VALMISTEYHTEENVETO 1

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Methotrexate Orion 2,5 mg tabletit Methotrexate Orion 10 mg tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Methotrexate Orion 2,5 mg tabletit Yksi tabletti sisältää metotreksaattidinatriumia määrän, joka vastaa 2,5 mg:aa (vedetöntä) metotreksaattia. Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: 77,8 mg laktoosia (laktoosimonohydraattina). Methotrexate Orion 10 mg tabletit Yksi tabletti sisältää metotreksaattidinatriumia määrän, joka vastaa 10 mg:aa (vedetöntä) metotreksaattia. Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: 311,2 mg laktoosia (laktoosimonohydraattina). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti. Methotrexate Orion 2,5 mg tabletit: Keltainen, pyöreä, päällystämätön litteä tabletti, jossa on toisella puolella jakouurre ja merkintä ORN 57; halkaisija 6 mm. Jakouurre on tarkoitettu vain nielemisen helpottamiseksi eikä jakamiseksi yhtä suuriin annoksiin. Methotrexate Orion 10 mg tabletit: Keltainen, pyöreä, päällystämätön litteä tabletti, jossa on toisella puolella jakouurre ja merkintä ORN 59; halkaisija 10,5 mm. Tabletin voi jakaa yhtä suuriin annoksiin. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet - Reuman hoito: Aktiivinen nivelreuma aikuisilla - Psoriaasin hoito: Vaikea itsepintainen ja vammauttava psoriaasi, johon ei ole saatu riittävää vastetta muilla hoitomuodoilla, kuten valohoidolla, PUVA-hoidolla ja retinoideilla, sekä vaikea nivelpsoriaasi aikuisilla - Sytostaatti: Ylläpitohoito akuutissa lymfoblastileukemiassa. 4.2 Annostus ja antotapa Tärkeä metotreksaatin annostusta koskeva varoitus : Reuma- tai ihosairauksien hoidossa metotreksaattia saa ottaa vain kerran viikossa. Metotreksaatin virheellinen annostus voi johtaa vakaviin haittavaikutuksiin ja jopa kuolemaan. Lue tämä valmisteyhteenvedon kohta erittäin tarkasti. Metotreksaattia saavat määrätä vain lääkkeen ominaisuuksiin ja vaikutusmekanismiin perehtyneet lääkärit. 2

3 Potilaalle on kerrottava selkeästi, että reuma- tai ihosairauksien hoidossa metotreksaattia annetaan kerran viikossa. On suositeltavaa nimetä reseptiin jokin viikonpäivä päiväksi, jona Methotrexate Orion otetaan. Metotreksaatin eliminaatio on vähentynyt potilailla, joilla on kolmas jakautumistila (askites, pleuraeffuusiot). Näitä potilaita on seurattava erityisen huolellisesti toksisuuden varalta. Heille on käytettävä pienempää annosta, ja joissakin tapauksissa metotreksaatin anto on lopetettava (ks. kohdat 5.2 ja 4.4). Nivelreuma Tavanomainen annos on 7,5 15 mg kerran viikossa. Suunniteltu viikkoannos voidaan myös ottaa kolmessa osassa 24 tunnin aikana (12 tunnin välein). Annosta voidaan suurentaa asteittain optimaalisen hoitovasteen aikaansaamiseksi, mutta 25 mg:n kokonaisviikkoannosta ei saa ylittää. Tämän jälkeen annosta pyritään pienentämään pienimpään tehokkaaseen annokseen, joka saavutetaan useimmiten kuuden viikon kuluessa. Psoriaasi Ennen varsinaisen hoidon aloittamista potilaalle on suotavaa antaa 2,5 5 mg:n koeannos, jotta voidaan sulkea pois odottamattomat toksiset vaikutukset. Jos tarkoituksenmukaiset laboratoriotutkimukset ovat viikon kuluttua normaaleja, aloitetaan hoito. Tavallinen annos on 7,5 15 mg kerran viikossa. Suunniteltu viikkoannos voidaan myös antaa kolmessa osassa 24 tunnin aikana. Tarvittaessa kokonaisviikkoannosta voidaan suurentaa 25 mg:aan asti. Tämän jälkeen annosta pyritään pienentämään pienimpään tehokkaaseen annokseen hoitovasteen mukaan, joka saavutetaan useimmiten 4 8 viikon kuluessa. Potilaalle on kerrottava selkeästi hoitoon liittyvistä riskeistä, ja hoitavan lääkärin pitää kiinnittää erityistä huomiota maksatoksisuuden merkkeihin ja tarkistaa maksan toimintaa kuvaavia laboratorioarvoja ennen metotreksaattihoidon aloittamista ja 2 4 kuukauden välein hoidon aikana. Hoidon aikana pyritään vähentämään lääkitystä niin, että annos on mahdollisimman pieni ja annostusten välinen tauko mahdollisimman pitkä. Metotreksaattihoidon ansiosta tavanomaiseen paikallishoitoon palaaminen voi olla mahdollista, ja tähän on myös pyrittävä. Sytostaatti Metotreksaattia voidaan antaa suun kautta enintään 30 mg/m 2, mutta tätä suuremmat annokset on annettava parenteraalisesti. Lapset Metotreksaattia annetaan 15 mg/m 2 suun kautta kerran viikossa lääkehoidolla aiheutetun remission ylläpitoon. Valmisteen käyttöä alle 3-vuotiaille ei suositella, koska turvallisuudesta ja tehosta tässä ikäryhmässä ei ole riittävästi tietoa (ks. kohta 4.4). Erityiset potilasryhmät Käyttö iäkkäille Metotreksaattia on käytettävä erittäin varoen iäkkäille potilaille, ja annoksen pienentämistä pitää harkita, koska maksan ja munuaisten toiminta heikkenee ja folaattivarastot pienenevät iän myötä. Annostus munuaisten vajaatoimintaa sairastaville Metotreksaattia on annettava varoen potilaille, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt. Annosta säädetään seuraavasti: Kreatiniinipuhdistuma (ml/min) Annos 3

4 % % < 30 Metotreksaattia ei saa käyttää Ks. kohta 4.3. Maksan vajaatoiminta Metotreksaattia on annettava hyvin varoen, jos ollenkaan, merkittävää maksasairautta sairastaville tai sairastaneille potilaille, erityisesti jos maksasairaus johtuu alkoholista. Metotreksaatin käyttö potilaille, joiden maksan toiminta on heikentynyt merkittävästi, on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3). Käyttö potilaille, joilla on kolmas jakautumistila (pleuraeffuusio, askites) Metotreksaatin puoliintumisaika voi pidentyä nelinkertaiseksi potilailla, joilla on kolmas jakautumistila. Siksi metotreksaattiannoksen pienentäminen tai joissakin tapauksissa käytön lopettaminen voi olla tarpeen (ks. kohdat 5.2 ja 4.4). Erityisesti huomioitavaa Siirryttäessä suun kautta otettavasta lääkemuodosta parenteraaliseen lääkemuotoon saattaa annoksen pienentäminen olla tarpeen, koska metotreksaatin hyötyosuus oraalisen annon jälkeen vaihtelee. Foolihappo- tai foliinihappolisää voidaan harkita nykyisten hoito-ohjeiden mukaisesti. 4.3 Vasta-aiheet - Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. - Merkittävä maksan vajaatoiminta. - Alkoholismi. - Merkittävä munuaisten vajaatoiminta. - Aiemmin todetut verisoluihin liittyvät muutokset, kuten luuytimen hypoplasia, leukopenia, trombosytopenia tai merkittävä anemia. - Vaikeat akuutit tai krooniset infektiot ja immuunipuutosoireyhtymät. - Raskaus ja imetys. - Elävällä rokotteella rokottaminen on vasta-aiheista metotreksaattihoidon aikana. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Varoitukset Metotreksaattia saavat määrätä vain lääkärit, joilla on kokemusta antimetaboliittikemoterapiasta. Hepato- tai hematotoksisten DMARD-lääkkeiden (disease modifying antirheumatic drug) kuten leflunomidin samanaikaista käyttöä metotreksaatin kanssa ei suositella. Lääkärin on syytä informoida potilasta metotreksaattihoitoon liittyvien hengenvaarallisten tai vakavien toksisten reaktioiden vaarasta, ja potilaita on seurattava jatkuvasti. Akuuttia tai kroonista interstitiaalipneumoniittia, johon usein liittyy veren eosinofilia, saattaa esiintyä, ja kuolemantapauksia on raportoitu. Oireisiin kuuluvat tyypillisesti hengenahdistus, yskä (etenkin kuiva limaa irrottamaton yskä) ja kuume, joiden varalta potilaita tulee tarkkailla jokaisella seurantakäynnillä. Potilaille on kerrottava pneumoniitin riskistä, ja heitä on ohjattava ottamaan yhteys lääkäriinsä välittömästi, mikäli heillä esiintyy jatkuvaa yskää tai hengenahdistusta. Metotreksaattihoito on keskeytettävä, jos potilaalla esiintyy keuhko-oireita, ja tarvittavat tutkimukset infektion poissulkemiseksi on suoritettava. Jos epäillään metotreksaatista johtuvaa keuhkosairautta, on aloitettava kortikosteroidihoito. Metotreksaattihoitoa ei saa jatkaa. 4

5 Kuolemantapauksia, jotka liittyvät metotreksaatin käyttöön psoriaasin hoidossa, on raportoitu. Psoriaasin hoidossa metotreksaatin käyttö pitää rajoittaa vaikeaan, hallitsemattomaan ja vammauttavaan psoriaasiin, johon muilla hoitomuodoilla ei saada riittävää vastetta. Metotreksaatin käyttö voidaan aloittaa ainoastaan, kun diagnoosi on vahvistettu biopsialla ja/tai ihotautilääkärin konsultaation jälkeen. Potilaalle on kerrottava selkeästi, että reuma- tai ihosairauksien hoidossa metotreksaattia annetaan kerran viikossa. Potilaan on tiedettävä, että on tärkeää noudattaa kerran viikossa annostelua ja että väärä, päivittäinen anto voi johtaa vaikeisiin toksisiin reaktioihin. Lääkäri voi halutessaan reseptissä nimetä viikonpäivän, jolloin lääke otetaan. Täydellistä verenkuvaa pitää seurata huolellisesti ennen hoitoa, hoidon aikana ja sen jälkeen. Jos leukosyytti- tai verihiutalearvot laskevat kliinisesti merkittävästi, metotreksaattihoito on keskeytettävä välittömästi. Potilaita on neuvottava ilmoittamaan kaikista infektioihin viittaavista oireista. Metotreksaatti voi olla maksatoksinen erityisesti suurina annoksina tai pitkäaikaishoidossa. Maksan surkastumista, rasvoittumista, nekroosia, kirroosia ja periportaalista fibroosia on raportoitu. Koska muutoksia voi esiintyä ilman aiempia gastrointestinaalisen tai hematologisen toksisuuden oireita, maksan toiminta on tarkistettava ennen hoidon aloittamista, ja sitä on seurattava hoidon aikana säännöllisesti. Maksan toimintakokeet: Erityistä huomiota on kiinnitettävä maksavaurion merkkeihin. Hoitoa ei pidä aloittaa tai se on keskeytettävä, jos maksan toimintakokeissa tai maksabiopsiassa ilmenee hoidon aikana poikkeavuuksia. Maksan toiminta palautuu yleensä normaaliksi kahdessa viikossa, jonka jälkeen hoidon jatkamista voidaan harkita. Seerumin maksaentsyymien seuranta: Transaminaasien tilapäistä kaksin- tai kolminkertaista suurenemista yli viitealueen ylärajan on raportoitu %:lla potilaista. Jos maksaentsyymit ovat jatkuvasti koholla, annoksen pienentämistä tai hoidon lopettamista on syytä harkita. Metotreksaatin maksatoksisuuden takia on muita maksatoksisia aineita syytä välttää hoidon aikana, elleivät ne ole selvästi välttämättömiä, ja alkoholin käyttöä pitää välttää tai selkeästi vähentää (ks. kohta 4.5). Maksaentsyymejä pitää seurata erityisesti, jos potilas käyttää samanaikaisesti muita maksatoksisia aineita (kuten leflunomidia). Tämä koskee myös hematotoksisten lääkevalmisteiden (esim. leflunomidi) samanaikaista käyttöä. Maksatoksisuuden tarkkailemiseksi tehtävän maksabiopsian käytölle ei ole puoltavaa näyttöä hoidettaessa reumasairauksia. Vaikean psoriaasin pitkäaikaishoidon yhteydessä maksabiopsia on tarpeen mahdollisten maksatoksisten vaikutusten toteamiseksi. Potilaat, joilla on riskitekijöitä Ensisijaiset: - anamneesissa alkoholin liikakäyttöä - maksaentsyymit toistuvasti koholla - anamneesissa maksavaurio, mukaan lukien krooninen B- tai C-hepatiitti - sukuanamneesissa perinnöllinen maksasairaus. Sekundaarisesti (merkitys mahdollisesti pienempi): - diabetes - liikalihavuus - anamneesissa altistuminen maksatoksisille aineille. Maksabiopsian tarve on arvioitava tapauskohtaisesti, ja kansallisia suosituksia on noudatettava. 5

6 Metotreksaatin on todettu olevan teratogeeninen; se on aiheuttanut sikiökuolemia ja/tai synnynnäisiä epämuodostumia. Tästä syystä sitä ei suositella hedelmällisessä iässä olevien naisten hoitoon, ellei ole asianmukaista lääketieteellistä näyttöä siitä, että sen käytöstä saatavan hyödyn voi odottaa olevan suurempi kuin mahdolliset riskit. Raskaana oleville psoriaasipotilaille ei saa antaa metotreksaattia (ks. kohta 4.6). Munuaisten toimintaa pitää seurata huolellisesti ennen hoitoa, hoidon aikana ja sen jälkeen. Jos havaitaan merkittävää munuaisten vajaatoimintaa, on noudatettava varovaisuutta. Metotreksaattiannosta on pienennettävä, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta. Suuret annokset voivat aiheuttaa metotreksaatin tai sen metaboliittien saostumista munuaistiehyisiin. Ennaltaehkäisevänä toimenpiteenä suositellaan runsasta nesteytystä ja virtsan alkalisointia ph-tasolle 6,5 7,0 suoneen tai suun kautta annosteltavalla natriumbikarbonaatilla (5 x 625 mg tablettia joka kolmas tunti) tai asetatsoliamidilla (suun kautta 500 mg neljä kertaa päivässä). Metotreksaatti erittyy pääasiassa munuaisten kautta. Sen käyttäminen potilaalla, jonka munuaisten toiminta on heikentynyt, voi aiheuttaa merkittävää kumuloitumista tai jopa munuaisten lisävaurioita. Ripuli ja haavainen stomatiitti ovat yleisiä toksisia reaktioita, ja niiden ilmetessä hoito on keskeytettävä hemorragisen enteriitin ja kuolemaan johtavan suoliperforaation vaaran vuoksi. Metotreksaatti vaikuttaa sukusolujen muodostumiseen käytön aikana ja saattaa aiheuttaa hedelmällisyyden heikkenemistä. Hedelmällisyyden uskotaan palautuvan, kun hoito lopetetaan. Metotreksaatti vaikuttaa immuunijärjestelmään ja saattaa heikentää immuunivastetta samanaikaisen rokotuksen yhteydessä. Elävillä rokotteilla rokottamista on vältettävä hoidon aikana. Metotreksaatin immunosuppressiiviset vaikutukset on otettava huomioon, kun potilaiden immuunivasteiden säilyminen on tärkeää tai välttämätöntä. Erityistä tarkkaavaisuutta on noudatettava tilanteissa, joissa potilaalla on inaktiivisia kroonisia infektioita (esim. herpes zoster, tuberkuloosi, B- tai C-hepatiitti), sillä ne voivat aktivoitua. Keuhkojen röntgenkuvausta suositellaan ennen metotreksaattihoidon aloittamista. Pleuraeffuusiot ja askites on dreneerattava ennen metotreksaattihoidon aloittamista. Vakavia haittavaikutuksia ja myös kuolemantapauksia on raportoitu annettaessa samanaikaisesti metotreksaattia (usein suurina annoksina) ja joitakin tulehduskipulääkkeitä (NSAIDeja). Nivelreuman hoidossa asetyylisalisyylihapon, tulehduskipulääkkeiden ja pieniannoksisten steroidien käyttöä voidaan jatkaa. On kuitenkin otettava huomioon, että tulehduskipulääkkeiden ja metotreksaatin yhteiskäyttöön saattaa liittyä lisääntyneen toksisuuden vaara. Steroidiannosta voidaan pienentää vähitellen potilailla, joilla voidaan todeta hoitovaste metotreksaattihoitoon. Metotreksaatin ja muiden reumalääkkeiden, kuten kullan, penisillaamin, hydroksiklorokiinin, sulfasalatsiinin tai muiden sytotoksisten aineiden, yhteisvaikutusta ei ole tutkittu kattavasti, ja yhteiskäyttöön saattaa liittyä tavallista enemmän haittavaikutuksia. Folaattiantagonistien, kuten trimetopriimi-sulfametoksatsolin, samanaikaisen käytön on raportoitu aiheuttavan harvinaisissa tapauksissa akuuttia megaloblastista pansytopeniaa. Akuutin metotreksaatin aiheuttaman toksisuuden hoitoon potilaat voivat tarvita foliinihappoa. Varotoimet 6

7 Ennen metotreksaattihoidon aloittamista tai sen jatkamista tauon jälkeen potilaan munuaisten, maksan ja luuytimen toiminta on arvioitava aiempien potilastietojen, kliinisen tutkimuksen ja laboratoriokokeiden avulla. Metotreksaatin systeeminen toksisuus voi seerumin puoliintumisajan pidentymisen takia lisääntyä potilailla, joilla esiintyy munuaisten vajaatoimintaa, askitesta tai muita effuusioita. Pahanlaatuisia lymfoomia saattaa esiintyä pieniannoksista metotreksaattia saavilla potilailla, jolloin hoito on keskeytettävä. Ellei lymfooma häviä spontaanisti, potilaalle on aloitettava sytotoksinen hoito. Metotreksaatin on raportoitu aiheuttavan ihmisillä hedelmällisyyshäiriöitä, oligospermiaa, kuukautishäiriöitä ja kuukautisten poisjäämistä hoidon aikana ja lyhyen aikaa hoidon lopettamisen jälkeen. Lisäksi metotreksaatti aiheuttaa ihmisessä alkiotoksisuutta, keskenmenoja ja sikiön epämuodostumia. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien potilaiden kanssa on keskusteltava lisääntymiseen vaikuttavista riskeistä, joita hoito voi aiheuttaa (ks. kohta 4.6). Hoitoa saavia potilaita on seurattava asianmukaisesti, jotta mahdollisen toksisuuden tai haittavaikutusten oireet voidaan havaita ja arvioida mahdollisimman varhaisessa vaiheessa. Ennen hoitoa ja säännöllisin väliajoin tehtävät hematologiset tutkimukset ovat olennaisen tärkeitä metotreksaatin turvalliselle käytölle kemoterapiassa sen yleisesti esiintyvän hematopoieettisen suppressiovaikutuksen takia. Tämä suppressiovaikutus saattaa esiintyä odottamatta potilaan annostuksen ollessa näennäisen turvallisella tasolla, ja jos verisolujen määrä laskee jyrkästi, on metotreksaattilääkitys aina lopetettava välittömästi ja aloitettava asianmukainen hoito. Seuraavia laboratoriotutkimuksia suositellaan tehtäväksi osana metotreksaattihoitoon valittujen tai sitä saavien potilaiden kliinistä arviota ja asianmukaista seurantaa: täydellinen verenkuva, hematokriitti, virtsa-analyysi, munuaisten ja maksan toimintakokeet ja keuhkokuva. Tarkoituksena on selvittää olemassa olevat elinten toimintahäiriöt tai systeemiset häiriöt. Kokeet pitää tehdä ennen hoidon aloittamista, säännöllisin väliajoin hoidon aikana ja hoidon lopettamisen jälkeen. Metotreksaatti sitoutuu imeytymisen jälkeen osittain seerumin albumiiniin. Eräiden lääkeaineiden, kuten salisylaattien, sulfonamidien, fenytoiinin, sekä joidenkin antibioottien, kuten tetrasykliinin, kloramfenikolin ja para-aminobentsoehapon, vaikutuksesta tämä sitoutuminen on vähäisempää, jolloin yhteiskäytössä metotreksaatin toksisuus saattaa lisääntyä. Näitä lääkeaineita, etenkin salisylaatteja ja sulfonamideja, ei pidä antaa samanaikaisesti ennen kuin yhteisvaikutuksen kliininen merkitys on arvioitu. Foolihappoa ja sen johdannaisia sisältävät vitamiinit saattavat muuttaa metotreksaatin vastetta. Metotreksaattia pitää käyttää erittäin varoen, jos potilaalla on infektio, peptinen haava tai haavainen koliitti tai jos potilas on heikko, erittäin nuori tai iäkäs. Jos hoidon aikana esiintyy syvää leukopeniaa, vaarallisiakin bakteeri-infektioita voi esiintyä. Lääkitys on tavallisesti lopetettava ja antibioottihoito aloitettava. Vakavassa luuydindepressiossa voi olla tarpeen tehdä veren- tai verihiutaleidensiirtoja. Metotreksaattihoitoa saavilla syöpäpotilailla on raportoitu enkefalopatiaa/leukoenkefalopatiaa, eikä niiden esiintymismahdollisuutta voida sulkea pois ei-onkologisissa käyttöaiheissa. Tabletit sisältävät laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset 7

8 Alkoholi, hepatotoksiset lääkevalmisteet, hematotoksiset lääkevalmisteet Metotreksaatin hepatotoksisten vaikutusten todennäköisyys suurenee säännöllisen alkoholin käytön myötä sekä käytettäessä samanaikaisesti muita maksatoksisia lääkevalmisteita (ks. kohta 4.4). Potilaita, jotka käyttävät samanaikaisesti muita maksatoksisia lääkevalmisteita (esim. leflunomidi), on seurattava erityisen huolellisesti. Tämä koskee myös hematotoksisten lääkevalmisteiden (esim. leflunomidi, atsatiopriini, retinoidit, sulfasalatsiini) samanaikaista käyttöä. Pansytopenian ja maksatoksisuuden esiintyvyys voi lisääntyä, kun leflunomidia annetaan yhdessä metotreksaatin kanssa. Metotreksaatin ja retinoidien, kuten asitretiinin tai etretinaatin, yhteiskäyttö lisää maksatoksisuuden riskiä. On huomattava, että metoteksaatilla on farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia epilepsialääkkeiden kanssa (metotreksaatin pitoisuus pienenee) ja 5-fluorourasiilin kanssa (5-fluorourasiilin puoliintumisaika pitenee). Antibiootit Antibiootit, kuten penisilliinit, glykopeptidit, sulfonamidit, siprofloksasiini ja kefalotiini, voivat yksittäistapauksissa heikentää metotreksaatin munuaispuhdistumaa niin, että samanaikaisesti voi esiintyä seerumin metotreksaattipitoisuuksien suurenemista sekä hemato- ja gastrointestinaalista toksisuutta. Suun kautta otettavat antibiootit, kuten tetrasykliinit, kloramfenikoli ja imeytymättömät laajakirjoiset antibiootit, voivat häiritä enterohepaattista kiertoa estämällä suolistoflooran kasvua tai heikentämällä bakteerimetaboliaa. Voimakkaasti plasman proteiineihin sitoutuvat lääkeaineet Metotreksaatti sitoutuu plasman proteiiniin ja sen voivat syrjäyttää muut proteiiniin sitoutuvat lääkkeet, esim. salisylaatit, hypoglykemialääkkeet, diureetit, sulfonamidit, difenyylihydantoiini, tetrasykliinit, kloramfenikoli ja p-aminobentsoiinihappo sekä happamat tulehduslääkkeet, jotka samanaikaisesti käytettyinä voivat lisätä toksisuutta. Probenesidi, heikot orgaaniset hapot, pyratsolit ja tulehduskipulääkkeet Probenesidi, heikot orgaaniset hapot kuten loop-diureetit sekä pyratsolit (fenyylibutatsoni) voivat heikentää metotreksaatin eliminaatiota ja suurentaa sen pitoisuutta seerumissa ja siten lisätä hematologista toksisuutta. Näiden lääkevalmisteiden ja metotreksaatin yhteiskäytössä on noudatettava suurta varovaisuutta. Tulehduskipulääkkeitä ei saa antaa ennen suuria metotreksaattiannoksia eikä samanaikaisesti niiden kanssa. Tulehduskipulääkkeiden ja suuriannoksisen metotreksaatin käytön yhteydessä on raportoitu seerumin metotreksaattipitoisuuden pitkäkestoista suurenemista, mikä on johtanut kuolemaan vaikeiden hematologisten ja ruoansulatuskanavaan liittyvien toksisten vaikutusten takia. Toksisuus saattaa myös lisääntyä, kun pieniannoksiseen metotreksaattiin yhdistetään tulehduskipulääkkeitä tai salisylaatteja. Luuytimeen haitallisesti vaikuttavat lääkevalmisteet Luuytimeen mahdollisesti haitallisesti vaikuttavia lääkevalmisteita (esim. sulfonamidit, trimetopriimi/sulfametoksatsoli, kloramfenikoli, pyrimetamiini) käytettäessä on otettava huomioon, että verenmuodostus voi heiketä voimakkaasti. Folaatinpuutosta aiheuttavat lääkevalmisteet Folaatinpuutosta aiheuttavien valmisteiden (esim. sulfonamidit, trimetopriimi/sulfametoksatsoli) samanaikainen anto saattaa lisätä metotreksaatin toksisuutta. Erityistä varovaisuutta on siksi noudatettava, jos potilaalla on jo foolihaponpuutos. 8

9 Foolihappoa tai foliinihappoa sisältävät valmisteet Vitamiinivalmisteet tai muut foolihappoa, foliinihappoa tai niiden johdannaisia sisältävät valmisteet saattavat heikentää metotreksaatin tehoa. Muut reumalääkkeet Metotreksaatin toksiset vaikutukset eivät yleensä oletettavasti lisäänny, kun metotreksaattia annetaan samanaikaisesti muiden reumalääkkeiden kanssa (esim. kultayhdisteet, penisillamiini, hydroksiklorokiini, sulfasalatsiini, atsatiopriini, siklosporiini). Sulfasalatsiini Metotreksaatin ja sulfasalatsiinin yhdistelmä voi sulfasalatsiinin aiheuttaman foolihapposynteesin estymisen seurauksena lisätä metotreksaatin haittavaikutuksia, kuten folaatinpuuteanemiaa. Näitä haittavaikutuksia on kuitenkin havaittu vain harvoissa yksittäistapauksissa. Merkaptopuriini Metotreksaatti suurentaa merkaptopuriinin pitoisuutta plasmassa. Siksi metotreksaatin ja merkaptopuriinin samanaikainen käyttö voi vaatia annoksen muuttamista. Protonipumpun estäjät Metotreksaatin ja protonipumpun estäjien, kuten omepratsolin tai pantopratsolin, samanaikaisella annolla voi olla yhteisvaikutuksia. Metotreksaatin ja omepratsolin samanaikainen anto hidasti metotreksaatin poistumista munuaisten kautta. Yhdessä tapauksessa on metotreksaatin ja pantopratsolin yhteiskäytön yhteydessä ilmoitettu 7-hydroksimetotreksaatin metaboliitin munuaispoistuman estymisestä, johon liittyi lihaskipuja ja vilunväristyksiä. Teofylliini Metotreksaatti saattaa vähentää teofylliinin puhdistumaa; teofylliinin pitoisuuksia pitää seurata, kun sitä käytetään samanaikaisesti metotreksaatin kanssa. Kofeiinia tai muita metyyliksantiineja sisältävät juomat Kofeiinia tai muita metyyliksantiineja sisältävien juomien (kahvi, kofeiinia sisältävät virvoitusjuomat, musta tee) liiallista nauttimista pitää välttää metotreksaattihoidon aikana, koska ne voivat heikentää metotreksaatin tehoa. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Metotreksaatin käyttö on vasta-aiheista koko raskauden ajan (ks. kohta 4.3), sillä teratogeenisestä riskistä on näyttöä ihmisillä (kraniofasiaaliset, sydämen ja verisuonien sekä raajojen epämuodostumat) sekä useilla eläinlajeilla (ks. kohta 5.3). Jos potilas on nainen, joka voi tulla raskaaksi, raskauden mahdollisuus on suljettava pois ennen hoidon aloittamista asianmukaisin menetelmin, kuten raskaustestin avulla. Naiset eivät saa tulla raskaaksi metotreksaattihoidon aikana tai vähintään kuuden kuukauden aikana hoidon päättymisestä, ja heidän on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää. Jos potilas kuitenkin tulee raskaaksi tämän ajan kuluessa, hänelle pitää kertoa riskeistä ja siitä, millaisia haittavaikutuksia hoidolla voi olla lapsen kehitykseen. 9

10 Metotreksaatti voi olla genotoksinen. Naisia, jotka suunnittelevat lapsen hankkimista, kehotetaan ottamaan yhteyttä perinnöllisyysneuvontaa antavaan yksikköön ennen hoidon aloittamista. Imetys Metotreksaatti erittyy rintamaitoon ja voi aiheuttaa toksisuutta imeväisikäisissä, joten hoito on vastaaiheista imetysajan aikana (ks. kohta 4.3). Rintaruokinta on näin ollen lopetettava ennen hoitoa. Hedelmällisyys Miesten hedelmällisyys Metotreksaatti voi olla genotoksinen. Tästä syystä suositellaan, että metotreksaattia saavat miehet eivät siitä lapsia hoidon aikana tai kuuteen kuukauteen hoidon päättymisen jälkeen. Koska metotreksaattihoito voi johtaa vakaviin ja mahdollisesti peruuttamattomiin siittiöiden tuotannon häiriöihin, miesten kannattaa harkita siemennesteen talteenottoa ennen hoidon aloittamista. Metotreksaattihoitoa saaville potilaille (sekä miehille että naisille) on kerrottava lääkkeen mahdollisista lisääntymiseen kohdistuvista haittavaikutuksista. Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on kerrottava tarkkaan sikiöön kohdistuvasta riskistä, jos he tulevat raskaaksi metotreksaattihoidon aikana. Munasolujen tai siittiösolujen epämuodostumia, oligospermiaa, kuukautishäiriöitä ja hedelmättömyyttä on raportoitu metotreksaattia saavilla potilailla. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Metotreksaattihoidon aikana voi esiintyä keskushermosto-oireita, kuten väsymystä ja huimausta, joilla voi olla vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Haittavaikutusten esiintyvyys ja vaikeusaste riippuvat annoksen suuruudesta, antotiheydestä, antotavasta ja altistusajasta. Jos haittavaikutuksia ilmenee, annosta pitää pienentää tai hoito keskeyttää ja ryhtyä tarvittaviin korjaaviin hoitotoimenpiteisiin, kuten kalsiumfolinaatin antoon (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Metotreksaatin yleisimmät haittavaikutukset ovat luuydinsuppressio ja limakalvovauriot, jotka ilmenevät haavaisena suutulehduksena, leukopeniana, pahoinvointina ja muina ruuansulatuskanavan häiriöinä. Nämä haittavaikutukset ovat yleensä palautuvia ja korjaantuvat noin kahdessa viikossa, kun metotreksaatin kerta-annostusta pienennetään tai annosväliä pidennetään ja/tai käytetään kalsiumfolinaattia. Muita usein esiintyviä haittavaikutuksia ovat mm. huonovointisuus, epätavallinen väsymys, vilunväreet ja kuume, huimaus ja heikentynyt infektioiden vastustuskyky. Metotreksaatti aiheuttaa eniten haittavaikutuksia suurina ja usein toistettuina annoksina, esimerkiksi syöpätautien hoidossa. Seuraavassa on metotreksaatin raportoituja haittavaikutuksia jaoteltuna eri elinjärjestelmien mukaan. Anafylaktisia reaktioita metotreksaatille on raportoitu, vaikkakin hyvin harvoin. Akuuttia tai kroonista interstitiaalipneumoniittia, johon usein liittyy veren eosinofilia, saattaa esiintyä, ja kuolemantapauksia on raportoitu (ks. kohta 4.4, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Eri elinjärjestelmäluokkia koskevat haittavaikutukset ovat seuraavat: 10

11 Haittavaikutukset on luokiteltu esiintymistiheyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100), harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Yleinen Melko yleinen Harvinainen Hyvin harvinainen Tuntematon Infektiot Infektiot Opportunistiset infektiot Herpes zoster Sepsis Kuolemaan johtava sepsis Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit) Lymfooma 1 Veri ja imukudos Leukopenia Luuydindepressio Trombosytopenia Hypogammaglobu linemia Pansytopenia, eosinofilia Anemia Immuunijärjestelm ä Anafylaktistyyppi nen reaktio Umpieritys Diabetes mellitus Psyykkiset häiriöt Hermosto Silmät Sydän Päänsärky Huimaus Väsymys Raajojen tuntoharhat Masennus Sekavuus Hemipareesi Verisuonisto Nenäverenvuoto Hypotensio Tromboembolia Ärtyneisyys Dysartria Afasia Letargia Sidekalvotulehdus Näön hämärtyminen Sydänpussin nestekertymä Perikardiitti Vaskuliitti Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Ruoansulatuselimi stö 3 Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Suutulehdus Anoreksia Pahoinvointi Oksentelu Ripuli Kohonneet transaminaasi pitoisuudet Punoittava ihottuma Alopesia Pneumoniitti Interstitiaalipneu moniitti (voi olla kuolemaan johtava) Interstitiaalinen fibroosi Kutina Stevens Johnsonin Hengenahdistus Nielutulehdus 2 Gingiviitti Ruuansulatuskan avan haavaumat ja verenvuoto Enteriitti Maksatoksisuus Periportaalinen fibroosi Maksakirroosi Akuutti hepatiitti Valoyliherkkyys Akne Depigmentaatio Pneumocystis carinii -keuhkokuume Krooninen interstitiaalinen obstruktiivinen keuhkosairaus Keuhkopussintule hdus Kuiva yskä Verioksennukset Telangiektasiat Furunkuloosi Mustelmat Alveoliitti 11

12 Luusto, lihakset ja sidekudos Munuaiset ja virtsatiet Raskauteen, synnytykseen ja perinataalikauteen liittyvät haitat Sukupuolielimet ja rinnat Vammat ja myrkytykset Yleinen Melko yleinen Harvinainen Hyvin harvinainen Tuntematon oireyhtymä Toksinen epidermaalinen nekrolyysi Urtikaria Eryteema multiforme Kivulias psoriaasiihottuman vaurio Ihon haavaumat Osteoporoosi Nivelkipu Lihaskipu Reumakyhmyjen lisääntyminen Munuaisten vajaatoiminta Nefropatia Emättimen haavaumat Libidon heikkeneminen Impotenssi Kuukautishäiriöt Dysuria Atsotemia Kystiitti Hematuria Viallisten munatai siittiösolujen muodostuminen Ohimenevä oligospermia, hedelmättömyys Emätinvuoto Gynekomastia Keskenmeno, sikiövauriot Toksisten reaktioiden (pehmytkudosnekroo si, osteonekroosi) suurentunut riski sädehoidon aikana; altistuminen ultraviolettisäteilylle metotreksaattihoidon aikana voi pahentaa psoriaasi-ihottumaa. Voi olla palautuva (ks. kohta 4.4). Ks. kohta 4.4. Mahalaukkuun ja suolistoon liittyvät vakavat haittavaikutukset vaativat usein annoksen pienentämistä. Haavainen suutulehdus ja ripuli vaativat metotreksaattihoidon keskeyttämisen, koska vaarana voi olla haavainen suolitulehdus ja hengenvaarallinen suolen perforaatio. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL FIMEA 12

13 4.9 Yliannostus Oireet: Metotreksaatin toksisuus kohdistuu lähinnä verenmuodostukseen ja ruuansulatukseen. Oireita ovat leukopenia, trombosytopenia, anaemia, pansytopenia, neutropenia, luuydindepressio, mukosiitti, suutulehdus, suun haavaumat, pahoinvointi, oksentelu sekä ruuansulatuskanavan haavaumat ja verenvuoto. Joillakin potilailla yliannostus ei aiheuta oireita. Sepsiksestä, septisestä sokista, munuaisten vajaatoiminnasta ja aplastisesta anemiasta johtuvia kuolemia on raportoitu. Yliannostustapauksia, joskus kuolemaan johtaneita, on raportoitu, kun metotreksaattia on otettu virheellisesti kerran päivässä eikä kerran viikossa. Näissä tapauksissa raportoidut oireet ovat yleensä olleet hematologisia ja gastrointestinaalisia. Hoito: Kalsiumfolinaatti on spesifinen metotreksaatin toksisia haittavaikutuksia neutraloiva vasta-aine. Tahattoman yliannostuksen tapahtuessa on annettava tunnin kuluessa metotreksaatin yliannoksen suuruinen tai sitä suurempi annos kalsiumfolinaattia laskimoon tai lihakseen. Seerumin metotreksaattipitoisuuden tarkkailu on oleellista kalsiumfolinaatin oikean annoksen ja hoidon keston määrittämisessä. Massiivisissa yliannostustapauksissa nesteytys ja virtsan alkalisointi saattavat olla aiheellisia metotreksaatin ja sen metaboliittien saostumisen ehkäisemiseksi munuaistiehyissä. Hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin ei ole todettu edistävän metotreksaatin eliminaatiota. Metotreksaatin on ilmoitettu puhdistuvan tehokkaasti high flux -dialyysilaitteella toteutetun akuutin, jaksottaisen hemodialyysin avulla. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut immunosuppressantit, ATC-koodi: L04AX03 Metotreksaatti (4-amino-10-metyylifoolihappo) on foolihappoantagonisti, joka estää foolihapon pelkistymistä ja kudosten solujen lisääntymistä. Metotreksaatti pääsee soluun pelkistyneiden folaattien aktiivisen kuljetusmekanismin kautta. Folyylipolyglutamylaattientsyymin aiheuttaman metotreksaatin polyglutamaation ansiosta lääkeaineen sytotoksinen vaikutusaika solussa pitenee. Metotreksaatti on faasispesifinen aine, jonka pääasiallinen vaikutus kohdistuu solujakautumisen S-vaiheeseen. Se vaikuttaa yleensä tehokkaimmin aktiivisesti lisääntyviin kudoksiin, kuten esimerkiksi pahanlaatuisiin soluihin, luuytimeen, sikiösoluihin, ihon epiteeliin, suun ja suolen limakalvoihin sekä virtsarakon soluihin. Pahanlaatuisten solujen proliferaatio on suurempaa kuin useimpien normaalien solujen, ja niin ollen metotreksaatti voi hidastaa pahanlaatuisten solujen lisääntymistä aiheuttamatta kuitenkaan peruuttamatonta vahinkoa normaalille kudokselle. Kalsiumfolinaatti on foliinihappo, jota käytetään suojaamaan normaaleja soluja metotreksaatin toksisilta vaikutuksilta. Kalsiumfolinaatti pääsee soluun spesifisen kuljetusmekanismin kautta, muuttuu solussa aktiivisiksi folaateiksi ja kumoaa metotreksaatin aiheuttaman DNA:n ja RNA:n prekursorisynteesin eston. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen 13

14 Suun kautta annetun metotreksaatin vaikutus riippuu annoksen suuruudesta. Huippupitoisuudet seerumissa saavutetaan 1 2 tunnin kuluessa. Yleensä 30 mg/m 2 tai pienempi metotreksaattiannos imeytyy nopeasti ja täydellisesti. Suun kautta annetun metotreksaatin hyötyosuus on suuri ( %), kun annos on 30 mg/m 2 tai pienempi. Imeytyminen muuttuu epälineaariseksi annoksilla, jotka ovat suurempia kuin 30 mg/m 2, ja 80 mg/m 2 ylittävien annosten imeytyminen on epätäydellistä. Jakautuminen Noin 50 % metotreksaatista sitoutuu seerumin proteiineihin. Kudoksiin jakautumisen jälkeen suuria polyglutamaatin muodossa olevia pitoisuuksia löytyy erityisesti maksasta, munuaisista ja pernasta, joissa ne säilyvät viikkoja tai kuukausia. Pieninä annoksia käytettäessä hyvin pieniä metotreksaattimääriä kulkeutuu aivo-selkäydinnesteeseen. Biotransformaatio Noin 10 % metotreksaattiannoksesta metaboloituu maksassa. Päämetaboliitti on 7- hydroksimetotreksaatti. Eliminaatio Metotreksaatti erittyy pääasiassa muuttumattomana ensisijaisesti munuaisten kautta glomerulussuodatuksen avulla ja aktiivisesti erittymällä proksimaalisissa tubuluksissa. Metotreksaatista noin 5 20 % ja 7-hydroksimetotreksaatista 1 5 % eliminoituu sapen kautta. Enterohepaattinen verenkierto on huomattava. Keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika on 6 7 tuntia, mutta se vaihtelee suuresti (3 17 tuntia). Puoliintumisaika voi pitkittyä 4-kertaiseksi normaalista potilailla, joilla on myös kolmas jakautumistila (pleuraeffuusio, askites). Erityiset potilasryhmät Eliminoituminen on huomattavasti hitaampaa potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Pitkäkestoiset toksisuustutkimukset hiirillä, rotilla ja koirilla osoittivat toksisia vaikutuksia, kuten mahasuolikanavan vaurioita, myelosuppressiota ja maksatoksisuutta. Eläinkokeissa on osoitettu, että metotreksaatti heikentää hedelmällisyyttä ja on alkio- ja sikiötoksinen. Teratogeenisiä vaikutuksia on osoitettu neljässä eläinlajissa (rotat, hiiret, kaniinit, kissat). Rhesus-apinoilla epämuodostumia ei todettu. Metotreksaatti on mutageeninen in vivo ja in vitro. On olemassa näyttöä siitä, että metotreksaatti aiheuttaisi kromosomivaurioita eläinsoluissa ja ihmisen luuydinsoluissa, mutta näiden löydösten kliinistä merkitystä ei ole selvitetty. Jyrsijöillä tehdyt karsinogeenisyystutkimukset eivät ole osoittaneet, että kasvainten esiintyvyys lisääntyisi. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Laktoosimonohydraatti Selluloosa, mikrokiteinen Magnesiumstearaatti 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 14

15 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita. Pidä tablettipurkki/läpipainopakkaus ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot HDPE-tablettipurkki, jossa on polypropeeninen turvasuljin. 2,5 mg: 10, 12, 24, 28, 30, 50 ja 100 tablettia. 10 mg: 10, 15, 25, 50 ja 100 tablettia. PVC/Al-läpipainopakkaus. 2,5 mg: 24, 50 ja 100 tablettia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Sytotoksisten aineiden turvalliseen käsittelyyn tulee olla asianmukaiset prosessit. Metotreksaattitabletteja käsiteltäessä on käytettävä kertakäyttöhanskoja. Jos mahdollista, raskaana olevien naisten on vältettävä metotreksaattitablettien käsittelyä. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Orion Corporation Orionintie Espoo 8. MYYNTILUVAN NUMEROT 2,5 mg: mg: MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ