VALMISTEYHTEENVETO. Keltainen, pyöreä, kupera päällystämätön tabletti, tunnuksena tabletin toisella puolella M 2.5, halkaisija 6 mm.

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Methotrexate Orion 2,5 mg tabletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 2,5 mg metotreksaattia. Apuaineet: 39,9 mg laktoosia laktoosimonohydraattina. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti. Keltainen, pyöreä, kupera päällystämätön tabletti, tunnuksena tabletin toisella puolella M 2.5, halkaisija 6 mm. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Aktiivi nivelreuma aikuispotilailla. Vaikea psoriaasi, etenkin läiskäpsoriaasi, johon tavanomaiset hoidot kuten valohoito, PUVAhoito tai retinoidit eivät tehoa, sekä vaikea nivelpsoriaasi. 4.2 Annostus ja antotapa Mikäli tämän annosvahvuuden käyttö ei ole mahdollista tai tarkoituksenmukaista, tätä lääkevalmistetta on saatavissa myös muun vahvuisena. Nivelreuma Tavallinen annos on 7,5-15 mg kerran viikossa. Suunniteltu viikkoannos on mahdollista antaa kolmessa osassa 36 tunnin aikana. Annosteluaikataulua voidaan muuttaa asteittain optimaalisen hoitovasteen aikaansaamiseksi, mutta 20 mg:n kokonaisviikkoannosta ei pidä ylittää. Tämän jälkeen annosta pyritään pienentämään pienimpään tehokkaaseen annokseen, joka saavutetaan useimmiten kuuden viikon kuluessa. Psoriaasi Ennen varsinaisen hoidon aloittamista potilaalle on suotavaa antaa 2,5-5 mg:n koeannos, jotta voidaan sulkea pois odottamattomat toksiset vaikutukset. Mikäli tarkoituksenmukaiset laboratoriotutkimukset ovat viikon kuluttua normaaleja, aloitetaan hoito. Tavallinen annos on 7,5-15 mg kerran viikossa. Suunniteltu viikkoannos voidaan myös antaa kolmessa osassa vuorokauden aikana. Tarvittaessa kokonaisviikkoannosta voidaan nostaa 25 mg:aan asti. Tämän jälkeen annosta pyritään pienentämään pienimpään tehokkaaseen annokseen hoitovasteen mukaan, joka saavutetaan useimmiten 4-8 viikon kuluessa. Potilaalle on kerrottava selkeästi hoitoon liittyvistä riskeistä, ja hoitavan lääkärin tulee kiinnittää

2 erityistä huomiota maksatoksisuuden merkkeihin. ja tarkistaa maksan toimintaa kuvaavia laboratorioarvoja ennen metotreksaattihoidon aloittamista ja 2 4 kuukauden välein hoidon aikana. Hoidon aikana pyritään vähentämään lääkitystä niin, että annos on mahdollisimman pieni ja annostusten välinen tauko mahdollisimman pitkä. Metotreksaattihoidon ansiosta tavanomaiseen paikallishoitoon palaaminen voi olla mahdollista, ja tähän on myös pyrittävä. Iäkkäät potilaat Metotreksaattia tulee käyttää erittäin varoen iäkkäillä potilailla, ja annoksen pienentämistä tulee harkita iän myötä tapahtuvan maksan ja munuaisten toiminnan heikentymisen sekä folaattivarastojen vähenemisen takia.. Potilaat, joilla on maksan toimintahäiriö Metotreksaattia tulee käyttää erittäin varoen tai ei ollenkaan potilailla, joilla on tai on ollut merkittävä, etenkin alkoholista johtuva maksasairaus. 4.3 Vasta-aiheet Merkittävä maksan vajaatoiminta. Merkittävä munuaisten vajaatoiminta. Aiemmin todetut veridyskrasiat, kuten luuytimen hypoplasia, leukopenia, trombosytopenia tai merkittävä anemia. Alkoholismi. Vakavat akuutit tai krooniset infektiot ja immuunikato-oireyhtymä. Raskaus ja imetys (ks. myös kohta 4.6). Yliherkkyys metotreksaatille tai jollekin valmisteen apuaineelle. Elävällä rokotteella rokottaminen on vasta-aiheinen metotreksaattihoidon aikana. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Erityisvaroitukset Metotreksaattia saavat määrätä vain lääkärit, joilla on kokemusta antimetaboliittikemoterapiasta. Maksa- tai hematotoksisten DMARD -lääkkeiden (disease modifying antirheumatic drug) kuten leflunomidin yhteiskäyttöä ei suositella. Lääkärin on syytä informoida potilasta metotreksaattihoitoon liittyvien hengenvaarallisten tai vakavien toksisten reaktioiden vaarasta, ja potilaita on seurattava säännöllisesti. Akuuttia tai kroonista interstitielliä pneumoniittia, johon usein liittyy veren eosinofilia, saattaa esiintyä, ja kuolemantapauksia on raportoitu. Oireisiin kuuluvat tyypillisesti hengenahdistus, yskä (etenkin kuiva limaa irrottamaton yskä) ja kuume, joiden varalta potilaita tulee tarkkailla jokaisella seurantakäynnillä. Potilaille on kerrottava pneumoniitin riskistä, ja heitä on ohjattava ottamaan yhteys lääkäriinsä välittömästi, mikäli heillä esiintyy jatkuvaa yskää tai hengenahdistusta. Metotreksaattihoito on keskeytettävä potilailla, joilla esiintyy keuhko-oireita, ja tarvittavat tutkimukset infektion poissulkemiseksi on suoritettava. Jos epäillään metotreksaatista johtuvaa keuhkosairautta, on aloitettava kortikosteroidihoito. Metotreksaattihoitoa ei saa jatkaa. Kuolemantapauksia, jotka liittyvät metotreksaatin käyttöön prosiaasin hoidossa, on raportoitu. Psoriaasin hoidossa metotreksaatin käyttö tulee rajoittaa vaikeaan, hallitsemattomaan ja vammauttavaan psoriaasiin, johon muilla hoitomuotoilla ei saada riittävää vastetta.. Metotreksaatin käyttö voidaan aloittaa ainoastaan, kun diagnoosi on vahvistettu biopsialla ja/tai ihotautilääkärin

3 konsultaation jälkeen. Potilaan on tiedettävä, että annostelu psoriaasin ja nivelreuman hoidossa tapahtuu useimmiten kerran viikossa, ja että väärä, päivittäinen annostus voi johtaa vaikeisiin toksisiin reaktioihin. Täydellistä verenkuvaa tulee seurata huolellisesti ennen hoitoa, hoidon aikana ja sen jälkeen. Jos leukosyytti- tai verihiutalearvot laskevat kliinisesti merkittävästi, metotreksaattihoito tulee keskeyttää välittömästi. Potilaita on neuvottava ilmoittamaan kaikista infektioihin viittaavista oireista. Metotreksaatti voi olla maksatoksinen erityisesti suurina annoksina tai pitkäaikaishoidossa. Maksan surkastumista, rasvoittumista, nekroosia, kirroosia ja periportaalista fibroosia on raportoitu. Koska muutoksia voi esiintyä ilman aiempia gastrointestinaalisen tai hematologisen toksisuuden oireita, maksan toiminta on tarkastettava ennen hoidon aloittamista, ja sitä on seurattava hoidon aikana säännöllisesti. Maksan toimintakokeet: Erityistä huomiota on kiinnitettävä maksavaurion merkkeihin. Hoitoa ei pidä aloittaa tai se on keskeytettävä, jos maksan toimintakokeissa tai maksabiopsiassa ilmenee hoidon aikana poikkeavuuksia. Maksan toiminta palautuu yleensä normaaliksi kahdessa viikossa, jonka jälkeen hoidon jatkamista voidaan harkita. Seerumin maksaentsyymien seuranta: Maksaentsyymien tilapäistä kaksin- tai kolminkertaista suurenemista yli viitealueen ylärajan on raportoitu %:lla potilaista. Mikäli maksaentsyymit ovat toistuvasti koholla, annoksen pienentämistä tai hoidon lopettamista on syytä harkita. Metotreksaatin maksatoksisuuden takia on muita maksatoksisia aineita syytä välttää hoidon aikana, mikäli mahdollista. Myös alkoholin käyttöä tulee välttää tai selkeästi vähentää (ks. kohta 4.5). Maksaentsyymejä tulee seurata erityisesti, jos potilas käyttää samanaikaisesti muita maksa- tai luuydintoksisia aineita (kuten leflunomidia). Maksabiopsian käytöstä maksatoksisuuden arvioinnissa ei ole näyttöä reumapotilailla. Vaikean psoriaasin pitkäaikaishoidon yhteydessä tulisi maksabiopsia maksavaurioiden toteamiseksi suorittaa. On osoittautunut hyödylliseksi erotella tavanomaisen ja korkean maksavaurioriskin omaavat potilaat seuraavasti: a) Potilaalla ei riskitekijöitä. Nykyisen lääketieteellisen tiedon mukaan maksabiopsia ei ole välttämätön ennen kuin potilaan kumulatiivinen annos on 1,0-1,5 g. b) Potilaat, joilla on riskitekijöitä Ensisijaiset: - anamneesissa alkoholin liikakäyttöä - maksaentsyymit toistuvasti koholla - anamneesissa maksavaurio mukaan lukien krooninen B- tai C-hepatiitti - sukuanamneesissa perinnöllinen maksasairaus. Sekundaarisesti (merkitys mahdollisesti pienempi): - diabetes - liikalihavuus - anamneesissa altistuminen maksatoksisille aineille. Maksabiopsian otto on suositeltavaa näille potilaille metotreksaattihoidon aikana tai sen alkuvaiheessa. Koska pieni osa potilaista keskeyttää hoidon eri syistä 2-4 kuukauden kuluttua, ensimmäinen biopsia voidaan ottaa vasta tämän alkuvaiheen jälkeen. Maksabiopsia pitäisi ottaa, jos metotreksaattihoidon oletetaan jatkuvan pitkäaikaisena. Maksabiopsia suositellaan otettavaksi uudelleen kun metotreksaatin annos on 1,0 1,5 g.

4 Maksabiopsiaa ei tarvita seuraavissa tapauksissa: - potilas on iäkäs - potilaalla on akuutti sairaus - maksabiopsia on vasta-aiheinen (esim. sydämen toiminnan häiriöt, veren hyytymisparametrien muutokset) - potilaan eliniän ennuste on lyhyt Maksabiopsia mahdollisesti otettava tiheämmin: - hoidon alkuvaiheessa - annoksen nostovaiheessa - jos plasman metotreksaattipitoisuuden kohoamisen riski on lisääntynyt, esim. dehydraation, munuaisten toiminnan heikkenemisen tai samanaikaisen lääkityksen, esim. tulehduskipulääkkeiden lisäyksen tai annoksen noston takia. Metotreksaatin on todettu olevan teratogeeninen; se on aiheuttanut sikiökuolemia ja/tai synnynnäisiä epämuodostumia. Tästä syystä sitä ei suositella hedelmällisessä iässä olevien naisten hoitoon, ellei ole asianmukaista lääketieteellistä näyttöä siitä, että sen käytöstä saatavan hyödyn voi odottaa olevan suurempi kuin mahdolliset riskit. Raskaana oleville psoriaasipotilaille ei tule antaa metotreksaattia (ks. kohta 4.6). Munuaisten toimintaa tulee seurata huolellisesti ennen hoitoa, hoidon aikana ja sen jälkeen. Jos havaitaan merkittävää munuaisten vajaatoimintaa, on noudatettava varovaisuutta. Metotreksaattiannosta tulee pienentää, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta. Korkeat annokset voivat aiheuttaa metotreksaatin tai sen metaboliittien saostumista munuaistiehyisiin. Ennaltaehkäisevänä toimenpiteenä suositellaan runsasta nesteytystä ja virtsan alkalisointia ph-tasolle 6,5 7,0 suoneen tai suun kautta annosteltavalla natriumbikarbonaatilla (5 x 625 mg tablettia joka kolmas tunti) tai asetatsoliamidilla (suun kautta 500 mg neljä kertaa päivässä). Metotreksaatti erittyy pääasiassa munuaisten kautta. Sen käyttäminen potilaalla, jonka munuaisten toiminta on heikentynyt, voi aiheuttaa merkittävää kumuloitumista tai jopa munuaisten lisävaurioita. Ripuli ja haavainen stomatiitti ovat yleisiä toksisia reaktioita, ja niiden ilmetessä hoito on keskeytettävä hemorragisen enteriitin ja kuolemaan johtavan suoliperforaation vaaran vuoksi.. Metotreksaatti vaikuttaa sukusolujen muodostumiseen käytön aikana ja saattaa aiheuttaa hedelmällisyyden heikkenemistä. Hedelmällisyyden uskotaan palautuvan, kun hoito lopetetaan. Metotreksaatti vaikuttaa immuunijärjestelmään ja saattaa heikentää immuunivastetta samanaikaisen rokotuksen yhteydessä. Elävillä rokotteilla rokottamista on vältettävä hoidon aikana. Metotreksaatin immunosuppressiiviset vaikutukset on otettava huomioon, kun potilaiden immuunivasteiden säilyminen on tärkeää tai välttämätöntä. Erityistä tarkkaavaisuutta on noudatettava tilanteissa, joissa potilaalla on inaktiivisia kroonisia infektioita (esim. Herpes zoster, tuberkuloosi, hepatiitti B tai C), sillä ne voivat aktivoitua. Thorax-röntgentutkimusta suositellaan ennen metotreksaattihoidon aloittamista. Pleuraeffuusiot ja askites on dreneerattava ennen metotreksaattihoidon aloittamista. Vakavia haittavaikutuksia ja myös kuolemantapauksia on raportoitu annosteltaessa samanaikaisesti metotreksaattia (usein suurina annoksina) ja joitakin ei-steroidisia anti-inflammatorisia lääkkeitä (NSAID). Nivelreuman hoidossa asetyylisalisyylihapon, ei-steroidisten anti-inflammatoristen lääkkeiden (NSAID) ja pieniannoksisten steroidien käyttöä voidaan jatkaa. On kuitenkin otettava huomioon, että

5 NSAID-lääkkeiden ja metotreksaatin yhteiskäyttöön saattaa liittyä lisääntyneen toksisuuden vaara. Steroidiannosta voidaan pienentää vähitellen potilailla, joilla voidaan todeta hoitovaste metotreksaattihoitoon. Metotreksaatin ja muiden reumalääkkeiden, kuten kullan, penisillaamin, hydroksiklorokiinin, sulfasalatsiinin tai muiden sytotoksisten aineiden, yhteisvaikutusta ei ole tutkittu kattavasti, ja yhteiskäyttöön saattaa liittyä tavallista enemmän haittavaikutuksia. Folaattiantagonistien, kuten trimetopriini-sulfametoksatsolin, samanaikaisen käytön on raportoitu aiheuttavan harvinaisissa tapauksissa akuuttia megaloblastista pansytopeniaa. Akuutin metotreksaatin aiheuttaman toksisuuden hoitoon potilaat voivat tarvita foolihappoa. Varotoimet Ennen metotreksaattihoidon aloittamista tai sen jatkamista tauon jälkeen potilaan munuaisten, maksan ja luuytimen toiminta on arvioitava aiempien potilastietojen, kliinisen tutkimuksen ja laboratoriokokeiden avulla. Metotreksaatin systeeminen toksisuus voi seerumin puoliintumisajan pidentymisen takia lisääntyä potilailla, joilla esiintyy munuaisten vajaatoimintaa, askitesta tai muita effuusioita. Pahanlaatuisia lymfoomia saattaa esiintyä matala-annoksista metotreksaattia saavilla potilailla, jolloin hoito on keskeytettävä. Ellei lymfooma häviä spontaanisti, potilaalle on aloitettava sytotoksinen hoito. Metotreksaatin on raportoitu aiheuttavan ihmisillä hedelmällisyyshäiriöitä, oligospermiaa, kuukautishäiriöitä ja kuukautisten poisjäämistä hoidon aikana ja lyhyen aikaa hoidon lopettamisen jälkeen. Lisäksi metotreksaatti aiheuttaa ihmisessä alkiotoksisuutta, keskenmenoja ja sikiön epämuodostumia. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien potilaiden kanssa on keskusteltava lisääntymiseen vaikuttavista riskeistä, joita hoito aiheuttaa (ks. kohta 4.6). Hoitoa saavia potilaita tulee seurata asianmukaisesti, jotta mahdollisen toksisuuden tai haittavaikutusten oireet havaitaan ja arvioidaan mahdollisimman varhaisessa vaiheessa. Ennen hoitoa ja säännöllisin väliajoin suoritettavat hematologiset tutkimukset ovat olennaisen tärkeitä metotreksaatin turvalliselle käytölle sen yleisesti esiintyvän hematopoieettisen suppressiovaikutuksen takia. Tämä suppressiovaikutus saattaa esiintyä odottamatta potilaan annostuksen ollessa näennäisen turvallisella tasolla, ja jos verisolujen määrä laskee kliinisesti merkittävästi, on metotreksaattilääkitys aina lopetettava välittömästi ja aloitettava asianmukainen hoito. Seuraavia laboratoriotutkimuksia suositellaan tehtäväksi osana metotreksaattihoitoon valittujen tai sitä saavien potilaiden kliinistä arviota ja asianmukaista seurantaa: täydellinen verenkuva, hematokriitti, virtsanäyte, munuaisten ja maksan toimintakokeet ja thorax-röntgen. Tarkoituksena on selvittää olemassa olevat elinten toimintahäiriöt tai systeemiset häiriöt. Kokeet tulee tehdä ennen hoidon aloittamista, säännöllisin väliajoin hoidon aikana ja hoidon lopettamisen jälkeen. Metotreksaatti sitoutuu imeytymisen jälkeen osittain seerumin albumiiniin. Eräiden lääkeaineiden, kuten salisylaattien, sulfonamidien, fenytoiinin, sekä joidenkin antibioottien kuten tetrasykliinin, kloramfenikolin ja para-aminobentsoehapon, vaikutuksesta tämä sitoutuminen on vähäisempää, jolloin yhteiskäytössä metotreksaatin toksisuus saattaa lisääntyä. Näitä lääkeaineita, etenkin salisylaatteja ja sulfonamideja, ei pidä antaa samanaikaisesti ennen kuin yhteisvaikutuksen kliininen merkitys on arvioitu. Foolihappoa ja sen johdannaisia sisältävät vitamiinit saattavat muuttaa metotreksaatin vastetta.

6 Metotreksaattia tulee käyttää erittäin varoen, kun potilaalla esiintyy infektioita, maha- ja pohjukaissuolihaavoja tai haavaista koliittia, tai jos potilas on heikko, erittäin nuori tai iäkäs. Jos hoidon aikana esiintyy syvää leukopeniaa, vaarallisiakin bakteeri-infektioita voi esiintyä. Lääkitys on tavallisesti lopetettava ja antibioottihoito aloitettava. Vakavassa luuydindepressiossa voi olla tarpeen suorittaa veren- tai verihiutaleidensiirtoja. Tabletit sisältävät laktoosia (ks. myös kohta 2). Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Imeytymisen jälkeen metotreksaatti sitoutuu osittain seerumin albumiiniin. Tietyt lääkeaineet (esimerkiksi salisylaatit, sulfonamidit ja fenytoiini) heikentävät sitoutumista. Tällaisissa tapauksissa yhteiskäytössä metotreksaatin toksisuus voi lisääntyä. Koska probenesidi ja heikot orgaaniset hapot kuten loop-diureetit sekä pyratsolit heikentävät tubulussekreetiota, näiden lääkeaineiden ja metotreksaatin yhteiskäytössä on noudatettava suurta varovaisuutta. Penisilliinit voivat vähentää metotreksaatin munuaispuhdistumaa, ja hematologista ja gastrointestinaalista toksisuutta on havaittu käytettäessä penisilliinejä pieni- ja suuriannoksisen metotreksaatin yhteydessä. Oraaliset antibiootit, kuten tetrasykliini, kloramfenikoli ja imeytymättömät laajakirjoiset antibiootit voivat vähentää metotreksaatin imeytymistä. Suolen flooran inhibitio vaikuttaa häiritsevästi enterohepaattiseen kiertoon lamaamalla metotreksaatin bakteerivälitteistä metaboliaa. Muiden mahdollisesti munuais- ja maksatoksisten aineiden (esim. sulfasalatsiini, leflunomidi ja alkoholi) samanaikaista käyttöä metotreksaatin kanssa tulisi välttää. Erityisellä huolella tulee seurata potilaita, jotka saavat metotreksaattihoidon yhteydessä atsatiopriinia tai retinoideja. Metotreksaatin käyttö samanaikaisesti leflunomidin kanssa saattaa lisätä pansytopenian riskiä. Munuaistoksisuus voi lisääntyä, jos metotreksaattia annetaan suurina annoksina yhtä aikaa mahdollisesti munuaistoksisen kemoterapia-aineen (esim. sisplatiinin) kanssa. NSAID-lääkkeitä ei tule antaa ennen suuriannoksista metotreksaattia tai samanaikaisesti sen kanssa. Joidenkin NSAID-lääkkeiden ja suuriannoksisen metotreksaatin samanaikaisen käytön on raportoitu nostavan ja pitkittävän seerumin metotreksaattipitoisuutta ja lisäävän gastrointestinaalista ja hematologista toksisuutta. Pienempiä metotreksaattiannoksia käytettäessä näiden lääkevalmisteiden on eläimillä todettu vähentävän metotreksaatin tubulussekreetiota ja mahdollisesti lisäävän metotreksaatin toksisuutta. Nivelreumapotilaita on kuitenkin tavallisesti hoidettu metotreksaatin ohella NSAIDlääkkeillä ilman ongelmia. On kuitenkin huomioitava, että nivelreumassa käytetyt metotreksaattiannokset (7,5 15 mg/viikko) ovat hieman alhaisempia kuin annokset, joita käytetään psoriaasissa, ja että suuremmat annokset voivat johtaa odottamattomaan toksisuuteen. Foolihappoa tai sen johdannaisia sisältävät vitamiinivalmisteet saattavat muuttaa vastetta metotreksaatille. Trimetopriimi/sulfametoksatsolin on raportoitu harvinaisissa tapauksissa lisänneen metotreksaatilla hoidettujen potilaiden luuydinsuppressiota, oletettavasti lisääntyneen antifolaattivaikutuksen vuoksi. Luuydinsuppressiota ja alentuneita folaattipitoisuuksia on raportoitu potilailla, jotka ovat saaneet samanaikaisesti triamtereenia ja metotreksaattia. On olemassa näyttöä siitä, että metotreksaatin ja omepratsolin samanaikainen annostelu hidastaa

7 metotreksaatin poistumista munuaisten kautta. Protonipumppuestäjien, kuten omepratsolin tai pantopratsolin, samanaikaisella annostelulla voi olla yhteisvaikutuksia. Metotreksaatti voi vähentää teofylliinin puhdistumaa. Teofylliinipitoisuutta on seurattava, kun teofylliiniä käytetään samanaikaisesti metotreksaatin kanssa. Metotreksaatti nostaa merkaptopuriinin plasmapitoisuutta. Tästä johtuen metotreksaatin ja merkaptopuriinin yhdistäminen voi vaatia annoksen muuttamista. Kemoterapia-aineita saavien potilaiden rokottaminen elävillä rokotteilla voi aiheuttaa vakavia ja hengenvaarallisia infektioita. Samanaikaista käyttöä elävän rokotteen yhteydessä ei suositella. Sytotoksiset lääkkeet saattavat heikentää fenytoiinin imeytymistä, mistä saattaa seurata fenytoiinin tehon heikkeneminen ja kouristusriskin kasvu. Fenytoiinin vaikutuksista maksametaboliaan saattaa seurata sytotoksisten lääkeineiden tehon heikkeneminen tai toksisuuden lisääntyminen. Siklosporiini voi vahvistaa metotreksaatin tehoa ja toksisuutta. Lääkkeiden samanaikaiseen käyttöön liittyy vakavan immunosuppression ja lymfoproliferaation riski. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus Metotreksaatin käyttö on kontraindisoitu koko raskauden ajan (ks. kohta 4.3), sillä teratogeenisestä riskistä on näyttöä ihmisillä (kraniofasiaaliset, sydämen ja verisuonien sekä raajojen epämuodostumat) sekä useilla eläinlajeilla (ks. kohta 5.3). Hedelmällisessä iässä olevien naisten raskaus on suljettava varmasti pois ennen hoidon aloittamista asianmukaisin menetelmin, kuten raskaustestin avulla. Naiset eivät saa tulla raskaaksi metotreksaattihoidon aikana tai vähintään kuuden kuukauden aikana hoidon päättymisestä, ja heidän on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää. Jos potilas kuitenkin tulee raskaaksi tämän ajan kuluessa, hänelle tulee kertoa riskeistä ja siitä, millaisia haittavaikutuksia hoidolla voi olla lapsen kehitykseen, ja hänelle tulee antaa geneettistä neuvontaa. Koska metotreksaatti saattaa olla genotoksinen, raskautta suunnittelevia naisia neuvotaan hankkimaan geneettistä neuvontaa mahdollisuuksien mukaan jo ennen hoitoa. Imetys Metotreksaatti erittyy äidinmaitoon ja voi aiheuttaa toksisuutta imeväisikäisissä, joten hoito on kontraindikoitu imetysajan aikana (ks. kohta 4.3). Rintaruokinta on näin ollen lopetettava ennen hoitoa. Miesten hedelmällisyys Metotreksaatti saattaa olla genotoksinen. Tästä syystä, suositellaan, että metotreksaattia saavat miehet huolehtivat ehkäisystä hoidon aikana ja kuuden kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen. Koska metotreksaattihoito voi johtaa vakaviin ja mahdollisesti peruuttamattomiin siittiöiden tuotannon häiriöihin, miesten tulisi ottaa selvää spermansäilytyksestä ennen hoidon aloittamista. Metotreksaattihoitoa saavia miehiä ja naisia tulisi informoida lääkkeen mahdollisista haittavaikutuksista lisääntymiselle. Hedelmällisessä iässä oleville naisille on tarkkaan kerrottava

8 riskistä, joka kohdistuu sikiöön, mikäli he tulevat raskaaksi metotreksaattihoidon aikana. Munasolujen tai siittiösolujen epämuodostumia, oligospermiaa, kuukautishäiriöitä ja hedelmättömyyttä on raportoitu metotreksaattia saavilla potilailla. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Metotreksaattihoidon aikana voi esiintyä keskushermosto-oireita kuten väsymystä ja huimausta, mistä saattaa aiheutua vähäistä tai kohtalaista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Haittavaikutusten esiintyvyys ja vaikeusaste riippuvat annoksen suuruudesta, annostelutiheydestä, antotavasta ja altistusajasta. Jos haittavaikutuksia ilmenee, annosta pitäisi pienentää tai hoito keskeyttää ja ryhtyä tarvittaviin korjaaviin hoitotoimenpiteisiin, kuten kalsiumfolinaatin antoon (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Metotreksaatin yleisimmät haittavaikutukset ovat luuydinsuppressio ja limakalvovauriot, jotka ilmenevät haavaisena stomatiittina, leukopeniana, pahoinvointina ja muina gastrointestinaalisina vaivoina. Nämä haittavaikutukset ovat yleensä palautuvia ja korjaantuvat noin kahdessa viikossa, kun metotreksaatin kerta-annostusta pienennetään tai annosväliä pidennetään ja/tai käytetään kalsiumfolinaattia. Muita usein esiintyviä haittavaikutuksia ovat mm. huonovointisuus, epätavallinen väsymys, vilunväreet ja kuume, huimaus ja heikentynyt infektioiden vastustuskyky. Metotreksaatti aiheuttaa eniten haittavaikutuksia korkeina ja usein toistettuina annoksina, esimerkiksi syöpätautien hoidossa. Seuraavassa on metotreksaatin raportoituja haittavaikutuksia jaoteltuna eri elinjärjestelmien mukaan. Haittavaikutusten yleisyysluokat on määritelty seuraavasti: Hyvin yleinen ( 1/10), Yleinen ( 1/100 ja <1/10), Melko harvinainen ( 1/1000 ja <1/100), Harvinainen ( 1/ ja <1/1000), Hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Yleinen Melko harvinainen Harvinainen Hyvin harvinainen Infektiot Infektiot Opportunistiset infektiot Herpes zoster Sepsis Hyvän ja Lymfooma 1 pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit) Veri ja imukudos Leukopenia Luuydindepressio Hypogammaglobulinemia Trombosytopenia Anemia Immuunijärjestelmä Anafylaktistyyppinen reaktio Umpieritys Diabetes mellitus Psyykkiset haitat Hermosto Päänsärky Huimaus Masennus Sekavuus Hemipareesi Ärtyneisyys Dysartria

9 Silmät Sydän Väsymys Verisuonisto Nenäverenvuoto Hypotensio Tromboembolia Afasia Letargia Sidekalvotulehdus Näön epätarkkuus Sydänpussin nestekertymä Perikardiitti Vaskuliitti Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Ruuansulatuselimistö 3 Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Luusto, lihakset ja sidekudos Munuaiset ja virtsatiet Sukupuolielimet ja rinnat Stomatiitti Anoreksia Pahoinvointi Oksentelu Ripuli Kohonneet transaminaasipitoisuudet Punoittava ihottuma Alopesia Pneumoniitti Interstitiaalinen pneumoniitti (voi olla fataali) interstitiaalinen fibroosi Kutina Stevens-Johnsonin oireyhtymä Toksinen epidermaalinen nekrolyysi Munuaisten vajaatoiminta Nefropatia Emättimeen haavaumat Hengenahdistus Pneumocystis carinii - Faryngiitti 2 pneumonia Krooninen interstitiaalinen obstruktiivinen keuhkosairaus Keuhkopussintulehdus Kuiva yskä Gingiviitti Verioksennukset Ruuansulatuskanavan haavaumat ja verenvuoto Enteriitti Maksatoksisuus Periportaalinen fibroosi Maksakirroosi Akuutti hepatiitti Valoyliherkkyys Akne Depigmentaatio Urtikaria Eryteema multiforme Kivulias psoriaasiihottuman vaurio Ihon haavaumat Osteoporoosi Nivelkipu Lihaskipu Reumakyhmyjen lisääntyminen Libidon aleneminen Impotenssi Kuukautishäiriöt Telangiektasiat Furunkuloosi Ekkymoosit Dysuria Atsotemia Kystiitti Hematuria Viallisten muna- tai siittiösolujen muodostuminen Ohimenevä oligospermia, hedelmättömyys Emätinvuoto Gynekomastia 1 voi olla palautuva (ks. 4.4). 2 ks. kohta Mahalaukkuun ja suolistoon liittyvät vakavat haittavaikutukset vaativat usein annoksen pienentämistä.

10 Haavainen suutulehdus ja ripuli vaativat metotreksaattihoidon keskeyttämisen, koska vaarana voi olla haavainen suolitulehdus ja hengenvaarallinen suolen perforaatio. Seuraavia haittavaikutuksia on myös raportoitu mutta niiden yleisyyttä ei tunneta: pansytopenia, kuolemaan johtanut sepsis, keskenmeno, sikiövauriot, toksisten reaktioiden (pehmytkudosnekroosi, osteonekroosi) lisääntynyt riski sädehoidon aikana, eosinofilia, alveoliitti. Psoriaasileesiot voivat pahentua samanaikaisesta metotreksaatti- ja ultraviolettisäteilyaltistuksesta. 4.9 Yliannostus Metotreksaatin toksisuus kohdistuu lähinnä verenmuodostukseen. Kalsiumfolinaatti neutraloi tehokkaasti metotreksaatin välittömiä hematotoksisia vaikutuksia. Parenteraalinen kalsiumfolinaattihoito tulisi aloittaa tunnin kuluessa metotreksaatin annostuksesta. Kalsiumfolinaattiannoksen tulee olla vähintään yhtä suuri kuin potilaan saama metotreksaattiannos. Massiivisen yliannostuksen yhteydessä nesteytys ja virtsan alkalointi ovat tarpeen, jotta estettäisiin metotreksaatin ja/tai sen metaboliittien saostuminen munuaistiehyeihin. Hemodialyysillä tai peritoneaalidialyysillä ei ole todettu olevan vaikutusta metotreksaatin eliminaatioon. Sen sijaan intermittoivalla hemodialyysilla ns. high-flux -dialyysi-laitteistoa käyttäen on saavutettu tehokas metotreksaatin puhdistuma. Seerumin metotreksaattipitoisuuden tarkkailu on oleellista oikean foliinihappoannoksen ja hoidon keston määrittämisessä. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut immunosuppressiiviset lääkeaineet, ATC-koodi: L04AX03 Metotreksaatti (4-amino-10-metyylifoolihappo) on foolihappoantagonisti, joka estää foolihapon pelkistymistä ja kudosten solujen lisääntymistä. Metotreksaatti pääsee soluun pelkistyneiden folaattien aktiivisen kuljetusmekanismin kautta. Folyylipolyglutamylaattientsyymin aiheuttaman metotreksaatin polyglutamaation ansiosta lääkeaineen sytotoksinen vaikutusaika solussa pitenee. Metotreksaatti on faasispesifinen aine, jonka pääasiallinen vaikutus kohdistuu solujakautumisen S-vaiheeseen. Se vaikuttaa yleensä tehokkaimmin aktiivisesti lisääntyviin kudoksiin, kuten esimerkiksi pahanlaatuisiin soluihin, luuytimeen, sikiösoluihin, ihon epiteeliin, suun ja suolen limakalvoihin sekä virtsarakon soluihin. Pahanlaatuisten solujen proliferaatio on suurempaa kuin useimpien normaalien solujen, ja niin ollen metotreksaatti voi hidastaa pahanlaatuisten solujen lisääntymistä aiheuttamatta kuitenkaan peruuttamatonta vahinkoa normaalille kudokselle. Kalsiumfolinaatti on foliinihappo, jota käytetään suojaamaan normaaleja soluja metotreksaatin toksisilta vaikutuksilta. Kalsiumfolinaatti pääsee soluun spesifisen kuljetusmekanismin kautta, muuttuu solussa aktiiveiksi folaateiksi ja kumoaa metotreksaatin aiheuttaman DNA:n ja RNA:n prekursorisynteesin eston. 5.2 Farmakokinetiikka Suun kautta annettuna metotreksaatin vaikutus näyttää riippuvan annoksen suuruudesta. Huippupitoisuudet seerumissa saavutetaan 1-2 tunnin kuluessa. Yleensä 30 mg/m 2 tai pienempi metotreksaattiannos imeytyy nopeasti ja täydellisesti. Suun kautta annostellun metotreksaatin hyötyosuus on korkea ( %), kun annos on 30 mg/m 2 tai pienempi. Imeytymisen saturaatio alkaa annoksilla, jotka ovat suurempia kuin 30 mg/m 2, ja 80 mg/m 2 ylittävien annosten imeytyminen on epätäydellistä.

11 Noin puolet imeytyneestä metotreksaatista sitoutuu reversiibelisti seerumin proteiiniin, mutta jakautuu helposti kudoksiin. Eliminaatio on kolmivaiheinen. Erittyminen tapahtuu pääasiassa munuaisissa. Noin 41 % annoksesta erittyy virtsaan muuttumattomana ensimmäisten kuuden tunnin aikana, 90 % 24 tunnissa. Pieni osa erittyy sappeen, josta on voimistunut enterohepaattinen kierto. Pienen annoksen jälkeinen puoliintumisaika on noin 3 10 tuntia, ja suuren annoksen jälkeen puoliintumisaika on 8 15 tuntia. Jos munuaisten toiminta on heikentynyt, metotreksaattipitoisuus seerumissa ja kudoksissa saattaa kohota nopeasti. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Hiirillä, rotilla ja koirilla tehdyissä kroonisissa toksisuuskokeissa on metotreksaatin osoitettu aiheuttavan toksisia vaikutuksia kuten ruuansulatuskanavan vaurioita, myelosuppressiota ja maksatoksisuutta. Eläinkokeissa on osoitettu, että metotreksaatti heikentää hedelmällisyyttä ja on alkio- ja sikiötoksinen. Teratogeenisiä vaikutuksia on osoitettu neljässä eläinlajissa (rotat, hiiret, kaniinit, kissat). Rhesus-apinoilla epämuodostumia ei todettu. Metotreksaatti on mutageeninen in vivo ja in vitro. On olemassa näyttöä siitä, että metotreksaatti aiheuttaisi kromosomivaurioita eläinsoluissa ja ihmisen luuydinsoluissa, mutta näiden löydösten kliinistä merkitystä ei ole selvitetty. Jyrsijöillä suoritetut karsinogeenisyystutkimukset eivät ole osoittaneet, että kasvainten esiintyvyys lisääntyisi. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Laktoosimonohydraatti Maissitärkkelys Tärkkelys, esigelatinoitu (perunatärkkelys) Polysorbaatti 80 Selluloosa, mikrokiteinen Magnesiumstearaatti. 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 6.4 Säilytys Pidä pakkaus ulkopakkauksessa, koska valmiste on herkkä valolle. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot HDPE tabletti purkki, jossa on HDPE-kierretulppa. Pakkauskoot: 12, 16, 24, 28, 30 ja 100 tablettia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

12 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Orion Corporation Orionintie Espoo 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ