VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Trombopriv 250 mikrog/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten, sisältää 281 mikrogrammaa tirofibaanihydrokloridimonohydraattiaa, mikä vastaa 250 mikrogrammaa tirofibaania. 50 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten, sisältää 14,05 mg tirofibaanihydrokloridimonohydraattia, mikä vastaa 12,5 mg:aa tirofibaania. Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per injektiopullo (50 ml) eli se on olennaisesti natriumiton. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1 3. LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti, liuosta varten. Kirkas, väritön, väkevä liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Trombopriv on tarkoitettu sydäninfarktin varhaiseen ehkäisyyn epästabiilia angina pectorista tai non- Q-aaltoinfarktia sairastaville potilaille, joiden viimeisimmästä rintakipukohtauksesta on enintään 12 tuntia ja joilla on EKG-muutoksia ja/tai sydänlihasentsyymit koholla. Trombopriv-hoidosta hyötyvät todennäköisimmin potilaat, joilla on suuri vaara saada sydäninfarkti akuuttien angina pectoris -oireiden alkua seuraavien 3 4 päivän aikana. Hoidosta hyötyvät myös potilaat, jotka todennäköisesti tarvitsevat varhain sepelvaltimoiden pallolaajennushoitoa (angioplastia, PTCA) (ks. kohdat 4.2 ja 5.1). Trombopriv on tarkoitettu käytettäväksi asetyylisalisyylihapon ja fraktioimattoman hepariinin kanssa. 4.2 Annostus ja antotapa Vain sairaalakäyttöön. Valmistetta saa antaa erikoislääkäri, jolla on kokemusta sepelvaltimotautikohtausten hoidosta. Trombopriv-infuusiokonsentraatti, liuosta varten, on laimennettava ennen käyttöä. Annostus Silloin kun sydäninfarkti ilman ST-nousuja hoidetaan varhaisvaiheessa invasiivisesti eikä potilaalle suunnitella angiografiaa vähintään 4 tuntiin ja enintään 48 tuntiin diagnoosista, tirofibaani annetaan infuusiona laskimoon aloitusnopeudella 0,4 mikrog/kg/min 30 minuutin ajan. Tirofibaanihoitoa on jatkettava alkuvaiheen infuusion päätyttyä ylläpitoinfuusiona nopeudella 0,1 mikrog/kg/min. Tirofibaanin kanssa on annettava fraktioimatonta hepariinia (tavallisesti bolusannos 5000 yksikköä 1
[U] laskimoon samanaikaisesti tirofibaanihoitoa aloitettaessa, minkä jälkeen noin 1000 U tunnissa, joka titrataan aktivoidun partiaalisen tromboplastiiniajan [APTT] perusteella, jonka on oltava noin kaksinkertainen normaaliarvoon verrattuna) sekä suun kautta otettavaa trombosyyttitoimintaa estävää valmistetta, esim. asetyylisalisyylihappoa (ks. kohta 5.1), elleivät nämä ole vasta-aiheisia. Tirofibaanin kliininen teho potilaille, joille tehtiin pallolaajennus, osoitettiin bolusalkuannoksella 25 mikrog/kg 3 minuutin kestoisena annettuna, minkä jälkeen sitä annettiin jatkuvana infuusiona nopeudella 0,15 mikrog/kg/min 18 24 tunnin ajan, mutta enintään 48 tunnin ajan. Tirofibaanin kanssa on annettava fraktioimatonta hepariinia ja suun kautta otettavaa trombosyyttitoimintaa estävää valmistetta, esim. asetyylisalisyylihappoa (ks. kohta 5.1), ellei se ole vasta-aiheista. Annostusta ei tarvitse muuttaa iäkkäitä potilaita hoidettaessa (ks. kohta 4.4). Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat Jos potilaalla on vaikea-asteinen munuaisten toimintahäiriö (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min), Trombopriv-annos on pienennettävä puoleen (ks. kohta 4.4 ja kohta 5.2). Pediatriset potilaat Tirofibaanin turvallisuutta ja tehoa lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla. Seuraavassa taulukossa esitetään ohjeet annoksen säätämiseen painon perusteella. Trombopriv-konsentraatti on laimennettava samaan vahvuuteen kuin Trombopriv-liuos, kuten kohdassa Käyttöohjeet mainitaan. Potilaan paino (kg) 0,4 mikrog/kg/min latausannos useimmille potilaille 30 min latausannoksen infuusionopeus (ml/h) Ylläpitoinfuusion nopeus (ml/h) 0,4 mikrog/kg/min latausannos potilaalle, jolla on vaikea munuaisten vajaatoiminta 30 min latausannoksen infuusionopeus (ml/h) Ylläpitoinfuusion nopeus (ml/h) 25 mikrog/kg bolus useimmille potilaille Bolus (ml) 30 37 16 4 8 2 17 6 38 45 20 5 10 3 21 7 46 54 24 6 12 3 25 9 55 62 28 7 14 4 29 11 63 70 32 8 16 4 33 12 71 79 36 9 18 5 38 14 80 87 40 10 20 5 42 15 88 95 44 11 22 6 46 16 96 104 48 12 24 6 50 18 105 112 52 13 26 7 54 20 113 120 56 14 28 7 58 21 121 128 60 15 30 8 62 22 129 137 64 16 32 8 67 24 138 145 68 17 34 9 71 25 146 153 72 18 36 9 75 27 Ylläpitoinfuusion nopeus (ml/h) 2
25 mikrog/kg bolusannoksena Vaikea munuaisten vajaatoiminta Bolus Ylläpitoinfuusionopeus (ml) (ml/h) 8 3 10 4 13 5 15 5 17 6 19 7 21 8 23 8 25 9 27 10 29 10 31 11 33 12 35 13 37 13 Trombopriv-hoidon aloitus ja kesto Jos potilaan sydäninfarkti ilman ST-nousuja (NSTE-ACS) hoidetaan varhaisvaiheessa invasiivisesti eikä potilaalle suunnitella sepelvaltimoiden varjoainekuvausta vähintään 4 tuntiin ja enintään 48 tuntiin diagnoosista, hoito on aloitettava Trombopriv 0,4 mikrog/kg/min latausannoksella heti diagnoosin jälkeen. Hoidon kestoksi suositellaan vähintään 48 tuntia. Trombopriv-valmisteen ja fraktioimattoman hepariinin antamista infuusiona voidaan jatkaa sepelvaltimoiden varjoainekuvauksen aikana ja sitä on jatkettava vähintään 12 tunnin ajan, mutta ei pidempään kuin 24 tuntia angioplastian/aterektomian jälkeen. Infuusio on lopetettava, kun potilaan kliininen tila on vakaa eikä hoitava lääkäri suunnittele sepelvaltimotoimenpiteitä. Hoidon kokonaiskesto ei saa ylittää 108 tuntia. Jos potilaalla diagnosoitua sydäninfarktia ilman ST-nousuja hoidetaan invasiivisesti ja potilaalle tehdään sepelvaltimoiden varjoainekuvaus 4 tunnin kuluessa diagnoosista, Trombopriv-bolushoito annoksella 25 mikrog/kg on aloitettava pallolaajennuksen alussa ja infuusiota jatketaan 18 24 tunnin ajan ja enintään 48 tunnin ajan. Muu samanaikainen hoito (fraktioimaton hepariini, trombosyyttitoimintaa estävä hoito suun kautta) Hoito fraktioimattomalla hepariinilla aloitetaan laskimoon bolusannoksella 5000 U, mitä jatketaan ylläpitoinfuusiona 1000 U tunnissa. Hepariiniannos titrataan siten, että APTT säilyy noin kaksinkertaisena normaaliarvoon verrattuna. Kaikille potilaille tulisi antaa suun kautta trombosyyttitoimintaa estäviä lääkeaineita, esim. asetyylisalisyylihappoa, ennen Trombopriv-hoidon aloittamista, ellei tällainen hoito ole vasta-aiheista (ks. kohta 5.1). Tämän lääkkeen käyttöä on jatkettava vähintään Trombopriv-infuusion kestoajan. Jos potilaalle on tehtävä sepelvaltimon pallolaajennus (angioplastia, PTCA), hepariinihoito on lopetettava sepelvaltimon pallolaajennuksen jälkeen ja valtimokanyyli on poistettava, kun veren hyytyminen on palautunut normaaliksi, esim. kun aktivoitunut hyytymisaika on alle 180 sekuntia (tavallisesti 2 6 tuntia hepariinin annon lopettamisen jälkeen). 3
Antotapa Käyttöohjeet Trombopriv-konsentraatti on laimennettava ennen käyttöä: Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa. Parenteraaliset valmisteet on tarkistettava silmämääräisesti ennen käyttöä, ettei niissä ole hiukkasia eikä värimuutoksia, jos se on kyseisen liuoksen ja pakkauksen yhteydessä mahdollista. Trombopriv-valmisteen saa antaa vain laskimoon. Trombopriv ja fraktioimaton hepariini voidaan antaa saman infuusioletkun kautta. Trombopriv-suositellaan antamaan kalibroidulla siirtolaitteella steriilejä välineitä käyttäen. Varmista, ettei aloitusinfuusio pitkity ja että potilaan painoon perustuva ylläpitoannoksen infuusionopeus on laskettu oikein. 4.3 Vasta-aiheet Trombopriv on vasta-aiheista potilaille, jotka ovat yliherkkiä vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille tai joille on kehittynyt trombosytopenia aiemman GP IIb/IIIa -reseptorin salpaajan käytön aikana. Koska trombosyyttiaggregaation estyminen lisää verenvuotoriskiä, Trombopriv on vasta-aiheista potilaille, joilla on ollut aivohalvaus edeltävien 30 päivän aikana tai on aiemmin ollut hemorraginen aivohalvaus tiedetään aiemmin olleen kallonsisäinen sairaus (esim. kasvain, valtimo-laskimoepämuodostuma, aneurysma) aktiivista tai on äskettäistä (30 hoitoa edeltävän päivän aikana) kliinisesti olennaista verenvuotoa (esim. maha-suolikanavan verenvuotoa) pahanlaatuinen hypertensio olennainen vamma tai suuri kirurginen toimenpide edeltävien kuuden viikon aikana trombosytopenia (trombosyyttimäärä < 100 000/mm 3 ), trombosyyttien toimintahäiriöitä hyytymishäiriöitä (esim. protrombiiniaika > 1,3-kertainen normaaliin nähden tai INR [International Normalised Ratio) > 1,5-kertainen) vaikea maksan vajaatoiminta. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Trombopriv-valmisteen käyttöä yksinään ilman fraktioimatonta hepariinia ei suositella. Trombopriv-valmisteen ja enoksapariinin samanaikaisesta käytöstä on vähän kokemusta (ks. kohta 5.1 ja kohta 5.2). Trombopriv-valmisteen ja enoksapariinin samanaikaiseen käyttöön liittyy suurempi ihon ja suun verenvuotojen, mutta ei TIMI-verenvuotojen**, esiintyvyys verrattuna Trombopriv-valmisteen ja fraktioimattoman hepariinin samanaikaiseen käyttöön. Trombopriv-valmisteen ja enoksapariinin samanaikaiseen antoon liittyvää suurentunutta vakavien verenvuotojen riskiä ei voi sulkea pois, etenkään jos potilaalle annetaan lisäksi fraktioimatonta hepariinia sepelvaltimon varjokuvauksen ja/tai pallolaajennuksen yhteydessä. Trombopriv-valmisteen tehoa enoksapariinin kanssa yhdistelmänä käytettynä ei ole varmistettu. Trombopriv-valmisteen tehoa ja turvallisuutta muiden pienimolekyylipainoisten hepariinien kanssa käytettynä ei ole tutkittu. Tirofibaanihydrokloridin käytöstä seuraavien sairauksien ja tilojen yhteydessä ei ole riittävästi kokemusta, mutta verenvuotoriskin epäillään suurentuvan. Tämän vuoksi tirofibaanihydrokloridia ei suositella seuraavissa tilanteissa: traumaattinen tai pitkittynyt puhallus-paineluelvytys, koepalan ottaminen elimestä tai litotripsia kahden edeltävän viikon aikana vaikea trauma tai suuri leikkaus, josta on yli 6 viikkoa, mutta alle 3 kuukautta aktiivinen peptinen haava kolmen edeltävän kuukauden aikana 4
huonossa hoitotasapainossa oleva hypertensio (> 180/110 mmhg) akuutti sydänpussitulehdus aktiivinen tai sairastettu verisuonitulehdus aortan dissekoitumaepäily vuotava verkkokalvosairaus okkultti veri ulosteessa tai verivirtsaisuus trombolyyttihoito (ks. kohta 4.5) vuotovaaraa merkityksellisesti suurentavien lääkkeiden samanaikainen käyttö (ks. kohta 4.5). Tirofibaanihydrokloridihoidosta ei ole kokemusta potilailla, jotka tarvitsevat trombolyyttistä hoitoa (esim. akuutti transmuraalinen sydäninfarkti, johon liittyy EKG:ssä näkyviä uusia patologisia Q- aaltoja, ST-nousuja tai vasemmanpuoleisia haarakatkoksia). Siksi tirofibaanihydrokloridin käyttöä tällaisille potilaille ei suositella. Trombopriv-infuusio on lopetettava heti, jos potilas tarvitsee trombolyyttistä hoitoa (mukaan lukien akuutti tukos sepelvaltimon pallolaajennuksen [PTCA:n] aikana), kiireellisen sepelvaltimoiden ohitusleikkauksen (CABG) tai aortan vastapulsaation (IABP). Pediatriset potilaat: Trombopriv-hoidosta lapsille ei ole kokemusta, joten Trombopriv-valmisteen käyttöä tälle potilasryhmälle ei suositella. Muut varoitukset ja varotoimet Trombopriv-hoidon uudelleenannosta ei ole riittävästi tietoa. Verenvuotojen ilmaantumista potilaalle on seurattava tarkoin Trombopriv-hoidon aikana. Jos verenvuoto vaatii hoitoa, Trombopriv-hoidon lopettamista on harkittava (ks. kohta 4.9). Jos vuoto on voimakasta tai hallitsematonta, tirofibaanihydrokloridin anto on keskeytettävä heti. Trombopriv-hoidossa on oltava erityisen varovainen seuraavissa tilanteissa ja seuraavilla potilasryhmillä: äskettäinen kliinisesti merkityksellinen vuoto (alle vuoden sisällä) verisuonen puhkaiseminen kohdassa, jossa vuoto ei ole tyrehdytettävissä painamalla (Tromboprivvalmisteen antoa edeltävien 24 tunnin sisällä) äskettäinen epiduraalitoimenpide (myös lannepisto ja selkäydinpuudutus) vaikea akuutti tai krooninen sydämen vajaatoiminta sydänperäinen sokki lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta trombosyyttimäärä < 150 000/ mm 3, anamneesissa hyytymishäiriö, trombosyyttien toimintahäiriö tai trombosytopenia hemoglobiiniarvo < 110 g/l tai hematokriittiarvo < 34 %. Tiklopidiinin, klopidogreelin, adenosiinin, dipyridamolin, sulfinpyratsonin ja prostasykliinin samanaikaisessa käytössä on oltava erityisen varovainen. Annoskohtainen teho 10 mikrog/kg tirofibaania boluksena ei osoittautunut kliinisesti merkityksellisten päätetapahtumien suhteen samanarvoiseksi (non-inferiority) absiksimabin kanssa 30 päivän seurannassa (ks. kohta 5.1). Iäkkäät potilaat, naispotilaat ja potilaat, joiden ruumiinpaino on pieni Iäkkäillä potilailla oli enemmän vuotokomplikaatioita kuin nuoremmilla ja naispotilailla enemmän kuin miespotilailla. Potilailla, joiden ruumiinpaino oli pieni, oli verenvuotoja enemmän kuin painavammilla potilailla. Siksi Trombopriv-valmistetta on annettava varoen näille potilasryhmille ja hepariinin vaikutusta on seurattava tarkoin. Munuaisten vajaatoiminta Kliinisistä tutkimuksista on saatu näyttöä, että vuotovaara suurenee, kun kreatiniinipuhdistuma pienenee ja siten myös tirofibaanin puhdistuma plasmasta pienenee. Siksi potilaita, joiden munuaistoiminta on heikentynyt (kreatiniinipuhdistuma < 60 ml/min), on seurattava Tromboprivhoidon aikana tarkoin vuodon havaitsemiseksi ja myös hepariinin vaikutuksen suhteen. Vaikeaa 5
munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden Trombopriv-annostusta on pienennettävä (ks. kohta 4.2). Reisivaltimokanyyli Trombopriv-hoidon aikana verenvuodot lisääntyvät merkitsevästi, etenkin reisivaltimon alueella, jonne reisivaltimokanyylin holkki asetetaan. Kanyyli on asetettava varoen paikoilleen siten, että se puhkaisee vain reisivaltimon etuseinämän. Valtimokanyylin holkit voidaan poistaa, kun hyytyminen on normalisoitunut, esimerkiksi kun aktivoitu hyytymisaika on alle 180 sekuntia (tavallisesti 2 6 tunnin kuluttua hepariinin annon lopettamisesta). Kun valtimokanyylin holkki on poistettu, hemostaasi on varmistettava tarkoin tarkassa seurannassa. Yleiset hoitotoimet Trombopriv-hoidon aikana tulisi tehdä mahdollisimman vähän verisuonipistoja ja pistoksia lihakseen. Laskimoyhteys tulee avata vain kohtaan, jossa verenvuoto on tyrehdytettävissä painamalla. Kaikki verisuonten pistokohdat on kirjattava ja pistokohtia on tarkkailtava huolellisesti. Virtsatiekatetria, nenän kautta asetettavaa hengitysputkea ja nenä-mahaletkua tulee käyttää vasta erittäin tarkan harkinnan jälkeen. Laboratorioarvojen seuranta Trombosyyttimäärä ja hemoglobiini- ja hematokriittiarvot on määritettävä sekä ennen Tromboprivhoitoa että 2 6 tunnin kuluessa hoidon aloittamisesta. Tämän jälkeen trombosyyttimäärä, hemoglobiini ja hematokriitti on määritettävä hoidon aikana vähintään kerran päivässä (tai useammin, jos arvot pienenevät huomattavasti). Jos potilas on saanut aiemmin GP IIb/IIIa -reseptorien salpaajaa, trombosyyttimäärä on määritettävä heti (mahdollisen ristireaktion vuoksi), esimerkiksi GP IIb/IIIa -reseptorien salpaajan uudelleenantoa seuraavan tunnin kuluessa (ks. kohta 4.8). Jos trombosyyttimäärä pienenee arvoon < 90 000/mm 3, trombosyyttimäärä on määritettävä uudelleen pseudotrombosytopenian mahdollisuuden poissulkemiseksi. Jos trombosytopenia todetaan, Trombopriv-valmisteen ja hepariinin anto on keskeytettävä. Potilasta on seurattava vuodon varalta ja hoidettava tarpeen mukaan (ks. kohta 4.9). Lisäksi on määritettävä aktivoitu tromboplastiiniaika (APTT) sekä ennen hoitoa että toistuvasti hoidon aikana, jotta hepariinin veren hyytymistä estäviä vaikutuksia voidaan seurata ja määritysten perusteella säätää hepariiniannosta (ks. kohta 4.2). Mahdollisesti henkeä uhkaava verenvuoto voi ilmetä etenkin silloin, kun hepariinin kanssa annetaan samanaikaisesti muita hemostaasiin vaikuttavia lääkkeitä, kuten GP IIb/IIIa -reseptorien salpaajia. Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per injektiopullo (50 ml) eli se on olennaisesti natriumiton. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Yhteisvaikutustutkimuksia on tehty vain aikuisilla. Useiden trombosyyttiaggregaation estäjien käyttö suurentaa vuotovaaraa, samoin kuin niiden yhteiskäyttö hepariinin, varfariinin ja trombolyyttien kanssa. Hemostaasin kliinisiä ja biologisia parametreja on seurattava säännöllisesti. Trombopriv-valmisteen ja asetyylisalisyylihapon samanaikainen anto voimistaa trombosyyttiaggregaation estymistä enemmän kuin asetyylisalisyylihappo yksinään, mikä on mitattu adenosiinidifosfaatilla (ADP) indusoidulla trombosyyttiaggregaatiotestillä ex vivo. Tromboprivvalmisteen ja fraktioimattoman hepariinin samanaikainen anto voimistaa vuotoajan pitenemistä enemmän kuin fraktioimaton hepariini yksinään. Kun Trombopriv-valmistetta, fraktioimatonta hepariinia, asetyylisalisyylihappoa ja klopidogreelia käytettiin samanaikaisesti, verenvuotojen esiintyvyys oli verrannollista pelkän fraktioimattoman hepariinin, asetyylisalisyylihapon ja klopirogreelin käyttöön yhdessä (ks. kohta 4.4 ja kohta 4.8). 6
Trombopriv pidensi vuotoaikaa, mutta Trombopriv-valmisteen ja tiklopidiinin käyttö yhdistelmänä ei vaikuttanut additiivisesti vuotoaikaan. Varfariinin ja Trombopriv-valmisteen ja hepariinin yhdistelmän samanaikainen käyttö suurensi vuotovaaraa. Trombopriv-valmistetta ei suositella käytettäväksi liuotushoitoon eikä liuotushoidon aikana. Tirofibaanihydrokloridia saa antaa vasta 48 tunnin kuluttua trombolyyttisen hoidon tai muun vuotovaaraa merkityksellisesti suurentavan lääkehoidon (esim. suun kautta otettavat veren hyytymistä estävät lääkkeet, muut parenteraaliset GP IIb/IIIa -reseptorien salpaajat, dekstraaniliuokset) päättymisestä. Tirofibaanihydrokloridin käytöstä näissä tilanteissa ei ole riittävästi kokemusta, mutta vuotovaaran epäillään kuitenkin suurenevan. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Raskaus Tirofibaanihydrokloridin käytöstä raskauden aikana ei ole kliinistä tietoa. Eläinkokeista on saatu vähän raskautta, alkion/sikiön kehitystä, synnytystä ja postnataalista kehitystä koskevaa tietoa. Trombopriv-valmistetta ei pitäisi käyttää raskauden aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä. Imetys Ei tiedetä, erittyykö Trombopriv ihmisen rintamaitoon, mutta sen tiedetään erittyvän rotan maitoon. Koska haittavaikutukset imetettävälle lapselle ovat mahdollisia, on päätettävä, lopetetaanko imettäminen vai lääkkeen käyttö, kun huomioidaan lääkkeen käytön tärkeys äidille. Hedelmällisyys Eri tirofibaanihydrokloridiannoksilla hoidetuilla uros- ja naarasrotilla tehdyissä tutkimuksissa ei esiintynyt vaikutuksia hedelmällisyyteen ja lisääntymistoimintoihin (ks. kohta 5.3). Eläinkokeet eivät kuitenkaan ole riittäviä johtopäätösten tekemiseksi lisääntymistoksisuudesta ihmisellä. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn Tietoja ei ole saatavissa siitä, heikentääkö Trombopriv ajokykyä tai koneiden käyttökykyä. 4.8 Haittavaikutukset Taulukossa 1 luetellaan kliinisistä tutkimuksista saadun kokemuksen sekä valmisteen markkinoille tulon jälkeisen käyttökokemuksen perusteella saadut tiedot haittavaikutuksista. Haittavaikutukset luetellaan esiintymistiheyden ja elinjärjestelmän mukaisesti seuraavaa käytäntöä noudattaen: hyvin yleinen (> 1/10), yleinen (> 1/100, < 1/10), melko harvinainen (> 1/1 000, < 1/100), harvinainen (> 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Koska valmisteen markkinoille tulon jälkeiset haittavaikutukset perustuvat spontaaniraportoitiin potilasjoukossa, jonka kokoa ei tiedetä, niiden tarkkaa ilmaantuvuutta ei voida määritellä. Näiden haittojen esiintymistiheydeksi on siksi merkitty tuntematon. Taulukko 1. Haittavaikutukset kliinisissä tutkimuksissa ja valmisteen markkinoille tulon jälkeen Elinjärjestelmä Hyvin yleinen Yleinen Melko harvinainen Veri ja imukudos Immuunijärjestelmä Tuntematon Akuutti ja/tai vaikeaasteinen (< 20 000/mm 3 ) trombosyyttimäärän väheneminen Vaikeat allergiset reaktiot, kuten anafylaktiset reaktiot Hermosto Päänsärky Kallonsisäinen 7
Iho ja ihonalainen kudos Munuaiset ja virtsatiet Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Vammat ja myrkytykset Tutkimukset Hematooma Pahoinvointi Ekkymoosit Leikkauksenjälkeinen verenvuoto Piilevä veri ulosteessa tai virtsassa Veriyskä, nenäverenvuoto Suun verenvuoto, ikenien verenvuoto Verivirtsaisuus Kuume Pistoskohdan verenvuoto Hematokriitin ja hemoglobiinin lasku, trombosyyttimäärä < 90 000/mm 3 Sydän Verisuonisto Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Ruoansulatuselimistö Ruoansulatuselimistön verenvuoto, verioksennus Trombosyyttimäärä < 50 000/mm 3 verenvuoto, selkärangan epiduraalinen hematooma Hemoperikardium Keuhkojen (alveolaarinen) verenvuoto Vatsakalvontakainen verenvuoto Kokemus kliinisistä tutkimuksista Verenvuoto: Trombopriv-hoidon (yhdistelmähoidossa fraktioimattoman hepariinin, asetyylisalisyylihapon ja suun kautta otettavan trombosyyttitoimintaa estävän lääkeaineen kanssa) yleisimmin ilmoitettu haittatapahtuma oli verenvuoto, joka oli tavallisesti lievää. Trombopriv-valmisteen fraktioimattoman hepariinin ja asetyylisalisyylihapon yhteiskäyttöön on liittynyt verenvuotoa maha-suolikanavasta, peräpukamista, nenästä, ikenistä ja ihon pintakerroksista sekä toimenpiteen jälkeistä verenvuotoa ja tihkuvuotoa (hematooma) verisuonten pistokohdista (esim. sydämen katetrointitutkimuksissa) merkitsevästi useammin kuin fraktioimattoman hepariinin ja asetyylisalisyylihapon yhteiskäyttöön. Kun infuusion annostus on 0,4 mikrog/kg/min, merkittäviä vuotokomplikaatioita ilmenee vain vähän eikä niiden määrä lisäänny merkitsevästi. PRISM-PLUS-tutkimuksessa merkittävien TIMI-verenvuotojen ilmaantuvuus oli 1,4 % tirofibaanin ja hepariinin yhdistelmähoidossa ja 0,8 % pelkässä hepariinihoidossa. Lievien TIMI-verenvuotojen ilmaantuvuus oli 10,5 % tirofibaanin ja hepariinin yhdistelmähoidossa ja 8,0 % pelkässä hepariinihoidossa. Verensiirron tarvitsi 4,0 % tirofibaanin ja hepariinin yhdistelmähoitoa saaneista potilaista ja 2,8 % pelkkää hepariinia saaneista potilaista. ADVANCE-tutkimuksen tulokset viittasivat siihen, että kun annostus oli 25 mikrog/kg tirofibaania boluksena, vuototapahtumia oli vähän eikä niiden määrä näyttänyt lumelääkkeeseen verrattuna lisääntyvän merkittävästi. Kummassakaan ryhmässä ei ilmennyt merkittäviä TIMI-verenvuotoja eikä tarvittu verensiirtoja. Lieviä TIMI-verenvuotoja ilmeni 4 %:lla tutkittavista, jotka saivat tirofibaania 25 mikrog/kg boluksena, verrattuna 1 %:lla lumelääkettä saaneista (p = 0,19). Vaikeaa trombosytopeniaa ei ilmennyt lainkaan. Lievää trombosytopeniaa ilmeni 1 %:lla tutkittavista, jotka saivat tirofibaania 25 mikrog/kg boluksena, ja 1 %:lla lumelääkettä saaneista. 8
Tutkimuksissa, joissa absiksimabia ja tirofibaania verrattiin yli 1200 potilaalla, verenvuotojen ilmaantuvuus oli verrannollista molemmissa hoitoryhmissä: merkittäviä TIMI-vuotoja ilmeni 0 0,5 %:lla tirofibaaniryhmässä ja 0 3,2 %:lla absiksimabiryhmässä. Trombosytopeniaa ei ilmennyt. Muuhun kuin verenvuotoon liittyvät haittavaikutukset Yleisimmät hepariinin ja Trombopriv-valmisteen yhteiskäyttöön liittyneet haittavaikutukset (ilmaantuvuus yli 1 %) olivat verenvuodon lisäksi pahoinvointi (1,7 %), kuume (1,5 %) ja päänsärky (1,1 %). Verrokkiryhmässä pahoinvointia ilmeni 1,4 %:lla, kuumetta 1,1 %:lla ja päänsärkyä 1,2 %:lla potilaista. Muita kuin vuotoon liittyviä haittatapahtumia ilmeni enemmän naisille kuin miehille ja enemmän iäkkäille kuin nuoremmille. Muita kuin vuotoon liittyviä haittatapahtumia ilmeni yhtä paljon Trombopriv-valmisteen ja hepariinin hoitoryhmässä kuin pelkkää hepariinia saaneiden ryhmässä. Tutkimukset Yleisimmät Trombopriv-hoidon yhteydessä ilmenneet laboratorioparametrien muutokset ovat liittyneet verenvuotoon: hemoglobiini- ja hematokriittiarvot ovat pienentyneet, ja virtsassa ja ulosteessa todetun okkultin veren esiintyvyys on lisääntynyt. Trombopriv-hoidon aikana on ilmennyt trombosyyttimäärän äkillistä pienenemistä tai trombosytopeniaa useammin kuin lumeryhmässä. Trombosyyttimäärä pieneni 1,5 %:lla potilaista määrään alle 90 000/mm 3 ja 0,3 %:lla potilaista määrään alle 50 000/mm 3. Muutokset korjaantuivat, kun Trombopriv-hoito lopetettiin. Trombosyyttimäärän äkillistä ja vaikea-asteista pienenemistä on todettu GP IIb/IIIa -reseptorien salpaajan uudelleenannon yhteydessä potilailla, joilla ei ollut anamneesissa trombosytopeniaa. Valmisteen markkinoille tulon jälkeinen kokemus Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu harvoin valmisteen markkinoille tulon jälkeisessä käytössä. Ne perustuvat spontaaniraportointiin, jossa tarkkoja ilmaantuvuuksia ei voida määrittää: Veri ja imukudos: Kallonsisäinen verenvuoto, vatsakalvontakainen verenvuoto, hemoperikardium, keuhkojen (alveolaarinen) verenvuoto ja epiduraalinen hematooma selkärangan alueella. Kuolemaan johtaneita verenvuotoja on raportoitu harvoin. Akuutti ja/tai vaikea-asteinen (< 20 000/mm 3 ) trombosyyttimäärän lasku, johon saattaa liittyä vilunväristyksiä, lievää kuumeilua tai verenvuotokomplikaatioita (ks. Tutkimukset edellä). Immuunijärjestelmä: Vaikeat allergiset reaktiot (esim. bronkospasmi, urtikaria) anafylaktiset reaktiot mukaan lukien. Raportoituja haittavaikutuksia on esiintynyt hoidon alussa (myös ensimmäisenä päivänä) ja tirofibaania uudelleen annettaessa. Joihinkin tapauksiin on liittynyt vaikea-asteista trombosytopeniaa (trombosyyttimäärä < 10 000/mm 3 ). 4.9 Yliannostus Kliinisissä tutkimuksissa on tapahtunut tahattomia tirofibaanihydrokloridin yliannostustapauksia, joissa tutkittava on saanut enimmillään 50 mikrog/kg kolmen minuutin boluksena tai 1,2 mikrog/kg/min aloitusinfuusiona. Myös ylläpitoinfuusiossa on annettu virheellisesti enimmillään 1,47 mikrog/kg/min. a) Yliannoksen oireet Yleisimmin raportoituja yliannoksen oireita olivat verenvuoto, tavallisesti limakalvojen verenvuoto ja paikallinen verenvuoto sydämen katetroinnin yhteydessä tehdyssä valtimopunktiokohdassa, mutta yksittäisinä tapauksina on esiintynyt myös kallonsisäistä verenvuotoa ja vatsakalvontakaista verenvuotoa (ks. kohta 4.4 ja kohta 5.1). b) Toimenpiteet Tirofibaanihydrokloridiyliannos on hoidettava potilaan tilan ja hoitavan lääkärin arvion mukaisesti. Jos verenvuoto vaatii hoitoa, Trombopriv-infuusio on keskeytettävä. Verensiirtoa ja/tai trombosyyttisiirtoa on myös harkittava. Trombopriv voidaan poistaa elimistöstä hemodialyysillä. 9
5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: aggregaation estäjät lukuun ottamatta hepariinia ATC-koodi: B01A C17 Tirofibaanihydrokloridi (tirofibaani) on ei-peptidinen GP IIb/IIIa -reseptorien salpaaja. Verihiutaleiden pinnalla olevia GP IIb/IIIa -reseptoreita tarvitaan verihiutaleiden aggregaatiossa. Tirofibaani estää fibrinogeenin sitoutumisen GP IIb/IIIa -reseptoriin, jolloin verihiutaleiden aggregaatio estyy. Tirofibaani estää verihiutaleiden toimintaa: se estää ex vivo adenosiinidifosfaatilla (ADP) indusoidun verihiutaleiden aggregaation ja pidentää vuotoaikaa. Verihiutaleiden toiminta palautuu lähtötasolle 8 tunnin kuluessa lääkityksen lopettamisesta. Verihiutaleiden aggregaation eston aste on verrannollinen plasman tirofibaanipitoisuuteen. Kun tirofibaania infusoitiin 0,4 mikrog/kg/min yhdessä fraktioimattoman hepariinin ja asetyylisalisylihapon kanssa, tirofibaani esti ex vivo yli 70-prosenttisesti (mediaani 89 %) adenosiinidifosfaatilla indusoidun verihiutaleiden aggregaation 93 %:lla potilaista ja pidensi infuusion aikaisen vuotoajan 2,9-kertaiseksi. Estovaikutus saavutettiin nopeasti 30 minuutin latausannosinfuusiolla, ja estovaikutus säilyi koko infuusion ajan. Kun tirofibaania annettiin 25 mikrog/kg boluksena (ja tämän jälkeen ylläpitoinfuusiona 0,15 mikrog/kg/min 18 24 tunnin ajan) yhdessä fraktioimattoman hepariinin ja suun kautta otettavan trombosyyttitoimintaa estävän lääkeaineen kanssa, adenosiinidifosfaatilla indusoitu verihiutaleiden maksimaalinen aggregaatio estyi keskimäärin 92 95-prosenttisesti 15 60 minuutin kuluttua hoidon aloittamisesta. Tulos mitattiin optisella aggregometrilla (light transmission aggregometry, LTA). PRISM-PLUS-tutkimus Kontrolloidussa ja kaksoissokkoutetussa PRISM-PLUS-monikeskustutkimuksessa verrattiin tirofibaanin ja fraktioimattoman hepariinin (n = 773) yhdistelmähoidon tehoa pelkän fraktioimattoman hepariinin tehoon (n = 797). Tutkimukseen osallistuneilla potilailla oli joko epästabiili angina pectoris tai akuutti non-q-aaltoinfarkti ja näihin liittyvää pitkittynyttä, toistuvaa rintakipua tai infarktin jälkeistä rintakipua, jossa ilmeni uusia ohimeneviä tai pitkittyneitä ST-T-aaltomuutoksia tai sydänlihasentsyymiarvojen suurenemista. Potilaat saivat satunnaistetusti joko tirofibaania (0,4 mikrog/kg/min 30 minuutin latausannosinfuusiona, minkä jälkeen 0,10 mikrog/kg/min ylläpitoinfuusiona) ja hepariinia (5000 yksikköä boluksena ja sitten 1000 yksikköä/h infuusiona. Annosta säädettiin niin, että aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaika (APTT) pysyi noin kaksinkertaisena lähtöarvoon verrattuna) tai pelkkää hepariinia. Kaikki potilaat saivat asetyylisalisyylihappoa, jollei se ollut vasta-aiheista. Tutkimuslääkkeen anto aloitettiin 12 tunnin kuluessa viimeisestä rintakipukohtauksesta. Hoitoa annettiin 48 tuntia, jonka jälkeen tehtiin sepelvaltimoiden varjoainekuvaus ja mahdollisesti angioplastia tai aterektomia tarpeen mukaan. Tirofibaanin antoa jatkettiin koko tämän ajan. Tirofibaania infusoitiin keskimäärin 71,3 tunnin ajan. Tutkimuksen ensisijainen yhdistetty päätetapahtuma oli refraktorinen iskemia, sydäninfarkti tai kuolema seitsemän päivän kuluttua tirofibaanihydrokloridihoidon aloittamisesta. Seitsemän päivän kuluttua ensisijaisen yhdistetyn päätetapahtuman suhteellinen riski (riskisuhde, relative risk) pieneni 32 % (12,9 % vs. 17,9 %) tirofibaanihydrokloridiryhmässä (p = 0,004). Tämä merkitsee noin 50 vältettyä tapahtumaa 1000 hoidettua potilasta kohti. Kolmenkymmenen päivän kohdalla yhdistetyn päätetapahtuman (kuolema, sydäninfarkti, refraktoriset iskeemiset tilat ja sairaalahoitoa uudelleen vaativat tilat) suhteellinen riski pieneni 22 % (18,5 % vs. 22,3 %, p = 0,029). Kuuden kuukauden kuluttua saman yhdistetyn päätetapahtuman suhteellinen riski pieneni 19 % (27,7 % vs. 32,1 %, p = 0,024). 10
Kun yhdistetty päätetapahtuma oli kuolema ja sydäninfarkti, riskin pienenemä oli tirofibaaniryhmässä seitsemän päivän kohdalla 43 % (4,9 % vs. 8,3 %, p = 0,006), 30 päivän kohdalla 30 % (8,7 % vs. 11,9 %, p = 0,027) ja kuuden kuukauden kohdalla 23 % (12,3 % vs. 15,3 %, p = 0,063). Sydäninfarktin ilmaantuvuus väheni tirofibaaniryhmässä jo hoidon varhaisvaiheessa (ensimmäisten 48 tunnin kuluessa), ja tämä vaikutus säilyi kuuden kuukauden ajan. Potilaista 30 %:lle tehtiin angioplastia tai aterektomia ensimmäisellä sairaalahoitokerralla. Näillä potilailla ensisijaisen yhdistetyn päätetapahtuman riskin pienenemä oli 30 päivän kuluttua 46 % (8,8 % vs. 15,2 %) ja kuoleman ja sydäninfarktin riskin pienenemä 43 % (5,9 % vs. 10,2 %). Turvallisuustutkimuksen perusteella verrattiin tirofibaanin (0,4 mikrog/kg/min 30 minuutin latausannosinfuusiona ja tämän jälkeen 0,1 mikrog/kg/min ylläpitoinfuusiona enintään 108 tunnin ajan) ja enoksapariinin yhdistelmähoitoa (n = 315) tirofibaanin ja fraktioimattoman hepariinin samanaikaiseen yhdistelmähoitoon (n = 210). Potilailla oli joko epästabiili angina pectoris tai non-qaaltoinfarkti. Enoksapariiniryhmän potilaat saivat 1,0 mg/kg ihonalaisena injektiona 12 tunnin välein 24 96 tunnin ajan. Fraktioimattoman hepariinin ryhmään satunnaistetut potilaat saivat hepariinia ensin 5000 yksikköä boluksena laskimoon ja sitten 1000 yksikköä/h ylläpitoinfuusiona 24 108 tunnin ajan. TIMI-kriteerien mukaisten verenvuotojen kokonaisilmaantuvuus oli 3,5 % tirofibaanin ja enoksapariinin yhdistelmää saaneilla ja 4,8 % tirofibaanin ja fraktioimattoman hepariinin yhdistelmää saaneilla. Vaikka nämä ryhmät erosivat toisistaan merkittävästi ihon verenvuotojen suhteen (29,2 %:lla enoksapariinista fraktioimattomaan hepariiniin siirtyneillä ja 15,2 %:lla fraktioimattoman hepariinin ryhmässä), kummassakaan ryhmässä ei ollut merkittäviä TIMI-vuotoja (ks. kohta 4.4). Tirofibaanin ja enoksapariinin yhdistelmähoidon tehoa ei ole vahvistettu. PRISM-PLUS-tutkimuksen toteuttamisajankohtana sepelvaltimotautikohtauksen tavanomainen hoito erosi nykykäytännöistä trombosyyttien ADP-reseptorin (P2Y12) salpaajien peroraalisen käytön ja sepelvaltimostenttien rutiininomaisen käytön suhteen. ADVANCE-tutkimus ADVANCE-tutkimuksessa verrattiin tirofibaanin (25 mikrog/kg boluksena) turvallisuutta ja tehoa lumelääkkeeseen potilailla, joille tehtiin elektiivinen tai kiireellinen PCI ja joilla oli suuria riskitekijöitä, mukaan lukien 70 % ahtauma vähintään yhdessä sepelvaltimossa ja diabetes, useaan suoneen kohdistuva toimenpiteen tarve tai sydäninfarkti ilman ST-nousuja. Kaikki potilaat saivat fraktioimatonta hepariinia, asetyylisalisylihappoa ja tienopyridiinin latausannoksen ja näiden jälkeen ylläpitohoitoa. Yhteensä 202 potilasta satunnaistettiin saamaan joko tirofibaania (25 mikrog/kg boluksena laskimoon 3 minuutin kuluessa ja tämän jälkeen 0,15 mikrog/kg/min jatkuvana laskimoinfuusiona 24 48 tunnin ajan) tai lumelääkettä, jotka annettiin juuri ennen PCI-toimenpidettä. Ensisijaiseen yhdistettyyn päätetapahtumaan kuuluivat kuolema, kuolemaan johtamaton sydäninfarkti, kohdesuonen kiireellinen revaskularisaatio (utvr, urgent target vessel revascularization) ja potilaan hengen pelastava verisuonitukoksen hätähoito GP IIb/IIIa -reseptorien salpaajilla (thrombotic bailout). Seuranta kesti ensimmäisestä toimenpiteestä laskettuna 180 päivää (mediaani). Merkittäviin ja lieviin verenvuotoihin liittyvät turvallisuuden päätetapahtumat määriteltiin TIMI-kriteerien mukaan. Intention-to-treat-analyysissa ensisijaisen päätetapahtuman kumulatiivinen ilmaantuvuus oli lumelääkeryhmässä 35 % ja tirofibaaniryhmässä 20 % (riskisuhde [hazard ratio, HR] 0,51; 95 %:n luottamusväli 0,29 0,88, p = 0,01). Yhdistetyn päätetapahtuman (kuolema, sydäninfarkti tai utvr) ilmaantuvuus pieneni tirofibaaniryhmässä merkittävästi (31 % vs. 20 %; HR 0,57; 95 %:n luottamusväli 0,99 0,33, p = 0,048) lumelääkeryhmään verrattuna. EVEREST-tutkimus Satunnaistetussa, avoimessa EVEREST-tutkimuksessa verrattiin jo sydänvalvontayksikössä annettua lääkehoitoa (0,4 mikrog/kg/min tirofibaania latausannoksena) lääkehoitoon, joka aloitettiin vasta 10 minuuttia ennen PCI-toimenpidettä (25 mikrog/kg tirofibaania boluksena tai 0,25 mg/kg absiksimabia). Kaikki potilaat saivat lisäksi asetyylisalisyylihappoa ja tienopyridiiniä. Tutkimukseen otettiin 93 potilasta, joilla oli sydäninfarkti ilman ST-nousuja, ja heille tehtiin sepelvaltimoiden varjoainekuvaus ja PCI tarpeen mukaan 24 48 tunnin kuluessa sairaalaan saapumisesta. Ensisijaiset päätetapahtumat olivat kudosperfuusio ja troponiini I:n (TnI) vapautuminen. Tässä tutkimuksessa mitattiin PCI-toimenpiteen jälkeen merkitsevästi vähemmän sydänlihaksen perfuusioastetta 0/1 (TMPG, TIMI myocardial perfusion grade): 6,2 % vs. 20 % vs. 35,5 % (p = 0,015). Sydämen kaikukuvauksessa PCI:n jälkeen saatiin puolestaan parempia MCEpisteindeksejä: 0,88 ± 0,18 vs. 0,77 ± 0,32 vs. 0,71 ± 0,30 (p < 0,05). 11
PCI-toimenpiteen jälkeen TnI:n lisääntynyt vapautuminen sydänlihaksesta oli merkitsevästi vähäisempää potilailla, jotka olivat saaneet tirofibaanin latausannoksen jo sydänvalvontayksikössä, kuin potilailla, jotka olivat saaneet vasta PCI-toimenpiteen yhteydessä joko 25 mikrog/kg tirofibaania boluksena tai absiksimabia: 9,4 % vs. 30 % vs. 38,7 % (p = 0,018). PCI-toimenpiteen jälkeen mitatut sydänlihaksen TnI-arvot olivat myös merkitsevästi pienemmät potilailla, jotka olivat saaneet tirofibaanin latausannoksen jo sydänvalvontayksikössä, kuin potilailla, jotka olivat saaneet vasta PCItoimenpiteen yhteydessä joko tirofibaania boluksena (3,8 ± 4,1 vs. 7,2 ± 12, p = 0,015) tai absiksimabia (3,8 ± 4,1 vs. 9 ± 13,8, p = 0,0002). PCI-toimenpiteen yhteydessä annettu tirofibaani (25 mikrog/kg boluksena) ja absiksimabi eivät eronneet toisistaan merkitsevästi siinä, kuinka monella tutkittavalla todettiin PCI-toimenpiteen jälkeen TMPG 0/1 -arvo (20 % vs. 35 %, p = ei-merkitsevä). Useissa lisätutkimuksissa on verrattu tirofibaania (25 mikrog/kg boluksena) ja absiksimabia yli 1100 potilaalla, joilla oli sydäninfarkti ilman ST-nousuja. Näissä tutkimuksissa tirofibaani- ja absiksimabiryhmät eivät 30 päivän seurannassa eronneet toisistaan merkitsevästi, kun yhdistettynä päätetapahtumana olivat vakavat sydänhaitat (MACE, major adverse cardiac events): niitä ilmeni tirofibaaniryhmässä 5,8 6,9 %:lla ja absiksimabiryhmässä 7,1 8,8 %:lla. TARGET-tutkimuksessa tutkittavat saivat tirofibaania ensin boluksena (10 mikrog/kg) ja sitten infuusiona (0,15 mikrog/kg/min). Tirofibaania ei voitu osoittaa samanarvoiseksi (non-inferiority) absiksimabin kanssa tutkimuksessa käytetyn ensisijaisen yhdistetyn päätetapahtuman (kuolema, sydäninfarkti ja utvr 30 päivän seurannassa) suhteen. Absiksimabi oli tirofibaania merkitsevästi tehokkaampi kliinisesti merkityksellisten päätetapahtumien ilmaantuvuuden perusteella: 7,6 % tirofibaaniryhmässä ja 6,0 % absiksimabiryhmässä (p = 0,038). Ero johtui pääasiassa sydäninfarktin ilmaantuvuuden merkitsevästä lisääntymisestä (6,9 % vs. 5,4 %, p = 0,04) 30 päivän seurannassa. 5.2 Farmakokinetiikka Jakautuminen Tirofibaani ei sitoudu voimakkaasti plasman proteiineihin. Tirofibaanin sitoutuminen proteiineihin on pitoisuudesta riippumatonta vaihteluvälillä 0,01 25 mikrog/ml. Sitoutumaton fraktio ihmisen plasmassa on 35 %. Tirofibaanin jakautumistilavuus vakaassa tilassa on noin 30 litraa. Biotransformaatio 14 C-merkityllä tirofibaanilla tehdyissä tutkimuksissa todettiin, että virtsaan ja ulosteeseen erittynyt radioaktiivinen lääkeaine oli pääasiassa muuttumatonta tirofibaania. Plasmassa oleva radioaktiivinen lääkeaine on pääasiassa muuttumatonta tirofibaania (ad 10 h lääkkeen annosta). Nämä tiedot viittaavat siihen, että tirofibaanin metabolia on vähäistä. Eliminaatio Kun 14 C-merkittyä tirofibaania annettiin terveille tutkittaville laskimoon, 66 % radioaktiivisesta annoksesta erittyi virtsaan ja 23 % ulosteeseen. Radioaktiivisesta annoksesta erittyi kaiken kaikkiaan 91 %. Tirofibaani eliminoituu merkittävissä määrin munuaisten ja sapen kautta. Tirofibaanin puhdistuma plasmasta on noin 250 ml/min terveillä tutkittavilla. Munuaispuhdistuma on 39 69 % plasmapuhdistumasta. Puoliintumisaika on noin 1,5 h. Sukupuoli Tirofibaanin puhdistuma plasmasta on samaa luokkaa mies- ja naispuolisilla sepelvaltimotautipotilailla. Iäkkäät potilaat Tirofibaanin puhdistuma plasmasta on noin 25 % pienempi iäkkäillä sepelvaltimotautipotilailla (> 65 v.) kuin nuoremmilla ( 65 v.) potilailla. Etniset ryhmät Tirofibaanin puhdistumassa plasmasta ei ole todettu eroja eri etnisillä ryhmillä. Sepelvaltimotauti 12
Potilailla, joilla oli epästabiili angina pectoris tai non-q-aaltoinfarkti, puhdistuma plasmasta oli noin 200 ml/min ja munuaispuhdistuma oli 39 % plasmapuhdistumasta. Puoliintumisaika on noin 2 h. Munuaisten vajaatoiminta Kliinisissä tutkimuksissa tirofibaanin puhdistuma plasmasta on osoitettu pienemmäksi potilailla, joilla munuaisten toiminta on heikentynyt. Plasmapuhdistuman pieneneminen on riippunut siitä, kuinka paljon kreatiniinipuhdistuma on pienentynyt. Potilailla, joilla kreatiniinipuhdistuma oli alle 30 ml/min (mukaan lukien hemodialyysipotilaat), tirofibaanin puhdistuma plasmasta pieneni kliinisesti merkityksellisesti (yli 50 %) (ks. kohta 4.2). Tirofibaani eliminoituu hemodialyysissa. Maksan vajaatoiminta Tirofibaanin puhdistuman plasmasta ei ole osoitettu pienenevän kliinisesti merkitsevästi potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta. Saatavilla ei ole vastaavia tietoja potilaista, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta. Muiden lääkeaineiden vaikutus PRISM-tutkimuksen alaryhmässä verrattiin tirofibaanin puhdistumaa plasmasta 762 potilaalla, joista osa sai lisäksi jotakin muuta, seuraavassa mainittua lääkeainetta ja osa sai vain tirofibaania. Näillä lääkeaineilla ei ollut huomattavaa (> 15 %) vaikutusta tirofibaanin puhdistumaan plasmasta: alpratsolaami, amlodipiini, asebutololi, asetyylisalisyylihappovalmisteet, atenololi, bromatsepaami, diatsepaami, digoksiini, diltiatseemi, dokusaattinatrium, enalapriili, fraktioimaton hepariini, furosemidi, glibenklamidi, insuliini, isosorbidi, kaliumkloridi, kaptopriili, loratsepaami, lovastatiini, metoklopramidi, metoprololi, morfiini, nifedipiini, nitraattivalmisteet, oksatsepaami, parasetamoli, propranololi, ranitidiini, simvastatiini, sukralfaatti ja tematsepaami. Trombopriv-valmisteen farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa on verrattu yhteiskäytössä sekä enoksapariinin (1 mg/kg ihon alle 12 h:n välein) että fraktioimattoman hepariinin kanssa. Tromboprivvalmisteen puhdistuma oli sama molemmissa yhdistelmähoidoissa. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja geenitoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Hedelmällisyys ja lisääntymistulokset eivät muuttuneet, kun uros- ja naarasrotille annettiin tutkimuksissa enintään 5 mg/kg/vrk tirofibaanihydrokloridia laskimoon. Tämä annostus on noin 22 kertaa suurempi kuin suurin ihmiselle suositeltu vuorokausiannos. Eläinkokeet eivät kuitenkaan ole riittäviä johtopäätösten tekemiseksi lisääntymistoksisuudesta ihmisellä. Tirofibaani läpäisee rotan ja kaniinin istukan. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Natriumdivetyfosfaattidihydraatti Mannitoli (E 421) Injektionesteisiin käytettävä vesi Kloorivetyhappo ja/tai natriumhydroksidi ph:n säätöön. 6.2 Yhteensopimattomuudet Tirofibaani on todettu yhteensopimattomaksi diatsepaamin kanssa. Siksi Trombopriv-valmistetta ja diatsepaamia ei saa antaa saman infuusioletkun kautta laskimoon. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 13
Mikrobiologiselta kannalta laimennettu infuusioliuos tulisi käyttää heti. Jos valmistetta ei käytetä heti, käytönaikaiset säilytysajat ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla eivätkä saisi tavallisesti ylittää 24 tuntia 2 8 C:n lämpötilassa, ellei valmisteen laimentamista ole tehty kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. 6.4 Säilytys Ei saa jäätyä. Pidä pakkaus ulkokotelossa. Herkkä valolle. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) 50 ml:n tyypin I injektiopullo. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Trombopriv-infuusiokonsentraatti, liuosta varten, on laimennettava ennen käyttöä: 1. Poista steriiliä 0,9-prosenttista keittosuola-vesiliuosta tai 5-prosenttista glukoosi-vesiliuosta sisältävästä 250 ml:n pakkauksesta ruiskulla 50 ml nestettä. Lisää tilalle 50 ml Trombopriv-valmistetta (50 ml:n injektiopullosta, jossa on puhkaistava tulppa), jolloin pitoisuudeksi saadaan 50 mikrog/ml. Sekoita hyvin ennen käyttöä. 2. Käytä kohdassa 4.2 esitetyn annostaulukon mukaisesti. Käyttämättä jäävä liuos on hävitettävä. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA UAB Via pharma J. Galvydžio str. 5 / Žygio str. 96, Vilnius Liettua 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 29740 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 28.11.2012 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 26.2.2013 14