LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI REBIF 22 mikrogrammaa injektioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT REBIF (beetainterferoni-1a) sisältää 22 mikrogrammaa (6 miljoonaa IU:ä*) beetainterferoni-1a:ta esitäytetyssä ruiskussa. *: määritettynä valmistajan omalla biologisella sytopaattista vaikutusta (CPE) mittaavalla menetelmällä IFN beeta-1a standardiin nähden. Referenssinä käytetään kansainvälisellä NIHstandardilla (GB-23-902-531) kalibroitua standardia. 3. LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Terapeuttiset indikaatiot REBIF 22 mikrogrammaa on indikoitu aaltoilevan (relapsoiva-remittoiva) multippeliskleroosin (MStaudin) hoitoon liikuntakykyisille potilaille, joilla on ollut vähintään kaksi neurologista toimintahäiriötä (relapsia) hoitoa edeltävien kahden vuoden aikana. REBIF vähentää pahenemisvaiheiden ilmaantuvuutta ja vaikeusastetta kahden vuoden aikana. REBIF:iä ei vielä ole tutkittu etenevää multippeliskleroosia sairastavilla potilailla ja sen käyttö tulisi lopettaa, mikäli potilaan sairaus muuttuu eteneväksi. 4.2 Annostus ja antotapa REBIF:in suositeltu annos on 22 mikrogrammaa kolmesti viikossa ihonalaisena injektiona. Hoito tulee aloittaa MS-taudin hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa. Jotta takyfylaksia lääkeaineen haittavaikutuksille pääsisi kehittymään ja haittavaikutukset hoidon alkuvaiheessa olisivat mahdollisimman vähäiset, hoito suositellaan aloitettavaksi 20 %:lla ylläpitoannoksesta (4,4 mikrogrammaa/injektio = 0,1 ml) ensimmäisten kahden viikon aikana, 50 %:11a ylläpitoannoksesta (11 mikrogrammaa/injektio = 0,25 ml) annettuna viikolla 3 ja 4, ja täydellä annoksella (22 mikrogrammaa = 0,5 ml) viidennestä viikosta eteenpäin. Kokemuksia multippeliskleroosin REBIF-hoidosta alle 16-vuotiailla lapsilla ei ole. Tästä syystä REBIF-hoitoa ei tulisi näille aloittaa. Tällä hetkellä ei tiedetä, kuinka kauan potilaiden lääkehoitoa tulisi jatkaa. REBIF-hoidon turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu kahta vuotta pidempään kestäneellä hoidolla. Tästä syystä hoidon tuloksellisuuden arvioimista suositellaan kahden vuoden hoidon jälkeen, ja päätöstä pidempiaikaisesta hoidosta potilaskohtaisesti hoitavan lääkärin toimesta. 4.3 Kontraindikaatiot Beetainterferoni-1a on kontraindikoitu potilaille, joiden tiedetään olevan yliherkkiä luonnolliselle tai rekombinantti-interferonille, ihmisalbumiinille tai valmisteen apuaineille. 2

Beetainterferoni-1a on kontraindikoitu raskauden aikana (Ks. myös 4.6 Käyttö raskauden ja imetyksen aikana), potilailla, joilla on vaikeita masennustiloja ja/tai itsemurha-ajatuksia sekä potilailla, joiden epilepsia ei pysy riittävästi hallinnassa lääkehoidolla. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Potilaille on kerrottava yleisimmistä beetainterferonihoitoon liittyvistä haittavaikutuksista, kuten flunssan kaltaisesta oireyhtymästä (ks. 4.8 Haittavaikutukset). Haittavaikutusoireet ovat yleensä voimakkaimmillaan hoitoa aloitettaessa, ja lievittyvät ja harvenevat hoidon jatkuessa. Interferoneja tulisi käyttää varoen potilailla, joilla on masentuneisuutta. Masentuneisuutta ja itsemurha-ajatuksia esiintyy niin multippeliskleroosipotilailla kuin interferonilla hoidetuillakin tavallista enemmän. Beetainterferoni-1a-hoitoa saavia potilaita tulee neuvoa ilmoittamaan mahdollisista masennusoireista ja/tai itsemurha-ajatuksista välittömästi hoitavalle lääkärille. Masennusoireita saaneita potilaita tulee seurata tarkkaan beetainterferoni-1a-hoidon aikana ja hoitaa asianmukaisesti. Beetainterferoni-1a-hoidon keskeyttämistä on harkittava. Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa beetainterferoni-1a:illä potilaita, joilla on aiemmin esiintynyt epileptisiä oireita. Mikäli potilaalla ei aiemmin ole esiintynyt kouristuskohtauksia, mutta niitä ilmaantuu beetainterferoni-1a-hoidon aikana, tulee etiologinen tausta selvittää ja asianmukainen antikonvulsiivinen hoito aloittaa ennen beetainterferoni-1a-hoidon jatkamista. Potilaita, joilla on sydäntauti kuten angina pectoris, sydämen vajaatoiminta tai rytmihäiriö tulee seurata interferonibeeta-1a hoidon aloittamisen jälkeen mahdollisen kliinisen tilan heikkenemisen varalta. Interferonibeeta-1a hoidon mahdollisesti aiheuttamat flunssankaltaiset oireet saattavat altistaa potilaita sydänoireille. Injektiokohdan nekroosia on raportoitu potilailla, jotka ovat käyttäneet REBIF:ä (ks 4.8 Haittavaikutukset). Injektiokohdan nekroosin vähentämiseksi potilaita tulee opastaa seuraavasti : - käytä aseptista injektiotekniikkaa - vaihda injektiokohta joka annoksen jälkeen Injektiotekniikka, tulee kerrata säännöllisesti itse lääkkeensä annostelevien potilaiden kanssa varsinkin, jos pistoskohdan reaktioita esiintyy. Jos potilaalla esiintyy pistospaikoissa ihon rikkoontumista mahdollisesti turvotukseen tai eritevuotoon liittyen, on potilaan käännyttävä lääkärinsä puoleen, ennen kuin hän jatkaa REBIF-injektioiden käyttöä. Jos potilaalla esiintyy ihorikkoja REBIF-hoito tulee keskeyttää kunnes ne ovat parantuneet. Potilaat, joilla on yksittäisiä haavaumia, voivat jatkaa hoitoa sillä edellytyksellä, että nekroosi ei ole kovin laaja. Potilaille tulisi kertoa beetainterferonin keskenmenon vaaraa lisäävästä vaikutuksesta (ks. 4.6 Käyttö raskauden ja imetyksen aikana sekä 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Interferonit aiheuttavat muutoksia laboratorioarvoihin. Tästä syystä multippeliskleroosi-potilaiden normaalien laboratoriomääritysten lisäksi tulee tehdä seuraavat tutkimukset beetainterferoni-1ahoidon aikana: valkosolujen erittelylaskenta, verihiutaleiden määrä ja veren kliinis-kemiallinen analyysi mukaan lukien maksan toimintakokeet. Varovaisuutta ja huolellista seurantaa tulee noudattaa, kun beetainterferoni-1a:iä annetaan potilaille, joilla on vakava munuaisten tai maksan vajaatoiminta tai vaikea myelosupressio (luuytimen vajaatoiminta). Beetainterferoni-1a:ille saattaa kehittyä seerumin neutraloivia vasta-aineita. Vasta-aineiden tarkka esiintyvyys on toistaiseksi epävarmaa. Kliinisen kokemuksen mukaan 24 kk:n hoidon jälkeen noin 24 % potilaista kehittää beetainterferoni-1a:lle vasta-aineita toisinaan ohimenevästi. Vasta-aineiden on todettu heikentävän beetainterferoni-1a:in farmakodynaamista vastetta (beeta-2-mikroglobuliini ja neopteriini). Vasta-aineiden muodostumisen kliinistä merkitystä ei ole täysin selvitetty. 3

Tutkittaessa seerumin vasta-aineiden syntymistä ja ilmenemistä, erilaisten menetelmien ja määritelmien käyttäminen rajoittaa mahdollisuutta verrata antigeenisyyttä eri valmisteiden välillä. 4.5 Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut interaktiot Tutkimuksia yhteisvaikutuksista muiden lääkeaineiden ja REBIF:in (interferonibeeta-1a) välillä ei ole tehty. Interferonien on raportoitu vähentävän joidenkin maksan sytokromi P-450:n välityksellä toimivien entsyymien aktiivisuutta ihmisillä ja eläimillä. Varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa REBIF:iä yhdessä sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joilla on kapea terapeuttinen indeksi ja suuressa määrin maksan sytokromi P-450 järjestelmästä riippuva metaboloituminen, esim. epilepsialääkkeet ja eräät depressiolääkkeet. REBIF:in yhteisvaikutusta kortikosteroidien tai ACTH:n kanssa ei ole tutkittu järjestelmällisesti. Kliiniset tutkimukset osoittavat, että multippeliskleroosipotilaat voivat käyttää REBIF:iä ja kortikosteroideja tai ACTH:ta relapsien aikana. 4.6 Käyttö raskauden ja imetyksen aikana REBIF:iä ei tule antaa raskauden eikä imetyksen aikana. Interferonibeeta-1a:n käyttöä raskaana olevilla naisilla ei ole tutkittu. Apinoilla tehdyissä tutkimuksissa on todettu muiden interferonien suurina annoksina annettuna aiheuttavan keskenmenoja (ks. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden on käytettävä luotettavaa ehkäisymenetelmää REBIFhoidon aikana. Jos potilas suunnittelee raskautta tai tulee raskaaksi, mahdollisista sikiöön kohdistuvista vaaroista on kerrottava ja hoito on lopetettava. REBIF:in erittymisestä äidinmaitoon ei ole tietoa. Rintaruokituille vauvoille mahdollisesti aiheutuvien vakavien haittavaikutusten vuoksi on joko imetys tai REBIF-hoito lopetettava. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Beetainterferoniin liittyvät harvoin raportoidut keskushermostovaikutukset saattavat vaikuttaa potilaiden ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn (ks. 4.8 Haittavaikutukset). 4.8 Haittavaikutukset Interferonihoidon aikana useimmin ilmenevät haittavaikutukset ovat flunssankaltaiset oireet. Tavallisimmat ilmoitetut oireet ovat lihaskipu, kuume, nivelsärky, vilunväristykset, voimattomuus, päänsärky ja pahoinvointi. Flunssankaltaiset oireet ovat yleensä lieviä ja ilmenevät tavallisesti hoidon alussa ja vähenevät hoidon jatkuessa. Reaktiot pistoskohdassa ovat yleisiä ja ovat useimmiten lieviä ja palautuvia. Injektiokohdan nekroosia on raportoitu harvoissa tapauksissa. Kaikissa tapauksissa ihoalueen kuolio parani itsestään. Muita harvinaisempia beetainterferonihoidon aikana raportoituja haittavaikutuksia ovat ripuli, ruokahaluttomuus, oksentelu, unettomuus, huimaus, ahdistuneisuus, ihottuma, vasodilataatio ja palpitaatio. Tyyppi 1-interferonihoitojen yhteydessä on harvoin ilmennyt vakavia haittavaikutuksia keskushermostoon ja sydämeen kuten masentuneisuus, itsemurhayritys, depersonalisaatio, kouristelu ja sydämen rytmihäiriö. Yliherkkyysreaktioita saattaa ilmetä. 4

Mahdolliset muutokset laboratorioarvoissa kuten leukopenia, lymfopenia, trombosytopenia ja kohonnut ALAT, ASAT, γ-gt sekä Afos-tas saattaa ilmetä. Nämä ovat yleensä lieviä, oireettomia ja palautuvia. Vakavien tai pysyvien haittavaikutusten esiintyessä annosta voidaan väliaikaisesti pienentää tai hoito keskeyttää lääkärin harkinnan mukaan. 4.9 Yliannostus Yhtään yliannostustapausta ei ole tähän mennessä kuvattu. Mahdollisessa yliannostustapauksessa potilas tulee toimittaa sairaalahoitoon seurantaa ja tarvittaessa annettavaa oireenmukaista hoitoa varten. 5. FARMAKOLOGISET TIEDOT 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: sytokiinit, ATC-koodi: L03 AA Interferonit (IFN) ovat endogeenisiä glykoproteiineja, joilla on immuunivastetta sääteleviä, antiviraalisia ja antiproliferatiivisia vaikutuksia. REBIF (beetainterferoni-1a) on aminohapposekvenssiltään luonnollisen humaani-beetainterferonin kaltainen. REBIF valmistetaan nisäkässoluissa (hamsterin ovariosoluissa) ja on siksi glykosyloitu kuten luonnollinen proteiini. REBIF:in tarkkaa vaikutusmekanismia multippeliskleroosissa tutkitaan edelleen. REBIF:in tehoa ja turvallisuutta on tutkittu relapsoivaa remittoivaa multippeliskleroosia sairastavilla potilailla ihonalaisin injektioin annosteltuna kolmesti viikossa annoksilla, jotka vaihtelivat 11 ja 44 mikrogramman (3-12 miljoonaa IU) välillä. Rekisteröidyllä annoksella REBIF:in on todettu vähentävän sekä pahenemisvaiheiden ilmaantuvuutta (n. 30% 2 vuoden aikana) että vaikeutta. 5.2 Farmakokinetiikka Terveillä vapaaehtoisilla laskimonsisäisen annostelun jälkeen beetainterferoni-1a:n pitoisuus laskee nopeasti korkeamman kertaluvun kinetiikan mukaisesti. Seerumi-pitoisuuden taso on verrannollinen annoksen suuruuteen. Jakaantumisen puoliintumisaika on minuutteja ja eliminaation puoliintumisaika useita tunteja, mahdollisesti monitilamallin mukaisesti. Lihakseen tai ihon alle annosteltaessa beetainterferonin plasmapitoisuudet jäävät pieniksi, mutta ovat silti mitattavissa 12-24 tuntia annoksesta. Beetainterferoni-1a:n vaikutus on samankaltainen annosteltaessa REBIF ihon alle ja lihakseen. Annettaessa 60 mikrogramman annos on maksimipitoisuus immunomenetelmällä mitattuna noin 6-10 IU/ml keskimäärin 3 tuntia annoksen antamisen jälkeen. Annettaessa ihon alle sama annos neljästi 48 tunnin välein tapahtuu kohtalaista kumuloitumista (n. 2.5 x AUC). Antotavasta riippumatta REBIF saa aikaan selvät farmakodynaamiset muutokset. Kerta-annoksen jälkeen lisääntyy sekä solunsisäinen että seerumin 2-5A-syntetaasin aktiivisuus ja seerumin beeta 2 - mikroglobuliini- ja neopteriinipitoisuudet suurenevat 24 tunnin kuluessa ja alkavat laskea kahden päivän kuluessa. Lihakseen ja ihon alle annetuilla annoksilla saadaan aikaan täysin samanlainen vaikutus. 48 tunnin välein neljästi toistetussa ihonalaisessa annostelussa nämä biologiset vasteet säilyvät ilman merkkejä toleranssin kehittymisestä. Beetainterferoni-1a metaboloituu ja erittyy lähinnä maksan ja munuaisten kautta. 5

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta REBIF:in toksisuutta testattiin kuuden kuukauden ajan apinoilla ja kolmen kuukauden ajan rotilla ilman merkkejä toksisuudesta, lukuun ottamatta ohimenevää lämmönnousua. REBIF:in ei ole osoitettu olevan mutageeninen eikä klastogeeninen. REBIF:n karsinogeenisuutta ei ole tutkittu. Apinoilla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, ettei REBIF ole teratogeeninen. Alfainterferonista ja beetainterferoni-1b:stä saatujen tietojen perusteella interferoneihin on liitetty lievä keskenmenoja lisäävä vaikutus. Beetainterferoni-1a:n vaikutuksista miesten fertiliteettiin ei ole tietoa. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Mannitoli, humaaniseerumin albumiini, natriumasetaatti, etikkahappo, natriumhydroksidi ja injektionesteisiin käytettävä vesi. 6.2 Yhteensopimattomuus Yhteensopimattomuutta ei ole raportoitu. 6.3 Kestoaika 12 kuukautta. 6.4 Säilytys REBIF on säilytettävä 2-8 C:ssa alkuperäispakkauksessaan valolta suojattuna. Ei saa jäätyä. 6.5 Pakkaustyyppi (-tyypit) ja pakkauskoko (-koot) REBIF (beetainterferoni-1a) on saatavilla 1, 3 tai 12 annoksen pakkauksissa. Annos sisältää 0,5 ml injektionestettä 1 ml:n lasiruiskussa, jossa on neula ruostumattomasta teräksestä. 6.6 Käyttö- ja käsittely- ja hävittämisohjeet (tarvittaessa) Käyttövalmista injektionestettä esitäytetyssä ruiskussa. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA ARES-SERONO (Europe) Ltd. 24 Gilbert Street Lontoo W1Y 1RJ Yhdistynyt Kuningaskunta 8. NUMERO YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 6

LIITE II ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA, TOIMITTAMISTA JA KÄYTTÖÄ KOSKEVAT EHDOT TAI RAJOITUKSET SEKÄ MYYNTILUVAN HALTIJAA KOSKEVAT ERITYISVELVOITTEET 7

A. VALMISTUSLUVAN HALTIJA Erän vapauttamisesta vastaava valmistaja Serono Pharma S.p.A.,Via de Blasio, Zona industriale di Modugno, 70123, Bari, Italia. Valmistusluvan on 14. tammikuuta 1995 myöntänyt Ministero della Sanita, Direzione Generale del Servizio Farmaceutico, Via della Civilta Romana 7, Roma Italia. B. TOIMITTAMISTA JA KÄYTTÖÄ KOSKEVAT EHDOT TAI RAJOITUKSET Rajoitettu lääkemääräys (ks. valmisteyhteenveto) C. ERITYISVELVOITTEET Myyntiluvan haltijan on määrätyn aikataulun mukaisesti toteutettava seuraava tutkimusohjelma, jonka tulosten perusteella vuosittain uudelleenarvioidaan valmisteen hyöty/haittasuhde. Kemialliset tiedot 1. Myyntiluvan haltijan tulisi 30. joulukuuta 1998 mennessä plasebo-kontrolloidun III vaiheen, loppuunsaatetun tutkimuksen tuloksiin perustuen esittää eksploratiivisia analyysejä neutraloivien vasta-aineiden oletetuista vaikutuksista Rebifin tehokkuuteen MS-aktiivisuuteen nähden mitattuna magneettikuvauksella (MRI). 2. Myyntiluvan haltijan tulisi lokakuuhun 1999 mennessä esittää 2 vuoden tietoihin perustuen jatkotutkimuksen täydellinen tutkimusraportti. 3. Myyntiluvan haltijan tulisi 30. joulukuuta 1998 mennessä ja ennen annoksia vertailevan jatkotutkimuksen analyysejä: esittää ja perustella potilaiden alaryhmissä suoritetut, annos/vastesuhdetta koskevat analyysit esittää ja perustella suunnitelma siitä, miten on käsiteltävä tilannetta, jossa high responder - ryhmä suhteessa neutraloiviin vasta-aineisiin on tunnistettavissa tilanteessa, jossa MS-aktiivisuus on suhteellisesti lisääntynyt, IFN-aktiivisuuden farmakodynaamiset markkerit ovat matalia ja systeemiset IFN-sivuvaikutukset puuttuvat. (IFN-hoidon lopettaminen ja intensiivisempi MRIseuranta? Vaihtoehtoinen hoito? Annoksen lisääminen ja/tai yritykset kehittää toleranssia?) 1. Myyntiluvan haltijan tulisi lähettää tutkimusraportti käynnissä olevasta vaiheen III tutkimuksesta potilailla, joilla on muu etenevä tauti 30. joulukuuta 2000 mennessä. 8

LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 9

A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 10

Ulkopakkauksessa tai sen puuttuessa sisäpakkauksessa on oltava seuraavat merkinnät (1 esitäytetty ruisku) 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI REBIF 22 mikrogrammaa - injektioneste, liuos Beetainterferoni-1a 2. VAIKUTTAVA AINE Koostumus: Esitäytetty ruisku sisältää: Beetainterferoni-1a 22 mikrogrammaa (6 miljoonaa IU) / 0,5 ml 3. LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos 1 esitäytetty ruisku. 4. LUETTELO APUAINEISTA Mannitoli, humaaniseerumin albumiini, natriumasetaatti, etikkahappo, natriumhydroksidi ja injektionesteisiin käytettävä vesi. 5. ANTOTAPA JA ANTOREITTI Ihonalaiseen injektioon. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ LASTEN ULOTTUMATTOMISSA Ei lasten ulottuville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN Vain kertakäyttöön 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt.ennen: <kuukausi>//<vuosi> 9. ERITYISET SÄILYTYSOHJEET Säilytetään 2-8 C Suojattava valolta. Ei saa jäätyä. 11

10. ERITYISTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI TÄLLAISISTA VALMISTEISTA PERÄISIN OLEVIEN JÄTTEIDEN HÄVITTÄMISELLE Ei tarpeen 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE ARES-SERONO (Europe) Ltd. 24 Gilbert Street, Lontoo W1Y 1RJ Yhdistynyt Kuningaskunta 12. NUMERO YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ EU/1/98/xxx/xxx 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO Erä nro: 14. TOIMITTAMISLUOKKA Reseptilääke 12

Ulkopakkauksessa tai sen puuttuessa sisäpakkauksessa on oltava seuraavat merkinnät (3 esitäytettyä ruiskua) 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI REBIF 22 mikrogrammaa - injektioneste, liuos Beetainterferoni-1a 2. VAIKUTTAVA AINE Koostumus: Esitäytetty ruisku sisältää: Beetainterferoni-1a 22 mikrogrammaa (6 miljoonaa IU) / 0,5 ml 3. LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos 3 esitäytettyä ruiskua. 4. LUETTELO APUAINEISTA Mannitoli, humaaniseerumin albumiini, natriumasetaatti, etikkahappo, natriumhydroksidi ja injektionesteisiin käytettävä vesi. 5. ANTOTAPA JA ANTOREITTI Ihonalaiseen injektioon. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ LASTEN ULOTTUMATTOMISSA Ei lasten ulottuville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN Vain kertakäyttöön 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt.ennen: <kuukausi>//<vuosi> 9. ERITYISET SÄILYTYSOHJEET Säilytetään 2-8 C Suojattava valolta. Ei saa jäätyä. 10. ERITYISTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI TÄLLAISISTA VALMISTEISTA PERÄISIN OLEVIEN JÄTTEIDEN HÄVITTÄMISELLE 13

Ei tarpeen 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE ARES-SERONO (Europe) Ltd. 24 Gilbert Street, Lontoo W1Y 1RJ Yhdistynyt Kuningaskunta 12. NUMERO YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ EU/1/98/xxx/xxx 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO Erä nro: 14. TOIMITTAMISLUOKKA Reseptilääke 14

Ulkopakkauksessa tai sen puuttuessa sisäpakkauksessa on oltava seuraavat merkinnät (12 esitäytettyä ruiskua) 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI REBIF 22 mikrogrammaa - injektioneste, liuos Beetainterferoni-1a 2. VAIKUTTAVA AINE Koostumus: Esitäytetty ruisku sisältää: Beetainterferoni-1a 22 mikrogrammaa (6 miljoonaa IU) / 0,5 ml 3. LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos 12 esitäytettyä ruiskua. 4. LUETTELO APUAINEISTA Mannitoli, humaaniseerumin albumiini, natriumasetaatti, etikkahappo, natriumhydroksidi ja injektionesteisiin käytettävä vesi. 5. ANTOTAPA JA ANTOREITTI Ihonalaiseen injektioon. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ LASTEN ULOTTUMATTOMISSA Ei lasten ulottuville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN Vain kertakäyttöön 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt.ennen: <kuukausi>//<vuosi> 9. ERITYISET SÄILYTYSOHJEET Säilytetään 2-8 C Suojattava valolta. Ei saa jäätyä. 10. ERITYISTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI TÄLLAISISTA VALMISTEISTA PERÄISIN OLEVIEN JÄTTEIDEN HÄVITTÄMISELLE 15

Ei tarpeen 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE ARES-SERONO (Europe) Ltd. 24 Gilbert Street, Lontoo W1Y 1RJ Yhdistynyt Kuningaskunta 12. NUMERO YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ EU/1/98/xxx/xxx 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO Erä nro: 14. TOIMITTAMISLUOKKA Reseptilääke 16

Läpipainopakkauksissa on oltava vähintään seuraavat merkinnät: 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA VAHVUUS JA/TAI ANTOREITTI REBIF 22 mikrogrammaa- injektioneste, liuos 2. ANTOTAPA: Ihonalaiseen injektioon. 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt.ennen: <kuukausi>//<vuosi> 4. VALMISTAJAN ERÄNUMERO Erä nro: 5. SISÄLTÖ PAINON, TILAVUUDEN TAI YKSIKKÖMÄÄRÄN MUKAAN 22 mikrogrammaa (6 miljoonaa IU) / 0,5 ml beetainterferoni-1a 6. ERITYISET SÄILYTYSOHJEET Säilytetään 2-8 C Ei saa jäätyä. Suojattava valolta. 17

B. PAKKAUSSELOSTE 18

Pakkausseloste Hyvä potilas, Tämä pakkausseloste sisältää tärkeää tietoa Sinulle, joten luethan sen huolella. Mikäli Sinulla on lisää kysyttävää, käänny lääkärisi puoleen. Lääkevalmisteen nimi REBIF 22 mikrogrammaa - injektioneste, liuos Beetainterferoni-1a KOOSTUMUS Mikä on vaikuttava-aine? REBIF:in vaikuttava aine on beetainterferoni-1a. Jokaisessa ruiskussa on 22 mikrogrammaa beetainterferoni-1a:ta 0,5 ml:ssa. Mitä muuta REBIF sisältää? REBIF sisältää myös mannitolia, ihmisen seerumin albumiini, natriumasetaattia, etikkahappoa, natriumhydroksidia ja injektionesteisiin käytettävää vettä. Lääkemuoto ja Sisällön Määrä sekä Farmakoterapeuttinen Ryhmä Mitä REBIF on? REBIF on esitäytetyssä ruiskussa oleva valmis injektioneste. Ruiskussa on kiinteä neula itseannostelua varten. Ruisku on käyttövalmis ja sisältää 0,5 ml liuosta. REBIF kuuluu lääkeaineluokkaan nimeltään interferonit. Ne ovat luonnollisia aineita, jotka välittävät viestejä solujen välillä. Elimistö itse tuottaa interferoneja ja niiden merkitys elimistön immuunijärjestelmässä on oleellinen. Interferonit auttavat rajoittamaan multippeliskleroosiin liittyviä keskushermoston vaurioita. Tätä vaikutusmekanismia ei täysin tunneta. REBIF on erittäin puhdas liukoinen proteiini, joka on täysin ihmisen elimistön tuottaman luonnollisen beetainterferonin kaltainen. MYYNTILUVAN HALTIJA Kuka vastaa REBIF:in markkinoinnista? Ares-Serono (Europe) Ltd. 24, Gilbert Street London W1Y 1RJ Yhdistynyt Kuningaskunta VALMISTAJA Kuka vastaa REBIF:in valmistuksesta? Serono Pharma S.P.A. Via de Blasio, Zona Industriale di Modugno 70123 Bari, Italia 19

TERAPEUTTISET INDIKAATIOT Miksi REBIF:iä käytetään? REBIF:iä käytetään aaltoilevan multippeliskleroosin hoitoon. Sen on todettu vähentävän pahenemisvaiheiden määrää ja vaikeutta sekä pidentävän aikaa pahenemisvaiheiden välillä. Tämä lääke on määrätty sinulle henkilökohtaisesti, eikä sitä tule antaa muille. KONTRAINDIKAATIOT Milloin REBIF:iä ei tule käyttää? Sinun ei tule käyttää REBIF:iä, mikäli olet raskaana tai olet vakavasti masentunut tai sinulla on epilepsia, joka ei pysy hallinnassa hoidolla tai sinulla on allergiaa tai yliherkkyyttä lääkkeelle tai sen ainesosille. Mitä raskauden aikana tulee ottaa huomioon? Sinun ei tule käyttää REBIF:iä, mikäli olet raskaana tai suunnittelet raskautta. Ilmoita lääkärillesi välittömästi, mikäli tulet raskaaksi lääkityksen aikana. Mitä tulee huomioida lasten kohdalla? Mikäli olet alle 16-vuotias, Sinun ei tule käyttää REBIF:iä, koska lääkettä ei ole tutkittu tällä potilasryhmällä. Tuleeko REBIF:iä käyttää vain lääkärin määräyksestä? REBIF on reseptilääke ja on siksi saatavilla ainoastaan lääkärin määräyksestä. KÄYTTÖÄ KOSKEVAT VAROTOIMENPITEET Mitä varotoimia tulee noudattaa? Jotta REBIF-hoito olisi turvallista ja tehokasta, tulisi seuraavat asiat huomioida: REBIF-valmistetta tulee käyttää vain lääkärin valvonnassa. Kerrothan lääkärillesi, mikäli Sinulla on luuydinsairaus, munuaisen tai maksan toiminnan häiriöitä tai taipumusta masennukseen tai sinulla on epilepsia. Näissä tapauksissa lääkärisi seuraa hoitoasi tavallista tarkemmin. Pistospaikan nekroosia (ihon rikkoontumista ja kudosvaurioita) on raportoitu potilailla, joita on hoidettu REBIF:illä. Vahingon vaaran vähentämiseksi noudata ohjeita, jotka voit lukea kappaleesta välttämättömät lääkkeen oikeaa käyttöä koskevat ohjeet. Jos sinulla ilmaantuu kiusallisia paikallisia iho-oireita, ota yhteys lääkäriisi. Älä muuta lääkkeen annosta äläkä pistosajankohtaa keskustelematta ensin lääkärisi kanssa. Älä lopeta lääkkeen käyttöä keskustelematta lääkärisi kanssa. Kerro lääkärillesi, mikäli olet allerginen tai yliherkkä jollekin lääkkeelle. REBIF hoidon aikana kehosi voi tuottaa aineita (joita kutsutaan neutraloiviksi vasta-aineiksi), jotka voivat vähentää hoidon tehoa. Tätä esiintyy vain osalla potilaista eikä etukäteen voi tietää kuulutko sinä tähän potilasryhmään. YHTEISVAIKUTUKSET MUIDEN LÄÄKKEIDEN KANSSA JA MUUT YHTEISVAIKUTUKSET, JOTKA VOIVAT VAIKUTTAA LÄÄKKEEN TEHOON 20

Mitä yhteisvaikutuksia saattaa ilmaantua muiden lääkkeiden kanssa? REBIFillä ei normaalisti ole yhteisvaikutusta muiden lääkkeiden kanssa, mutta kerrothan lääkärillesi tai apteekkiisi, mikäli käytät muita lääkkeitä tämänhetkisiin oireisiisi. ERITYISVAROITUKSET Mitä tulee huomioida liikenteessä? Itse tauti tai sen hoidon vaikutukset saattavat vaikuttaa ajokykyysi. Keskustele asiasta lääkärisi kanssa. Mitä tulee huomioida käytettäessä koneita? Itse tauti tai sen hoidon vaikutukset saattavat vaikuttaa koneiden käyttökykyysi. Keskustele asiasta lääkärisi kanssa. Mitä tulee huomioida imetyksen aikana? Kerrothan lääkärillesi ennen hoidon aloittamista mikäli imetät. REBIF in käyttöä ei suositella imetyksen aikana. Mitä tulee huomioida, kun tätä lääkettä annetaan lapsille? REBIF:iä ei tule käyttää lapsilla. REBIF on pidettävä poissa lasten ulottuvilta, kuten muutkin lääkkeet. Mitä muuta tulee huomioida? Kerro lääkärillesi, mikäli sinulla on ollut epileptisiä kohtauksia tai sydänsairaus, jotta hän voi seurata tarkkaan näiden tilojen mahdollista pahenemista. VÄLTTÄMÄTTÖMÄT LÄÄKKEEN OIKEAA KÄYTTÖÄ KOSKEVAT OHJEET Paljonko REBIF:iä tulee käyttää ja kuinka usein sitä otetaan? Annos Suositeltu annos on 22 mikrogrammaa (6 miljoonaa IU:ä) kolmesti viikossa. Mikäli mahdollista, lääke tulee ottaa samaan aikaan (mieluimmin illalla), samoina päivinä (vähintään 48 tunnin välein) joka viikko. Saattaa olla, että REBIF:in vaikutukset eivät heti ole havaittavissa. Tästä syystä hoitoa tulee jatkaa säännöllisesti, jotta haluttuun tulokseen päästään. Mikäli olet epävarma lääkityksen hyödyllisyydestä, ota yhteys lääkäriisi. Hoidon aloitus Aloitettaessa REBIF hoitoa haittavaikutuksia voidaan vähentää seuraavin toimenpitein: Kahden ensimmäisen viikon aikana pistä ainoastaan 0,1 ml jokaisena hoitopäivänä (jätä käyttämättä 0,4 ml). Seuraavien kahden viikon aikana pistä vain 0,25 ml jokaisena hoitopäivänä (jätä käyttämättä 0,25 ml). Viidennestä viikosta eteenpäin pistä ruiskun koko määrä (0,5 ml). Miten REBIF:iä käytetään? REBIF pistetään (ihon alle) ihonalaiskudokseen. 21

Mikäli mahdollista, ensimmäinen injektio pistetään yhdessä terveydenhuollon ammattilaisen kanssa. Koska REBIF on käyttövalmiissa ruiskussa, Sinä, perheenjäsenesi tai ystäväsi voi turvallisesti antaa lääkkeen kotona. Lue huolellisesti seuraavat REBIF in käyttöohjeet: Lääkkeen pistäminen ihon alle Valitse pistoskohta. Lääkärisi neuvoo sinua mahdollisten pistoskohtien valinnassa (hyviä kohtia ovat reiden yläosa ja vatsan alaosa). Ota ruiskusta kynäote. On suositeltavaa, että vaihdat pistoskohtaa päivittäin, jottei samaan kohtaan pistetä liian usein. HUOM. Älä pistä ihossasi sellaiseen kohtaan, missä on turvotusta, kyhmy tai kipua. Keskustele lääkärisi tai muun terveydenhuollon ammattilaisen kanssa näistä. Pese kädet huolellisesti vedellä ja saippualla. Ota REBIF-ruisku pakkauksestaan avaamalla takaa muovisuojus. Puhdista pistoskohdan iho vanulla, jossa on desinfiointiainetta. Anna ihon kuivua. Jos desinfiointiainetta jää iholle, se saattaa hieman kirvellä. Ota ihopoimu sormien väliin (nostaen kevyesti ylös). Pidä ranteesi rennosti lähellä pistoskohtaa, pistä neula kohtisuorasti ihoon nopealla, varmalla liikkeellä. Ruiskuta lääke työntäen tasaisesti (työnnä mäntää koko ajan, kunnes ruisku on tyhjä). Pidä vanutuppoa pistoskohdassa. Poista neula ihosta. Hiero pistoskohtaa hellästi kuivalla vanutupolla. Heitä pois kaikki käytetyt välineet: kun olet antanut pistoksen, pane ruisku heti sopivaan keräysastiaan. Kuinka kauan REBIF:in käyttöä tulee jatkaa? Seuraa lääkärisi ohjeita. ERITYISOHJEET Mitä tehdä, jos annostelet yliannoksen REBIF:iä? Yhtään yliannostustapausta ei tähän mennessä ole raportoitu. Mahdollisen yliannostuksen sattuessa ota välittömästi yhteyttä lääkäriisi. Mitä tehdä, jos annos jää ottamatta? Mikäli annos jää ottamatta, jatka pistämistä seuraavasta suunnitellusta pistospäivästä eteenpäin. Mitä sinun tulee tehdä, jos keskeytät tai lopetat hoidon ennenaikaisesti? 22

Älä lopeta hoitoa ennen kuin olet keskustellut lääkärisi kanssa. Milloin ja miten REBIF-hoito päättyy? Lääkärisi päättää hoidon kestosta ja päättymisestä. HAITTAVAIKUTUKSET Millaisia haittavaikutuksia REBIF saattaa aiheuttaa? REBIF saattaa aiheuttaa haittavaikutuksia. Beetainterferoni saattaa aiheuttaa flunssan kaltaisia oireita kuten päänsärkyä, kuumetta, vilunväristyksiä, nivel- ja lihassärkyä ja pahoinvointia. Nämä vaikutukset ovat yleensä lieviä ja yleisempiä hoidon alussa ja vähenevät lääkkeen käytön jatkuessa. Mikäli joku näistä haittavaikutuksista on vaikea tai pysyvä, ota yhteyttä lääkäriisi. Lääkärisi saattaa määrätä sinulle kipulääkettä tai saattaa väliaikaisesti muuttaa annostusta. Pistospaikan reaktioita kuten punoitusta, turvotusta, värin muutoksia, tulehdusta, kipua, iho- ja kudosvauriota eli nekroosia sekä muita reaktiota saattaa esiintyä (ks. kappale Käyttöä koskevat varotoimenpiteet ). Tavallisesti pistospaikan reaktiot vähenevät ajan myötä. Muita, harvinaisempia beetainterferonihoidon aikana raportoituja haittavaikutuksia ovat ripuli, ruokahalun väheneminen, oksentelu, univaikeudet, huimaus, levottomuus, ihottuma, verisuonten laajeneminen ja sydämentykytys. Tietyt laboratorioarvot saattavat muuttua: valkoisten verisolujen tai verihiutaleiden määrä voi vähentyä ja maksa-arvot aluksi muuttua. Nämä muutokset ovat yleensä oireettomia ja tavallisesti palautuvia ja lieviä, eivätkä vaadi mitään erityistä hoitoa. MS-potilailla saattaa esiintyä masennusta. Mikäli tunnet itsesi masentuneeksi, ota välittömästi yhteyttä lääkäriisi. Mihin toimenpiteisiin tulee ryhtyä haittavaikutusten ilmetessä? Mikäli haittavaikutuksia ilmenee - myös sellaisia, joita ei ole mainittu edellisessä kappaleessa - ota yhteyttä lääkäriisi tai apteekkiin. SÄILYTYSOHJEET Käytettävä ennen... Älä käytä lääkettä pakkaukseen merkityn kelpoisuusajan umpeuduttua. Älä käytä lääkettä, mikäli huomaat lääkkeen ulkonäön muuttuneen. Säilytä poissa lasten ulottuvilta. Miten REBIF säilytetään? REBIF säilytetään 2-8 C:ssa alkuperäispakkauksessaan valolta suojattuna. Ei saa jäätyä. Mikäli lääkettä jää yli, palauta se apteekkiin hävitettäväksi. PÄIVÄMÄÄRÄ, JOLLOIN PAKKAUSSELOSTETTA ON VIIMEKSI MUUTETTU Milloin tämä pakkausseloste on tehty? Jos kysymyksiä ilmenee, käännythän lääkärisi tai apteekkisi puoleen. 23

Lisätietoja saat paikalliselta Ares-Serono (Europe) Ltd.:n edustajaltasi, jotka ovat Ares-Serono Yhtymän toimistoja : Belgique/België/Belgien France Österreich t Hofveld 6 E 6 L Arche du Parc Wienerbergstrasse 7 B-1702 Groot-Bijgaarden 738, rue Yves Kermen A-1810 WIEN Tel.: 32-2-481 75 80 F-92658 BOULOGNE Cedex Tel.: 43-1-604 76 90-0 Tel.: 33-1-47 61 13 13 Danmark Ireland Portugal Århusgade 88, 7 99 Bridge Road East Av. Eng. Duarte Pacheco DK-2100 KØBENHAVN Ø WELWYN GARDEN CITY Torre 1-8º Piso-Sala 4 Tel.: 45-35 25 35 50 Herts, AL7 1BG, UK P-1070 LISBOA Tel.: 44-1707-33 19 72 Tel.: 351-1-388 49 50 Deutschland Italia Suomi/Finland Gutenbergstrasse 5 Via Casilina 125 Rajatorpantie 41C D-85716 I-00176 ROMA FIN-01640 VANTAA UNTERSCHLEISSHEIM Tel.: 39-6-70 38 41 Tel.: 358-9-85 20 20 20 Tel.: 49-89-321 56 0????da Luxembourg Sverige????ts?? 3-5 t Hofveld 6 E 6 Box 1803 GR-15125?a???s? B-1702 Groot-Bijgaarden S-171 21 SOLNA???. 30-1-6144-001 Belgique Tel.: 46-8-562 445 00 Tel.: 32-2-481 75 80 España Nederland United Kingdom Maria de Molina, 40 Koninginnegracht 28 99 Bridge Road East E-28006 MADRID NL-2514 AB DEN HAAG WELWYN GARDEN CITY Tel.: 34-1-563 41 43 Tel.: 31-70-30 25 700 Herts, AL7 1BG, UK Tel.: 44-1707-33 19 72 24