Potilaalle tulee kertoa selkeästi, että metotreksaattia otetaan vain kerran viikossa.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Methotrexat Accord 2,5 mg tabletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 2,5 mg metotreksaattia. Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: Yksi tabletti sisältää 12,5 mg laktoosimonohydraattia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Tabletti. Methotrexat Accord 2,5 mg: keltainen, pyöreä, kaksoiskupera, päällystämätön tabletti, joka on sileä kummaltakin puolelta; halkaisija 4,50 mm ± 0,20 mm. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Methotrexat Accord -lääkevalmiste on tarkoitettu seuraaviin: Aikuisten aktiivisen nivelreuman hoitoon. Aikuisten vaikean psoriaasin (psoriasis vulgaris), etenkin läiskätyyppisen psoriaasin, johon tavalliset hoitomuodot eivät tehoa riittävästi, ja nivelpsoriaasin hoitoon, Akuutin lymfaattisen leukemian (ALL) ylläpitohoitoon aikuisilla, nuorilla ja yli 3-vuotiailla lapsilla. 4.2 Annostus ja antotapa Tärkeä varoitus koskien metotreksaatin annostelua: Metotreksaattia saa ottaa vain kerran viikossa. Virheellinen metotreksaatin annostelu voi johtaa vakaviin haittavaikutuksiin ja myös kuolemaan. Lue tämä valmisteyhteenvedon kohta hyvin huolellisesti. Metotreksaattia saavat määrätä vain lääkkeen ominaisuuksiin ja vaikutusmekanismiin perehtyneet lääkärit. Metotreksaattia annetaan kerran viikossa. Potilaalle tulee kertoa selkeästi, että metotreksaattia otetaan vain kerran viikossa. On suositeltavaa merkitä tietty viikonpäivä metotreksaattipäiväksi reseptissä. Annostus Nivelreuma Tavallinen annos on 7,5 15 mg kerran viikossa. Annosta voidaan suurentaa asteittain optimaalisen vasteen saavuttamiseksi, mutta viikkoannos ei saisi ylittää 25 mg:aa. Kun haluttu hoitovaste on

saavutettu, annosta tulisi vähentää mahdollisimman pieneen tehokkaaseen ylläpitoannokseen, joka useimmissa tapauksissa saavutetaan kuuden viikon kuluessa. Psoriaasi ja nivelpsoriaasi Ennen varsinaisen hoidon aloittamista potilaalle on suotavaa antaa 2,5 5 mg:n koeannos, jotta voidaan sulkea pois odottamattomat toksiset vaikutukset. Jos asiaankuuluvat laboratoriotutkimukset ovat viikon kuluttua normaaleja, hoito voidaan aloittaa. Tavallinen annos on 7,5 15 mg kerran viikossa. Tarvittaessa kokonaisviikkoannosta voidaan suurentaa 25 mg:aan asti. Kun haluttu hoitovaste on saavutettu, annos tulee vähentää mahdollisimman pieneen tehokkaaseen ylläpitoannokseen potilaan hoitovasteen mukaan, joka saavutetaan useimmiten 4 8 viikon kuluessa. Potilaalle on kerrottava selkeästi hoitoon liittyvistä riskeistä, ja hoitavan lääkärin täytyy kiinnittää erityistä huomiota hepatotoksisuuden merkkeihin tekemällä maksan toimintakokeet ennen metotreksaattihoidon aloittamista, ja nämä tulee toistaa 2 4 kuukauden välein hoidon aikana. Hoidon tavoitteena on vähentää lääkitystä niin, että annos on mahdollisimman pieni ja annostusten välinen tauko mahdollisimman pitkä. Metotreksaattihoidon ansiosta tavanomaiseen paikallishoitoon palaaminen voi olla mahdollista, ja tähän on myös pyrittävä. Akuutti lymfaattinen leukemia Metotreksaattia käytetään pienininä annoksina ALL:n ylläpitohoitoon yli 3 vuotiaille lapsille, nuorille ja aikuisille, joilla on kompleksinen hoitoprotokolla yhdessä muiden sytostaattilääkevalmisteiden kanssa. Hoidon tulisi noudattaa nykyisiä hoitoprotokollia. Yleisesti hyväksyttävä yksittäinen annos on 20 40 mg/m² kehon pinta-alasta kerran viikossa. Jos metotreksaattia annetaan yhdessä sädehoitojen kanssa, annostuksessa täytyy huomioida mahdollinen päällekkäinen toksisuus muiden lääkevalmisteiden komponenttien kanssa. Suuremmat annokset on annettava parenteraalisesti. Pediatriset potilaat Metotreksaatin käytössä on noudatettava varovaisuutta lapsipotilaiden kohdalla. Hoidon tulee noudattaa tällä hetkellä käytössä olevaa lapsia koskevaa hoitoprotokollaa (ks. kohta 4.4). Annos perustuu yleensä potilaan kehon pinta-alaan, ja ylläpitohoito edustaa pitkäaikaishoitoa. Iäkkäät potilaat Metotreksaatin käytössä on noudatettava äärimmäistä varovaisuutta iäkkäiden potilaiden (yli 65 vuotiaat) kohdalla, ja annoksen pienentämistä tulisi harkita, koska maksan ja munuaisten toiminta heikkenee ja folaattivarastot pienenevät iän myötä. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat Metotreksaatin käytössä on noudatettava varovaisuutta niiden potilaiden kohdalla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt (ks. kohta 4.4). Annosta tulee säätää seuraavasti nivelreumaa, psoriaasia ja nivelpsoriaasia sairastavien potilaiden kohdalla. Onkologisen käyttöaiheen kohdalla myös julkaistuissa protokollissa esiintyviä suositukset pätevät. Kreatiinipuhdistuma (ml/min) Annos > 60 100 % 30 59 50 % < 30 Metotreksaattia ei saa käyttää Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Metotreksaattia tulee antaa hyvin varoen, jos ollenkaan, merkittävää maksasairautta sairastaville tai sairastaneille potilaille, erityisesti jos maksasairaus johtuu alkoholista. Jos bilirubiinipitoisuus on > 5 mg/dl (85,5 µmol/l), metotreksaatin käyttö on vasta-aiheista (ks. kohdat 4.3 ja 4.4.). Antotapa Suun kautta. Ennen lääkkeen käsittelyä tai antoa huomioon otettavat varotoimet Erityiset varotoimet koskien tuotteen käsittelyä terveydenhuoltohenkilöiden (mukaan lukien raskaana olevat terveydenhuoltohenkilöt) ja hoitajien kohdalla löytyvät kohdasta 6.6. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle/aineille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Vaikea maksan vajaatoiminta (bilirubiinipitoisuus on > 5 mg/dl [85,5 µmol/l] ks. kohta 4.2). Alkoholismi. Vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min) ks. kohta 4.2). Aiemmat veridyskrasiat, kuten luuydinhypoplasia, leukopenia, trombosytopenia tai merkittävä anemia. Vaikeat, akuutit tai krooniset infektiot ja immuunipuutosoireyhtymät. Raskaus muissa kuin syöpään liittyvissä käyttöaiheissa (ks. kohta 4.6). Imetys (ks. kohta 4.6). Eläviä rokotteita ei saa antaa metotreksaattihoidon aikana. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Varoituksia Metotreksaattia saavat määrätä vain lääkärit, joilla on kokemusta solunsalpaajahoidosta antimetaboliiteilla. Potilaan tulee olla tietoinen, että on tärkeää noudattaa kerran viikossa annostelua ja että väärä päivittäinen annostus voi johtaa vaikeisiin toksisiin reaktioihin. Lääkkeen määräävä lääkäri voi merkitä reseptiin tietyn viikonpäivän, jolloin lääke otetaan. Maksa- tai hematotoksisten DMARD-lääkkeiden (kuten leflunomidin) samanaikaista käyttöä ei suositella. Lääkärin on kerrottava potilaalle metotreksaattihoitoon liittyvien vakavien, jopa hengenvaarallisten toksisten reaktioiden vaarasta ja potilaan terveydentilaa on valvottava jatkuvasti hoidon aikana. Akuuttia tai kroonista interstitielliä pneumoniittia, johon liittyy veren eosinofilia, saattaa esiintyä ja kuolemantapauksia on raportoitu. Oireisiin kuuluvat tyypillisesti hengenahdistus, yskä (etenkin kuiva limaa irrottamaton yskä) ja kuume, mistä syystä potilaita on tarkkailtava jokaisella käyntikerralla. Potilaille on kerrottava pneumoniitin mahdollisuudesta ja heitä on neuvottava ottamaan välittömästi yhteys hoitavaan lääkäriin, jos heillä ilmenee jatkuvaa yskää tai hengenahdistusta. Metotreksaattihoito on keskeytettävä potilailla, joilla esiintyy keuhko-oireita, ja tarvittavat tutkimukset infektion poissulkemiseksi on tehtävä. Jos epäillään metotreksaatista johtuvaa keuhkosairautta, kortikosteroidihoito on aloitettava eikä metotreksaattihoitoa saa jatkaa. Lisäksi on raportoitu keuhkojen alveolaarisesta verenvuodosta käytettäessä metotreksaattia reumatologisissa ja niihen liittyvissä käyttöaiheissa. Se saattaa liittyä myös verisuonitulehdukseen ja muihin komorbiditeetteihin. Kun keuhkojen alveolaarista verenvuotoa epäillään, on harkittava välittömiä tutkimuksia diagnoosin vahvistamiseksi. Kuolemantapauksia, jotka liittyvät metotreksaatin käyttöön psoriaasin hoidossa, on raportoitu.

Suurempiin annoksiin kuin 20 mg/viikko voi liittyä merkittävästi lisääntynyttä toksisuutta, etenkin luuydindepressiota. Veriarvoja tulee seurata tarkasti ennen hoitoa, hoidon aikana ja sen jälkeen. Jos valkosolu- tai verihiutalearvot laskevat merkittävästi, metotreksaattihoito täytyy lopettaa välittömästi. Potilaita on neuvottava ilmoittamaan kaikista infektioon viittaavista oireista. Metotreksaatti voi olla hepatotoksinen erityisesti suurina annoksina tai pitkäaikaishoidossa. Maksan surkastumista, nekroosia, kirroosia, rasvoittumista ja periportaalista fibroosia on raportoitu. Koska muutoksia saattaa esiintyä, vaikka aikaisempia oireita gastrointestinaalisesta tai hematologisesta toksisuudesta ei olisikaan, on äärimmäisen tärkeää, että maksan toiminta varmistetaan ennen hoidon aloittamista ja että sitä seurataan koko hoidon ajan. Maksan toimintakokeet: Erityistä huomiota on kiinnitettävä maksavaurion merkkeihin. Hoitoa ei pidä aloittaa tai se on keskeytettävä, jos maksan toimintakokeissa tai maksabiopsiassa ilmenee hoidon aikana poikkeavuuksia. Maksan toiminta palautuu yleensä normaaliksi kahdessa viikossa, jonka jälkeen lääkäri voi harkita hoidon jatkamista. Seerumin maksaentsyymien seuranta: Transaminaasien tilapäistä kaksin- tai kolminkertaista suurenemista yli viitealueen ylärajan on raportoitu 13 20 %:lla potilaista. Jos maksaentsyymit ovat toistuvasti koholla, annoksen pienentämistä tai hoidon lopettamista on syytä harkita. Mahdollisten maksaan kohdistuvien toksisten vaikutusten vuoksi metotreksaattihoidon aikana ei tulisi antaa muita hepatotoksisia lääkkeitä, ellei se ole selvästi välttämätöntä, ja alkoholin käyttöä tulisi välttää tai vähentää huomattavasti (ks. kohta 4.5). Maksaentsyymejä tulisi seurata erityisesti silloin, jos potilas käyttää samanaikaisesti muita hepatotoksisia lääkevalmisteita (kuten leflunomidia). Sama tulee ottaa huomioon samaan aikaan käytettävien hematotoksisten lääkevalmisteiden (kuten leflunomidin) kohdalla. Ei ole todisteita siitä, että maksabiopsiaa kannattaisi käyttää hepatotoksisuuden tarkkailuun hoidettaessa reumasairauksia. Kun metotreksaattia käytetään vaikean psoriaasin pitkäaikaisessa hoidossa, maksabiopsioita tulisi ottaa hepatotoksisuuden mahdollisuuden takia. On osoittautunut hyödylliseksi erottaa potilaat, joilla on normaali hepatotoksisuusriski, niistä, joilla riski on kohonnut. a) Potilaat, joilla ei ole riskitekijöitä Tämän hetkisen lääketiedon mukaan maksabiopsia ei ole välttämätön ennen kuin 1,0 1,5 g kumulatiivinen annos saavutetaan. a) Potilaat, joilla on riskitekijöitä Ensisijaisia riskitekijöitä ovat mm.: anamneesissa alkoholin liikakäyttöä maksaentsyymit toistuvasti koholla anamneesissa maksavaurio, mukaan lukien krooninen B- tai C-hepatiitti sukuanamneesissa perinnöllinen maksasairaus. Sekundaarisia riskitekijöitä (merkitys mahdollisesti pienempi) ovat: diabetes mellitus liikalihavuus anamneesissa altistuminen hepatotoksisille lääkkeille tai kemikaaleille.

Maksabiopsia on suositeltava näille potilaille metotreksaattihoidon aikana tai kohta hoidon aloittamisen jälkeen. Koska pieni prosenttiosuus potilaista lopettaa hoidon eri syistä 2 4 kuukauden jälkeen, ensimmäinen biopsia voidaan siirtää otettavaksi tämän vaiheen jälkeen. Biopsia tulee ottaa, kun hoidon voidaan olettaa jatkuvan pitkäaikaisesti. Toistuvat maksabiopsiat ovat suositeltavia, kun 1,0 1,5 g kumulatiivinen annos saavutetaan. Maksabiopsia ei ole tarpeen seuraavissa tapauksissa: iäkkäät potilaat potilaat, joilla on akuutti sairaus potilaat, joille maksabiopsia on vasta-aiheinen (kuten sydämen vajaatoiminta, muuttuneet veren hyytymisparametrit) potilaat, joiden elinajanodote on alhainen. Tarkastukset tulee tehdä useammin seuraavissa tapauksissa: hoidon alkuvaiheessa annosta suurennettaessa jos veren metotreksaattipitoisuus on vaarassa nousta (johtuen esim. dehydraatiosta, munuaisten vajaatoiminnasta, ylimääräisestä tai suuremmasta samaan aikaan otettavasta lääkeannoksesta, kuten ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet). Metotreksaatin on todettu olevan teratogeeninen: se on aiheuttanut sikiökuolemia ja/tai synnynnäisiä epämuodostumia. Tästä syystä sitä ei suositella hedelmällisessä iässä oleville naisille, ellei ole asianmukaista lääketieteellistä näyttöä siitä, että sen käytöstä saatavan hyödyn voidaan odottaa olevan mahdollisia riskejä suurempi. Raskaana oleville potilaille, joita hoidetaan muiden kuin syöpään liittyvien käyttöaiheiden vuoksi, ei saa antaa metotreksaattia (ks. kohta 4.6). Munuaisten toimintaa tulee seurata tarkasti ennen hoitoa, hoidon aikana ja sen jälkeen. Varovaisuutta on noudatettava, jos merkittävää munuaisten vajaatoimintaa havaitaan. Metotreksaattiannosta on pienennettävä, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta. Suuret annokset voivat aiheuttaa metotreksaatin tai sen metaboliittien saostumista munuaistiehyisiin. Ennaltaehkäisevänä toimenpiteenä suositellaan runsasta nesteytystä ja virtsan alkalisointia ph-tasolle 6,5 7,0 suoneen tai suun kautta annosteltavalla natriumbikarbonaatilla (5 x 625 mg tablettia joka kolmas tunti) tai asetatsoliamidilla (suun kautta 500 mg neljä kertaa päivässä). Metotreksaatti erittyy pääasiassa munuaisten kautta. Sen käyttö potilaalla, jonka munuaisten toiminta on heikentynyt, voi aiheuttaa merkittävää kumuloitumista tai jopa munuaisten lisävaurioita. Ripuli ja haavainen stomatiitti ovat yleisiä toksisia reaktioita, ja niiden ilmetessä hoito on keskeytettävä hemorragisen enteriitin ja kuolemaan johtavan suoliperforaation vaaran vuoksi. Metotreksaatti vaikuttaa sukusolujen muodostumiseen käytön aikana ja saattaa aiheuttaa hedelmällisyyden heikkenemistä. Hedelmällisyyden uskotaan palautuvan, kun hoito lopetetaan. Metotreksaatti vaikuttaa immuunijärjestelmään ja saattaa heikentää immuunivastetta samanaikaisen rokotuksen yhteydessä. Elävillä rokotteilla rokottamista on vältettävä hoidon aikana. Metotreksaatin immunosuppressiiviset vaikutukset on otettava huomioon, kun potilaiden immuunivasteiden säilyminen on tärkeää tai välttämätöntä. Erityistä tarkkaavaisuutta on noudatettava tilanteissa, joissa potilaalla on inaktiivisia kroonisia infektioita (esim. herpes zoster, tuberkuloosi, B- tai C-hepatiitti), sillä ne voivat aktivoitua. Keuhkojen röntgenkuvausta suositellaan ennen metotreksaattihoidon aloittamista. Pleuraeffuusiot ja askites on dreenattava ennen metotreksaattihoidon aloittamista.

Vakavia haittavaikutuksia ja myös kuolemantapauksia on raportoitu annettaessa samanaikaisesti metotreksaattia (usein suurina annoksina) ja joitakin ei-steroidiseja tulehduskipulääkkeitä (NSAID). Nivelreuman hoidossa asetyylisalisyylihapon, ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden ja pieniannoksisten steroidien käyttöä voidaan jatkaa. On kuitenkin otettava huomioon, että eisteroidisten tulehduskipulääkkeiden ja metotreksaatin yhteiskäyttöön saattaa liittyä lisääntyneen toksisuuden vaara. Steroidiannosta voidaan pienentää vähitellen potilailla, joilla voidaan todeta hoitovaste metotreksaattihoitoon. Metotreksaatin ja muiden reumalääkkeiden, kuten kullan, penisillamiinin, hydroksiklorokiinin, sulfasalatsiinin tai muiden sytotoksisten aineiden, yhteisvaikutusta ei ole tutkittu kattavasti ja yhteiskäyttöön saattaa liittyä tavallista enemmän haittavaikutuksia. Folaattiantagonistien, kuten trimetopriimi-sulfametoksatsolin, samanaikaisen käytön on raportoitu aiheuttavan harvinaisissa tapauksissa akuuttia megaloblastista pansytopeniaa. Akuutin metotreksaatin aiheuttaman toksisuuden hoitoon potilaat voivat tarvita foolihappoa Varotoimet Ennen metotreksaattihoidon aloittamista tai sen jatkamista tauon jälkeen potilaan munuaisten, maksan ja luuytimen toiminta on arvioitava aiempien potilastietojen, kliinisen tutkimuksen ja laboratoriokokeiden avulla. Metotreksaatin systeeminen toksisuus voi lisääntyä potilailla, joilla esiintyy munuaisten vajaatoimintaa, askitesta tai muita effuusioita, koska puoliintumisaika seerumissa pitenee. Pahanlaatuisia lymfoomia saattaa esiintyä pieniannoksista metotreksaattia saavilla potilailla, jolloin hoito on keskeytettävä. Ellei lymfooma häviä spontaanisti, potilaalle on aloitettava sytotoksinen hoito. Metotreksaatin on raportoitu aiheuttavan ihmisillä hedelmällisyyshäiriöitä, oligospermiaa, kuukautishäiriöitä ja kuukautisten poisjäämistä hoidon aikana ja lyhyen aikaa hoidon lopettamisen jälkeen. Lisäksi metotreksaatti aiheuttaa ihmisessä alkiotoksisuutta, keskenmenoja ja sikiön epämuodostumia. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien potilaiden kanssa on keskusteltava lisääntymiseen vaikuttavista riskeistä, joita hoito voi aiheuttaa (ks. kohta 4.6). Hoitoa saavia potilaita on seurattava asianmukaisesti, jotta mahdollisen toksisuuden tai haittavaikutusten oireet voidaan havaita ja arvioida mahdollisimman varhaisessa vaiheessa. Ennen hoitoa ja säännöllisin väliajoin tehtävät hematologiset tutkimukset ovat olennaisen tärkeitä metotreksaatin turvalliselle käytölle kemoterapiassa sen yleisesti esiintyvän hematopoieettisen suppression takia. Tämä suppressio saattaa esiintyä odottamatta potilaan annostuksen ollessa näennäisen turvallisella tasolla, ja jos verisolujen määrä laskee jyrkästi, on metotreksaattilääkitys aina lopetettava välittömästi ja aloitettava asianmukainen hoito. Seuraavia laboratoriotutkimuksia suositellaan tehtäväksi osana metotreksaattihoitoon valittujen tai sitä saavien potilaiden kliinistä arviota ja asianmukaista seurantaa: täydellinen verenkuva, hematokriitti, virtsa-analyysi, munuaisten ja maksan toimintakokeet ja keuhkokuva. Tarkoituksena on selvittää elinten olemassa olevat toimintahäiriöt tai systeemiset häiriöt. Kokeet tulee tehdä ennen hoidon aloittamista, säännöllisin väliajoin hoidon aikana ja hoidon lopettamisen jälkeen. Metotreksaatti sitoutuu imeytymisen jälkeen osittain seerumin albumiiniin, ja toksisuus voi lisääntyä eräiden voimakkaasti sitoutuvien lääkeaineiden, kuten salisylaattien, sulfonamidien, fenytoiinin, joidenkin antibioottien, kuten tetrasykliinin, kloramfenikolin ja para-aminobentsoehapon, aiheuttaman syrjäyttämisen vuoksi. Näitä lääkeaineita, etenkään salisylaatteja ja sulfonamideja, riippumatta siitä ovatko ne antibiootteja, hypoglykemialääkkeitä tai diureetteja, ei pidä antaa samanaikaisesti ennen kuin yhteisvaikutuksen kliininen merkitys on arvioitu.

Foolihappoa ja sen johdannaisia sisältävät vitamiinit saattavat muuttaa metotreksaatin vastetta. Nivelreuman hoidossa on suositeltavaa antaa foolihappolisä, kun potilaita hoidetaan metotreksaatilla. Todisteet viittaavat siihen, että tämä estää haittavaikutuksia. Metotreksaatin käytössä on noudatettava äärimmäistä varovaisuutta, jos potilaalla on infektio, peptinen haava, haavainen koliitti tai jos potilas on heikkokuntoinen, hyvin nuori tai iäkäs. Jos hoidon aikana ilmenee merkittävää leukopeniaa, bakteeri-infektiot ovat mahdollisia. Lääkehoito täytyy lopettaa ja sopiva antibioottihoito yleensä aloitetaan. Vakavissa luuydindepressiotapauksissa veren- tai verihiutaleiden siirto voi olla tarpeen. Koska metotreksaatilla hoidetuilla syöpäpotilailla on esiintynyt enkefalopatiaa/leukoenkefalopatiaa, sitä ei voida sulkea pois myöskään niiltä potilailta, joita hoidetaan muiden kuin syöpään liittyvien käyttöaiheiden vuoksi. Tabletit sisältävät laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Metotreksaatti sitoutuu imeytymisen jälkeen osittain seerumin albumiiniin. Eräät lääkeaineet (esim. salisylaatit, sulfonamidit ja fentyoiini) vähentävät tätä sitoutumista. Kun näitä käytetään samanaikaisesti, metotreksaatin toksisuus saattaa lisääntyä. Koska tubulussekreetio vähenee probenesidin ja heikkojen orgaanisten happojen, kuten loop-diureettien sekä pyratsolien, vaikutuksesta, näiden lääkeaineiden ja metotreksaatin yhteiskäytössä on noudatettava erityistä varovaisuutta. Penisilliinit saattavat vähentää metotreksaatin munuaispuhdistumaa, ja hematologista ja mahasuolikanavan toksisuutta on havaittu käytettäessä penisilliinejä samanaikaisesti pienten ja suurten metotreksaattiannosten kanssa. Oraaliset antibiootit kuten tetrasykliini, kloramfenikoli ja imeytymättömät laajakirjoiset antibiootit voivat vähentää metotreksaatin imeytymistä suolesta tai vaikuttaa häiritsevästi enterohepaattiseen kiertoon estämällä suolen flooran toimintaa ja lamaamalla metotreksaatin bakteerivälitteistä metaboliaa. Muiden mahdollisesti munuais- ja maksatoksisten aineiden (esim. sulfasalatsiini, leflunomidi ja alkoholi) samanaikaista käyttöä metotreksaatin kanssa tulee välttää. Erityisellä huolella tulee seurata potilaita, jotka saavat metotreksaattihoidon yhteydessä atsatiopriinia tai retinoideja. Metotreksaatin käyttö yhdessä leflunomidin kanssa saattaa lisätä pansytopenian riskiä. Munuaistoksisuus voi lisääntyä, kun suuri annos metotreksaattia annetaan yhdessä mahdollisesti munuaistoksisen kemoterapia-aineen (esim. sisplatiinin) kanssa. Ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä ei saa antaa ennen suuria metotreksaattiannoksia eikä samanaikaisesti niiden kanssa. Ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden ja suuriannoksisen metotreksaatin samanaikaisen käytön yhteydessä on raportoitu seerumin metotreksaattipitoisuuden pitkäkestoista suurenemista, mikä on lisännyt gastrointestinaalista ja hematologista toksisuutta. Käytettäessä pienempiä metotreksaattiannoksia näiden lääkevalmisteiden on eläinkokeissa havaittu vähentävän metotreksaatin tubulussekreetiota ja mahdollisesti lisäävän metotreksaatin toksisuutta. Nivelreumapotilaita on kuitenkin tavallisesti hoidettu metotreksaatin ohella ei-steroidisilla tulehduskipulääkkeillä ilman ongelmia. On kuitenkin huomioitava, että nivelreumassa käytetyt metotreksaattiannokset (7,5 15 mg/viikko) ovat hieman alhaisempia kuin annokset, joita käytetään psoriaasissa, ja että suuremmat annokset voivat johtaa odottamattomaan toksisuuteen.

Foolihappoa ja sen johdannaisia sisältävät vitamiinit saattavat muuttaa metotreksaatin vastetta. Nivelreuman hoidossa on suositeltavaa antaa foolihappolisä, kun potilaita hoidetaan metotreksaatilla. Todisteet viittaavat siihen, että tämä estää haittavaikutuksia. Trimetopriimi/sulfametoksatsolin on raportoitu harvinaisissa tapauksissa lisänneen metotreksaatilla hoidettujen potilaiden luuydinsuppressiota, oletettavasti lisääntyneen antifolaattivaikutuksen vuoksi. Luuydinsuppressiota ja alentuneita folaattitasoja on raportoitu potilailla, jotka ovat saaneet samanaikaisesti triamtereenia ja metotreksaattia. On olemassa näyttöä siitä, että metotreksaatin ja omepratsolin samanaikainen annostelu hidastaa metotreksaatin poistumista munuaisten kautta. Protonipumpun estäjien, kuten omepratsolin tai pantopratsolin, samanaikaisella annostelulla voi olla yhteisvaikutuksia. Metotreksaatti voi vähentää teofylliinin puhdistumaa. Teofylliinipitoisuutta on seurattava, jos teofylliiniä käytetään samanaikaisesti metotreksaatin kanssa. Metotreksaatti nostaa merkaptopuriinin pitoisuutta plasmassa. Tästä syystä metotreksaatin ja merkaptopuriinin samanaikainen käyttö voi vaatia annoksen muuttamista. Kemoterapia-aineita saavien potilaiden rokottaminen elävillä rokotteilla voi aiheuttaa vakavia ja hengenvaarallisia infektioita. Samanaikaista käyttöä elävän rokotteen yhteydessä ei suositella. Sytotoksiset lääkkeet saattavat heikentää fenytoiinin imeytymistä, mistä saattaa seurata fenytoiinin tehon heikkeneminen ja kouristusriskin kasvu. Fenytoiinin vaikutuksista maksametaboliaan saattaa seurata sytotoksisten lääkeaineiden tehon heikkeneminen tai toksisuuden lisääntyminen. Siklosporiini voi vahvistaa metotreksaatin tehoa ja toksisuutta. Lääkkeiden samanaikaiseen käyttöön liittyy vakavan immunosupression ja lymfoproliferaation riski. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Metotreksaatin käyttö on vasta-aiheinen raskauden aikana käyttöaiheissa, jotka eivät ole onkologisia (ks. kohta 4.3). Teratogeenisistä vaikutuksista on näyttöä ihmisillä (kraniofasiaaliset, sydämen ja verisuonien sekä raajojen epämuodostumat) sekä useilla eläinlajeilla (ks. kohta 5.3). Hedelmällisessä iässä olevien naisten raskaus on varmuudella suljettava pois asianmukaisin toimin, esimerkiksi raskaustestillä, ennen hoidon aloittamista. Naiset eivät saa tulla raskaaksi metotreksaattihoidon aikana tai vähintään kuuden kuukauden aikana hoidon päättymisestä, ja heidän on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää. Jos potilas kuitenkin tulee raskaaksi tänä aikana, hänelle tulee kertoa riskeistä ja siitä, millaisia haitallisia vaikutuksia hoidolla voi olla lapsen kehitykseen. Koska metotreksaatti saattaa olla genotoksinen, raskautta suunnittelevien naisten on suositeltavaa käydä perinnöllisyysneuvonnassa mahdollisuuksien mukaan jo ennen hoitoa. Onkologisissa käyttöaiheissa metotreksaattia ei tulisi antaa raskauden aikana, varsinkaan ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana. Jokaisessa tapauksessa on punnittava yksilöllisesti hoidon hyöty ja sikiölle mahdollisesti koituva riski. Jos lääkevalmistetta käytetään raskauden aikana tai jos potilas tulee raskaaksi ottaessaan tätä metotreksaattia, hänelle on kerrottava sikiölle mahdollisesti koituvista riskeistä.

Imetys Koska metotreksaatti kulkeutuu rintamaitoon ja voi aiheuttaa toksisuutta imetettäville lapsille, hoito on vasta-aiheista imetysvaiheen ajan (ks. kohta 4.3). Imetys on tästä syystä lopetettava ennen hoitoa. Hedelmällisyys Miesten hedelmällisyys Metotreksaatti voi olla genotoksinen. Tästä syystä suositellaan, että metotreksaattia saavat miehet eivät siitä lapsia hoidon aikana tai kuuteen kuukauteen hoidon päättymisen jälkeen. Koska metotreksaattihoito voi johtaa vakaviin ja mahdollisesti peruuttamattomiin siittiöiden tuotannon häiriöihin, miesten tulisi ottaa selvää sperman talteenotosta ennen hoidon aloittamista. Metotreksaattihoitoa saaville potilaille (sekä miehille että naisille) on kerrottava lääkkeen mahdollisista lisääntymiseen kohdistuvista haittavaikutuksista. Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on kerrottava tarkkaan sikiöön kohdistuvasta riskistä, jos he tulevat raskaaksi metotreksaattihoidon aikana. Munasolujen tai siittiösolujen epämuodostumia, ohimenevää oligospermiaa, kuukautishäiriöitä ja hedelmättömyyttä on raportoitu metotreksaattia saavilla potilailla. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Metotreksaattihoidon aikana voi esiintyä keskushermosto-oireita, kuten väsymystä ja huimausta, joilla voi olla vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Haittavaikutusten esiintyvyys ja vaikeusaste riippuvat annoksen suuruudesta, antotiheydestä, antotavasta ja altistusajasta. Jos haittavaikutuksia ilmenee, annosta tulisi pienentää tai hoito keskeyttää ja ryhtyä tarvittaviin korjaaviin hoitotoimenpiteisiin, kuten kalsiumfolinaatin antoon (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Metotreksaatin yleisimmät haittavaikutukset ovat luuydinsuppressio ja limakalvovauriot, jotka ilmenevät haavaisena suutulehduksena, leukopeniana, pahoinvointina ja muina gastrointestinaalisina häiriöinä. Nämä haittavaikutukset ovat yleensä palautuvia ja korjaantuvat yleensä noin kahdessa viikossa, kun metotreksaatin kerta-annosta pienennetään tai annosväliä pidennetään ja/tai käytetään kalsiumfolinaattia. Muita usein esiintyviä haittavaikutuksia ovat mm. huonovointisuus, epätavallinen väsymys, vilunväreet ja kuume, huimaus ja heikentynyt infektioiden vastustuskyky. Metotreksaatti aiheuttaa eniten haittavaikutuksia korkeina ja usein toistettuina annoksina, kuten syöpätautien hoidossa. Seuraavassa on metotreksaatin raportoituja haittavaikutuksia jaoteltuna eri elinjärjestelmien mukaan. Haittavaikutusten yleisyysluokat on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100 < 1/10), melko harvinainen ( 1/1 000 < 1/100), harvinainen ( 1/10 000 < 1/1,000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Hyvän- ja pahanlaatuiset sekä määrittämättömät kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit) Yleinen Melko harvinainen Harvinainen Hyvin harvinainen Tuntematon Lymfooma 1 Veri- ja Leukopenia Luuydindepressio, Hypogammaglobulinemia Pansytope-

imukudosjärjestelmä n häiriöt Yleinen Melko harvinainen Harvinainen Hyvin harvinainen Tuntematon trombosytopenia, nia anemia eosinophilia Hermosto Silmät Sydän Päänsärky, huimaus, väsymys, parestesia raajoissa Hemipareesi Verisuonisto Nenäverenvuoto Hypotensio, tromboembolia Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Ruoansulatuselimi stö 3 Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Stomatiitti, anoreksia, pahoinvointi, oksentelu, ripuli Maksaentsyy miarvojen kohoaminen Punoittava ihottuma, alopesia Pneumonia, interstitiaalinen pneumotiitti (voi olla fataali), interstitiaalinen fibroosi Kutina, Stevens- Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi Ärtymys, dysartia, afasia, letargia Konjunktiviitti, näön sumentuminen Pedikardiitti, pedikardiumeffuusio Vaskuliitti Hengenahdistus, Pneumocystis carinii - faryngiitti 2 keuhkokuume, krooninen interstitiaalinen obstruktiivinen keuhkosairaus, keuhkopussintulehdus, kuiva yskä Ruoansulatuskanavan haavaumat ja verenvuodot, ientulehdus, enteriitti, Akuutti hepatiitti, hepatotoksisuus, periportaalinen fibroosi, maksakirroosi Valoyliherkkyys, depigmentaatio, akne, urtikaria, eryteema multiforme, kivulias psoriaasiihottuman vaurio, ihon haavaumat Verioksennus Ekkymoosit, furunkuloosi, telangiektasiat Alveoliitti Keuhkojen alveolaarine n verenvuoto* Lisääntynyt toksisten reaktioiden riski (pehmytkudosnekroosi, osteonekroosi) sädehoidon aikana, psoriaasiläiskät saattavat pahentua samanaikaisesta altistuksesta metotreksaatille ja ultraviolettisäteilylle Luusto, lihakset ja sidekudos Munuaiset ja virtsatiet Munuaisten vajaatoiminta, Nivelsärky, lihaskipu, osteoporoosi, reumakyhmyjen lisääntyminen Dysuria, atsotemia, kystiitti, hematuria

Yleinen Melko harvinainen Harvinainen Hyvin harvinainen Tuntematon nefropatia Sukupuolielimet ja rinnat Infektiot ja infestaatiot Immuunijärjestelmä Umpieritys Infektiot Emätinhaavaumat Opportunistiset infektiot Anafylaktistyyppi nen reaktio Libidon aleneminen, impotenssi, kuukautishäiriöt Herpes zoster, sepsis Diabetes mellitus Viallisten muna- tai siittiösolujen muodostuminen, ohimenevä oligospermia, hedelmättömyys, emätinvuoto, gynekomastia Keskenmeno sikiövauriot Kuolemaan johtava sepsis Psyykkiset häiriöt Masennus, sekavuus 1. Voi korjautua (ks. 4.4.). 2. Ks. kohta 4.4. 3. Gastrointestinaaliset vakavat haittavaikutukset vaativat usein annoksen pienentämistä. Haavainen stomatiitti ja ripuli vaativat metotreksaattihoidon keskeyttämisen, koska vaarana voi olla haavainen suolitulehdus ja hengenvaarallinen suolen p erforaatio. *(On raportoitu käytettäessä metotreksaattia reumatologisissa ja siihen liittyvissä käyttöaiheissa) Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: www.fimea.fi Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 00034 FIMEA 4.9 Yliannostus Yliannostustapauksia, joskus kuolemaan johtaneita, on raportoitu, kun metotreksaattia on otettu virheellisesti kerran päivässä eikä kerran viikossa. Näissä tapauksissa yleisesti ilmoitettuja oireita ovat olleet hematologiset ja maha-suolikanavan reaktiot. Metotreksaatin toksisuus kohdistuu lähinnä hematopoieettiseen järjestelmään. Kalsiumfolinaatti neutraloi tehokkaasti metotreksaatin välittömiä toksisia hematopoieettisia vaikutuksia. Parenteraalisesti annettava kalsiumfolinaattihoito tulee aloittaa yhden tunnin sisällä metotreksaatin antamisen jälkeen. Kalsiumfolaattiannoksen tulee olla vähintään yhtä suuri kuin potilaan saama metotreksaattiannos. Massiivisessa yliannostustapauksessa hydraatiota ja virtsan alkalointia tarvitaan estämään metotreksaatin ja/tai sen metaboliittien saostuminen munuaistiehyisiin. Hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin ei ole havaittu vaikuttavan metotreksaatin eliminaatioon. Metotreksaatin tehokas puhdistuma on sen sijaan saavutettu intermittoivalla hemodialyysillä käytettäessä ns. high-fluxdialysaattoria. Seerumin metotreksaattipitoisuuksien tarkkailu on oleellista kalsiumfolaatin oikean annoksen ja hoidon keston määrittämisessä.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: antineoplastiset ja immunomoduloivat aineet, immunosuppressiiviset lääkeaineet, muut immunosuppressiiviset aineet, ATC-koodi: L04AX03 Vaikutusmekanismi Metotreksaatti (4-amino-10-metyylifoolihappo) on foolihappoantagonisti, joka estää foolihapon pelkistymistä ja kudosten solujen lisääntymistä. Metotreksaatti pääsee soluun pelkistyneiden folaattien aktiivisen kuljetusmekanismin kautta. Folyylipolyglutamylaattientsyymin aiheuttaman metotreksaatin polyglutamaation ansiosta lääkeaineen sytotoksinen vaikutusaika solussa pitenee. Metotreksaatti on faasispesifinen aine, jonka pääasiallinen vaikutus kohdistuu solujakautumisen S-vaiheeseen. Se vaikuttaa yleensä tehokkaimmin aktiivisesti lisääntyviin kudoksiin, kuten esimerkiksi pahanlaatuisiin soluihin, luuytimeen, sikiösoluihin, ihon epiteeliin, suun ja suolen limakalvoihin sekä virtsarakon soluihin. Koska pahanlaatuisten solujen proliferaatio on suurempaa kuin useimpien normaalien solujen, metotreksaatti voi hidastaa pahanlaatuisten solujen profileraatiota aiheuttamatta kuitenkaan peruuttamatonta vahinkoa normaalille kudokselle. Kalsiumfolinaatti on foliinihappo, jota käytetään suojaamaan normaaleja soluja metotreksaatin toksisilta vaikutuksilta. Kalsiumfolinaatti pääsee soluun spesifisen kuljetusmekanismin kautta, muuttuu solussa aktiivisiksi folaateiksi ja kumoaa DNA:n ja RNA:n prekursorisynteesin eston. 5.2 Farmakokinetiikka Suun kautta annetun metotreksaatin vaikutus näyttää riippuvan annoksen suuruudesta. Huippupitoisuudet seerumissa saavutetaan 1 2 tunnin kuluessa. Yleensä 30 mg/m 2 tai pienempi metotreksaattiannos imeytyy nopeasti ja täydellisesti. Suun kautta annetun metotreksaatin hyötyosuus on korkea (80 100 %), kun annos on 30 mg/m 2 tai pienempi. Imeytymisen saturaatio alkaa annoksilla, jotka ovat suurempia kuin 30 mg/m 2, ja 80 mg/m 2 ylittävien annosten imeytyminen on epätäydellistä. Noin puolet imeytyneestä metotreksaatista sitoutuu reversiibelisti seerumin proteiiniin, mutta jakautuu helposti kudoksiin. Eliminaatio on kolmivaiheinen. Erittyminen tapahtuu pääasiassa munuaisten kautta. Noin 41 % annoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan ensimmäisten kuuden tunnin kuluessa, 90 % 24 tunnin kuluessa. Pieni määrä annoksesta erittyy sappeen, josta on voimistunut enterohepaattinen kierto. Puoliintumisaika on noin 3 10 tuntia pienen annoksen jälkeen ja 8 15 tuntia suuren annoksen jälkeen. Jos munuaisten toiminta on heikentynyt, metotreksaattipitoisuus seerumissa ja kudoksissa saattaa kohota nopeasti. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Hiirillä, rotilla ja koirilla tehdyt krooniset toksisuuskokeet osoittivat, että metotreksaatilla on toksisia vaikutuksia, kuten ruuansulatuskanavan vaurioita, myelosuppressiota ja maksatoksisuutta. Eläinkokeet osoittavat, että metotreksaatti heikentää hedelmällisyyttä ja on alkio- ja sikiötoksinen. Teratogeenisiä vaikutuksia on havaittu neljässä eläinlajissa (rotat, hiiret, kaniinit ja kissat). Rhesus-apinoilla ei todettu epämuodostumia. Metotreksaatti on mutageenininen in vivo ja in vitro. On olemassa näyttöä siitä, että metotreksaatti aiheuttaa kromosomivaurioita eläinsoluissa ja ihmisen luuydinsoluissa, mutta näiden löydösten kliinistä merkitystä ei ole selvitetty. Jyrsijöillä suoritetut karsinogeenisyystutkimukset eivät ole osoittaneet, että kasvainten esiintyvyys lisääntyisi. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet

Vedetön kalsiumvetyfosfaatti Laktoosimonohydraatti Natriumtärkkelysglykolaatti (tyyppi A) Selluloosa, mikrokiteinen Talkki Magnesiumstearaatti (E470b) 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 24 kuukautta. 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita. Läpipainopakkaus: Säilytä alkuperäisessä pakkauksessa. Herkkä valolle. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Läpipainopakkaus: Kellertävä PVC-kalvo ja alumiinifolio. Pakkauskoot: Läpipainopakkaus: 10, 12, 15, 20, 24, 25, 28, 30, 50 ja 100 tablettia. PVC/alumiinifolio, perforoitu yksittäispakattu läpipainopakkaus. Pakkauskoot: 10 x 1, 12 x 1, 15 x 1, 20 x 1, 24 x 1, 25 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 50 x 1 ja 100 x 1 tablettia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. Noudatettava sytotoksisten lääkkeiden käsittelystä annettuja ohjeita. Metotreksaattitabletteja käsiteltäessä on käytettävä kertakäyttöhansikkaita. Raskaana olevien naisten täytyy mahdollisuuksien mukaan välttää metotreksaattitablettien käsittelyä. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526KV Utrecht, Hollanti 8. MYYNTILUVAN NUMERO MTnr: 34785 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 23.04.2018 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 17.09.2018