Liite I. Luettelo lääkevalmisteen nimistä, lääkemuodoista, vahvuuksista, antoreitistä, myyntiluvan haltijoista jäsenvaltioissa

Liite I Luettelo lääkevalmisteen nimistä, lääkemuodoista, vahvuuksista, antoreitistä, myyntiluvan haltijoista jäsenvaltioissa 1

Jäsenvaltio/EEA Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Itävalta Meda Pharma GmbH Guglgasse 15/II. Stock 1110 Wien Austria Parlodel 2,5 mg - Tabletten Belgia Belgia Belgia Bulgaria Bulgaria Meda Pharma s.a. Chaussée de la Hulpe 166 1170 Brussels Belgium Meda Pharma s.a. Chaussée de la Hulpe 166 1170 Brussels Belgium Meda Pharma s.a. Chaussée de la Hulpe 166 1170 Brussels Belgium Sopharma AD 16"Iliensko shose" Str. Sofia 1220 Bulgaria Medochemie Ltd. 1-10 Astronafton Str. Limassol 3505 Cyprus Parlodel Parlodel 5 mg 5 mg kapseli, kova suun kautta Parlodel 10 mg 10 mg kapseli, kova suun kautta Bromocriptine Sopharma Medocriptine Kroatia Sandoz d.o.o. Maksimirska 120/V Zagreb 10 000 Croatia Bromergon 2,5 mg tablete 2

Jäsenvaltio/EEA Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Kypros Kypros Kypros Tsekki Tsekki Tanska Codal Synto Ltd 33 Theklas Lysioti street Dorothea Building, 6th floor Lemesos 3508 Cyprus Remedica Ltd Aharnon Street Limassol Industrial Estate Lemesos 3508 Cyprus Medochemie Ltd Constantinoupoleos 1-10 Street Lemesos 3501 Cyprus MEDA Pharma s.r.o. Kodaňská 1441/46 110 00 Prague 10 Czech Republic Medochemie Ltd. Constantinoupoleos Str. 1_10 3011 Limassol - Tsiflikoudia Cyprus Meda AS Solvang 8 DK-3450 Allerød Denmark Pirodal Brameston Medocriptine Parlodel Medocriptine Parlodel 10 mg kapseli, kova suun kautta 3

Jäsenvaltio/EEA Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Tanska Tanska Viro Suomi Meda AS Solvang 8 DK-3450 Allerød Denmark Meda AS Solvang 8 DK-3450 Allerød Denmark Gedeon Richter Plc. Gyömrõi ut 19-21 1103 Budapest Hungary Meda Oy Vaisalantie 4 02130 Espoo Finland Parlodel 5 mg kapseli, kova suun kautta Parlodel BROMOCRIPTIN-RICHTER PARLODEL Ranska MEDA PHARMA 25, boulevard de l'amiral Bruix 75016 Paris France PARLODEL 2,5 mg inhibition de la lactation Ranska SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13 boulevard Romain Rolland 75014 PARIS France BROMOCRIPTINE ZENTIVA 2,5 mg lnhibition DE LA LACTATION Saksa AbZ-Pharma GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Germany Bromocriptin AbZ 2,5 mg 4

Jäsenvaltio/EEA Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Saksa betapharm Arzneimittel GmbH Kobelweg 95 86156 Augsburg Germany Bromocriptin beta 2,5 Saksa AbZ-Pharma GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Germany bromocriptin-ct 2,5mg Tabletten Saksa Hexal AG Industriestr. 25 83607 Holzkirchen Germany Bromocriptin HEXAL 2,5mg Tabletten Saksa MEDA Pharma GmbH & Co. KG Benzstr. 1 61352 Bad Homburg Germany Pravidel 2,5 mg Tabletten Saksa ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Germany Bromocriptin-ratiopharm 2,5mg Tabletten Kreikka Kreikka MEDA PHARMACEUTICALS S.A. GREECE 3 Evrytanias Str., Halandri 15231, Attiki Greece MEDA PHARMACEUTICALS S.A. GREECE 3 Evrytanias Str., Halandri 15231, Attiki Greece Parlodel Parlodel 5 mg kapseli, kova suun kautta 5

Jäsenvaltio/EEA Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Kreikka MEDA PHARMACEUTICALS S.A. GREECE 3 Evrytanias Str., Halandri 15231, Attiki Greece Parlodel 10 mg kapseli, kova suun kautta Unkari Gedeon Richter Plc Gyömrői út 19-21 H-1103 Budapest Hungary Bromocriptin-Richter 2,5 mg tabletta Irlanti Meda Health Sales Ireland Limited Unit 34/35, Block A Dunboyne Business Park Dunboyne Co. Meath Ireland Parlodel 2.5 mg Tablets Irlanti Meda Health Sales Ireland Limited Unit 34/35, Block A Dunboyne Business Park Dunboyne Co. Meath Ireland Parlodel 5mg Hard Capsules. 5 mg kapseli, kova suun kautta Liettua Luxemburg Gedeon Richter Plc. Gyömröi út 19-21 1103 Budapest Hungary MEDA Pharma GmbH & Co. KG Benzstraße 1 61352 Bad Homburg Germany BROMOCRIPTIN-RICHTER Pravidel 6

Jäsenvaltio/EEA Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Norja Puola Puola Puola Portugali Portugali Meda AS Askerveien 61 Postboks 194 1371 Asker Norway Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 Kundl 6250 Tyrol Austria Farmaceutyczna Spółdzielnia Pracy FILOFARM ul. Pułaskiego 39 85-619 Bydgoszcz Poland Meda Aktiebolag Pipers vag 2 170 09 Solna Box 906 Sweden Meda Pharma - Produtos farmacêuticos, S.A. Rua do Centro Cultural, 13 Lisboa, 1749-066 Portugal Meda Pharma - Produtos farmacêuticos, S.A. Rua do Centro Cultural, 13 Lisboa, 1749-066 Portugal Parlodel Bromergon Bromocorn Parlodel Parlodel 5 mg kapseli suun kautta Parlodel 10 mg kapseli suun kautta 7

Jäsenvaltio/EEA Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Portugali Meda Pharma - Produtos farmacêuticos, S.A. Rua do Centro Cultural, 13 Lisboa, 1749-066 Portugal Parlodel Portugali Generis Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus, 19 2700-487 Amadora Portugal Bromocriptina Generis 2,5 mg comprimidos Romania Slovakia Slovakia S.C. BIOFARM S.A. Str. Logofăt Tăutu nr. 99 sector 3, Bucureşti 031212 Romania MEDA Pharma s.r.o. Kodaňská 1441/46 100 00 Praha 10 Czech Republic Medochemie Ltd. 1-10 Constantinoupoleos St. 3011 Limassol Cyprus BROMOCRIPTIN 2.5 mg päällystetty tabletti suun kautta Parlodel MEDOCRIPTINE 2,5 mg Slovenia Lek farmacevtska družba d.d. Verovškova 57 1526 Ljubljana Slovenia Bromergon 2,5 mg tablete 8

Jäsenvaltio/EEA Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Espanja MEDA PHARMA, S.A.U. Avda. Castilla 2 Edificio Berlín 2ª planta Parque Empresarial San Fernando 28830 San Fernando de Henares Madrid Spain Parlodel 2,5 mg comprimidos Ruotsi Ruotsi Ruotsi Alankomaat Alankomaat Meda AB Box 906 170 09 Solna Sweden Meda AB Box 906 170 09 Solna Sweden Meda AB Box 906 170 09 Solna Sweden Meda Pharma B.V. Krijgsman 20 1186 DM AMSTELVEEN The Netherlands Meda Pharma B.V. Krijgsman 20 1186 DM AMSTELVEEN The Netherlands Pravidel Pravidel 10 mg kapseli, kova suun kautta Pravidel 5 mg kapseli, kova suun kautta Parlodel 10 mg capsules 10 mg kapseli, kova suun kautta Parlodel 2,5 mg 9

Jäsenvaltio/EEA Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Alankomaat Meda Pharma B.V. Krijgsman 20 1186 DM AMSTELVEEN The Netherlands Parlodel 5 mg capsules 5 mg kapseli, kova suun kautta Iso-Britannia Teva UK Limited Brampton Road, Hampden Park Eastbourne, East Sussex BN22 9AG United Kingdom Teva UK Bromocriptine Tablets Iso-Britannia Iso-Britannia Iso-Britannia Iso-Britannia Meda Pharmaceuticals Limited Skyway House Parsonage Road Takeley Bishops Stortford CM22 6PU United Kingdom Meda Pharmaceuticals Limited Skyway House, Parsonage Road Takeley Bishops Stortford CM22 6PU United Kingdom Meda Pharmaceuticals Limited Skyway House, Parsonage Road Takeley Bishops Stortford CM22 6PU United Kingdom Meda Pharmaceuticals Limited Skyway House Parsonage Road Takeley Bishops Stortford CM22 6PU United Kingdom Parlodel 1mg Tablets 1 mg tabletti suun kautta Parlodel 2.5mg Tablets Parlodel 5mg Tablets 5 mg kapseli suun kautta Parlodel 10mg Tablets 10 mg kapseli suun kautta 10

Jäsenvaltio/EEA Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Iso-Britannia Meda Pharmaceuticals Limited Skyway House Parsonage Road Takeley Bishops Stortford CM22 6PU United Kingdom Bromocriptine 1mg Tablets 1 mg tabletti suun kautta Iso-Britannia Meda Pharmaceuticals Limited Skyway House Parsonage Road Takeley Bishops Stortford CM22 6PU United Kingdom Bromocriptine 2.5mg Tablets 11

Liite II Tieteelliset johtopäätökset ja perusteet myyntilupien ehtojen muuttamiselle 12

Tieteelliset johtopäätökset ja perusteet myyntilupien ehtojen muuttamiselle Lääketurvallisuuden riskinarviointikomitea (PRAC) antoi 10. heinäkuuta 2014 päivätyn suosituksen, joka koskee bromokryptiiniä sisältäviä lääkevalmisteita. Tunnustamis- ja hajautetun menettelyn koordinointiryhmä (CMD(h)) yhtyy jäljempänä olevan tekstin mukaiseen suositukseen. Tiivistelmä bromokryptiiniä sisältävien lääkevalmisteiden tieteellisestä arvioinnista (ks. liite I) Bromokryptiiniä käytetään synnyttäneiden naisten maidonerityksen ehkäisemiseen tai hillitsemiseen. Euroopan unionissa sitä käytetään myös muiden sairauksien, kuten hyperprolaktinemian ja parkinsonismin, hoidossa, mutta nämä käyttöaiheet eivät kuulu tähän eurooppalaiseen arviointiin. Maidoneritykseen liittyvä käyttöaihe poistettiin Yhdysvalloissa ja muutamissa muissa maissa 1990- luvun puolivälissä, koska oli ilmoitettu, että bromokryptiiniä sisältäviä valmisteita maidonerityksen estämiseen käyttäneillä naisilla oli ilmennyt kardiovaskulaarisia haittatapahtumia. Samaan aikaan Ranskassa tehtiin ensimmäinen kansallinen lääketurvallisuustutkimus, joka osoitti, että kardiovaskulaaristen haittavaikutusten osuus kaikista ilmoitetuista haittatapahtumista oli merkittävä. Tämän perusteella näiden haittavaikutusten vakavuutta korostettiin valmisteyhteenvedossa. Toinen Ranskassa tehty kansallinen lääketurvallisuustutkimus, joka saatiin päätökseen vuonna 2012, osoitti, että vakavia kardiovaskulaarisia haittavaikutuksia koskevat ilmoitukset olivat lisääntyneet edelliseen tutkimukseen verrattuna (5,1 vs. 3,36 tapausta 100 000:ta hoidettua potilasta kohti) huolimatta valmisteyhteenvetoon vuonna 1994 lisätyistä varoituksista. Edellä esitetyn perusteella ja koska bromokryptiiniä käytetään laajalti maidonerityksen estämisessä ANSM katsoi, että bromokryptiiniä sisältävien valmisteiden hyöty-riskisuhde tässä käyttöaiheessa on epäsuotuisa ja että on unionin etujen mukaista siirtää suun kautta otettavien, synnytyksenjälkeisen maidonerityksen estämiseen tarkoitettujen bromokryptiiniä sisältävien lääkevalmisteiden käsittely lääketurvallisuuden riskinarviointikomitealle (PRACille). ANSM pyysi heinäkuussa 2013, että komitea antaisi direktiivin 2001/83/EY 31 artiklan mukaisen suosituksen siitä, pitäisikö näiden valmisteiden myyntiluvat säilyttää, pitäisikö niitä muuttaa vai pitäisikö ne peruuttaa väliaikaisesti tai kokonaan. Turvallisuus PRAC arvioi turvallisuutta koskevat tulokset kaikista kliinisistä tutkimuksista, jotka kuuluivat ensimmäiseen kehityssuunnitelmaan, ja totesi, ettei tutkimuksissa ollut havaittu kardiovaskulaarisia, neurologisia tai psykiatrisia haittatapahtumia, kun bromokryptiiniä oli annettu synnytyksen jälkeen. Markkinoille tulon jälkeen ilmoitettujen tapausten absoluuttinen määrä on pieni, etenkin kun otetaan huomioon, että bromokryptiiniä on ollut saatavilla EU:ssa vuodesta 1973 alkaen ja että sille altistuneita potilaita on melko paljon. Kaiken kaikkiaan haittatapahtumien esiintyvyydeksi on arvioitu 0,005 0,04 prosenttia. Kuolemaan johtaneiden tekijöiden arviointi osoitti, että moniin niistä tapauksista, joista tietoja oli saatavilla, liittyi riskitekijöitä, kuten erittäin korkeaa verenpainetta, raskauden aikaisia verenpaineongelmia, sepelvaltimotautia tai muita kardiovaskulaarisia sairauksia sekä psykiatrisia hoitojaksoja. Joillakin potilailla kouristuskohtauksia tai halvauksia oli edeltänyt voimakas päänsärky ja/tai ohimenevät näköhäiriöt. Kirjallisuudessa esitettyjen tapausselostusten analysointia vaikeutti saatavilla olevien tietojen vähäisyys. Joissakin selostuksissa oli kuitenkin tekijöitä, jotka viittasivat mahdolliseen kausaaliseen yhteyteen (ei muita riskitekijöitä tai sekoittavia tekijöitä, haittavaikutusten nopea kehittyminen 13

kuudesta tunnista 17 päivään hoidon aloittamisesta niissä kuolemaan johtaneissa tapauksissa, joista tietoja oli saatavilla sekä haittavaikutusten uusiutuminen uudelleenaltistumisen yhteydessä sekä niiden loppuminen altistuksen loputtua). Patogeeniselta kannalta on todennäköistä, että näiden tapahtumien syynä on vasospasmi. Kausaalista yhteyttä ei osoitettu kolmessa havainnoivassa tutkimuksessa, joissa tarkasteltiin kouristusten riskiä (Rothman, 1990), kardiovaskulaarisia ja aivoverisuoniin liittyviä tapahtumia (Herings, 1995) ja hypertensiota (Watson, 1989). Herings kollegoineen totesi, että havaitut kardiovaskulaariset tai aivoverisuoniin liittyvät tapahtumat selittyvät luultavasti piilevällä sairaudella eikä bromokryptiinin käytöllä. Hypertension riskiä selvittäneessä tutkimuksessa havaittiin, että vaikka bromokryptiini ei tuntunut lisäävän synnytyksen jälkeisen hypertensioriskiä, se voi pahentaa jo olemassa olevaa raskauden aiheuttamaa hypertensiota. Tämän lääkkeen elektiivisen käytön välttäminen potilailla, joilla on raskauden aiheuttama hypertensio, saattaa olla riittävää kliininen toimi näihin havaintoihin nähden. Yhden tapausselostuksen perusteella suositeltiin, että suvuittain esiintyvä pre-eklampsia on lisättävä bromokryptiinin synnytyksenjälkeisen käytön vasta-aiheisiin ja että verenpainetta on seurattava tarkasti, etenkin jos potilaalla on päänsärkyä (Makdassi, 1991). Arvioituaan kaikki tiedot PRAC katsoi, että useimmissa jäsenvaltioissa jo käytössä olevat vasta-aiheet olivat perusteltuja ja että ne on lisättävä valmistetietoihin kaikissa jäsenvaltioissa. Käyttöohjeista poikkeavan käytön ja väärinkäytön osalta (joista Ranskan tutkimuksissa ilmoitettiin suuria lukuja) alkuperäisen valmisteen myyntiluvan haltijan turvallisuustietokannan analyysi (joka kattoi ajanjakson ensimmäisestä myyntiluvasta alkaen ja jossa keskityttiin annoksen kokoon ja hoidon kestoon) osoitti huomattavasti pienempiä lukuja (4,2 prosenttia ja 4,7 prosenttia). Toisessa Ranskassa tehdyssä tutkimuksessa havaittiin enemmän haittatapahtumia, mutta tämä ei välttämättä tarkoita näiden tapahtumien absoluuttista lisääntymistä. Kyse voi olla ennemminkin siitä, että markkinoille tulon jälkeen näitä tapahtumia koskevissa ilmoituskäytännöissä tapahtui muutos, koska useampia imettäviä äitejä seurattiin tarkemmin. Yhtä kaikki terveydenhuollon ammattilaisille on annettava lisää tietoa ja heille on tiedotettava asiasta valmisteen turvallisen käytön varmistamiseksi. Näiden tietojen levittämistä voidaan koordinoida yksittäisten jäsenvaltioiden tasolla. Lisäksi todettiin, että tällä hetkellä käyttöaiheessa maidonerityksen estäminen synnytyksen jälkeen lääkkeestä oli hyväksytty suuria vahvuuksia, joita ei tule käyttää tässä käyttöaiheessa. Annostusohjeiden mukaan yksi annos saa olla korkeintaan 2,5 mg. Tästä syystä PRAC katsoi, että lääkitysvirheiden tai valmisteiden väärinkäytön välttämiseksi maidonerityksen estäminen -käyttöaihe on poistettava viiden ja kymmenen milligramman vahvuisten lääkkeiden valmistetiedoista. Tätä pidetään asianmukaisena riskinminimointitoimena, joka vähentää valmisteen väärinkäyttöä. On muistettava, että synnytyksen jälkeinen aika on erityinen ajanjakso, johon liittyy hypertension, kouristusten, raskausmyrkytyksen, psykiatristen tapahtumien sekä kardiovaskulaaristen, aivoverisuoniin liittyvien ja tromboottisten tapahtumien taustariskejä. Kun synnytyksenjälkeistä kuuden viikon aikaa verrataan raskaudettomaan tilaan, siihen liittyy 3 9-kertainen halvausriski, 3 6- kertainen sydäninfarktiriski ja 9 22-kertainen laskimotromboembolisen tapahtuman riski. Lisäksi masennusta arvioidaan esiintyvän noin yhdellä naisella kymmenestä, kun taas psykoosia arvioidaan esiintyvän noin yhdellä tai kahdella naisella tuhannesta. Osassa näistä tapauksista ilmoitettiin myös tärkeitä riskitekijöitä (tupakointi, ylipaino, pre-eklampsia, hypertensio, psykiatriset hoitojaksot). Saatavilla olevien tietojen perusteella kausaalista yhteyttä bromokryptiinin käytön ja vakavien kardiovaskulaaristen, neurologisten tai psykiatristen tapahtumien väliltä ei näin ollen voida sulkea pois. Siksi PRAC suositteli, että valmisteyhteenvetoon lisätään turvallisuutta koskevaa tietoa kaikissa jäsenvaltioissa. 14

Teho Vaikka suurin osa bromokryptiinistä tehdyistä tutkimuksista on tehty ennen vuotta 1990, alkuperäisen kehityssuunnitelman osana toteutetuista kliinisistä tutkimuksista ja julkaistusta kirjallisuudesta saatavilla oleva näyttö viittaa siihen, että bromokryptiini on tehokas nyt arvioitavana olevassa käyttöaiheessa ja että se vaikutti paremmalta kuin androgeenit, yhdistelmäehkäisytabletit, antiestrogeenit ja pyridoksiini ja että se oli yhtä tehokas kuin muut dopamiiniagonistit, joskin mahdollisesti hieman parempi kuin lisuridi. Joissakin tutkimuksissa bromokryptiinin yhteydessä ilmeni kabergoliiniin verrattuna enemmän rebound-ilmiötä (yhdessä tutkimuksessa), mutta lisuridiin tai eiergot-tyyppiseen dopamiiniagonistiin verrattuna sitä esiintyi yhtä paljon. Kliinisessä tutkimuksessa, jossa arvioitiin bromokryptiinin tehoa synnytyksenjälkeisen ajanjakson loppuvaiheessa, hoito aloitettiin ajankohtina, jotka sisältyivät vielä synnytyksenjälkeisen ajanjakson loppuvaiheeseen (10 13,8 päivää synnytyksen jälkeen ja 38,9 päivää 16,7 viikkoa synnytyksen jälkeen). Kun otetaan huomioon maidonerityksen säätelymekanismi ja näiden tutkimusten tulokset, PRAC katsoi, että bromokryptiinin teho maidonerityksen estämisessä on osoitettu riittävästi. Vaikka tutkimuksista, joissa tarkasteltiin maitorauhastulehdusta, rintojen turpoamista ja kivuliasta rintojen turpoamista, saatiin jonkin verran näyttöä tehosta, tietoja on kuitenkin niin vähän, ettei niiden perusteella voida tehdä päätelmiä bromokryptiinin tehosta näissä käyttöaiheissa. PRAC päätti, että näitä ei tule mainita valmistetiedoissa esimerkkeinä tilanteista, joissa bromokryptiiniä voitaisiin käyttää. Koska yksi annos saa olla korkeintaan 2,5 mg tässä käyttöaiheessa, maidonerityksen estäminen tai hillitseminen -käyttöaihe on poistettava vahvempien lääkkeiden valmistetiedoista väärinkäytön ja lääkitysvirheiden riskin välttämiseksi. Hyöty-riskisuhde PRAC arvioi tiedot suun kautta otetun bromokryptiinihoidon tehosta ja turvallisuudesta synnytyksenjälkeisen maidonerityksen estämisessä ja erityisesti ne tiedot, jotka liittyvät kardiovaskulaaristen, vaskulaaristen, neurologisten ja psykiatristen haittatapahtumien riskiin. Monenlaisia haittatapahtumia on ilmoitettu, mukaan lukien masennus, psykoosi, sydäninfarkti, halvaus, kallonsisäinen verenvuoto, tromboottiset tapahtumat, kouristukset ja hypertensio. PRAC piti tapausten määrää kuitenkin pienenä, kun otetaan huomioon varsin suuri altistuminen tälle vaikuttavalle aineelle kokonaisuudessaan. Vaikka jotkin tekijät viittasivat tapahtumien ja bromokryptiinin väliseen kausaalisuuteen, synnytyksenjälkeisellä ajanjaksolla on kuitenkin riippumattomia riskitekijöitä, jotka liittyvät tämäntyyppisiin tapahtumiin. Saatavilla olevien tietojen perusteella PRAC ei voinut sulkea pois bromokryptiinin käytön ja kardiovaskulaaristen, neurovaskulaaristen ja psykiatristen tapahtumien välistä kausaalisuutta; näistä on jo maininta monien näiden valmisteiden valmistetiedoissa. Kliiniset tutkimukset ja julkaistu kirjallisuus tukivat bromokryptiinin käyttöä maidonerityksen estämisessä tai hillitsemisessä synnytyksen jälkeen. Vaikka lääkkeellä vaikutti olevan jonkin verran tehoa maitorauhastulehduksen ja kivuliaan rintojen turpoamisen hoidossa, nämä tutkimukset olivat kuitenkin pieniä, eikä niistä saatu riittävästi näyttöä, jotta nämä tilanteet olisi voitu lisätä esimerkeiksi käyttöaiheista. PRAC katsoi, että tätä mahdollista riskiä voidaan pienentää rajoittamalla bromokryptiinin käyttö tilanteisiin, joissa imetys ei ole mahdollista lääketieteellisistä syistä (esimerkiksi synnytyksenaikainen kuolema, vastasyntyneen kuolema tai äidin HIV-infektio), ja lisäämällä valmistetietoihin vasta-aiheita, varoituksia ja varotoimia, kuten joissakin jäsenvaltioissa on jo tehtykin. 15

Arvioituaan oleelliset tiedot PRAC suositteli, ettei bromokryptiiniä käytetä tavanomaiseen maidonerityksen hillitsemiseen tai synnytyksenjälkeisen kivun ja rintojen turpoamisen oireiden lievittämiseen, koska niitä voidaan hoitaa asianmukaisesti myös lääkkeittä (kuten tukiliiveillä ja jäämurskalla) ja/tai yksinkertaisilla kipulääkkeillä. Lisäksi PRAC katsoi, että kaikkien jäsenvaltioiden on lisättävä vasta-aiheeksi potilaat, joilla on vaikeasti hoidettava hypertensio, raskaudenaikaisia verenpaineongelmia (mukaan lukien eklampsia, preeklampsia tai raskauden aiheuttama hypertensio), synnytyksenjälkeinen ja lapsivuodeaikaan liittyvä hypertensio, sekä potilaat, joilla on ollut sepelvaltimotauti tai muu vakava kardiovaskulaarinen sairaus tai vaikeita psykiatrisia häiriöitä tai niiden oireita. Monissa jäsenvaltioissa osa näistä on jo mainittu valmistetiedoissa. PRAC suositteli, että verenpainetta on seurattava huolellisesti etenkin hoidon ensimmäisinä päivinä. Lisäksi PRAC suositteli, että valmistetietoihin on lisättävä varoitus, jossa kehotetaan lopettamaan hoito hypertension, epäilyttävän rintakivun, voimakkaan, progressiivisen tai jatkuvan päänsäryn (johon liittyy tai ei liity näköhäiriöitä) yhteydessä tai jos ilmenee oireita keskushermostoon kohdistuvasta myrkyllisyydestä. PRAC katsoi, että lääkitysvirheiden tai valmisteiden väärinkäytön välttämiseksi maidonerityksen estäminen synnytyksen jälkeen -käyttöaihe on poistettava 5 ja 10 milligramman vahvuisten lääkkeiden valmistetiedoista. Näiden päätelmien perusteella PRAC totesi, että bromokryptiiniä sisältävien lääkevalmisteiden hyötyriskisuhde on edelleen suotuisa, kunhan valmistetietoihin tehdään muutoksia, sovitut rajoitukset ja varoitukset mukaan lukien. PRACin suosituksen perusteet Ottaen huomioon seuraavat seikat: PRAC toteutti direktiivin 2001/83/EY 31 artiklan mukaisen menettelyn, joka koski bromokryptiiniä sisältäviä, synnytyksenjälkeisen maidonerityksen estämiseen tarkoitettuja suun kautta otettavia lääkevalmisteita. Menettelyn perusteena olivat lääketurvatoiminnasta saadut tiedot. PRAC arvioi kaikki markkinoille tulon jälkeisistä spontaaneista tapausselostuksista, kliinisistä tutkimuksista, julkaistusta kirjallisuudesta ja muista lähteistä saatavilla olevat tiedot bromokryptiiniä sisältäviin suun kautta otettaviin lääkkeisiin liittyvästä kardiovaskulaaristen, neurologisten ja psykiatristen tapahtumien riskistä, kun näitä lääkkeitä on käytetty synnytyksenjälkeisen maidonerityksen estämiseen. PRAC tarkasteli bromokryptiiniä sisältävien, suun kautta otettavien synnytyksenjälkeisen maidonerityksen estämiseen käytettävien lääkevalmisteiden ja vakavien kardiovaskulaaristen, neurologisten ja psykiatristen haittatapahtumien välistä suhdetta. Lisäkäsi PRAC arvioi saatavilla olevat tiedot näiden valmisteiden tehosta. PRAC suositteli, että bromokryptiiniä sisältävien, suun kautta otettavien synnytyksenjälkeisen maidonerityksen estämiseen käytettävien lääkevalmisteiden (vahvuudet 1 mg ja 2,5 mg) käyttö rajoitetaan niihin tapauksiin, joissa se on lääketieteellisesti aiheenmukaista. Näiden valmisteiden käyttöä ei myöskään suositella tavanomaiseen maidonerityksen hillitsemiseen tai synnytyksenjälkeisen kivun ja rintojen turpoamisen oireiden lievittämiseen, koska niitä voidaan hoitaa asianmukaisesti lääkkeittä tai kipulääkkeillä. Lisäksi potilaiden verenpainetta on seurattava tarkasti. Jos hypertension oireita tai keskushermostoon kohdistuvan myrkyllisyyden oireita havaitaan, bromokryptiinin antaminen on lopetettava. 16

Lisäksi PRAC suositteli, että näiden lääkevalmisteiden kaikkien vahvuuksien käyttö on vastaaiheista potilailla, joilla on vaikeasti hoidettava hypertensio, raskaudenaikaisia verenpaineongelmia (mukaan lukien eklampsia, pre-eklampsia tai raskauden aiheuttama hypertensio), synnytyksenjälkeinen ja lapsivuodeaikaan liittyvä hypertensio, sekä potilailla, joilla on ollut sepelvaltimotauti tai muu vakava kardiovaskulaarinen sairaus tai vaikeita psykiatrisia häiriöitä tai niiden oireita. Bromokryptiiniä sisältävien, suun kautta otettavien synnytyksenjälkeisen maidonerityksen estämiseen käytettävien lääkevalmisteiden, joiden vahvuudet ovat 5 mg ja 10 mg, osalta PRAC katsoo, etteivät hyödyt ylitä väärinkäytön ja lääkitysvirheiden riskejä. Siksi komitea suositteli tämän käyttöaiheen poistamista valmistetiedoista. Direktiivin 2001/83/EY 32 artiklan mukaisesti PRAC suosittelee, että kaikkien liitteessä I tarkoitettujen bromokryptiiniä sisältävien lääkevalmisteiden myyntilupien ehtoja muutetaan. Valmistetietojen muutokset on esitetty PRACin suosituksen liitteessä III. Näin ollen PRAC katsoi, että liitteessä I määritettyjen bromokryptiiniä sisältävien, synnytyksenjälkeisen maidonerityksen estämiseen tarkoitettujen suun kautta otettavien lääkevalmisteiden hyöty-riskisuhde on edelleen suotuisa, kunhan valmistetietoihin tehdään sovitut muutokset, mukaan lukien rajoitukset ja varoitukset. Tunnustamis- ja hajautetun menettelyn koordinointiryhmän (CMDh:n) kanta CMDh otti huomioon PRACin 10. heinäkuuta 2014 päivätyn suosituksen, joka on laadittu direktiivin 2001/83/EY 107 k artiklan 1 ja 2 kohdan nojalla, ja muodosti kannan bromokryptiiniä sisältävien, synnytyksenjälkeisen maidonerityksen estämiseen tarkoitettujen suun kautta otettavien lääkevalmisteiden myyntilupien ehtojen muuttamisesta. Näiden lääkevalmisteiden valmisteyhteenvetojen ja pakkausselosteiden oleelliset kohdat on esitetty liitteessä III. 17

Liite III Valmisteyhteenvedon ja pakkausselosteiden asianmukaisiin kohtiin tehtävät muutokset Huomautus: Kyseessä olevat valmisteyhteenvedon ja pakkausselosteen kohdat ovat lausuntopyyntömenettelyn tuloksia. Kansallinen viranomainen voi myöhemmin päivittää valmisteyhteenvetoihin ja pakkausselosteisiin tehtäviä muutoksia yhteistyössä viitejäsenvaltion kanssa, jos se on tarkoituksenmukaista direktiivin 2001/83/EY III osaston 4. luvun perusteella. 18

[Nykyisiä valmistetietoja on muutettava (tekstin lisäys, korvaaminen tai poisto tarpeen mukaan) jäljempänä olevien hyväksyttyjen sanamuotojen mukaisesti] A. Valmisteyhteenveto 4.1 Käyttöaiheet [A. 1 mg:n ja 2,5 mg:n vahvuudet: käyttöaiheista on poistettava synnytyksen jälkeisen maidonerityksen ehkäiseminen tai keskeyttäminen, mukaan lukien rintarauhastulehdusta ja kivuliasta rintojen pakkautumista koskevat maininnat, ja korvattava se seuraavalla sanamuodolla] Synnytyksen jälkeisen fysiologisen maidonerityksen ehkäisy tai esto vain lääketieteellisesti perustelluista syistä (esimerkiksi synnytyksen aikaisen sikiökuoleman, vastasyntyneen kuoleman tai äidin HIV-infektion yhteydessä). Bromokriptiinin rutiininomaista käyttöä maidonerityksen ehkäisyyn tai estoon tai synnytyksen jälkeisen kivun tai rintojen pakkautumisen lievitykseen ei suositella tapauksissa, jotka voidaan hoitaa riittävän hyvin lääkkeettömin toimenpitein (rintojen hyvä tukeminen, kylmähoito jne.) ja/tai tavallisilla kipulääkkeillä. [B. Suuremmat vahvuudet (5 mg ja 10 mg): käyttöaiheista on poistettava synnytyksen jälkeisen maidonerityksen ehkäiseminen tai keskeyttäminen, mukaan lukien rintarauhastulehdusta ja kivuliasta rintojen pakkautumista koskevat maininnat, ja poistettuun käyttöaiheeseen liittyvät sanamuodot on poistettava kaikkialta valmisteyhteenvedosta] 4.3 Vasta-aiheet [Tämä kohta on päivitettävä soveltuvin osin seuraavan sanamuodon mukaisesti kaikkien Liitteessä I mainittujen valmisteiden osalta] Bromokriptiini on vasta-aiheista potilaille, joilla on hoitamaton verenpainetauti, raskauden aiheuttama verenpaineen nousu (eklampsia, pre-eklampsia tai raskaushypertensio) tai synnytyksen jälkeinen tai lapsivuoteen aikainen hypertensio. Bromokriptiinia ei saa käyttää maidonerityksen ehkäisyyn tai estoon eikä muihin käyttöaiheisiin, jotka eivät ole hengenvaarallisia, jos potilaalla on aiempi sepelvaltimotauti, muita vakavia sydän- ja verisuonisairauksia tai aiempi vaikea mielenterveyssairaus tai sen oireita. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet [Vain 1 mg:n ja 2,5 mg:n vahvuudet: tämä kohta on päivitettävä soveltuvin osin seuraavan sanamuodon mukaisesti] Vakavia haittavaikutuksia, joihin kuuluvat hypertensio, sydäninfarkti, kouristuskohtaus, aivohalvaus ja mielenterveyden häiriöt, on ilmoitettu harvinaisina tapauksina synnyttäneillä naisilla, jotka saivat bromokriptiinia maidonerityksen estoon. Joillakin potilailla kouristuskohtausta tai aivohalvausta edelsivät vaikea päänsärky ja/tai ohimenevät näköhäiriöt. Verenpainetta on seurattava tarkkaan, 19

etenkin ensimmäisten hoitopäivien aikana. Jos potilaalle ilmaantuu hypertensiota, rintakipua tai vaikeaa, etenevää tai hellittämätöntä päänsärkyä (johon voi liittyä näköhäiriöitä) tai keskushermostotoksisuuden merkkejä, bromokriptiinihoito pitää lopettaa ja potilaan tila arvioida viipymättä. 20

B. Pakkausseloste 1. Mitä bromokriptiini on ja mihin sitä käytetään: Bromokriptiinia voidaan käyttää [A. 1 mg:n ja 2,5 mg:n vahvuudet: käyttöaiheista on poistettava synnytyksen jälkeisen maidonerityksen ehkäiseminen tai keskeyttäminen, mukaan lukien rintarauhastulehdusta ja kivuliasta rintojen pakkautumista koskevat maininnat, ja kyseinen käyttöaihe on korvattava seuraavalla sanamuodolla] - maidontuotannon ehkäisyyn ainoastaan lääketieteellistä syistä sekä silloin kun potilas ja lääkäri päättävät yhdessä sen olevan tarpeellista. Bromokriptiinia ei saa käyttää tavanomaisena hoitona maidontuotannon ehkäisyyn. Sitä ei myöskään saa käyttää synnytyksen jälkeisen kivuliaan rintojen pakkautumisen lievitykseen silloin kun hoidoksi riittävät lääkkeettömät toimenpiteet (rintojen hyvä tukeminen, kylmähoito jne.) ja/tai kipulääkkeet. [B. Suuremmat vahvuudet (5 mg ja 10 mg): käyttöaiheista on poistettava synnytyksen jälkeisen maidonerityksen ehkäiseminen tai keskeyttäminen, mukaan lukien rintarauhastulehdusta ja kivuliasta rintojen pakkautumista koskevat maininnat, ja poistettuun käyttöaiheeseen liittyvät sanamuodot on poistettava kaikkialta valmisteyhteenvedosta] 2. Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat bromokriptiinia [Tämä kohta on päivitettävä soveltuvin osin seuraavan sanamuodon mukaisesti kaikkien Liitteessä I mainittujen valmisteiden osalta] Älä ota bromokriptiinia: - jos sinulla on korkea verenpaine - jos sinulla on ollut aiemmin verenpainevaivoja raskauden aikana tai synnytyksen jälkeen, kuten raskauskouristus (eklampsia), pre-eklampsia, raskauden aiheuttama kohonnut verenpaine, synnytyksen jälkeinen kohonnut verenpaine - jos sinulla on tai on ollut sydäntauti tai muu vakava verisuonitauti - jos sinulla on tai on ollut vakavia mielenterveyden häiriöitä Varoitukset ja varotoimet [Vain 1 mg:n ja 2,5 mg:n vahvuudet: tämä kohta on päivitettävä soveltuvin osin seuraavan sanamuodon mukaisesti] 21

Jos olet juuri synnyttänyt, tiettyjen tilojen vaara voi olla suurentunut. Vaikka nämä tilat ovat hyvin harvinaisia, niihin voivat kuulua korkea verenpaine, sydänkohtaus, kouristukset, aivohalvaus tai mielenterveyden ongelmat. Tästä syystä lääkärin on seurattava verenpainettasi säännöllisesti ensimmäisten hoitopäivien aikana. Kerro heti lääkärille, jos verenpaineesi on koholla tai sinulle ilmaantuu rintakipua tai epätavallisen voimakasta ja pitkittynyttä päänsärkyä (johon voi liittyä näköhäiriöitä). 22