Litiumia on käytetty vuosikymmeniä kaksisuuntaisen

Kaksisuuntainen mielialahäiriö Kaksisuuntaisen mielialahäiriön muuttuva lääkehoito Esa Leinonen Kaksisuuntaisen mielialahäiriön lääkehoidon periaatteet ovat selkiintymässä. Lääkitys riippuu ennen kaikkea taudin vaiheesta. Akuutin manian, akuutin depression ja oireettoman vaiheen ylläpitohoito poikkeavat toisistaan. Mielialaa tasoittava lääkehoito on kuitenkin aiheellinen sairauden kaikissa vaiheissa. Totunnaisen litiumin lisäksi on viime aikoina saatu käyttöön uusia mielialaa tasoittavia valmisteita. Akuutissa maniassa niihin joudutaan usein yhdistämään neurolepteja ja bentsodiatsepiineja ja depressiossa masennuslääkkeitä. Ylläpitovaiheessa lääkehoito pyritään rakentamaan keskeisesti mielialan tasoittajien varaan. Litiumia on käytetty vuosikymmeniä kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoidossa. Sillä on kuitenkin paljon sivuvaikutuksia, eikä sen teho aina ole riittävä. Tämän vuoksi viime vuosina on etsitty vaihtoehtoja. Monien aiemmin epilepsialääkkeinä tunnettujen aineiden käyttöalue on viime vuosina laajentunut kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoitoon (taulukko 1). Tutkimuksen kohteena ovat olleet erityisesti karbamatsepiini ja valproaatti, jotka ainakin osalla potilaista merkitsevät edistysaskelta lääkehoidossa. Alustavia tutkimustuloksia on myös okskarbatsepiinista. Lamotrigiini ja gabapentiini ovat myös olleet huomion kohteena. Litium, totunnainen mielialan tasoittaja Kaksisuuntaisen mielialahäiriön lääkehoito rakentui aiemmin keskeisesti litiumin varaan, joka sekä rauhoittaa akuuttia maniajaksoa että estää ennakolta mania- ja depressiovaiheiden puhkeamista. Litiumin teho akuutissa maniassa on hyvin osoitettu (American Psychiatric Association 1994). Noin 80 % potilaista hyötyy siitä. Litium on tässä tarkoituksessa ainakin yhtä tehokas kuin karbamatsepiini tai valproaatti ja tehokkaampi kuin pelkkä neurolepti (Lerer ym. 1987, Small ym. 1991, Janicak ja Davis 1993, American Psychiatric Association 1994). Kaksisuuntaisten mielialahäiriöiden depressiovaiheessakin litium näyttäisi olevan yksinään käytettynäkin tehokas valtaosalla potilaista (Zornberg ja Pope 1993), joskin monella potilaalla täyden vasteen saavuttamiseksi tarvitaan 6 8 viikon hoito. Kuitenkin kaksisuuntaisen mielialahäiriön depressiovaiheen hoitoon lisätään usein lyhytaikaisesti depressiolääke litiumin rinnalle. Litiumin on osoitettu myös vähentävän kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavien itsemurhia. Ylläpitohoidossa litiumin on todettu kiistatta estävän kaksisuuntaisen mielialahäiriön akuuttien vaiheiden puhkeamista (Montgomery ja Cassano 1996). Se estää yhtä tehokkaasti maniaa ja depressiota, sekä sairauden akuuttivaiheiden määrää ja voimakkuutta että mielialan vaihteluja sairausepisodien välillä (American Psychiatric Association 1994). Litiumhoidon lopettamisen jälkeen 50 %:lle potilaista ilmaantuu uusi sairausjakso puolen vuoden kuluessa (Faedda ym. 1993). Onkin esitetty, että litiumlääkityksen lopettaminen sinänsä lisäisi uusimisriskiä riippumatta sairauden luonnollisesta kulusta (Cundall ym. 1972). Joka tapauksessa hyvin hidas lopettaminen näyttäisi vähentävän sai- Duodecim 1999; 115: 1911 7 1911

Taulukko 1. Bipolaarihäirion lääkehoidon periaatteet. Akuutti mania Mielialan tasoittaja litium tai valproaatti tai karbamatsepiini + tarvittaessa neurolepti (haloperidoli, klotsapiini, uudet epätyypilliset?) + tarvittassa bentsodiatsepiini (klonatsepaami, loratsepaami) Akuutti depressio Mielialan tasoittaja litium tai valproaatti tai karbamatsepiini + yleensä depressiolääke muutaman viikon ajan (serotoniini selektiivinen, kaksikanavainen, MAO-A:n estäjä) + tarvittaessa neurolepti (tioridatsiini, uudet epätyypilliset?, klotsapiini) + tarvittaessa bentsodiatsepiini (klonatsepaami, loratsepaami) Nopeasti vaihtuva mielialahäiriö Mielialan tasoittaja valproaatti tai karbamatsepiini tai litium + tarvittaessa bentsodiatsepiini (klonatsepaami, loratsepaami) + tarvittaessa neurolepti (haloperidoli, klotsapiini, uudet epätyypilliset?) Jatkohoito Mielialan tasoittaja (sama lääke samoin annoksin, jolla saavutettiin vaste akuuttivaiheessa; jatkohoidon kesto vähintään hoitamattomien akuuttivaiheiden mittainen) + tarvittaessa neurolepti (usein pienenevin annoksin) + tarvittaessa bentsodiatsepiini (usein pienenevin annoksin) Ylläpitohoito Mielialan tasoittaja (sama lääke usein hieman pienempinä annoksina verrattuna niihin, joilla saavutettiin vaste akuuttivaiheessa; ylläpitohoidon kesto vähintään vuosi ensimmäisen manian jälkeen, pysyvä hoito kahden akuutin vaiheen jälkeen) + tarvittaessa bentsodiatsepiini tilapäisesti rauden pikaisen uusiutumisen vaaraa (Faedda ym. 1993). Tämän vuoksi litiumhoitoa ei pitäisi lopettaa äkillisesti muutoin kuin pakottavista lääketieteellisistä syistä. Joskus tehokkaan litiumestolääkityksen lopettamista seuraa hoitoon huonommin vastaavan taudinkuvan kehittyminen (Post ym. 1992). Litiumsuolojen mielialaa tasoittavan vaikutuksen taustalla olevia biologisia mekanismeja ei vieläkään tunneta täysin. Litium vaikuttaa solukalvojen ionitasapainoon, ja erityisesti sen vaikutuksia inositolifosfolipidien kiertoon solukalvossa on pidetty tärkeänä. Litium lisännee serotoniinin esiasteen tryptofaanin soluunottoa ja siten mahdollisesti serotoniinin vapautumista. Se lisää myös keskushermoston GABA-aktiivisuutta mutta vähentää noradrenergista aktiivisuutta ja kilpirauhashormonin erittymistä (Leonard 1992). Litium näyttää myös lisäävän veri-aivoesteen läpäisevyyttä. Litiumin käyttökelpoisuutta ovat rajoittaneet myös sivuvaikutukset ja tehon puute osalla potilaista. Noin 20 40 % hoitoa tarvitsevista kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavista ei niiden vuoksi ole hyötynyt litiumhoidosta. Vakavimmat sivuvaikutukset kohdistuvat munuaisiin ja kilpirauhaseen, joiden toimintaa seurataankin säännöllisesti pidemmän hoidon aikana. Hoidon aloittamiseen liittyvä lievä polyuria on useimmiten ohimenevä, mutta pidemmästä litiumhoidosta voi joskus olla seurauksena munuaisperäinen diabetes insipidus, joka on kuitenkin yleensä korjaantuva. Pitkäaikaishoitoa saaneista alle 5 %:lle kehittyy munuaisten vajaatoiminta (Gitlin 1993), mutta optimaalisin annoksin riskiä voidaan vähentää. Näillä potilailla litium joudutaan yleensä vaihtamaan muuhun mielialaa tasoittavaan lääkkeeseen. Hypotyreoosia on kuvattu esiintyvän 5 35 %:lla litiumhoitoa saavista potilaista. Se on tavallisempi naisilla ja näyttää usein puhkeavan 0.5 1.5 vuoden hoidon jälkeen. Se häviää yleensä litiumlääkityksen lopettamisen jälkeen, eikä sitä pidetä ehdottomana vasta-aiheena litiumin käytölle, vaan hormonivajaus voidaan hoitaa tyroksiinilla. Litiumin terapeuttinen alue on kapea, ja lääke on myrkyllinen jo vähän hoitoalueen ylittävinä pitoisuuksina. Litium on myös teratogeeninen. Alkuraskauden aikana käytettynä se aiheuttaa muutamalla prosentilla sikiöistä vaikean Ebsteinin anomalian, eikä sitä pitäisi käyttää raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana (Kaplan ja Sadock 1993). Litiumhoitoon liittyvien hankaluuksien vuoksi on etsitty uusia lääkkeitä sekä akuutin ma- 1912 E. Leinonen

nian hoitoon että uusiutuvien sairausjaksojen estoon. Aiemmin epilepsialääkkeinä tunnetut karbamatsepiini ja valproaatti ovat toistaiseksi eniten tutkittuja. Niiden käyttö akuutin manian hoidossa on virallisesti hyväksytty, ja niitä käytetään yhä enemmän myös ylläpitohoidossa. Myös okskarbatsepiinin, lamotrigiinin ja gabapentiinin tutkimus on ollut vilkasta. Karbamatsepiini ja okskarbatsepiini Karbamatsepiini saattaa olla tehokas litiumhoitoon huonosti vastaavissa tapauksissa, erityisesti jos manian ja depression oireita on sekoittunut toisiinsa tai tilat vaihtuvat nopeasti, jopa muutaman viikon välein (ns. rapid-cyclingtila). Karbamatsepiini näyttäisi olevan tehokas erityisesti akuutin manian hoidossa (Janicak ym. 1993), vaikka tutkimustulosten tulkintaa vaikeuttaa lumekontrolloitujen tutkimusten niukkuus (Ballenger ja Post 1978). Litiumiin verrattuna karbamatsepiinin teho on ollut tässä käytössä joko yhtä hyvä (Small ym. 1991) tai hieman vaatimattomampi (Lerer ym. 1987). Noin puolet potilaista reagoi karbamatsepiiniin 1 2 viikossa (Keck ym. 1998). Kaksisuuntaisen mielialahäiriön depressiovaiheen osalta tutkimusnäytöt karbamatsepiinin tehokkuudesta ovat hyvin vähäisiä (American Psychiatric Association 1994), eikä sitä näissä tiloissa juuri käytetä yksinään. Ylläpitohoidossa karbamatsepiini saattaa vähentää aktiivisten sairausjaksojen taajuutta ja vaikeutta (Coxhead ym. 1992), mutta tutkimuksista on vaikea tehdä yksiselitteisiä päätelmiä (Keck ym. 1998). Karbamatsepiinin vaikutus kohdistuu keskeisesti aivojen limbisiin alueisiin. Sillä on kuvattu olevan hermosolujen natriumkanavia salpaavia ja stabiloivia sekä kalsiumkanavien toimintaa kontrolloivia vaikutuksia. Karbamatsepiini vähentää noradrenaliinin vapautumista ja takaisinottoa, mutta sillä ei liene juuri vaikutusta keskushermoston serotoniinipitoisuuksiin. Maniapotilaan aivojen dopamiiniaineenvaihdunta vähenee ja asetyylikoliinisynteesi lisääntyy karbamatsepiinin vaikutuksesta (Leonard 1992). Karbamatsepiini indusoi monien muiden lääkkeiden (esim. masennuslääkkeet, neuroleptit) metaboliaa, jolloin niiden pitoisuudet pienenevät (Leinonen ym. 1991, Raitasuo ym. 1994). Toisaalta erytromysiini, eräät kalsiuminsalpaajat ja serotoniiniselektiiviset masennuslääkkeet estävät karbamatsepiinin metaboliaa ja suurentavat sen pitoisuuksia (Janicak ym. 1993, Goodman ym. 1996). Karbamatsepiini sitoutuu voimakkaasti seerumin proteiiniin, joten se voi syrjäyttää muita proteiineihin sitoutuvia lääkkeitä ja lisätä siten niiden vaikutuksia. Noin puolet karbamatsepiinia saavista potilaista kokee joitakin haittavaikutuksia. Tavallisimpia ovat kaksoiskuvat, näön hämärtyminen, väsymys, pahoinvointi ja ataksia, jotka ovat yleensä pitoisuudesta riippuvaisia. Muina haittavaikutuksina esiintyy ihottumia, leuko- ja trombosytopeniaa, hyponatremiaa ja aminotransferaasiarvojen lievää suurenemista. Antidiureettisen vaikutuksensa vuoksi karbamatsepiini voi aiheuttaa turvotuksia. Se saattaa joskus myös häiritä sähköistä johtumista sydämessä. Vakavammat sivuvaikutukset, kuten agranylosytoosi, aplastinen anemia, pankreatiitti tai Stevens Johnsonin syndrooma, ovat kuitenkin harvinaisia ja ilmenevät yleensä ensimmäisen puolen vuoden aikana. Karbamatsepiini raskauden ensikolmanneksen aikana käytettynä lisää huuli-suulakihalkion, sydänvikojen ja selkäydinkanavan sulkeutumishäiriön vaaraa (Hirvonen 1994, Montgomery ja Cassano 1996). Ennen karbamatsepiinihoidon aloittamista tarkistetaan täydellinen verenkuva sekä elektrolyytti- ja aminotransferaasiarvot, ja niitä on syytä seurata säännöllisesti myös ylläpitohoidossa. Vaikka kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä ei ole tarkkoja suosituksia seerumin karbamatsepiinipitoisuuksista, voidaan pitoisuusmittauksia käyttää tarvittaessa apuna ainakin pyrittäessä välttämään suuriin pitoisuuksiin liittyviä sivuvaikutuksia. Tällöin ohjearvoina voidaan käyttää epilepsian hoitoon yleisesti hyväksyttyjä pitoisuuksia 20 40 µmol/l (American Psychiatric Association 1994). Okskarbatsepiini on karbamatsepiinin johdos mutta poikkeaa jonkin verran biologisilta vaikutuksiltaan karbamatsepiinista. Sitä on verrattu lumelääkkeeseen, haloperidoliin ja litiumiin akuutissa maniassa (Emrich 1994, Muller ja Kaksisuuntaisen mielialahäiriön muuttuva lääkehoito 1913

Stoll 1984). Näiden tutkimusten perusteella okskarbatsepiini näyttäisi yhtä tehokkaalta kuin vertailuaineet mutta vaikutuksen alku vaikuttaa hiukan hitaammalta. Suurehko haloperidoliannos aiheutti huomattavasti enemmän sivuvaikutuksia kuin okskarbatsepiini, kun taas litiumin ja okskarbatsepiinin välillä ei ollut eroja siedettävyydessä. Tuloksia voidaan toistaiseksi pitää vain alustavina. Ylläpitohoidossa raportoidut potilasmäärät ovat olleet aivan liian pieniä, jotta niistä voitaisiin tehdä päätelmiä. Okskarbatsepiinin etuna verrattuna karbamatsepiiniin voidaan pitää sen vähäisempää taipumusta aiheuttaa yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa. Valproaatin käyttö vakiintumassa Valproaatti näyttäisi olevan yksinään käytettynä tehokas akuutin manian hoidossa 50 70 %:lla potilaista (American Psychiatric Association 1994, Balfour ja Bryson 1994). Vertailututkimuksissa se on osoittautunut yhtä tehokkaaksi kuin litium (Pope ym. 1991) ja tehokkaammaksi kuin lumelääke (Pope ym. 1991, Bowden ym. 1994). Keckin ym. (1993) tutkimuksessa vaste saavutettiin nopeimmin niillä potilailla, joiden hoito aloitettiin suurella annoksella ja terapeuttinen pitoisuus plasmassa saavutettiin pikaisesti. Valproaattia on suositeltu erityisesti potilaille, joilla on samanaikaisesti manian ja depression oireita tai joiden taudinkuva vaihtuu nopeasti (Balfour ja Bryson 1994). Sen sijaan valproaatin antidepressiivisen vaikutuksen osalta alustavat tutkimustulokset ovat ristiriitaisia (Balfour ja Bryson 1994, Davis ym. 1994, Montgomery ja Cassano 1996). Tutkimusnäyttö pitkäaikaisesta estohoidosta on toistaiseksi vaatimatonta. Avoimen tutkimusasetelman perusteella valproaatin on esitetty vähentävän akuutteja sairausjaksoja yhtä tehokkaasti kuin litiumin (Lambert ja Venaud 1992). Se voi olla tehokas potilailla, jotka eivät hyödy muista mielialan tasoittajista tai saavat niistä sivuvaikutuksia (Balfour ja Bryson 1994). Valproaatin mielialaa tasoittava vaikutus perustunee ainakin osaksi sen keskushermoston GABA-järjestelmään kohdistuviin vaikutuksiin (Balfour ja Bryson 1994). Valproaatti voimistaa GABA-vaikutusta ilmeisesti lisäämällä GABAn synteesiä sekä mahdollisesti myös kilpailemalla GABA-aminotransferaasin kanssa ja estämällä metaboloitumista. Se saattaa vaikuttaa osittain myös noradrenaliini- ja serotoniinijärjestelmien kautta. Lisäksi sillä on suoraa solukalvon läpäisevyyttä vähentävää vaikutusta (Balfour ja Bryson 1994). Suomessa myytävä valmiste on natriumvalproaattia, joka muuttuu mahalaukussa valproaattihapoksi ennen imeytymistään (Kaplan ym. 1993). Valproaatti sitoutuu voimakkaasti seerumin proteiineihin ja syrjäyttää sieltä muita lääkkeitä, mistä saattaa seurata kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia. Useimmista muista antiepilepteistä poiketen natriumvalproaatti ei indusoi lääkeainemetaboliaa, mutta se saattaa hidastaa hieman monien lääkkeiden esimerkiksi eräiden trisyklisten masennuslääkkeiden metaboliaa (American Psychiatric Association 1994). Valproaatti on yleensä hyvin siedetty, ja sitä pidetäänkin suhteellisen turvallisena verrattuna muihin mielialaa tasoittaviin lääkkeisiin (Balfour ja Bryson 1994, Montgomery ja Cassano 1996). Hoidon alkuvaiheessa voi esiintyä väsymystä ja ruoansulatuskanavan oireita, jotka kuitenkin vähenevät hoidon jatkuessa. Suuriin valproaattipitoisuuksiin liittyy ylläpitohoidossakin ruokahaluttomuutta, pahoinvointia ja ripulia (American Psychiatric Association 1994). Vapina ja väsymys aloitusvaiheen jälkeen ovat myös yleensä merkkejä suurista valproaattipitoisuuksista. Valproaatti voi aiheuttaa lievää trombosytopeniaa ja leukopeniaa tai aminotransferaasiarvojen suurenemista. Myös painon nousua ja hiusten lähtöä on esiintynyt valproaatin sivuvaikutuksena. Jopa harvinaisia fataaleja reaktioita, kuten maksavaurioita, haimatulehdusta ja agranylosytoosia, on kuvattu (American Psychiatric Association 1994). Siksi valproaatin käyttö on vasta-aiheista maksasairauksien yhteydessä. Valproaatti on teratogeeninen ja aiheuttaa raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana käytettynä 1 2 %:lle sikiöistä selkäydinkanavan luutumishäiriön (Davis ym. 1994). Valproaattihoitoa aloitettaessa tulisi tarkistaa ainakin täydellinen verenkuva sekä maksan ja 1914 E. Leinonen

haiman toimintaa kuvaavien entsyymien arvot. Niiden säännöllistä seuraamista suositellaan ensimmäisten kuuden hoitokuukauden aikana ja sen jälkeen puolen vuoden välein. Seerumin valproaattipitoisuuden ja mielialaa tasaavan vaikutuksen välillä ei ole voitu osoittaa olevan suoraa riippuvuutta, mutta epilepsian hoidossa käytettyjä pitoisuuksia 340 700 µmol/l voidaan pitää viitteellisinä myös mielialahäiriöpotilalla. On saatu viitteitä siitä, että kliininen vaste huononisi pitoisuuden ollessa alle 300 µmol/l ja sivuvaikutukset lisääntyisivät oleellisesti, kun pitoisuus on yli 900 µmol/l (American Psychiatric Association 1994). Kuitenkaan lääkeainepitoisuuksien rutiinimaista seurantaa ei tarvita ylläpitohoidossa. Kuten muutkin mielialaa tasoittavat lääkitykset, tulisi myös valproaattihoito lopettaa hyvin hitaasti sairauden uusimisvaaran vuoksi. Lamotrigiini ja gabapentiini tutkimusvaiheessa Lamotrigiinin käytöstä kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä on toistaiseksi julkaistu vain tapausselostuksia tai avoimia tutkimuksia, joissa sitä on käytetty pääasiassa lisälääkkeenä jonkin muun epilepsialääkkeen kanssa. Lamotrigiini on liitetty valproaattihoitoon neuroleptin tilalle, jolloin aiemmin huonosti hoitoon reagoineiden potilaiden tila on korjaantunut muutamassa päivässä (Calabrese ym. 1996a, Walden ym. 1996). Näistä tutkimuksista ei voida tehdä tarkempia päätelmiä lamotrigiinin käyttöalueista. Kontrolloidut tutkimukset puuttuvat myös gabapentiinin osalta. Avoimissa tutkimusasetelmassa gabapentiini on tehonnut 2/3 3/4:lle potilaista, jotka eivät olleet reagoineet johonkin muuhun mielialan tasoittajaan (McElroy ym. 1997, Schaffer ja Schaffer 1997). Tulokset ovat luonnollisesti hyvin alustavia. Vanhat ja uudet neuroleptit Neurolepteja on käytetty yleisesti hillitsemään mielialahäiriöpotilaiden aistiharhoja, harhaluuloisuutta, ahdistuneisuutta ja psykomotorista levottomuutta. Kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä neurolepti on tyypillisesti liitetty mielialaa tasoittavan lääkkeen rinnalle akuutissa maniavaiheessa, vaikka tutkimusnäyttö onkin tämän käytännön osalta niukkaa. Vertailututkimuksissa tavanomaisten neuroleptien teho on akuutissa maniassa yleensä ollut vaatimattomampi kuin litiumin (Janicak ym. 1988). Vaikka psykoottisen bipolaaridepression hoidosta neurolepteilla ei ole tehty kontrolloituja tutkimuksia, suositellaan yksisuuntaisista psykoottisista depressioista saadun tutkimustiedon perusteella neuroleptin liittämistä hoitoon myös kaksisuuntaisen mielialahäiriön psykoottisessa depressiossa. Näyttö vanhojen neuroleptien merkityksestä bipolaarihäiriön estohoidossa on myös puutteellista ja osin ristiriitaista (Ahlfors ym. 1981, White ym. 1993). Mahdollisesti nämä lääkkeet laukaisevat depressiojaksoja, ja kaksisuuntaisesta mielialahäiriöstä kärsivät saattavat olla erityisen herkkiä saamaan tardiivin dyskinesian. Sen vuoksi tavanomaisia neurolepteja tulisi käyttää vain lyhytaikaisesti akuutin manian hoidossa yhdistettynä mielialan tasoittajaan tai psykoottisen depression hoitoon yhdessä depressiolääkkeen ja mielialan tasoittajan kanssa (Sachs 1996). Epätyypillisistä neurolepteista klotsapiinilla on esitetty olevan mielialaa tasoittavaa vaikutusta sekä akuuteissa tilanteissa että ylläpitohoidossa myös potilailla, joilla ei ole ilmaantunut vastetta mielialan tasoittajiin tai tavanomaisiin neurolepteihin (Zarate ym. 1995, Calabrese ym. 1996b). Uudemmista epätyypillisistä neurolepteista risperidonin yhdessä mielialan tasoittajien kanssa on esitetty korjaavan maniaa (Tohen ym. 1996) mutta toisaalta myös laukaisevan maniaa etenkin, mikäli mielialan tasoittajaa ei käytetä samanaikaisesti (Koeck ja Kessler 1996b). Muista uusista epätyypillisistä neurolepteista ei ole toistaiseksi julkaistu bipolaarihäiriöpotilailla tehtyjä kontrolloituja tutkimuksia. Masennusvaiheen lääkehoidon erityispiirteitä Vaikka kaksisuuntaisen mielialahäiriön depressiovaiheen lääkehoidossa voidaan osin sovel- Kaksisuuntaisen mielialahäiriön muuttuva lääkehoito 1915

taa samoja periaatteita kuin yksisuuntaisen masennusjakson hoidossa, joudutaan tiettyjä erityispiirteitä ottamaan huomioon. Depressiolääkityksen aikana arviolta 10 25 %:lla potilaista masennus kääntyy maniaksi. Siksi kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastaville suositellaakin yleisesti masennuslääkitystä käytettäväksi ainoastaan yhdessä mielialan tasoittajan kanssa. Serotoniiniselektiivisiin masennuslääkkeisiin on liitetty pienempi vaara depression kääntymisestä maniaksi kuin trisyklisiin masennuslääkkeisiin, joten ensin mainittuja pidetäänkin nykyisin bipolaaridepression ensisijaislääkkeinä (Frances ym. 1996). Fluoksetiinin pitkä puoliintumisaika voi kuitenkin olla ongelma, mikäli potilaan tila vaihtuu maniaksi. MAO:n estäjien, myös moklobemidin, on esitetty olevan trisyklisiä masennuslääkkeitä tehokkaampia kaksisuuntaisen mielialahäiriön depressiovaiheessa. Masennuslääkitys lopetetaan nopeammin kuin yksisuuntaisessa depressiossa. Tämä voidaan yleensä tehdä 6 12 viikon hoidon jälkeen. Bentsodiatsepiinien merkitys Bentsodiatsepiinien ryhmään kuuluvaa, tiettyjen epilepsian muotojen hoitoon käytettyä klonatsepaamia on tutkittu myös akuutin manian hoidossa (Keck ym. 1992). Tulosten tulkintaa sekoittavat kuitenkin pienet potilasmäärät ja kirjavat lääkitykset. Klonatsepaamin mahdollisesta spesifisestä mielialaa tasoittavasta vaikutuksesta ei voida tehtyjen tutkimusten perusteella tehdä päätelmiä. Mahdollisesti klonatsepaamia tai esimerkiksi loratsepaamia voidaan käyttää joskus lisälääkityksenä neuroleptin asemesta akuutin manian hoidossa. Lääkehoidon periaatteet Bipolaarihäiriön lääkehoidon tavoitteena on vähentää, lyhentää ja lieventää sairauden oireisia vaiheita. Sairauden eri vaiheissa joudutaan lääkehoidossa soveltamaan eri strategioita, eikä monilääkitystäkään voida aina välttää (Sachs 1996). Tehokas lääkehoito voi kääntää depressiovaiheen maniaksi ja manian depressioksi. Sen vuoksi mielilan tasoittajia pidetäänkin lääkehoidon kulmakivinä. Litium, karbamatsepiini ja valproaatti ovat ensisijaisia kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä (American Psychiatric Association 1994). Mielialan tasoittaja kuuluu hoitoon sairauden kaikissa vaiheissa (taulukko 1). Manian lääkehoidossa siihen joudutaan usein yhdistämään bentsodiatsepiini tai neurolepti. Depression lääkehoidossa on lyhytkestoinen masennuslääkehoito yleensä paikallaan. Se voidaan tavallisesti lopettaa 6 12 viikon hoidon jälkeen. Eräisiin uusiin masennuslääkkeisiin on liitetty vähäisempi vaara vaiheen kääntymisestä maniaan kuin trisyklisiin masennuslääkkeisiin. Ylläpitovaiheen mielialaa tasoittavan lääkkeen valinta riippuu yksilöllisesti arvioidusta hyöty-haittasuhteesta. Oireettomassa vaiheessa neuroleptia ei yleensä tarvita. Mikäli pitkäaikainen ylläpitohoito neuroleptilla kuitenkin katsotaan välttämättömäksi, tulisi ensisijaisesti käyttää epätyypillisiä neurolepteja, koska tällöin tardiivin dyskinesian vaara on vähäisempi. Litiumia on ylläpitohoidossa käytetty pisimpään, joten sen kliiniset ominaisuudet tunnetaan parhaiten. Mikäli litiumhoito ei tehoa tai jos sillä on merkittäviä sivuvaikutuksia, on vaihtaminen karbamatsepiiniin tai valproaattiin paikallaan. Joskus karbamatsepiini tai valproaatti saattavat olla ensisijaisia valintoja vähäisemmän sivuvaikutusriskinsä ja paremman siedettävyytensä vuoksi. Vaikeimmissa tilanteissa joudutaan ylläpitohoidossakin yhdistämään mielialaa tasoittavia lääkkeitä (taulukko 1). 1916 E. Leinonen

Kirjallisuutta Ahlfors U G, Baastrup P C, Denker S J, ym. Flupenthixol decanoate in recurrent manic-depressive illness. Acta Psychiatr Scand 1981; 64: 226 37. American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with bipolar disorder. Am J Psychiatry 1994; 151 Suppl 12: 1 36. Balfour J A, Bryson H M. Valproic acid. A review of its pharmacology and therapeutic potential in indications other than epilepsy. CNS Drugs 1994; 2: 144 73. Ballenger J C, Post R M. Therapeutic effects of carbamazepine in affective illness: a preliminary report. Communications in Psychopharmacology 1978; 2: 159 75. Bowden C L, Brugger A M, Swann A C, ym. Efficary of divalproex vs lithium and placebo in the treatment of mania. The Depakote mania study group. JAMA 1994; 271: 918 24. Calabrese J R, Fatemi S H, Woyshville M J. Antidepressant effects of lamotrigine in rapid cycling bipolar disorder. Am J Psychiatry 1996(a); 153: 1236. Calabrese J R, Kimmel S E, Woyshville M J, ym. Clozapine for treatmentrefractory mania. Am J Psychiatry 1996(b); 153: 759 64. Coxhead N, Silverstone T, Cookson J. Carbamazepine versus litium in the prophylaxis of bipolar affective disorder. Acta Psychiatr Scand 1992; 85: 114 8. Cundall R L, Brooks P W, Murray L G. A controlled evaluation of lithium prophylaxis in affective disorders. Psychol Med 1972; 2: 308 11. Davis R, Peters D H, McTavish D. Valproic acid: a reappraisal of its pharmacological properties and clinical efficacy in epilepsy. Drugs 1994; 47: 332 72. Emrich H M. Experience with oxcarbazepine in acute mania. Kirjassa: Modigh K, Robak O H, Vestergaard P, toim. Anticonvulsants in Psychiatry. Petersfield: Wrightson Biomedical Publishing Ltd, 1994, s. 29 36. Faedda G L, Tondo L, Baldessarini R J, Suppes T, Tohen M. Outcome after rapid vs gradual discontinuation of lithium treatment in bipolar disorders. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: 448 55. Frances A, Docherty J P, Kahn D A. The expert consensus guideline series: treatment of bipolar disorder. J Clin Psychiatry 1996; 57: 3 88. Gitlin M J. Lithium-induced renal insufficiency. J Clin Psychopharmacol 1993; 13: 276 9 Goodman A G, Zall T W, Nies A S, Taylor P. Goodman and Gilman s: The pharmacological basis of therapeutics. 9. painos. New York: Macmillan, 1996. Hirvonen E. Psyykenlääkkeet ja raskaus. Kirjassa: Achté K, Tamminen T, toim. Käytännön moderni psykogarmakologia. Jyväskylä: Gummerus, 1994, s. 255 60. Janicak P G, Davis J M, Preskorn S H, Ayd F J. Priniciples and prac tice of psychopharmacotherapy. Baltimore: Williams & Wilkins, 1993. Kaplan H I, Sadock B J. Pocket Handbook of Psychiatric Drug Treatment. Baltimore: Williams & Wilkins, 1993. Keck P E, McElroy S L, Nemeroff C B. Anticonvulsants in the treatment of bipolar disorder. J Neuropsychiatr 1992; 4: 395 405. Keck P E, McElroy S L, Strakowski S M. Anticonvulsants and Antip sychotics in the treatment of bipolar disorder. J Clin Psychiatry 1998; 59 Suppl 6: 74 81. Keck P E, McElroy S L, Tugrul K C, ym. Valproate oral loading in the treatment of acute mania. J Clin Psychiatry 1993; 54: 305 8. Koeck R J, Kessler C C. Probable induction of mania by risperidone. J Clin Psychiatry 1996; 57: 174 5. Lambert P A, Venaud G. Comparative study of valpromide versus Li in treatment of affective disorders. Nervure 1992; 5: 57. Leinonen E, Lillsunde P, Laukkanen V, Ylitalo P. Effect of carbamazepine on serum antidepressant concentrations in psychiatric patients. J Clin Psychopharmacol 1991; 11: 313 8. Leonard B E. Fundamentals of Psychopharmacology. Chicester: John Wiley & Sons, 1992. Lerer B, Moore M, Meyendorff E, Cho S R, Gershon S. Carbamazepine versus lithium in mania: a double-blind study. J Clin Psychiatry 1987; 48: 89 93. McElroy S L, Soutullo C A, Keck P E. A pilot trial of adjunctive gabapentin in the treatment of bipolar disorder. Ann Clin Psychiatry 1997; 9: 99 103. Montgomery S A, Cassano G B. Management of bipolar disorder. London: Martin Dunitz, 1996. Muller A A, Stoll K-D. Carbamazepine and oxcarbazepine in the treatment of manic syndromes: studies in Germany. Kirjassa: Emrich H M, Okuma T, Muller A A, toim. Anticonvulsants in affective disor der. Amsterdam: Exerpta Medica, 1984, s. 134 47. Pope H G Jr, McElroy S L, Keck P E Jr, Hudson J I. Valproate in the treatment of acute mania: a placebo controlled study. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 62 8. Post R M, Leverich G S, Altshuler L, Mikalauskas K. Lithium-discontinuation-induced refractoriness: premilinary observations. Am J Psychiatry 1992; 149: 1727 9. Raitasuo V, Lehtovaara R, Huttunen M O. Effect of switching carbamazepine to oxcarbazepine on the plasma levels of neuroleptics. Psychopharmacology 1994; 116: 115 6. Sachs G S. Bipolar mood disorder: practical strategies for acute and maintenance phase treatment. J Clin Psychopharmacol 1996; 16 Suppl 1: 32 47. Schaffer C B, Schaffer L C. Gabapentin in the treatment of bipolar disorder. Am J Psychiatry 1997; 154: 291 2. Small J G, Klapper M H, Milstein V, ym. Carbamazepine compared with lithium in the treatment of mania. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 915 21. Tohen M, Zarate C A jr, Centorrino F, ym. Risperidone in the treatment of mania. J Clin Psychiatry 1996; 57: 247 53. Walden J, Hesslinger B, van Calker D, Berger M. Addition of lamotrigine to valproate enhance efficacy in the treatment of bipolar affective disorder. Pharmacopsychiatry 1996; 29: 193 5. White E, Cheung T, Silverstone T. Depot antipsychotics in bipolar affective disorder. Int Clin Psychopharmacol 1993; 8: 119 22. Zarate C A jr, Tohen M, Baldessarini R J. Clozapine in severe mood disorders. J Clin Psychiatry 1995; 56: 411 7. Zornberg G L, Pope H G jr. Treatment of depression in bipolar disorder: new directions for research. J Clin Psychopharm 1993; 13: 397 408. ESA LEINONEN, dosentti, osastonylilääkäri esa.leinonen@tays.fi TAYS:n psykogeriatrian klinikka 33380 Pitkäniemi Kaksisuuntaisen mielialahäiriön muuttuva lääkehoito 1917