa 0,5-1 mg/ kg/vrk suonensisäistä metyyliprednisolonia tai vastaavalla annoksella suun kautta annosteltavaa valmistetta. NCI-CTCAE v4 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 Aloita kortikosteroidihoito annoksella, joka vastaa 1-2 mg/ kg/vrk suonensisäistä metyyliprednisolonia tai vastaavalla annoksella suun kautta annosteltavaa valmistetta. Jälkiseuranta 1 Aste 2 Aste 3 Oireiden lievityttyä nivolumabin käyttöä voi tarvittaessa jatkaa kortikosteroidiannoksen vähentämisen jälkeen. Oireiden lievityttyä nivolumabin käyttöä voi jatkaa kortikosteroidiannoksen vähentämisen jälkeen. Jos potilaan tila pahenee tai ei parane kortikosteroidihoidon aloittamisesta huolimatta, kortikosteroidiannos on suurennettava tasolle, joka vastaa 1-2 mg/ kg/vrk suonensisäistä metyyliprednisolonia tai vastaavalla annoksella suun kautta annosteltavaa valmistetta, ja nivolumabihoito on lopetettava pysyvästi. Jos potilaan tila pahenee tai ei parane kortikosteroidihoidon aloittamisesta huolimatta, lopeta nivolumabihoito pysyvästi. 9
Immuunivälitteinen maksatulehdus 1 Nivolumabihoidon yhteydessä on todettu vaikeaa maksatulehdusta. Potilaita on seurattava maksatulehduksen merkkien ja oireiden varalta (katso alla). Maksatoksisuus 1 Merkit ja oireet Transaminaasiarvojen nousu Kokonaisbilirubiiniarvon nousu Silmien tai ihon keltaisuus (ikterus) Kipu vatsan oikealla puolella Väsymys Infektiot ja sairauksiin liittyvät syyt on suljettava pois. Melanooma (CA209037 ja CA209066) 1 Nivolumabin 3. vaiheen melanoomatutkimuksissa (CA209037 ja CA209066) 6,8 % (32/474) potilaista saatiin poikkeavia tuloksia maksan toimintakokeista. Vastaavasti ilmoitettiin asteen 2 tapauksia 0,8 prosentilla (4/474), asteen 3 tapauksia 1,5 prosentilla (7/474) ja asteen 4 tapauksia 0,4 prosentilla (2/474) potilaista. Näistä tutkimuksista ei raportoitu yhtään asteen 5 tapausta. 2,8 kuukautta (vaihteluväli: 0,5-14,0) 0,7 kuukautta (vaihteluväli: 0,2-9,6 + ) 26 potilasta (81%) Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (CA209017 ja CA209063) 1 Kahdessa nivolumabin NSCLC-tutkimuksessa (CA209017 ja CA209063) 1,2 % (3/248) potilaista saatiin poikkeavia tuloksia maksan toimintakokeista. Vastaavasti ilmoitettiin asteen 2 tapauksia 0,4 prosentilla (1/248) potilaista. Näistä tutkimuksista ei raportoitu yhtään asteen 3 5 tapausta. 25,1 viikkoa (vaihteluväli: 4,1-31,1) 4,1 viikkoa (vaihteluväli: 2,9 22,3 + ) 2 potilasta (67%) + tarkoittaa sensuroitunutta havaintoa 10
Immuunivälitteisten maksaan liittyvien haittavaikutusten hallinta 1 Maksan toimintakokeiden testitulosten luokitus (NCI CTCAE v4) Nivolumabihoito ja potilaan tilan tarkkailu Steroidit Asteen 2 nousu aspartaattiaminotransferaasi- (ASAT), alaniiniaminotransferaasi- (ALAT) tai kokonaisbilirubiiniarvossa Keskeytä nivolumabihoito, kunnes laboratorioarvot palaavat ennalleen ja mahdollisesti tarvittava kortikosteroidihoito on toteutettu. Jos nämä laboratorioarvot ovat jatkuvasti koholla, potilaalle on annettava kortikosteroideja annoksina, jotka vastaavat 0,5-1 mg/kg/vrk suonensisäistä metyyliprednisolonia tai vastaavalla annoksella suun kautta annosteltavaa valmistetta. Asteen 3 tai 4 nousu ASAT-, ALAT- tai kokonaisbilirubiiniarvossa Lopeta nivolumabihoito pysyvästi. Aloita kortikosteroidihoito annoksella, joka vastaa 1-2 mg/kg/vrk suonensisäistä metyyliprednisolonia tai vastaavalla annoksella suun kautta annosteltavaa valmistetta. NCI-CTCAE v4 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 Jälkiseuranta 1 Aste 2 Oireiden lievityttyä nivolumabin käyttöä voi tarvittaessa jatkaa kortikosteroidiannoksen vähentämisen jälkeen. Jos potilaan tila pahenee tai ei parane kortikosteroidihoidon aloittamisesta huolimatta, kortikosteroidiannos on suurennettava tasolle, joka vastaa 1-2 mg/ kg/vrk suonensisäistä metyyliprednisolonia tai vastaavalla annoksella suun kautta annosteltavaa valmistetta, ja nivolumabihoito on lopetettava pysyvästi. 11
Immuunivälitteinen munuaistulehdus ja munuaisten vajaatoiminta 1 Nivolumabihoidon yhteydessä on todettu vaikeaa munuaistulehdusta tai munuaisten vajaatoimintaa. Potilaita on seurattava munuaistulehduksen ja munuaisten vajaatoiminnan merkkien ja oireiden varalta (katso alla). Munuaistoksisuus 1 Merkit ja oireet Oireeton seerumin kreatiniinipitoisuuden nousu Muut poikkeavat munuaisten toimintakokeet Vähentynyt virtsamäärä Sairauksiin liittyvät syyt on suljettava pois. Melanooma (CA209037 ja CA209066) 1 Nivolumabin 3. vaiheen melanoomatutkimuksissa (CA209037 ja CA209066) munuaistulehduksen tai munuaisten vajaatoiminnan ilmaantuvuus oli 1,9 % (9/474). Vastaavasti ilmoitettiin asteen 2 tapauksia 0,2 prosentilla (1/474) ja asteen 3 tapauksia 0,6 prosentilla (3/474) potilaista. Näistä tutkimuksista ei raportoitu yhtään asteen 4 tai 5 munuaistulehdus- tai munuaisten vajaatoimintatapausta. 3,5 kuukautta (vaihteluväli: 0,9-6,4) 1,25 kuukautta (vaihteluväli: 0,5-4,7 + ) 7 potilasta (78%) Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (CA209017 ja CA209063) 1 Kahdessa nivolumabin NSCLC-tutkimuksessa (CA209017 ja CA209063) munuaistulehduksen tai munuaisten vajaatoiminnan ilmaantuvuus oli 3,2 % (8/248). Vastaavasti ilmoitettiin asteen 2 tapauksia 1,2 prosentilla (3/248) ja asteen 3 tapauksia 0,4 prosentilla (1/248) potilaista. Näistä tutkimuksista ei raportoitu yhtään asteen 4 tai 5 munuaistulehdus- tai munuaisten vajaatoimintatapausta. 10,5 viikkoa (vaihteluväli: 2,1 27,0) 5,9 viikkoa (vaihteluväli: 0,7-37,6 + ) 5 potilasta (71%) + tarkoittaa sensuroitunutta havaintoa 12
Immuunivälitteisten munuaisiin liittyvien haittavaikutusten hallinta 1 Potilaita on seurattava munuaistulehduksen merkkien ja oireiden varalta. Sairauksiin liittyvät syyt on suljettava pois. 1 Seerumin kreatiniinipitoisuuden nousun luokittelu (NCI CTCAE v4) Nivolumabihoito ja potilaan tilan tarkkailu Asteen 2 ja 3 seerumin kreatiniinipitoisuuden nousu Keskeytä nivolumabihoito, kunnes kreatiniiniarvo palaa ennalleen ja kortikosteroidihoito on toteutettu. Asteen 4 seerumin kreatiniinipitoisuuden nousu Lopeta nivolumabihoito pysyvästi. Steroidit Aloita kortikosteroidihoito annoksella, joka vastaa 0,5-1 mg/kg/vrk suonensisäistä metyyliprednisolonia tai vastaavalla annoksella suun kautta annosteltavaa valmistetta. Aloita kortikosteroidihoito annoksella, joka vastaa 1-2 mg/kg/vrk suonensisäistä metyyliprednisolonia tai vastaavalla annoksella suun kautta annosteltavaa valmistetta. NCI-CTCAE v4 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 Jälkiseuranta 1 Asteen 2 tai 3 seerumin kreatiniinipitoisuuden nousu Oireiden lievityttyä nivolumabin käyttöä voi jatkaa kortikosteroidiannoksen vähentämisen jälkeen. Jos potilaan tila pahenee tai ei parane kortikosteroidihoidon aloittamisesta huolimatta, kortikosteroidiannos on suurennettava tasolle, joka vastaa 1-2 mg/ kg/vrk suonensisäistä metyyliprednisolonia tai vastaavalla annoksella suun kautta annosteltavaa valmistetta, ja nivolumabihoito on lopetettava pysyvästi. 13
Immuunivälitteiset endokrinopatiat 1 Nivolumabihoidon yhteydessä on todettu vaikeita endokrinopatioita, kuten kilpirauhasen vajaa- ja liikatoimintaa, lisämunuaisten vajaatoimintaa, hypofysiittiä, diabetesta ja diabeettista ketoasidoosia. Potilaita on seurattava endokrinopatioiden kliinisten merkkien ja oireiden sekä kilpirauhasen toiminnan muutosten varalta (hoidon alussa, jaksoittain hoidon aikana ja kliinisen arvioinnin pohjalta) (katso alla). Endokrinopatiat 1 Merkit ja oireet Väsymys Päänsärky Mielialamuutokset Vatsakivut Epätavallinen vatsan toiminta Melanooma (CA209037 ja CA209066) 1 Nivolumabin 3. vaiheen melanoomatutkimuksissa (CA209037 ja CA209066) ilmaantuvuudet olivat: Kilpirauhasen häiriöiden, kuten vajaa- tai liikatoiminnan, ilmaantuvuus oli 7,6% (36/474). Vastaavasti ilmoitettiin asteen 2 tapauksia 4,2 prosentilla (20/474) ja asteen 3 tapauksia 0,2 prosentilla (1/474) potilaista. Hypofysiittiä (aste 3), lisämunuaisten vajaatoimintaa (aste 2), diabetesta (aste 2) ja diabeettista ketoasidoosia (aste 3) oli kutakin ilmoitettu yhdellä potilaalla (0,2 % kutakin). 2,4 kuukautta (vaihteluväli: 0,8-10,8) Matala verenpaine Näköhäiriöt Painon muutokset Kova jano Huomattavasti lisääntyneet virtsamäärät 6,4 kuukautta (vaihteluväli: 0,2-15,4 + ) Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (CA209017 ja CA209063) 1 Painon lasku ruokahalun lisääntymisestä huolimatta Uneliaisuus, heikotus, masennus, ärtyisyys ja yleinen sairauden tunne Muut epäspesifiset oireet Jos vaihtoehtoisia syitä ei ole tunnistettu, endokrinopatioiden oireet ja löydökset on katsottava immuunivälitteiseksi. 18 potilasta (45%) Kahdessa nivolumabin NSCLC-tutkimuksessa (CA209017 ja CA209063) kilpirauhasen häiriöiden, kuten kilpirauhasen vajaatoiminnan tai kilpirauhastulehduksen ilmaantuvuus oli 4,4 % (11/248). Asteen 2 tapauksia ilmoitettiin 3,6 prosentilla (9/248) potilaista. Asteen 3-5 kilpirauhasen häiriöitä ei ilmoitettu. Lisämunuaisten vajaatoiminnan ilmaantuvuus oli 0,4 % (1/248: aste 3). Näistä tutkimuksista ei raportoitu yhtään hypofysiittiä, diabetesta tai diabeettista ketoasidoosia. 17,8 viikkoa (vaihteluväli: 6,1 33,1) 20,6 viikkoa (vaihteluväli: 0,4-47,6 + ) 6 potilasta (50%) + tarkoittaa sensuroitunutta havaintoa 14
Immuunivälitteisten endokrinopatioiden hallinta 1 Jos potilaalla on kilpirauhasen vajaatoiminnan oireita Jos potilaalla on kilpirauhasen liikatoiminnan oireita Jos potilaalla on lisämunuaisen vajaatoiminnan oireita Jos potilaalla on hypofysiitin oireita Jos potilaalla on diabeteksen oireita Muutos hoidossa Keskeytä nivolumabihoito. Keskeytä nivolumabihoito ja aloita metimatsolin tai sitä vastaavan valmisteen käyttö tarpeen mukaan. Keskeytä nivolumabihoito. Hormonikorvaushoito Aloita korvaushoito kilpirauhashormonilla tarpeen mukaan. Aloita hormonikorvaushoito tarpeen mukaan. Aloita insuliinikorvaushoito tarpeen mukaan. Steroidit Harkitse myös kortikosteroidien käyttöä, joka vastaa 1-2 mg/kg/ vrk suonensisäistä metyyliprednisolonia tai vastaavalla annoksella suun kautta annosteltavaa valmistetta, jos epäillään akuuttia kilpirauhastulehdusta. Aloita fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito tarpeen mukaan. Harkitse myös kortikosteroidien käyttöä annoksella, joka vastaa 1 2 mg/kg/vrk suonensisäistä metyyliprednisolonia, tai vastaavalla annoksella suun kautta annosteltavaa valmistetta, jos epäillään akuuttia aivolisäkkeen tulehdusta. Potilaan tilan tarkkailu Seuraa kilpirauhasen toimintaa edelleen, jotta pystytään varmistamaan, että hormonikorvaushoito on asianmukaisella tasolla. Seuraa lisämunuaisten toimintaa ja hormonipitoisuuksia edelleen, jotta pystytään varmistamaan, että kortikosteroidikorvaushoito on asianmukaisella tasolla. Seuraa aivolisäkkeen toimintaa ja hormonipitoisuuksia edelleen, jotta pystytään varmistamaan, että hormonikorvaushoito on asianmukaisella tasolla. Seuraa veren sokeripitoisuuksia edelleen, jotta pystytään varmistamaan, että insuliinikorvaushoito on asianmukaisella tasolla. Jälkiseuranta 1 Oireiden lievityttyä jatka tarvittaessa nivolumabin käyttoä kortikosteroidiannoksen vähentämisen jälkeen. Oireiden lievityttyä jatka tarvittaessa nivolumabin käyttöä kortikosteroidiannoksen vähentämisen jälkeen. 15
Immuunivälitteinen ihottuma 1 Nivolumabihoidon yhteydessä on todettu vaikeaa ihottumaa, joka voi olla immuunivälitteistä. Varovaisuutta on noudatettava, kun harkitaan nivolumabin käyttöä potilaalle, jolla on aikaisemmin ollut vaikea tai henkeä uhkaava ihohaittavaikutus aiemman toisen immuunijärjestelmää stimuloivan syöpälääkehoidon aikana. Ihottuma 1 Merkit ja oireet Ihotulehdus, mikä voi johtaa ihottumaan ja kutinaan Melanooma (CA209037 ja CA209066) 1 Nivolumabin 3. vaiheen melanoomatutkimuksissa (CA209037 ja CA209066) ihottuman ilmaantuvuus oli 36,1% (171/474). Vastaavasti ilmoitettiin asteen 2 tapauksia 6,1 prosentilla (29/474) ja asteen 3 tapauksia 0,8 prosentilla (4/474) potilaista. Näistä tutkimuksista ei raportoitu yhtään asteen 4 tai 5 tapausta. 1,4 kuukautta (vaihteluväli: 0,0-13,1) 4,6 kuukautta (vaihteluväli: 0,0-19,1 + ) 87 potilasta (51%) Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (CA209017 ja CA209063) 1 Kahdessa nivolumabin NSCLC-tutkimuksessa (CA209017 ja CA209063) ihottuman ilmaantuvuus oli 12,1 % (30/248). Vastaavasti ilmoitettiin asteen 2 tapauksia 1,6 prosentilla (4/248) potilaista ja asteen 3 tapauksia 0,8 prosentilla (2/248) potilaista. Näistä tutkimuksista ei raportoitu yhtään asteen 4 tai 5 ihottumatapausta. 8,1 viikkoa (vaihteluväli: 0,3-51,9) 5,7 viikkoa (vaihteluväli: 0,1-46,9 + ) 24 potilasta (83%) + tarkoittaa sensuroitunutta havaintoa 16
Immuunivälitteisten ihottumien hallinta 1 Ihottuman luokitus (NCI CTCAE v4) Nivolumabihoito ja potilaan tilan tarkkailu Asteen 3 ihottuma Keskeytä nivolumabihoito, kunnes oireet häviävät ja kortikosteroidihoito on toteutettu. Asteen 4 ihottuma Lopeta nivolumabihoito pysyvästi. Steroidit Vaikeaa ihottumaa on hoidettava suurella kortikosteroidiannoksella, joka vastaa 1-2 mg/kg/vrk prednisonia. NCI-CTCAE v4 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 17
Muut immuunivälitteiset haittavaikutukset 1 Seuraavia immuunivälitteisiä haittavaikutuksia on raportoitu alle 1 % nivolumabihoitoa saaneilla potilailla kliinisissä tutkimuksissa eri annoksilla ja kasvaintyypeillä: haimatulehdus uveiitti demyelinaatio autoimmuuni neuropatia (mukaan lukien kasvojen ja loitontajahermon halvaus) Guillain Barrén oireyhtymä hypopituitarismi myasteeninen oireyhtymä Immuunivälitteistä haittavaikutusta epäiltäessä potilaan tila on arvioitava riittävän tarkasti, jotta pystytään vahvistamaan haittavaikutuksen etiologia tai sulkemaan pois muut syyt. Jos haittavaikutus on vaikea, nivolumabihoito on keskeytettävä ja on annettava kortikosteroideja. Tilan parannuttua nivolumabin käyttöä voi tarpeen mukaan jatkaa kortikosteroidiannoksen vähentämisen jälkeen. Nivolumabin käyttö on lopetettava pysyvästi uusiutuvan vaikean immuunivälitteisen haittavaikutuksen tai henkeä uhkaavan immuunivälitteisen haittavaikutuksen takia. 18
Immuunivälitteisistä haittavaikutuksista johtuvat muutokset hoidossa Annoksen suurentamista tai pienentämistä ei suositella. Annosten siirtäminen myöhemmäksi tai hoidon keskeytys voi olla tarpeen yksilöllisen turvallisuuden ja siedettävyyden vuoksi. 1 Nivolumabihoidon suositellut muutokset hoidettaessa melanoomaa tai ei-pienisoluista keuhkosyöpää 1 Immuunivälitteinen haittavaikutus Immuunivälitteinen pneumoniitti Immuunivälitteinen koliitti Vaikeusaste Asteen 2 pneumoniitti Asteen 3 tai 4 pneumoniitti Asteen 2 tai 3 ripuli tai koliitti Asteen 4 ripuli tai koliitti Hoidon muutos Keskeytä nivolumabihoito, kunnes oireet häviävät, radiologisesti havaittavat poikkeavuudet korjaantuvat ja kortikosteroidihoito on toteutettu. Lopeta nivolumabihoito pysyvästi. Keskeytä nivolumabihoito, kunnes oireet häviävät ja mahdollisesti tarvittava kortikosteroidihoito on toteutettu. Lopeta nivolumabihoito pysyvästi. Immuunivälitteinen maksatulehdus Immuunivälitteinen munuaistulehdus ja munuaisten vajaatoiminta Immuunivälitteiset endokrinopatiat Immuunivälitteinen ihottuma Asteen 2 nousu aspartaattiaminotransferaasi- (ASAT), alaniiniaminotransferaasi- (ALAT) tai kokonaisbilirubiiniarvossa Asteen 3 tai 4 nousu ASAT-, ALAT- tai kokonaisbilirubiiniarvossa Asteen 2 tai 3 nousu kreatiniiniarvossa Asteen 4 nousu kreatiniiniarvossa Oireiset endokrinopatiat (kuten kilpirauhasen vajaatoiminta, kilpirauhasen liikatoiminta, hypofysiitti, lisämunuaisten vajaatoiminta ja diabetes) Asteen 3 ihottuma Asteen 4 ihottuma Keskeytä nivolumabihoito, kunnes laboratorioarvot palaavat ennalleen ja mahdollisesti tarvittava kortikosteroidihoito on toteutettu. Lopeta nivolumabihoito pysyvästi. Keskeytä nivolumabihoito, kunnes kreatiniiniarvo palaa ennalleen ja kortikosteroidihoito on toteutettu. Lopeta nivolumabihoito pysyvästi. Keskeytä nivolumabihoito, kunnes oireet häviävät ja kortikosteroidihoito (jos sitä tarvitaan akuutin tulehduksen oireisiin) on toteutettu. Nivolumabihoitoa pitää jatkaa hormonikorvaushoidon aikana niin kauan kuin oireita on. Keskeytä nivolumabihoito, kunnes oireet häviävät ja kortikosteroidihoito on toteutettu. Lopeta nivolumabihoito pysyvästi. Huom.: Toksisuus on luokiteltu NCI-CTCAE-haittavaikutusluokituksen (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) version 4.0 mukaan. 1 Nivolumabihoito on lopetettava pysyvästi -minkä tahansa uusiutuvan vaikean immuunivälitteisen haittavaikutuksen takia, -minkä tahansa henkeä uhkaavan immuunivälitteisen haittavaikutuksen takia, -jos immuunivälitteiset haittavaikutukset vaikeusasteeltaan 2 tai 3 jatkuvat hoidon muutoksista huolimatta tai -jos kortikosteroidin vuorokausiannosta ei pystytä vähentämään 10 mg:aan prednisonia tai vastaavaa 1. 19
Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista Fimealle: www.fimea.fi tai Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea, Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri, PL 55, FI-00034 Fimea tai Bristol-Myers Squibb lle: puh. 09-25121230, safety_finland@bms.com, fax. 09-25121245. Mikäli tarvitset lisätietoa OPDIVO :n käytöstä, ota yhteyttä Bristol-Myers Squibbin lääkeneuvontaan puhelimitse: 09-25121230. Viitteet: 1. Opdivo. Valmisteyhteenveto. Opdivo and the related logo are trademarks of Bristol-Myers Squibb Company. 2015 Bristol-Myers Squibb Company. All rights reserved. 20 Marraskuu 2015 1506FI15NP06820-01