Lääkeainepitoisuuden määrittämisen edellytyksenä

Katsaus KARI LAINE Lääkeaineiden pitoisuusmittaukset ovat valikoiduissa tapauksissa merkittävä apu lääkehoidon toteutuksessa. Jotta resurssit kohdistettaisiin oikein, tulee harkita tarkoin, mitä pitoisuusmittauksia kannattaa käyttää. Pitoisuusmittausten perusedellytys on pitoisuuden korrelaatio lääkehoitovasteeseen. Lääkehoidon keskeinen ongelma on se, että annos ennustaa usein huonosti pitoisuutta, ja tällöin vaste lääkkeeseen voi olla yllättävä. Pitoisuusmittauksilla voidaan näissä tapauksissa löytää ääritapauksissakin potilaalle sopiva lääkeannos. Lääkepitoisuuksien viitearvot riippuvat lääkkeen käyttöaiheesta, ja ne on annettu lääkkeen minimipitoisuudelle annosvälillä vakaassa tilassa. Näytteenoton oikeaan ajankohtaan tulee kiinnittää erityistä huomiota mittauksen tulosta tulkittaessa. Duodecim 2004;120:1763 9 Lääkeainepitoisuuden määrittämisen edellytyksenä on, että lääkepitoisuuden ja lääkkeen vaikutuksen tai haittavaikutusten välillä on osoitettu olevan yhteys (Gross 2001). Useat laboratoriot antavat kuitenkin»viitearvoja» myös lääkeaineille, joiden osalta tätä riippuvuussuhdetta ei ole osoitettu, mikä voi johtaa taloudellisten resurssien epätarkoituksenmukaiseen käyttöön. Taulukossa 1 on lueteltu lääkeaineita, joille on olemassa selkeästi määritetyt, tieteellisesti dokumentoidut viitearvot. Niiden pitoisuusmäärityksille on siis olemassa lääketieteelliset perusteet. Käytännön ohjeet lääkehoidosta ovat usein varsin yksinkertaistettuja. Todellisuudessa yksilöiden välillä on suuria eroja pitoisuuden muodostumisessa ja vaikutuksessa, mikä vaatii paljon suurempien annosskaalojen käyttöä kuin esimerkiksi Pharmaca Fennicassa on esitetty. Yksilölliset erot lääkeaineen pitoisuuden muodostumisessa ovat toinen keskeinen syy lääke pitoisuuden mittaamiseen, koska näissä tilanteissa annos ennustaa huonosti pitoisuutta. Kysymys on yhtä hyvin lääkkeen liian pienestä kuin liian suuresta vaikutuksesta. Lääkeaineiden pitoisuuksien mittauksilla ei ole keskeistä asemaa hoidon tukena silloin, kun käytettävissä on hyviä kliinisiä tutkimuksia tai mittauksia tai muita laboratoriokokeita hoidon tehon ja turvallisuuden seuraamiseksi (www. janusinfo.org). Esimerkkejä tästä ovat syketaajuus beetasalpaajahoidon seurannassa, verenpainetaso kohonneen verenpaineen lääkehoidossa tai INR-seuranta varfariinihoidossa. Pitoisuusmittaukset ovat keskeisiä silloin, kun hoitovastetta on vaikea selvittää nopeasti, kuten esimerkiksi epilepsian hoidossa. Väestötason tieto tarvittavista pitoisuuksista auttaa määrittämään epilepsialääkkeen yksittäisen annoksen heti suurimmalla osalla potilaista. Kaikki potilaat eivät saa maksimaalista hyötyä lääkehoidosta viitealueen pitoisuusarvoilla. Esimerkiksi epilepsian hoidossa potilaskohtainen pitoisuustaso, jolla on vuosien kuluessa saatu paras vaste, on keskeinen hoitoa ohjaava tieto. Immonosuppressiivisten lääkeaineiden pitoisuusmääritykset ovat olleet keskeinen osa hoitoa, koska erityisesti elinsiirtopotilailla tehon puute aiheuttaa merkittävän kliinisen ongelman. Toisaalta esimerkiksi syklosporiinihoidon aikana munuaistoksisuutta on vaikea erottaa mu nuais siirteen hyljintäreaktiosta, jolloin syklosporiini pitoisuus on keskeinen viite siitä, onko kysymyksessä liian pieni vai liian suuri lääkevaikutus (www. janusinfo.org). Vastaavasti amino gly ko si dien maksimipitoisuuden määrit- 1763

TAULUKKO 1. Tärkeimpien mitattavien lääkepitoisuuksien viitearvoja. Lääke Viitealue Huomautuksia Näyte Aika vakaan tilan saavuttamiseen Amikasiini 1 <5 µg/ml (min) / 30 50 (max, 1 h) 2 3 x vrk:ssa otettaessa <15 / 20 30 µg/ml seerumi Amitriptyliini 2 400 800 nmol/l (depressio) amitriptyliini + nortriptyliini seerumi 10 vrk Digoksiini 1,0 2,6 nmol/l vanhukset herkkiä pitoisuuksille >1,5 nmol/l seerumi 7 vrk Disopyramidi 8 20 µmol/l seerumi 3 vrk Fenobarbitaali 40 135 µmol/l pienentää muiden epilepsialääkkeiden seerumi 3 viikkoa pitoisuutta Fenytoiini 2 40 80 µmol/l vapaa pitoisuus norm. 10 % seerumi 7 vrk Flekainidi 2 0,4 2,1 µmol/l seerumi 5 vrk Gentamysiini 1 <1 µg/ml (min) / 5 12 µg/ml (max, 1 h) 2 3 x vrk:ssa otettuna <15 / 20 30 seerumi Haloperidoli 2 10 40 nmol/l depot-inj. maksimipit. 7 vrk:n kuluttua seerumi 5 vrk Hydroksiklorokiini 200 1500 nmol/l reumasairaudet kokoveri useita viikkoja Imipramiini 2 900 1 800 nmol/l (depressio) imipramiini + desmetyyli-imipramiini seerumi 10 vrk Imipramiini 2 400 800 nmol/l (neuropaattinen kipu) imipramiini + desmetyyli-imipramiini Karbamatsepiini 20 40 µmol/l seerumi 3 viikkoa Klonatsepaami 500 2 000 nmol/l (depressio) seerumi 21 vrk Klotsapiini 40 200 nmol/l tupakointi kiihdyttää metaboliaa seerumi 10 vrk Klorokiini 1070 1800 nmol/l kokoveri useita viikkoja Lidokaiini 8 40 µmol/l rytmihäriöiden hoito seerumi 6 vrk Litium 0,5 0,8 mmol/l (ylläpitovaihe) seerumi 5 vrk 0,5 1,2 mmol/l (akuutti vaihe) Meksiletiini 2 3 10 µmol/l seerumi 5 vrk Netilmysiini 1 <1 µg/ml (min) / 7 15 µm/ml (max, 1 h) 2 3 x vrk:ssa: <2 / 5 12 µg/ml seerumi Nortriptyliini 2 200 600 nmol/l seerumi 10 vrk Olantsapiini >30 nmol/l tupakointi laskee pitoisuutta seerumi 10 vrk Perfenatsiini 2 2 6 nmol/l (monoterapia) dekanoaatin vakaa tila 3. annoksen jälkeen seerumi 3 vrk Siklosporiini 1. kk 160 240 ng/ml, sitten 70 150 viitearvot riippuvat analyysimetodista kokoveri 2 vrk (munuaissiirto) Siklosporiini (keuh- alussa n. 350 ng/ml, ylläpito <250 ng/ml viitearvot riippuvat analyysimetodista kokoveri 2 vrk ko/luuydinsiirto) Siklosporiini 100 200 ng/ml (ylläpitohoito) viitearvot riippuvat analyysimetodista kokoveri 2 vrk (maksansiirto) Siklosporiini (aplas- 75 175 ng/ml viitearvot riippuvat analyysimetodista kokoveri 2 vrk tinen anemia) Siklosporiini (auto- 75 175 ng/ml viitearvot riippuvat analyysimetodista kokoveri 2 vrk immuunitaudit) Takrolimuusi alussa 10 20 ng/ml, ylläpito 5 15 ng/ml varo lääkeinteraktioita kokoveri 3 vrk (munuaissiirto) Takrolimuusi alussa 10 15 ng/ml, ylläpito 5 15 ng/ml varo lääkeinteraktioita kokoveri 3 vrk (maksansiirto) Teofylliini 40 110 µmol/l vastasyntyneet 40 70 µmol/l seerumi 3 vrk Tobramysiini 1 <1 (min) / 7 15 (µg/ml) (max, 1 h) 2 3 x vrk:ssa <2 / 5 12 µg/ml seerumi Valproaatti 350 700 µmol/l vapaa pitoisuus kasvaa hypoalbuminemiassa seerumi 5 vrk Vankomysiini 1 9 15 µg/ml (min) / <50 µg/ml (max, 1 h) seerumi 1 Aminoglykosidien pitoisuusmäärityksissä mitataan sekä huippupitoisuus (yhden tunnin kuluttua infuusion loppumisen jälkeen) että minimipitoisuus (juuri ennen seuraavaa infuusiota) 2 Lääkeaineen hajoaminen on geneettisen vaihtelun säätelemää, ja täten pitoisuusmäärityksillä on keskeinen arvo annoksen säätelyssä 1764 K. Laine

tämisellä taataan riittävä konsentraatio hengenvaarallisen infektion hoidossa ja minimipitoisuuden avulla seurataan hoidon turvallisuutta (Begg ym. 2001). Pitoisuusmäärityksen hyvin tavallinen aihe on epäily heikosta hoitomyöntyvyydestä. Tällä voi olla myös merkittävä taloudellinen merkitys. Pitoisuusmittauksilla voidaan esimerkksi osoittaa, että potilas jättää ottamatta yhteiskunnan rahoittamat kalliit HIV-lääkkeet (Back ym. 2001). Taulukossa 2 on lueteltu lääkeainepitoisuuksien mittaamisen keskeiset aiheet. Miksi lääkeainepitoisuus vaihtelee yksilöittäin? TAULUKKO 2. Lääkepitoisuuksien mittaamisen keskeisiä yleisiä aiheita ja esimerkkejä tärkeistä lääkeaineryhmistä. Pitoisuusmittauksen perusedellytys on, että lääkkeen ja/tai sen aktiivisen metaboliitin pitoisuus ja kliininen vaste korreloivat. Suuri yksilöllinen vaihtelu lääkkeen pitoisuudessa psyykenlääkkeet Tehon puute aiheuttaa merkittävän kliinisen ongelman immunosuppressiolääkkeet, antibiootit, epilepsialääkkeet Sairauden oiretta vaikea erottaa haittavaikutuksesta (liian suuri vs. liian pieni lääkevaikutus) immunosuppressiolääkkeet, digoksiini ja muut rytmihäiriölääkkeet Epäily heikosta hoitomyöntyvyydestä neuroleptit, mielialaa tasaavat lääkkeet, HIV-lääkkeet Lääkkeen terapeuttinen leveys on pieni ja toksisuus ongelmana kliinisessä työssä immunosuppressio- ja epilepsialääkkeet, litium, aminoglykosidit, digoksiini Raskaudenaikainen lääkehoito masennuslääkkeet Lääkeainepitoisuuden muodostuminen on sekä geneettisen että ympäristötekijöiden säätelemää. Lääkkeiden imeytymisessä, jakautumisessa, metaboliassa ja poistumisessa elimistöstä on suuria yksilöllisiä eroja. Tämä voi johtaa yli 100- kertaisiin eroihin lääkeaineen pitoisuuksissa eri potilaiden välillä, vaikka kaikille annettaisiin sama annos. Nimenomaan tätä vaihtelua voidaan todentaa lääkeaineiden pitoisuusmittauksilla (kuva 1). Merkittävä farmakodynaaminen eli lääkkeen vaikutustavan vaihtelu voi kuitenkin aiheuttaa sen, että pitoisuus ei kuitenkaan ennusta vastetta lääkkeeseen. Tällöin pitoisuusmäärityksestä ei ole hoidossa merkittävää apua. Geneettiset erot lääkeaineita metaboloivien entsyymien aktiivisuuksissa (geneettinen polymorfia) ovat keskeisin ja parhaiten tunnettu syy lääkeaineen pitoisuuden vaihteluun yksilöiden välillä. Lisäksi monet ympäristötekijät, kuten yhteisvaikutukset toisten lääkkeiden, ravinnon tai nautintoaineiden kanssa lisäävät lääkemetabolian vaihtelua ja täten myös lääkehoidon epäonnistumista tai haittavaikutuksia. Kolmantena merkittävänä tekijänä vaihtelua lisää maksan tai munuaisten vajaatoiminta. Näissä tilanteissa asiantuntijan tekemä pitoisuusmääritys auttaa tuloksen tulkinnassa ja kliinisen ongelman ratkaisemisessa (Gross 2001). Milloin ja miten näyte tulisi ottaa? Jollei muuta mainita, lääkepitoisuuden viitearvo koskee aina minimipitoisuutta (juuri ennen seuraavaa annosta) annosvälillä vakaassa tilassa. Vakaan tilan saavuttamiseen kuluva aika on 3 5 kertaa lääkepitoisuuden puoliintumis aika, joka sekin vaihtelee yksilöittäin. Taulukossa 1 on lueteltu vakaan tilan saavuttamiseen keski- Farmakokineettinen vaihtelu Farmakodynaaminen vaihtelu ANNOS Imeytyminen Jakautuminen Metabolia Eritys Pitoisuus veressä Sitoutuminen vaikutuskohtaan ja reseptorivaste Kliininen vaikutus KUVA 1. Farmakokineettisen ja farmakodynaamisen vaihtelun merkitys lääkkeen pitoisuuden ja vaikutuksen kannalta. 1765

määrin kuluvat ajat mitattaville lääkeaineille eli aika, jonka verran tulee odottaa lääkityksen aloittamisen tai annoksen muuttamisen jälkeen ennen kuin pitoisuusmääritys kannattaa tehdä. Keskeisin virhe lääkeainepitoisuuden mittauk sissa on se, että näyte ei edusta minimipitoisuutta, vaikka se tulkitaan tällaiseksi. Muuta kuin minimipitoisuutta on hyvin vaikea verrata viitearvoihin. Näyte tulee aina ottaa juuri ennen seuraavaa annosta. Muutaman tunnin viive näytteen ottamisessa ei ole mikään ongelma, koska eliminaatiovaiheessa lääkeainepitoisuus vaihtelee yleensä hyvin vähän (kuva 2). Jos sen sijaan potilas on ottanut aamulääkkeensä ennen laboratorioon menoa, mitataankin maksimipitoisuutta ja pitoisuus tulkitaan virheellisesti liian suureksi (kuva 2). Vastaavasti akuuteissa kliinisissä ongelmatilanteissa otettujen lääkeainepitoisuuksien tulkinnassa tulee olla varovainen. Näyte edustaa harvoin minimipitoisuutta. Se, mistä veren komponentista lääkeainepitoisuus määritetään, vaikuttaa joskus hyvinkin paljon pitoisuuteen. Klorokiini jakautuu vahvasti punasoluihin, ja täten kokoverestä mitattavat klorokiinipitoisuudet ovat kymmenkertaisia verrattuna plasmasta tai seerumista mitattuihin (www. janusinfo.org). Tämän vuoksi klorokiinia mitataan kokoverestä, samoin syklosporiinia ja takrolimuusia (taulukko 1). Milloin pitää määrittää vapaan pitoisuuden osuus? Lääkeainepitoisuus edustaa aina veressä vapaan ja proteiineihin sitoutuneen osuuden summaa eli kokonaispitoisuutta. Fenytoiinin, karbamatsepiinin ja valproaatin kohdalla vapaan pitoisuuden määrityksestä on kuitenkin apua erityistapauksissa. Tällaisia tilanteita ovat hypoalbuminemia, raskauden aiheuttama hemodiluutio, mu nuaisten vajaatoiminnasta johtuva uremia (ureaaineet kilpailevat sitoutumispaikoista veren kantajaproteiineissa) ja tietyt lääkeinteraktiot (esim. asetyylisalisyylihappo). Lisäksi valproaatin vapaa pitoisuus kasvaa kokonaispitoisuuden mukana (www. janusinfo.org). Valproaatin tai fenytoiinin vähentynyt sitoutuminen veren proteiineihin aiheuttaa sen, että kokonaispitoisuus Seerumin digoksiinipitoisuus (nmol/l) 4,0 3,0 2,0 1,0 0 C min 0 4 8 12 16 20 24 Aika (tuntia) Viitealue 1,0 2,6 nm Cmin KUVA 2. Digoksiinipitoisuuden vaihtelu annosten välillä (24 tuntia) eräällä potilaalla ja näytteenottajankohdan merkitys tuloksen tulkinnan kannalta. Jos näyte otetaan 2 4 tuntia digoksiiniannoksen ottamiseen jälkeen ja tulosta verrataan viitearvoihin on tuloksen tulkinta virheellinen. Potilaan digoksiiniannos vaikuttaa pikemmin liian suurelta kuin liian pieneltä. heijastaa huonosti lääkevaikutusta, koska vapaa pitoisuus on suhteessa suurempi. Toisin sanoen haittavaikutuksia voi näissä tiloissa esiintyä, vaikka kokonaispitoisuus ei siihen viittaisi (www. janusinfo.org). Keskeisimmät mitattavat lääkeaineryhmät Keskeisimpien mitattavien lääkeaineiden suositellut viitealueet on lueteltu taulukossa 1. Epilepsialääkkeet. Fenytoiini metaboloituu polymorfisten sytokromi P450 -entsyymien (CYP) 2C9 ja 2C19 avulla. Fenytoiinin metabolia on saturoituvaa ja saturaatiokynnys vaihtelee yksilöittäin entsyymien aktiivisuuden mukaan. Tämän vuoksi fenytoiiniannoksen vähäinenkin suurentaminen voi aiheuttaa pitoisuuden ja vaikutusten rajun kasvun. Tämä on keskeinen syy siihen, miksi fenytoiinipitoisuus kannattaa tarkistaa jokaisen annosmuutoksen jälkeen (www. janusinfo.org). Lisäksi potilaan muu lääkehoito voi vaikuttaa fenytoiinin pitoisuuteen. Esimerkiksi karbamatsepiini lisää fenytoiinin eliminaatiota ja tarvittavan annoksen suuruutta. Flukonatsoli puolestaan voi fenytoiinin vähentyneen eliminaation takia aiheuttaa suuria pitoisuuksia ja vaikeita haittavaikutuksia. Lievissä epilepsioissa osa potilaista säästyy kohtauksilta pitoisuustasoilla 10 20 µmol/l (www. janusinfo.org). 1766 K. Laine

Karbamatsepiinin metabolialle on tyypillistä autoinduktio, jonka seurauksena tila vakaantuu vasta 2 3 viikon hoidon jälkeen (www. janusinfo. org). CYP3A4:n induktorit fenobarbitaali ja fenytoiini pienentävät karbamatsepiinipitoisuutta, kun taas saman entsyymin estäjät, kuten erytromysiini, itrakonatsoli ja diltiatseemi, lisäävät sitä. Taulukossa 1 mainittu viitearvo näyttäisi pätevän epilepsian lisäksi myös trigeminus neuralgian hoidossa (Eadie 2001). Karbamatsepiinin ja valproaatin pitoisuus vaihtelee etenkin tavanomaisten tablettien käytön yhteydessä varsin runsaasti annosvälillä, mikä korostaa oikean näytteenottoajankohdan merkitystä (Eadie 2001). Valproaatin pitoisuus voi pienentyä, kun hoitoon liitetään karbamatsepiini. Valproaattipitoisuuksilla yli 700 µmol/l väsymys ja vapina ovat tavallisia (www. janusinfo.org). Muita epilepsialääkkeitä, joille on hyvin tai kohtalaisesti dokumentoidut viitearvot, ovat etosuksimidi, fenobarbitaali ja sen aihiolääke primidoni, klonatsepaami sekä lamotrigiini (Tomson ja Johannessen 2000, Eadie 2001). Esimerkiksi okskarbatsepiinihoidon yhteydessä usein määritetylle 10-hydroksikarbatsepiinille ei ole hyvin dokumentoitua viitealuetta epilepsian hoidossa (Tomson ja Johannessen 2000). Rytmihäiriölääkkeet. Vanha farmakologian teesi on, että kaikki rytmihäiriölääkkeet ai heuttavat rytmihäiriöitä. Erityisesti Vaughan Williamsin luokan I rytmihäiriölääkkeet ovat varsin toksisia. Niistä disopyramidille, flekainidille, kinidiinille, lidokaiinille ja meksiletiinille on varsin hyvin dokumentoitu viitealue, jonka avulla voidaan parantaa käytön turvallisuutta (Campbell ja Williams 2001). Ryhmän II (beetasalpaajat), III (sotaloli ja amiodaroni) ja IV (diltiatseemi ja verapamiili) rytmihäiriölääkkeiden pitoisuusmäärityksistä ei katsota olevan merkittävää hyötyä hoidon tukena muuten kuin hoitomyöntyvyyden tarkistamiseksi (Campbell ja Williams 2001). Digoksiinin pitoisuuksia on määritetty usein rytmihäiriöiden ja sydämen vajaatoiminnan hoidossa, ja pitoisuusmäärityksillä voidaankin lisätä erityisesti vanhusten digoksiinihoidon turvallisuutta. Digoksiinin eliminaatio riippuu erityksestä sappeen (1/3) ja munuaisten kautta virtsaan (2/3) (www. janusinfo.org). Täten munuaisten vajaatoiminta ja lääkeinteraktiot, jotka estävät digoksiinin eliminaatiota, voivat suurentaa digoksiinin pitoisuutta ja johtaa krooniseen digitalismyrkytykseen. Esimerkiksi amiodaroni ja kinidiini keskimäärin kaksinkertaistavat digoksiinin pitoisuuden (Campbell ja Williams 2001). Kun digoksiinipitoisuus on yli 2,6 nmol/l, digitalismyrkytyksen riski lisääntyy, ja vanhukset sietävät usein vain pitoisuutta, joka on pienempi kuin 1,5 nmol/l (www. janusinfo.org). Sydämen vajaatoimintaa potevan pahoinvointi voi olla merkki liian pienestä digoksiinipitoisuudesta tai digitalisintoksikaatiosta. Mikrobilääkkeet. Aminoglykosideilla (amikasiini, gentamysiini, netilmysiini ja tobramysiini) ja vankomysiinillä on pieni terapeuttinen leveys. Niiden teho infektioiden hoidossa riippuu riittävästä maksimipitoisuudesta ja toisaalta pelätyt munuais- ja sisäkorvatoksisuus minimipitoisuudesta annosvälillä. Tämän vuoksi pitoisuusmittaukset ovat keskeisiä annoksen yksilöllistämisessä, erityisesti munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä. Minimipitoisuus tulee mitata puolen tunnin aikana ennen seuraavaa infuusiota ja maksimipitoisuus ½ 1 tunnin kuluttua infuusion päättymisen jälkeen (www. janusinfo.org, Begg ym. 2001). Viitearvot riippuvat siitä, kuin- Lääkeaineiden pitoisuusmittausten perusedellytys on pitoisuuden korrelaatio lääkehoitovasteeseen. Pitoisuusmittaukset ovat valituissa tapauksissa keskeinen apu potilaskohtaisen lääkehoidon toteuttamisessa. Verinäyte pitoisuusmittausta varten tulee ottaa juuri ennen seuraavaa lääkeannosta, jotta tulosta voitaisiin verrata viitearvoihin. Yleensä on syytä tehdä vain sellaisia pitoisuusmittauksia, joiden hyödystä hoidon tukena on tutkimusnäyttöä. 1767

ka monta kertaa vuorokaudessa lääkettä otetaan (taulukko 1). Aminoglykosidien pitoisuusmääritykset ovat kustannustehokkaita etenkin silloin, kun pitoisuusmäärityksen perusteella lasketaan kullekin potilaalle sopiva annos ja annosväli (Begg ym. 2001). HIV-lääkityksen seuranta on tulossa kliiniseen käyttöön kovaa vauhtia, mutta siitä ei ole toistaiseksi selkeitä ohjeita. Erityisesti pro teaasinestäjien (amprenaviiri, indinaviiri, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakinaviiri) osalta on osoitettu korrelaatio lääkepitoisuuden ja antiviraalisen tehon välillä (Back ym. 2001). Lisäksi proteaasinestäjiä käytettäessä esiintyy suuria yksilöllisiä farmakokinetiikan eroja ja yhdistelmälääkityksessä useita interaktioita. Nämä seikat vaikeuttavat hoidon yksilöllistämistä. HIV-lääkityksen keskeinen ongelma on kallis hinta, 10 000 15 000 euroa vuodessa. Pitoisuusmittaukset ovat osoittaneet, että osa potilaista ei käytä heille kustannettuja lääkkeitä. Immunosuppressiolääkkeet. Syklosporiinihoidossa keskeisimpiä ongelmia on lääkkeen imeytymisen huomattava vaihtelu (Johnston ja Holt 2001). Syklosporiinihoidon liian vähäinen teho (pitoisuus) elinsiirron jälkeen aiheuttaa hyljintäriskin ja toisaalta hoitoa hankaloittaa lääkkeelle ominainen pitoisuudesta riippuvainen munuaistoksisuus. Tämän vuoksi syklosporiinipitoisuuksien määritykset ovat olleet keskeinen osa elinsiirron jälkeistä lääkehoitoa. Pitoisuuksien viitearvot vaihtelevat käyttöaiheen, elinsiirrosta kuluneen ajan ja määritysmenetelmän mukaan (taulukko 1). Spesifisellä radioimmunologisella menetelmällä mitattava kokoveren syklosporiinipitoisuus (CyA-SPES) on noin 25 % pienempi kuin fluoresenssipolarisaatiomenetelmällä (CyA-FPIA) saatava. Syklosporiini metaboloituu CYP3A4:n välityksellä, ja sillä on monia lääkeinteraktioita tätä entsyymiä estävien tai indusoivien lääkkeiden kanssa (www. janusinfo.org). Takrolimuusin käyttöön immunosuppressiolääkkeenä liittyvät paljolti samat ongelmat kuin syklosporiinin käyttöön. Takrolimuusin pienten pitoisuuksien yhteys hyljintäreaktioihin on osoitettu (Johnston ja Holt 2001). Vähemmän munuaistoksinen sirolimuusi on hyväksytty hyljinnän estoon munuaisensiirroissa, mutta sen käytön seuranta on vielä heikosti dokumentoitu. Pitoisuutta 4 12 µg/l pidetään sopivana alkuvaiheessa (Johnston ja Holt 2001). Mykofenolaatin pitoisuusmäärityksiä ei ole vielä riittävästi dokumentoitu (Johnston ja Holt 2001). Psyykenlääkkeet. Trisykliset masennuslääkkeet metaboloituvat CYP2D6-entsyymin katalysoimina, ja tämän entsyymin polymorfia ja lääkeinteraktiot aiheuttavat suuria yksilöllisiä eroja näiden lääkeaineiden pitoisuuksissa (www. janusinfo.org). Amitriptyliinin ja sen aktiivisen metaboliitin nortriptyliinin sekä imipramiinin ja sen aktiivisen metaboliitin desipramiinin viitealueet on hyvin dokumentoitu depression hoidossa, ja mittaukset on osoitettu kustannustehokkaiksi (Mitchell 2001). Imipramiinin ja desipramiinin osalta myös pitoisuudet neuropaattisen kivun hoidossa on hyvin dokumentoitu (taulukko 1). Sen sijaan selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien ja tai muiden uudempien masennuslääkkeiden osalta pitoisuuden ja vaikutuksen yhteyttä ei ole voitu osoittaa lukuisista tutkimuksista huolimatta, eivätkä rutiinimaiset pitoisuusmittaukset ole avuksi näiden lääkkeiden käytössä (Mitchell 2001). Neurolepteista haloperidolin ja klotsapiinin osalta pitoisuusmääritysten hyödyllisyys lääkehoidon tukena on osoitettu parhaiten (Mitchell 2001). Useimmat klassiset neuroleptit eliminoituvat pääosin CYP2D6:n välityksellä, mikä selittää hyvin erilaisten annosten tarpeen eri potilailla (www.janusinfo.org). Lisäksi monet lääkeaineet estävät neuroleptien metaboliaa ja voivat moninkertaistaa niiden pitoisuuden lääke in teraktion seurauksena. Klotsapiini ja olantsapiini metaboloituvat CYP1A2-entsyymin katalysoimina, ja mm. tupakointi ja karbamatsepiini indusoivat tätä metaboliaa. Klassisista neurolepteista perfenatsiinin pitoisuusmittauksia voidaan pitää perusteltuina sekä tablettihoidossa että dekanoaattimuotoa käytettäessä (www. janusinfo. org, Mitchell 2001). Lisäksi risperidonin, tioridatsiinin, tiotikseenin ja tsuklopentiksolin pitoisuusmäärityksillä on merkitystä ainakin haittavaikutusten selvittelyssä (www.janusinfo.org, Mitchell 2001). Litiumhoidossa olevista 18 53 % laiminlyö lääkityksen (Mitchell 2001). Lisäksi litium on 1768 K. Laine

hyvin toksinen lääkeaine ja aiheuttaa sydänperäisiä kuolemia. Nämä seikat puoltavat litiumin pitoisuusmäärityksiä. Kaikkien psyykelääkkeiden pitoisuusmittauksilla on keskeinen merkitys hoitomyöntyvyyden osoittamisessa. Kirjallisuutta Back DJ, Khoo SH, Gibbons SE, Merry C. The role of therapeutic drug monitoring in treatment of HIV infection. Br J Clin Pharmacol 2001;52:89 96. Begg EJ, Barclay ML, Kirkpatrick CMJ. The therapeutic monitoring of antimicrobial agents. Br J Clin Pharmacol 2001;52:35 44. Campbell TJ, Williams KM. Therapeutic drug monitoring: antiarrhythmic drugs. Br J Clin Pharmacol 2001;52:21 34. Eadie MJ. Therapeutic drug monitoring antiepileptic drugs. Br J Clin Pharmacol 2001;52:11 20. Gross AS. Best practice in therapeutic drug monitoring. Br J Clin Pharmacol 2001;52:5 10. Johnston A, Holt AW. Immunosuppressant drugs the role of therapeutic drug monitoring. Br J Clin Pharmacol 2001;52:61 74. Mitchell PB. Therapeutic drug monitoring of psychotropic medications. Br J Clin Pharmacol 2001;52:45 54. Tomson T, Johannessen SI. Therapeutic monitoring of the new antiepileptic drugs. Eur J Clin Pharmacol 2000;55:697 705. www.janusinfo.org/imcms/servlet/getdoc?meta_id=2530 KARI LAINE, dosentti, erikoislääkäri kari.laine@utu.fi TYKS:n kliinisen farmakologian yksikkö Kiinamyllynkatu 4 8 20520 Turku 1769