LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 5
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Tractocile 7,5 mg/ml injektioneste, liuos. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml liuosta sisältää 7,5 mg vapaata atosibaaniemästä atosibaaniasetaattina. Apuaineet ks. 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos. Yksi injektiopullo sisältää 6,75 mg atosibaania. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Tractocile on tarkoitettu uhkaavan ennenaikaisen synnytyksen lykkäämiseen raskaana olevilla naisilla silloin, kun - kohdun supistukset ovat säännöllisiä, ja ne kestävät vähintään 30 sekuntia siten, että niiden määrä on 4 supistusta 30 minuutissa - kohdunkaula on auennut 1 3 cm (ensisynnyttäjillä 0 3) ja kohdunkaulan häviäminen on 6
50 % - naisen ikä on 18 vuotta - sikiön ikä on 24 33 täyttä viikkoa - sikiön syke on normaali. 4.2 Annostus ja antotapa Tractocile-hoito on aloitettava ja annettava ennenaikaisen synnytyksen hoitoon perehtyneen lääkärin toimesta. Tractocile-valmistetta annetaan laskimonsisäisesti kolmena peräkkäisenä jaksona: aluksi antamalla bolusannos (6,75 mg) Tractocile 7,5 mg/ml -injektionestettä, heti sen jälkeen suuriannoksinen jatkuva infuusio (kyllästysinfuusio 300 μg/min) Tractocile 7,5 mg/ml -infuusiokonsentraattia kolmen tunnin aikana, ja sen jälkeen pienempi annos (jatkoinfuusio 100 μg/min) Tractocile 7,5 mg/ml -infuusiokonsentraattia aina 45 tuntiin saakka. Hoidon kesto ei saa ylittää 48 tuntia. Koko Tractocile-hoitojakson aikana annettu vaikuttavan aineen kokonaisannos ei saisi olla yli 330 mg. Laskimonsisäinen anto on aloitettava mahdollisimman pian ennenaikaisen supistustoiminnan diagnoosin jälkeen antamalla aluksi bolusinjektio. Bolusinjektion annon jälkeen hoitoa jatketaan infuusiona (ks. Valmisteyhteenveto Tractocile 7,5 mg/ml infuusiokonsentraatti). Mikäli kohdun supistukset jatkuvat Tractocile-hoidon aikana, tulee harkita muita hoitokeinoja. Annoksen säätämisen tarpeesta ei ole tietoa potilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoimintaa. Seuraavassa taulukossa esitetään bolusinjektion annostus ja sen jälkeen annettavan infuusion annostus: Vaihe Annostus Injektio/infuusionopeus Atosibaaniannos 1 0,9 ml laskimonsisäinen bolusinjektio 1 minuutin aikana 6,75 mg 7
2 3 tunnin laskimonsisäinen kyllästysinfuusio 3 laskimonsisäinen jatkoinfuusio 24 ml/h 18 mg/h 8 ml/h 6 mg/h Uusintahoito Myös mahdollisesti tarvittava uusintahoito Tractocile-valmisteella tulee aloittaa bolusinjektiolla Tractocile 7,5 mg/ml -injektionestettä, jonka jälkeen jatketaan infuusiohoitoa Tractocile 7,5 mg/ml -infuusiokonsentraatilla. 4.3 Vasta-aiheet Tractocile-valmistetta ei saa käyttää seuraavissa tiloissa: - Sikiöikä alle 24 tai yli 33 täyttä viikkoa - Ennenaikainen sikiökalvojen repeytyminen sikiöiän ollessa > 30 viikkoa - Sikiön kasvu on hidastunut ja sikiön syke on epänormaali - Synnytystä edeltävä kohdun verenvuoto vaatii välitöntä synnytystä - Eklampsia ja vakava pre-eklampsia vaativat synnytystä - Sikiö kuollut kohtuun - Kohdunsisäisen infektion epäily - Eteisistukka - Istukan irtoaminen - Muut äidin tai sikiön tilat, joissa raskauden jatkaminen on vaarallista - Tunnettu yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin tuotteen apuaineelle. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet 8
Kun Tractocile-valmistetta käytetään potilailla, joilla saattaa olla ennenaikainen sikiökalvojen repeytymisen vaara, synnytyksen viivästyttämisen etuja on harkittava mahdollisen korionamnioniitin riskin valossa. Tractocile-hoidosta ei ole kokemusta potilailla, joiden maksan tai munuaisten toiminta on heikentynyt (ks. kohta 4.2 Annostus ja antotapa, sekä kohta 5.2 Farmakokinetiikka). Tractocile-valmistetta ei ole käytetty potilailla, joiden istukan sijainti on poikkeava. Hoidettujen potilaiden pienen määrän vuoksi Tractocile-valmisteen käytöstä monisikiöraskauksissa tai sikiöiän ollessa 24 27 viikkoa on vain vähän kokemusta. Tractocile-hoidosta saatava hyöty on näillä ryhmillä epävarmaa. Tractocile-valmisteella annettu uusintahoito on mahdollista, mutta kliinistä kokemusta on vain korkeintaan 3 uusintahoitokerrasta (ks. kohta 4.2 Annostus ja antotapa). Jos sikiön kasvu on hidastunut, päätös Tractocile-hoidon jatkamisesta tai uudelleen aloittamisesta riippuu siitä, kuinka pitkälle sikiö on kehittynyt. Kohdun supistuksia sekä sikiön sykettä olisi syytä tarkkailla Tractocile-valmistetta annettaessa sekä silloin, kun kohdun supistukset jatkuvat. Atosibaani, joka on oksitosiinin antagonisti, saattaa teoriassa edesauttaa kohdun rentoutumista ja lisätä synnytyksenjälkeistä verenvuotoa, minkä vuoksi synnytyksenjälkeistä verenvuotoa tulee seurata. Kliinisissä tutkimuksissa ei kuitenkaan havaittu riittämätöntä kohdun supistusta synnytyksen jälkeen. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Interaktiotutkimuksia ei ole tehty. 4.6 Raskaus ja imetys 9
Tractocile-valmistetta saa käyttää vain silloin, kun ennenaikaiset kohdun supistukset todetaan raskauden keston ollessa 24 33 täyttä viikkoa. Kliinisissä tutkimuksissa Tractocilella ei ole havaittu olevan vaikutusta imettämiseen. Pieniä atosibaanimääriä on havaittu siirtyvän plasmasta imettävien äitien rintamaitoon. Sikiötoksisuustutkimuksissa atosibaanilla ei ole todettu toksisia vaikutuksia. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Ei sovellettavissa. 4.8 Haittavaikutukset Kliinisissä Tractocile-tutkimuksissa kuvattiin mahdollisia atosibaanin äidille aiheuttamia haittavaikutuksia. Havaitut haittavaikutukset olivat yleensä lieviä. Yhteensä 48% Tractocilehoitoa saaneista potilaista koki haittavaikutuksia. Kliinisissä tutkimuksissa vastasyntyneillä ei havaittu erityisiä atosibaanin aiheuttamia haittavaikutuksia. Vastasyntyneillä haittatapahtumat kuuluivat normaaliin vaihteluun ja niiden ilmaantuvuutta voitiin verrata plaseboryhmään tai beetamimeettihoitoa saavaan ryhmään. Äitien haittavaikutukset olivat seuraavat: Hyvin yleiset Pahoinvointi (>10 %) Keskus- ja ääreishermoston oireet: päänsärky, huimaus Yleiset (1-10 %) Koko elimistö - yleisoireet: kuumat aallot Ruoansulatuskanavan oireet: oksentelu Kardiovaskulaariset oireet: takykardia, hypotensio 10
Pistoskohdan oireet: pistoskohdan reaktio Metaboliset ja ravitsemusoireet: hyperglykemia Melko harvinaiset (0,1-1 %) Koko elimistö - yleisoireet: kuume Psyykkiset oireet: unettomuus Ihon ja sen apuelinten oireet: kutina, ihottuma Harvinaiset (<0,1 %) Kohdun verenvuotoa/atoniaa ilmoitettiin satunnaisia tapauksia. Esiintyvyys ei kliinisissä kokeissa ylittänyt verrokkiryhmää. Yhdessä tapauksessa ilmoitettiin allerginen reaktio, jonka katsottiin todennäköisesti johtuvan atosibaanista. 4.9 Yliannostus Muutama Tractocile-valmisteen yliannostus on raportoitu, eikä niihin liittynyt mitään erikoisia merkkejä tai oireita. Yliannostukseen ei tunneta erityistä hoitoa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Tractocile sisältää atosibaania (INN), synteettistä peptidiä ([Mpa 1,D-Tyr(Et) 2,Thr 4,Orn 8 ]- oksitosiini), joka on ihmisen oksitosiinin kilpaileva antagonisti reseptoritasolla. Rotilla ja marsuilla atosibaanin osoitettiin sitoutuvan oksitosiinireseptoreihin vähentäen kohtulihaksen supistustiheyttä ja lihastonusta ja estävän siten kohdun supistelua. Atosibaanin osoitettiin sitoutuvan myös vasopressiinireseptoriin estäen siten vasopressiinin vaikutusta. Eläimillä atosibaanilla ei ollut kardiovaskulaarisia vaikutuksia. Ihmisellä atosibaani estää suosituksenmukaisella annostuksella ennenaikaista kohdun supistelua ja edistää kohdun rauhoittumista. Kohtu rentoutuu nopeasti sen jälkeen, kun atosibaania on annettu laskimonsisäisesti, ja kohdun supistukset vähenevät huomattavasti 10 minuutissa, ja kohtu rauhoittuu ( 4 supistusta/tunti) 12 tunnin ajaksi. 11
Faasi III:n kliinisiin tutkimuksiin (CAP-001-tutkimukset) osallistui 742 naista, joilla oli diagnosoitu ennenaikainen kohdun supistelu 23 33 raskausviikolla ja joille annettiin satunnaistetusti joko Tractocile-valmistetta (tämän selosteen mukaisesti) tai β-agonistia (annos titrattu). Ensisijaiset tulostapahtumat: Primaarinen tehotulos oli niiden naisten osuus, jotka eivät synnyttäneet eivätkä tarvinneet vaihtoehtoista tokolyysiä 7 vuorokauden kuluessa hoidon aloituksesta. Tiedot osoittavat, että atosibaanihoitoa saaneista naisista 59,6 % (n=201) ja β- agonistihoitoa saaneista naisista 47,7 % (n=163) (p=0,0004) ei synnyttänyt eikä tarvinnut muuta tokolyysia 7 päivän sisällä hoidon aloittamisesta. Suurin osa hoidon epäonnistumisista CAP-001-tutkimuksessa johtui huonosta siedettävyydestä. Riittämättömästä tehosta johtuvia hoidon epäonnistumisia oli merkitsevästi enemmän (p=0,0003) atosibaaniryhmässä (n=48, 14,2 %) kuin β-agonistihoitoa saaneiden naisten ryhmässä (n=20, 5,8 %). CAP-001-tutkimuksissa todennäköisyys, että synnytys lykkääntyi eikä muuta tokolyyttiä tarvittu 7 päivän sisällä hoidon aloittamisesta, oli samanlainen atosibaani- ja beetamimeettiryhmän naisilla sikiöiän ollessa 24-28 viikkoa. Tämä havainto perustuu kuitenkin hyvin pieneen otokseen (n=129 potilasta). Sekundaariset tulostapahtumat: Sekundaarisiin tehokkuusparametreihin kuului niiden naisten osuus, joilla synnytys oli lykkääntynyt 48 tunnin jälkeen hoidon aloittamisesta. Eroa atosibaani- ja beetamimeettiryhmän välillä ei ollut tämän parametrin osalta. Sikiöiän keskiarvo (SD) synnytyshetkellä oli molemmilla ryhmillä sama: 35,6 (3,9) viikkoa atosibaanilla hoidetussa ryhmässä ja 35,3 (4,2) viikkoa β-agonistilla hoidetussa ryhmässä (p=0,37). Vastasyntyneiden tehohoitoyksikköön otto oli samanlaista molemmissa ryhmissä (noin 30 %), samoin kuin hoitoaika ja ventilaatiohoito. Syntymäpainon keskiarvo (SD) oli 2 491 (813) g atosibaaniryhmässä ja 2 461 (831) g β-agonistilla hoidetussa ryhmässä (p=0,58). Sikiön ja äidin osalta lopputulos ei näyttänyt eroavan atosibaanin ja β-agonistiryhmän kesken, mutta kliinisten tutkimusten voima ei ollut riittävä mahdollisen eron poissulkemiseksi. Niistä 361 naisesta, jotka saivat Tractocile-hoitoa faasi III:n tutkimuksissa, 73 sai vähintään yhden uusintahoidon, 8 sai vähintään kaksi uusintahoitoa ja 2 sai kolme uusintahoitoa (ks. kohta 4.4, Varoitukset ja käyttöä koskevat varotoimet). 5.2 Farmakokinetiikka 12
Terveillä ei-raskaana olevilla koehenkilöillä, joille annettiin Tractocile-infuusioita (10 300 mikrog/min 12 tunnin aikana), vakaan tilan plasmapitoisuudet lisääntyivät suhteessa annokseen. Puhdistuman, jakautumistilavuuden ja puoliintumisajan todettiin olevan annoksesta riippumattomia. Kun Tractocile-valmistetta annettiin infuusiona (300 mikrog/min 6 12 tunnin ajan) naisille, joilla oli kohdun ennenaikaista supistustoimintaa, vakaan tilan pitoisuudet plasmassa saavutettiin tunnin kuluessa infuusion aloittamisesta (keskiarvo 442 ± 73 ng/ml, vaihteluväli 298 533 ng/ml). Infuusion lopettamisen jälkeen pitoisuus plasmassa laski nopeasti, alkuvaiheen (t α ) puoliintumisajan ollessa 0,21 ± 0,01 ja loppuvaiheen puoliintumisajan (t β ) 1,7 ± 0,3 tuntia. Puhdistuma oli keskimäärin 41,8 ± 8,2 l/h. Jakaantumistilavuus oli keskimäärin 18,3 ± 6,8 l. Atosibaani sitoutuu plasman proteiineihin raskaana olevilla naisilla 46 48 %:sti. Ei tiedetä, eroavatko äidin ja sikiön vapaa fraktio toisistaan tuntuvasti. Atosibaani ei jakaannu punaisiin verisoluihin. Atosibaani läpäisee istukan. Kun terveille naisille, joiden raskaus oli täysiaikainen, annettiin 300 mikrog/min infuusiona, sikiön/äidin atosibaanipitoisuussuhde infuusion jälkeen oli 0,12. Ihmisellä plasmassa ja virtsassa tunnistettiin kaksi metaboliittia. Päämetaboliitin M1 (des- (Orn 8, Gly-NH 2 9 )-[Mpa 1, D-Tyr(Et) 2, Thr 4 ]-oksitosiini) suhde plasman atosibaanipitoisuuksiin oli 1,4 toisen tunnin kohdalla ja 2,8 infuusion lopussa. Ei tiedetä, kumuloituuko M1 kudoksiin. Virtsasta atosibaania on todettu vain vähän; päämetaboliitin pitoisuuden todettiin olevan ainakin 50-kertainen atosibaanin pitoisuuteen verrattuna. Atosibaanin poistumisesta ulosteeseen ei ole tietoa. Päämetaboliitti M1 estää ilmeisesti oksitosiinin indusoimia kohdun supistuksia in vitro yhtä tehokkaasti kuin emoyhdiste. Metaboliitti M1 erittyy maitoon (ks. kohta 4.6 Raskaus ja imetys). Tractocile-hoidosta ei ole kokemusta potilailla, joiden maksan tai munuaisten toiminta on heikentynyt (ks. kohta 4.2 Annostus ja antotapa, sekä kohta 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Ei tiedetä, estääkö atosibaani ihmisellä maksan sytokromi P 450 :n isomuotoja. 13
5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Kaksi viikkoa kestäneissä i.v.-toksisuustutkimuksissa (rotilla ja koirilla) ei havaittu lainkaan systeemisiä toksisia vaikutuksia annoksilla, jotka olivat noin 10-kertaiset ihmisen terapeuttiseen annokseen nähden. Niitä ei havaittu myöskään kolmen kuukauden toksisuustutkimuksissa rotilla ja koirilla (enintään 20 mg/kg/vrk s.c.). Suurin ihon alle annettu atosibaaniannos, joka ei aiheuttanut haittavaikutuksia, oli noin kaksi kertaa suurempi kuin terapeuttinen annos ihmistä hoidettaessa. Lisääntymistoksisuustutkimuksissa ei ilmennyt mitään vaikutuksia emoissa eikä jälkeläisissä. Rotan sikiöllä altistus oli noin 4-kertainen verrattuna ihmisen sikiöön naisen saadessa laskimonsisäisiä infuusioita. Eläintutkimuksissa on havaittu, että atosibaanilla on maidoneritystä estävää vaikutusta, kuten oksitosiinivaikutuksen estosta voidaan odottaa. Atosibaani ei ollut onkogeeninen eikä mutageeninen in vitro ja in vivo. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Mannitoli, suolahappo (1M) ja injektionesteisiin käytettävä vesi. 6.2 Yhteensopimattomuudet Koska yhteensopimattomuutta ei ole tutkittu, tätä lääkevalmistetta ei tule sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 14
Valmiste on käytettävä välittömästi injektiopullon avaamisen jälkeen. 6.4 Säilytys Säilytä 2 C 8 C. Säilytä alkuperäispakkauksessa. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko Yksi injektiopullo sisältää 0,9 ml injektionestettä. Värittömät lasiset injektiopullot (kirkas boorisilikaatti, tyyppi I), jotka on suljettu harmailla silikonilla päällystetyillä bromibutyylikumitulpilla, tyyppi I, ja polypropyleenista ja alumiinista tehdyillä repäisykorkeilla. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Injektiopullot on tarkastettava silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten havaitsemiseksi ennen valmisteen antamista. Alkuvaiheen laskimonsisäisen injektion valmistus: Ruiskuun vedetään 0,9 ml Tractocile 7,5 mg/ml -injektionestettä injektiopullosta, jonka merkitty tilavuus on 0,9 ml, ja se annetaan laskimoon hitaasti minuutin kestävänä bolusannoksena asianmukaisessa lääkärin valvonnassa synnytysosastolla. Tractocile 7,5 mg/ml -injektioneste tulee antaa välittömästi. Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkkeiden kanssa (ks. kohta 6.2 Yhteensopimattomuudet). 7. MYYNTILUVAN HALTIJA 15
Ferring AB Soldattorpsvägen 5 Box 30047 SE-200 61 Limhamn Ruotsi 8. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 16
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Tractocile 7,5 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml liuosta sisältää 7,5 mg vapaata atosibaaniemästä atosibaaniasetaattina. Kun valmiste on laimennettu kohdassa 6.6 (Käyttö- ja käsittelyohjeet) esitettyjen ohjeiden mukaisesti, atosibaanipitoisuus on 0,75 mg/ml. Apuaineet ks. 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti, liuosta varten. Yksi injektiopullo sisältää 37,5 mg atosibaania. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Tractocile on tarkoitettu uhkaavan ennenaikaisen synnytyksen lykkäämiseen raskaana olevilla naisilla, silloin, kun - kohdun supistukset ovat säännöllisiä ja ne kestävät vähintään 30 sekuntia siten, että niiden määrä on 4 supistusta 30 minuutissa 17
- kohdunkaula on auennut 1 3 cm (ensisynnyttäjillä 0-3), ja kohdunkaulan häviäminen on 50 % - naisen ikä on 18 vuotta - sikiön ikä on 24 33 täyttä viikkoa - sikiön syke on normaali. 4.2 Annostus ja antotapa Tractocile-hoito on aloitettava ja annettava ennenaikaisen synnytyksen hoitoon perehtyneen lääkärin toimesta. Tractocile-valmistetta annetaan laskimonsisäisesti kolmena peräkkäisenä jaksona: aluksi antamalla bolusannos (6,75 mg) Tractocile 7,5 mg/ml -injektionestettä, heti sen jälkeen suuriannoksinen jatkuva infuusio (kyllästysinfuusio 300 μg/min) Tractocile 7,5 mg/ml -infuusiokonsentraattia kolmen tunnin aikana, ja sen jälkeen pienempi annos (jatkoinfuusio 100 μg/min) Tractocile 7,5 mg/ml -infuusiokonsentraattia aina 45 tuntiin saakka. Hoidon kesto ei saa ylittää 48 tuntia. Koko Tractocile-hoitojakson aikana annettu vaikuttavan aineen kokonaisannos ei saisi olla yli 330 mg. Laskimonsisäinen anto on aloitettava mahdollisimman pian ennenaikaisen supistustoiminnan diagnoosin jälkeen antamalla aluksi bolusinjektio Tractocile 7,5 mg/ml -injektionestettä (ks. tämän tuotteen Valmisteyhteenveto). Bolusinjektion annon jälkeen hoitoa jatketaan infuusiona. Mikäli kohdun supistukset jatkuvat Tractocile-hoidon aikana, tulee harkita muita hoitokeinoja. Annoksen säätämisen tarpeesta ei ole tietoa potilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoimintaa. Seuraavassa taulukossa esitetään bolusinjektion annostus ja sen jälkeen annettavan infuusion annostus: 18
Vaihe Annostus Injektio/infuusionopeus Atosibaaniannos 1 0,9 ml laskimonsisäinen bolusinjektio 2 3 tunnin laskimonsisäinen kyllästysinfuusio 3 laskimonsisäinen jatkoinfuusio 1 minuutin aikana 6,75 mg 24 ml/h 18 mg/h 8 ml/h 6 mg/h Uusintahoito Myös mahdollisesti tarvittava uusintahoito Tractocile-valmisteella tulee aloittaa bolusinjektiolla Tractocile 7,5 mg/ml -injektionestettä, jonka jälkeen jatketaan infuusiohoitoa Tractocile 7,5 mg/ml -infuusiokonsentraatilla. 4.3 Vasta-aiheet Tractocile-valmistetta ei saa käyttää seuraavissa tiloissa: - Sikiöikä alle 24 tai yli 33 täyttä viikkoa - Ennenaikainen sikiökalvojen repeytyminen sikiöiän ollessa > 30 viikkoa - Sikiön kasvu on hidastunut ja sikiön syke on epänormaali - Synnytystä edeltävä kohdun verenvuoto vaatii välitöntä synnytystä - Eklampsia ja vakava pre-eklampsia vaativat synnytystä - Sikiö kuollut kohtuun - Kohdunsisäisen infektion epäily - Eteisistukka - Istukan irtoaminen - Muut äidin tai sikiön tilat, joissa raskauden jatkaminen on vaarallista - Tunnettu yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin tuotteen apuaineelle. 19
4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Kun Tractocile-valmistetta käytetään potilailla, joilla saattaa olla ennenaikainen sikiökalvojen repeytymisen vaara, synnytyksen viivästyttämisen etuja on harkittava mahdollisen korionamnioniitin riskin valossa. Tractocile-hoidosta ei ole kokemusta potilailla, joiden maksan tai munuaisten toiminta on heikentynyt (ks. kohta 4.2 Annostus ja antotapa, sekä kohta 5.2 Farmakokinetiikka). Tractocile-valmistetta ei ole käytetty potilailla, joiden istukan sijainti on poikkeava. Hoidettujen potilaiden pienen määrän vuoksi Tractocile-valmisteen käytöstä monisikiöraskauksissa tai sikiöiän ollessa 24 27 viikkoa on vain vähän kokemusta. Tractocile-hoidosta saatava hyöty on näillä ryhmillä epävarmaa. Tractocile-valmisteella annettu uusintahoito on mahdollista, mutta kliinistä kokemusta on vain korkeintaan 3 uusintahoitokerrasta (ks. kohta 4.2 Annostus ja antotapa). Jos sikiön kasvu on hidastunut, päätös Tractocile-hoidon jatkamisesta tai uudelleen aloittamisesta riippuu siitä, kuinka pitkälle sikiö on kehittynyt. Kohdun supistuksia sekä sikiön sykettä olisi syytä tarkkailla Tractocile-valmistetta annettaessa sekä silloin, kun kohdun supistukset jatkuvat. Atosibaani, joka on oksitosiinin antagonisti, saattaa teoriassa edesauttaa kohdun rentoutumista ja lisätä synnytyksenjälkeistä verenvuotoa, minkä vuoksi synnytyksenjälkeistä verenvuotoa tulee seurata. Kliinisissä tutkimuksissa ei kuitenkaan havaittu riittämätöntä kohdun supistusta synnytyksen jälkeen. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Interaktiotutkimuksia ei ole tehty. 20
4.6 Raskaus ja imetys Tractocile-valmistetta saa käyttää vain silloin, kun ennenaikaiset kohdun supistukset todetaan raskauden keston ollessa 24 33 täyttä viikkoa. Kliinisissä tutkimuksissa Tractocilella ei ole havaittu olevan vaikutusta imettämiseen. Pieniä atosibaanimääriä on havaittu siirtyvän plasmasta imettävien äitien rintamaitoon. Sikiötoksisuustutkimuksissa atosibaanilla ei ole todettu toksisia vaikutuksia. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Ei sovellettavissa. 4.8 Haittavaikutukset Kliinisissä Tractocile-tutkimuksissa kuvattiin mahdollisia atosibaanin äidille aiheuttamia haittavaikutuksia. Havaitut haittavaikutukset olivat yleensä lieviä. Yhteensä 48% Tractocilehoitoa saaneista potilaista koki haittavaikutuksia. Kliinisissä tutkimuksissa vastasyntyneillä ei havaittu erityisiä atosibaanin aiheuttamia haittavaikutuksia. Vastasyntyneillä haittatapahtumat kuuluivat normaaliin vaihteluun, ja niiden ilmaantuvuutta voitiin verrata plaseboryhmään tai beetamimeettihoitoa saavaan ryhmään. Äitien haittavaikutukset olivat seuraavat: Hyvin yleiset Pahoinvointi (>10 %) Keskus- ja ääreishermoston oireet: päänsärky, huimaus Yleiset Koko elimistö - yleisoireet: kuumat aallot 21
(1-10 %) Ruoansulatuskanavan oireet: oksentelu Kardiovaskulaariset oireet: takykardia, hypotensio Pistoskohdan oireet: pistoskohdan reaktio Metaboliset ja ravitsemusoireet: hyperglykemia Melko harvinaiset (0,1-1%) Koko elimistö - yleisoireet: kuume Psyykkiset oireet: unettomuus Ihon ja sen apuelinten oireet: kutina, ihottuma Harvinaiset (<0,1 %) Kohdun verenvuotoa/atoniaa ilmoitettiin satunnaisia tapauksia. Esiintyvyys ei kliinisissä kokeissa ylittänyt verrokkiryhmää. Yhdessä tapauksessa ilmoitettiin allerginen reaktio, jonka katsottiin todennäköisesti johtuvan atosibaanista. 4.9 Yliannostus Muutama Tractocile-valmisteen yliannostus on raportoitu, eikä niihin liittynyt mitään erikoisia merkkejä tai oireita. Yliannostukseen ei tunneta erityistä hoitoa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Tractocile sisältää atosibaania (INN), synteettistä peptidiä ([Mpa 1,D-Tyr(Et) 2,Thr 4,Orn 8 ]- oksitosiini), joka on ihmisen oksitosiinin kilpaileva antagonisti reseptoritasolla. Rotilla ja marsuilla atosibaanin osoitettiin sitoutuvan oksitosiinireseptoreihin vähentäen kohtulihaksen supistustiheyttä ja lihastonusta ja estävän siten kohdun supistelua. Atosibaanin osoitettiin sitoutuvan myös vasopressiinireseptoriin estäen siten vasopressiinin vaikutusta. Eläimillä atosibaanilla ei ollut kardiovaskulaarisia vaikutuksia. Ihmisellä atosibaani estää suosituksenmukaisella annostuksella ennenaikaista kohdun supistelua ja edistää kohdun rauhoittumista. Kohtu rentoutuu nopeasti sen jälkeen, kun atosibaania on annettu 22
laskimonsisäisesti, ja kohdun supistukset vähenevät huomattavasti 10 minuutissa, ja kohtu rauhoittuu ( 4 supistusta/tunti) 12 tunnin ajaksi. Faasi III:n kliinisiin tutkimuksiin (CAP-001-tutkimukset) osallistui 742 naista, joilla oli diagnosoitu ennenaikainen kohdun supistelu 23 33 raskausviikolla ja joille annettiin satunnaistetusti joko Tractocile-valmistetta (tämän selosteen mukaisesti) tai β-agonistia (annos titrattu). Ensisijaiset tulostapahtumat: Primaarinen tehotulos oli niiden naisten osuus, jotka eivät synnyttäneet eivätkä tarvinneet vaihtoehtoista tokolyysiä 7 vuorokauden kuluessa hoidon aloituksesta. Tiedot osoittavat, että atosibaanihoitoa saaneista naisista 59,6 % (n=201) ja β- agonistihoitoa saaneista naisista 47,7 % (n=163) (p=0,0004) ei synnyttänyt eikä tarvinnut muuta tokolyysia 7 päivän sisällä hoidon aloittamisesta. Suurin osa hoidon epäonnistumisista CAP-001-tutkimuksessa johtui huonosta siedettävyydestä. Riittämättömästä tehosta johtuvia hoidon epäonnistumisia oli merkitsevästi enemmän (p=0,0003) atosibaaniryhmässä (n=48, 14,2 %) kuin β-agonistihoitoa saaneiden naisten ryhmässä (n=20, 5,8 %). CAP-001-tutkimuksissa todennäköisyys, että synnytys lykkääntyi eikä muuta tokolyyttiä tarvittu 7 päivän sisällä hoidon aloittamisesta, oli samanlainen atosibaani- ja beetamimeettiryhmän naisilla sikiöiän ollessa 24-28 viikkoa. Tämä havainto perustuu kuitenkin hyvin pieneen otokseen (n=129 potilasta). Sekundaariset tulostapahtumat: Sekundaarisiin tehokkuusparametreihin kuului niiden naisten osuus, joilla synnytys oli lykkääntynyt 48 tunnin jälkeen hoidon aloittamisesta. Eroa atosibaani- ja beetamimeettiryhmän välillä ei ollut tämän parametrin osalta. Sikiöiän keskiarvo (SD) synnytyshetkellä oli molemmilla ryhmillä sama: 35,6 (3,9) viikkoa atosibaanilla hoidetussa ryhmässä ja 35,3 (4,2) viikkoa β-agonistilla hoidetussa ryhmässä (p=0,37). Vastasyntyneiden tehohoitoyksikköön otto oli samanlaista molemmissa ryhmissä (noin 30 %), samoin kuin hoitoaika ja ventilaatiohoito. Syntymäpainon keskiarvo (SD) oli 2 491 (813) g atosibaaniryhmässä ja 2 461 (831) g β-agonistilla hoidetussa ryhmässä (p=0,58). Sikiön ja äidin osalta lopputulos ei näyttänyt eroavan atosibaanin ja β-agonistiryhmän kesken, mutta kliinisten tutkimusten voima ei ollut riittävä mahdollisen eron poissulkemiseksi. Niistä 361 naisesta, jotka saivat Tractocile-hoitoa faasi III:n tutkimuksissa, 73 sai vähintään yhden uusintahoidon, 8 sai vähintään kaksi uusintahoitoa ja 2 sai kolme uusintahoitoa (ks. kohta 4.4, Varoitukset ja käyttöä koskevat varotoimet). 5.2 Farmakokinetiikka 23
Terveillä ei-raskaana olevilla koehenkilöillä, joille annettiin Tractocile-infuusioita (10 300 mikrog/min 12 tunnin aikana), vakaan tilan plasmapitoisuudet lisääntyivät suhteessa annokseen. Puhdistuman, jakautumistilavuuden ja puoliintumisajan todettiin olevan annoksesta riippumattomia. Kun Tractocile-valmistetta annettiin infuusiona (300 mikrog/min 6 12 tunnin ajan) naisille, joilla oli kohdun ennenaikaista supistustoimintaa, vakaan tilan pitoisuudet plasmassa saavutettiin tunnin kuluessa infuusion aloittamisesta (keskiarvo 442 ± 73 ng/ml, vaihteluväli 298 533 ng/ml). Infuusion lopettamisen jälkeen pitoisuus plasmassa laski nopeasti, alkuvaiheen (t α ) puoliintumisajan ollessa 0,21 ± 0,01 ja loppuvaiheen puoliintumisajan (t β ) 1,7 ± 0,3 tuntia. Puhdistuma oli keskimäärin 41,8 ± 8,2 l/h. Jakaantumistilavuus oli keskimäärin 18,3 ± 6,8 l. Atosibaani sitoutuu plasman proteiineihin raskaana olevilla naisilla 46 48 %:sti. Ei tiedetä, eroavatko äidin ja sikiön vapaa fraktio toisistaan tuntuvasti. Atosibaania ei jakaannu punaisiin verisoluihin. Atosibaani läpäisee istukan. Kun terveille naisille, joiden raskaus oli täysiaikainen, annettiin 300 mikrog/min infuusiona, sikiön/äidin atosibaanipitoisuussuhde infuusion jälkeen oli 0,12. Ihmisellä plasmassa ja virtsassa tunnistettiin kaksi metaboliittia. Päämetaboliitin M1 (des- (Orn 8, Gly-NH 2 9 )-[Mpa 1, D-Tyr(Et) 2, Thr 4 ]-oksitosiini) suhde plasman atosibaanipitoisuuksiin oli 1,4 toisen tunnin kohdalla ja 2,8 infuusion lopussa. Ei tiedetä, kumuloituuko M1 kudoksiin. Virtsasta atosibaania on todettu vain vähän; päämetaboliitin pitoisuuden todettiin olevan ainakin 50-kertainen atosibaanin pitoisuuteen verrattuna. Atosibaanin poistumisesta ulosteeseen ei ole tietoa. Päämetaboliitti M1 estää ilmeisesti oksitosiinin indusoimia kohdun supistuksia in vitro yhtä tehokkaasti kuin emoyhdiste. Metaboliitti M1 erittyy maitoon (ks. kohta 4.6 Raskaus ja imetys). Tractocile-hoidosta ei ole kokemusta potilailla, joiden maksan tai munuaisten toiminta on heikentynyt (ks. kohta 4.2 Annostus ja antotapa, sekä kohta 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). 24
Ei tiedetä, estääkö atosibaani ihmisellä maksan sytokromi P 450 :n isomuotoja. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Kaksi viikkoa kestäneissä i.v.-toksisuustutkimuksissa (rotilla ja koirilla) ei havaittu lainkaan systeemisiä toksisia vaikutuksia annoksilla, jotka olivat noin 10-kertaiset ihmisen terapeuttiseen annokseen nähden. Niitä ei havaittu myöskään kolmen kuukauden toksisuustutkimuksissa rotilla ja koirilla (enintään 20 mg/kg/vrk s.c.). Suurin ihon alle annettu atosibaaniannos, joka ei aiheuttanut haittavaikutuksia, oli noin kaksi kertaa suurempi kuin terapeuttinen annos ihmistä hoidettaessa. Lisääntymistoksisuustutkimuksissa ei ilmennyt mitään vaikutuksia emoissa eikä jälkeläisissä. Rotan sikiöllä altistus oli noin 4-kertainen verrattuna ihmisen sikiöön naisen saadessa laskimonsisäisiä infuusioita. Eläintutkimuksissa on havaittu, että atosibaanilla on maidoneritystä estävää vaikutusta, kuten oksitosiinivaikutuksen estosta voidaan odottaa. Atosibaani ei ollut onkogeeninen eikä mutageeninen in vitro ja in vivo. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Mannitoli, suolahappo (1M) ja injektionesteisiin käytettävä vesi. 6.2 Yhteensopimattomuudet Koska yhteensopimattomuutta ei ole tutkittu, tätä lääkevalmistetta ei tule sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika 25
2 vuotta. Laimennus on tehtävä välittömästi injektiopullon avaamisen jälkeen. Laskimonsisäistä antoa varten tehty laimennettu liuos tulee käyttää 24 tunnin kuluessa valmistamisesta. 6.4 Säilytys Säilytä 2 C 8 C. Säilytä alkuperäispakkauksessa. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko Yksi injektiopullo sisältää 5 ml infuusiokonsentraattia. Värittömät lasiset injektiopullot (kirkas boorisilikaatti, tyyppi I), jotka on suljettu harmailla silikonilla päällystetyillä bromibutyylikumitulpilla, tyyppi I, ja polypropyleenista ja alumiinista tehdyillä repäisykorkeilla. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Injektiopullot on tarkastettava silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten havaitsemiseksi ennen valmisteen antamista. Laskimonsisäisen infuusioliuoksen valmistus: Bolusannosta seuraavaa laskimoinfuusiota varten Tractocile 7,5 mg/ml -infuusiokonsentraatti on laimennettava johonkin seuraavista infuusionesteistä: - 0,9 % NaCl - Ringerin laktaatti - 5 % glukoosi-infuusioneste. 26
100 ml:n infuusiopussista vedetään 10 ml liuosta ja heitetään pois. Sen tilalle siirretään 10 ml Tractocile 7,5 mg/ml -infuusiokonsentraattia kahdesta 5 ml:n injektiopullosta, jolloin atosibaanipitoisuus on 75 mg/100 ml. Kyllästysinfuusio annetaan infusoimalla edellä kuvatulla tavalla valmistettu liuos 24 ml/h (18 mg/h) 3 tunnin aikana asianmukaisessa lääkärin valvonnassa synnytysosastolla. Kolmen tunnin kuluttua siirrytään nopeuteen 8 ml/h. Uudet 100 ml:n pussit valmistetaan kuvatulla tavalla infuusion jatkamista varten. Jos käytetään infuusiopussia, jonka tilavuus on erilainen, valmisteen määrä lasketaan suhteessa siihen. Tarkan annostuksen saavuttamiseksi suositellaan säädettävän infuusiolaitteen käyttämistä virtausnopeuden säätämiseksi tippoina/min. I.v.-mikrotiputuskammiolla voidaan päästä kätevästi Tractocile-valmisteelle suositeltuja annostasoja varten tarvittaviin infuusionopeuksiin. Koska Tractocile-valmisteen yhteensopimattomuutta ei ole tutkittu, sitä ei saa sekoittaa muiden lääkkeiden kanssa (katso kohta 6.2, Yhteensopimattomuudet). Jos muita lääkkeitä on annettava samaan aikaan laskimonsisäisesti, laskimokanyyli voidaan jakaa tai voidaan käyttää toista laskimonsisäistä antokohtaa. Tämä mahdollistaa infuusionopeuden jatkuvan erillisen kontrollin. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Ferring AB Soldattorpsvägen 5 Box 30047 SE-200 61 Limhamn Ruotsi 8. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 27
9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 28
LIITE II A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA MYYNTILUVAN HALTIJA 29
B. MYYNTILUVAN EHDOT 30
A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA MYYNTILUVAN HALTIJA Erän vapauttamisesta vastaavan valmistajan nimi ja osoite FERRING AB Soldattorpsvägen 5 - SE-20061 Limhamn Sweden Valmistusluvan on 4. huhtikuuta 1999 myöntänyt Läkemedelsverket. B. MYYNTILUVAN EHDOT MYYNTILUVAN HALTIJALLE ASETETUT TOIMITTAMISTA JA KÄYTTÖÄ KOSKEVAT EHDOT TAI RAJOITUKSET Rajoitettu lääkemääräys (ks. liite I: valmisteyhteenvedon kohta 4.2). 31
LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 32
A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 33
TRACTOCILE 7,5 mg/ml injektioneste, liuos atosibaani Yksi injektiopullo sisältää 6,75 mg atosibaania 1 ml liuosta sisältää: Mannitolia 50 mg Suolahappoa 1 M ph-arvoon 4,5 Injektionesteisiin käytettävää vettä 1 ml:aan asti Injektioneste, liuos Yksi 0,9 ml:n injektiopullo sisältää 6,75 mg atosibaania Vain laskimoon Lue pakkausseloste ennen käyttöä Ei lasten ulottuville Liuos on käytettävä välittömästi injektiopullon avaamisen jälkeen 34
Käyt. viim. [kuukausi/vuosi] Säilytä 2 C 8 C (jääkaapisssa) Säilytä alkuperäispakkauksessa MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI Ferring AB Soldattorpsvägen 5 Box 30047 SE-200 61 Limhamn Ruotsi EU/0/00/000/000 Erä: (numero) Reseptilääke 35
TRACTOCILE 7,5 mg/ml injektioneste, liuos iv Käyt. viim. [kuukausi/vuosi] Erä: (numero) 6,75 mg/0,9 ml 36
TRACTOCILE 7,5 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten atosibaani Yksi injektiopullo sisältää 37,5 mg atosibaania 1 ml liuosta sisältää: Mannitolia 50 mg Suolahappoa 1 M ph-arvoon 4,5 Injektionesteisiin käytettävää vettä 1 ml:aan asti Infuusiokonsentraatti, liuosta varten Yksi 5 ml:n injektiopullo sisältää 37,5 mg atosibaania Pitoisuus 0,75 mg/ml ohjeenmukaisesti laimennettuna Vain laskimoon Lue pakkausseloste ennen käyttöä Ei lasten ulottuville Laimennettava ennen käyttöä 37
Laimennettu liuos on käytettävä 24 tunnin kuluessa Käyt. viim. [kuukausi/vuosi] Säilytä 2 C 8 C (jääkaapisssa) Säilytä alkuperäispakkauksessa MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI Ferring AB Soldattorpsvägen 5 Box 30047 SE-200 61 Limhamn Ruotsi EU/0/00/000/000 Erä: (numero) Reseptilääke 38
TRACTOCILE 7,5 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten iv Käyt. viim. [kuukausi/vuosi] Erä: (numero) 37,5 mg/5 ml 39
B. PAKKAUSSELOSTE 40
PAKKAUSSELOSTE Lue tämä seloste huolellisesti ennen lääkevalmisteen käyttöä - Tämä seloste sisältää hyödyllistä tietoa Tractocile-valmisteesta. - Säilytä seloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. Käänny kaikissa mahdollisissa kysymyksissä lääkärisi tai apteekkihenkilökunnan puoleen. - Tractocile on sairaalakäyttöön tarkoitettu lääkevalmiste, jota tulee antaa vain kokeneen hoitohenkilökunnan valvonnassa. Tässä selosteessa esitetään: 1. Mitä Tractocile on ja mihin sitä käytetään. 2. Ennen kuin käytät Tractocilea. 3. Miten Tractocilea käytetään. 4. Mahdolliset haittavaikutukset. 5 Tractocilen säilyttäminen. Tractocile 7,5 mg/ml injektioneste, liuos atosibaani Vaikuttava aine on atosibaani. Muut aineet ovat mannitoli, suolahappo ja injektionesteisiin käytettävä vesi. Ferring AB Soldattorpsvägen 5 Box 30047 SE-200 61 Limhamn Ruotsi 41
1. MITÄ TRACTOCILE ON JA MIHIN SITÄ KÄYTETÄÄN Jokainen 0,9 ml:n injektiopullo Tractocile 7,5 mg/ml injektionestettä sisältää atosibaaniasetaattia vastaten 6,75 mg atosibaania. Atosibaani estää luontaisen oksitosiinihormonin kohtua supistavaa vaikutusta. Tractocilevalmistetta voidaan käyttää raskausaikana vähentämään kohdun supistusten määrää ja voimakkuutta ennenaikaisen synnytyksen viivästyttämiseksi. 2. ENNEN KUIN KÄYTÄT TRACTOCILEA Älä käytä Tractocilea - jos raskaus on kestänyt alle 24 viikkoa tai yli 33 viikkoa - jos kalvot ovat repeytyneet ennenaikaisesti 30. raskausviikon jälkeen - jos sikiön kasvu on riittämätöntä tai sen sydämen syke on epänormaali - jos sinulla esiintyy kohdun verenvuotoa, joka vaatii välitöntä synnytystä - jos sinulla on synnytystä vaativa vakava pre-eklampsia eli raskausmyrkytys (korkea verenpaine, turvotusta ja/tai valkuaista virtsassa) tai eklampsia (raskauskouristus) - jos sikiö on kuollut - jos sinulla epäillään olevan kohdunsisäinen infektio - jos istukka peittää synnytyskanavan - jos istukka on irtoamaisillaan - jos sinulla tai sikiöllä on muita tiloja, joiden vuoksi raskauden jatkumisen katsotaan olevan ei-toivottavaa tai vaarallista. - jos olet allerginen atosibaanille tai jollekin muulle Tractocile-valmisteen aineosalle Ole erityisen varovainen Tractocilen suhteen: - jos kalvot voivat olla repeytyneet ennenaikaisesti - jos sinulla on munuais- tai maksaongelmia 42
- jos istukka ei ole normaalikohdassa - jos sinulla on monisikiöraskaus tai raskaus on 24. 27. viikolla - jos supistukset alkavat uudelleen, Tractocile-hoito voidaan toistaa enintään yhteensä kolme kertaa - jos sikiö on raskauden kestoon nähden pieni - Tractocile-hoidon aikana voidaan seurata kohdun supistuksia ja sikiön syketiheyttä - synnytyksen jälkeen Tractocile saattaa teoreettisesti vähentää kohdun supistuskykyä. Tämä saattaa aiheuttaa verenvuotoa. Muiden lääkkeiden käyttö: Kerro lääkärillesi tai apteekkihenkilökunnalle kaikista tällä hetkellä tai viime aikoina käyttämistäsi lääkkeistä, niistäkin joihin ei tarvita reseptiä. 3. MITEN TRACTOCILEA KÄYTETÄÄN. Tractocile on tarkoitettu vain sairaalakäyttöön, ja sen annosta huolehtii vain koulutettu henkilökunta. Ennen Tractocilen käyttöä on tarkistettava, että liuos on kirkasta eikä siinä ole hiukkasia. Tractocile annetaan laskimoon kolmessa peräkkäisessä vaiheessa: laskimonsisäinen alkuinjektio 6,75 mg 0,9 ml:ssa hitaana minuutin kestävänä laskimoinjektiona jatkuva infuusio annoksella 18 mg/tunti 3 tunnin ajan jatkuva infuusio annoksella 6 mg/tunti enintään 45 tunnin ajan, tai kunnes kohdun supistukset ovat rauhoittuneet. Hoitokerta ei saa kestää yhteensä yli 48 tuntia. Tractocile-hoito voidaan uusia, mikäli supistuksia esiintyy uudelleen. Enempää kuin kolmea uusintahoitokertaa yhden raskauden aikana ei suositella. 43
1. LASKIMOINFUUSION VALMISTUS Laskimoinfuusio valmistetaan laimentamalla Tractocile 7,5 mg/ml infuusiokonsentraatti johonkin seuraavista infuusionesteistä: 0.9 % natriumkloridiliuos, Ringerin laktaattiliuos tai 5 % glukoosiliuos. Tämä tehdään poistamalla 100 ml:n infuusionestepussista 10 ml liuosta ja korvaamalla se 10 ml:lla Tractocile 7,5 mg/ml infuusiokonsentraatilla kahdesta 5 ml:n injektiopullosta, jolloin saadaan atosibaanin pitoisuudeksi 75 mg/100 ml. Jos käytetään muun kokoista infuusionestepussia, määrät lasketaan samassa suhteessa. Tractocilea ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa samassa infuusiopussissa. 4. MAHDOLLISET HAITTAVAIKUTUKSET Kaikkien lääkkeiden tavoin myös Tractocile-valmisteella saattaa olla haittavaikutuksia. Äidillä havaitut haittavaikutukset olivat tavallisesti lieviä. Tunnettuja sikiöön tai vastasyntyneeseen kohdistuneita haittavaikutuksia ei ole. Äidillä yleisimmin ilmoitetut haittavaikutukset olivat pahoinvointi, päänsärky, huimaus, kuumat aallot, oksentelu, nopea sydämen syke, matala verenpaine, pistoskohdan reaktio ja korkea verensokeri. Harvinaisempia haittavaikutuksia ovat kuume, unettomuus, kutina ja ihottuma. Harvinaisiin haittavaikutuksiin kuuluu kohdun alentunut supistumiskyky synnytyksen jälkeen, mikä saattaa aiheuttaa verenvuotoa. Allergisia reaktioita on ilmoitettu harvoin. Jos havaitset näitä tai mitä tahansa haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa, kerro niistä lääkärillesi, kätilöllesi tai apteekkihenkilökunnalle. 5. TRACTOCILEN SÄILYTTÄMINEN Ei lasten ulottuville. 44
Säilytä 2 C 8 C (jääkaapissa). Säilytä alkuperäispakkauksessa. Älä käytä pakkauksessa olevan viimeisen käyttöpäivämäärän jälkeen. Jos havaitset Tractocile-injektionesteessä värimuutoksia tai hiukkasia, älä käytä sitä. Valmiste on käytettävä välittömästi injektiopullon avaamisen jälkeen. Tämä seloste on hyväksytty viimeksi {päivämäärä} 45
Lisätietoja Lisätietoja tästä lääkevalmisteesta antaa myyntiluvan haltijan paikallinen edustaja. België/Belgique/Belgien NV Ferring SA Hopmarkt 9 b.3 B-9300 AALST Tél: + 32-53729200 Luxembourg/Luxemburg NV Ferring SA Hopmarkt 9 b.3 B-9300 AALST BELGIQUE Tél: + 32-53729200 Danmark Ferring Lægemidler A/S Indertoften 10 DK-2720 VANLØSE Tlf: + 45-33860818 Nederland Ferring BV Postbus 184 NL-2130 AD HOOFDDORP Tel: + 31-235680300 Deutschland Ferring Arzneimittel GmbH Wittland 11 D-24109 KIEL Tel: + 49-43158520 Österreich Ferring Arzneimittel Ges.m.b.H Sparkassaplatz 6 A-1150 WIEN Tel: + 43-18955730 Ελλάδα Chemipharm EE S. G. de Tchaves & ΣΙΑ ΕΕ Καποδιστρίου 42 GR-104 32 Αθήνα Τηλ: + 301 5224115 Portugal Ferring Produtos Farmacêuticos, Lda. Portuguesa Rua Professor Henrique de Barros Edifício Sagres, Piso 8, Sala A P-2685-338 PRIOR VELHO Tel: + 351-219405190 46
España Ferring S.A. Saturno, 1 Edificio Saturno E-28224 POZUELO DE ALARCÓN - MADRID Suomi/Finland Ferringlääkkeet Oy PL 13 FIN-02101 ESPOO Puh/Tfn: + 358-96136230 Tel: + 34-917994780 France Ferring SA 7, rue Jean-Baptiste Clément F-94250 GENTILLY Tél: + 33-149089123 Sverige Ferring Läkemedel AB Box 30063 S-200 61 LIMHAMN Tel: + 46 40 36 10 00 Ireland Ferring (Ireland) Ltd United Drug House Belgard Road Tallaght IRL DUBLIN 24 Tel: + 353-14041562 United Kingdom Ferring Pharmaceuticals Ltd The Courtyard Waterside Drive LANGLEY Berks SL3 6EZ - UK Tel: + 44-1753214800 Italia Ferring spa Casella Postale 12089 I-20133 MILANO Tel: +39-02236901 PAKKAUSSELOSTE 47
Lue tämä seloste huolellisesti ennen lääkevalmisteen käyttöä - Tämä seloste sisältää hyödyllistä tietoa Tractocile-valmisteesta. - Säilytä seloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. Käänny kaikissa mahdollisissa kysymyksissä lääkärisi tai apteekkihenkilökunnan puoleen. - Tractocile on sairaalakäyttöön tarkoitettu lääkevalmiste, jota tulee antaa vain kokeneen hoitohenkilökunnan valvonnassa. Tässä selosteessa esitetään: 1. Mitä Tractocile on ja mihin sitä käytetään. 2. Ennen kuin käytät Tractocilea. 3. Miten Tractocilea käytetään. 4. Mahdolliset haittavaikutukset. 5 Tractocilen säilyttäminen. Tractocile 7,5 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten atosibaani Vaikuttava aine on atosibaani. Muut aineet ovat mannitoli, suolahappo ja injektionesteisiin käytettävä vesi. Ferring AB Soldattorpsvägen 5 Box 30047 SE-200 61 Limhamn Ruotsi 48
1. MITÄ TRACTOCILE ON JA MIHIN SITÄ KÄYTETÄÄN Jokainen 5 ml:n injektiopullo Tractocile 7,5 mg/ml infuusiokonsentraattia sisältää atosibaaniasetaattia vastaten 37,5 mg atosibaania. Atosibaani estää luontaisen oksitosiinihormonin kohtua supistavaa vaikutusta. Tractocilevalmistetta voidaan käyttää raskausaikana vähentämään kohdun supistusten määrää ja voimakkuutta ennenaikaisen synnytyksen viivästyttämiseksi. 2. ENNEN KUIN KÄYTÄT TRACTOCILEA Älä käytä Tractocilea - jos raskaus on kestänyt alle 24 viikkoa tai yli 33 viikkoa - jos kalvot ovat repeytyneet ennenaikaisesti 30. raskausviikon jälkeen - jos sikiön kasvu on riittämätöntä tai sen sydämen syke on epänormaali - jos sinulla esiintyy kohdun verenvuotoa, joka vaatii välitöntä synnytystä - jos sinulla on synnytystä vaativa vakava pre-eklampsia eli raskausmyrkytys (korkea verenpaine, turvotusta ja/tai valkuaista virtsassa) tai eklampsia (raskauskouristus) - jos sikiö on kuollut - jos sinulla epäillään olevan kohdunsisäinen infektio - jos istukka peittää synnytyskanavan - jos istukka on irtoamaisillaan - jos sinulla tai sikiöllä esiintyy muita tiloja, joiden vuoksi raskauden jatkumisen katsotaan olevan ei-toivottavaa tai vaarallista. - jos olet allerginen atosibaanille tai jollekin muulle Tractocile-valmisteen aineosalle Ole erityisen varovainen Tractocilen suhteen: - jos kalvot voivat olla repeytyneet ennenaikaisesti - jos sinulla on munuais- tai maksaongelmia - jos istukka ei ole normaalikohdassa - jos sinulla on monisikiöraskaus tai raskaus on 24. 27. viikolla 49
- jos supistukset alkavat uudelleen, Tractocile-hoito voidaan toistaa enintään yhteensä kolme kertaa - jos sikiö on raskauden kestoon nähden pieni - Tractocile-hoidon aikana voidaan seurata kohdun supistuksia ja sikiön syketiheyttä - synnytyksen jälkeen Tractocile saattaa teoreettisesti vähentää kohdun supistuskykyä. Tämä saattaa aiheuttaa verenvuotoa. Muiden lääkkeiden käyttö: Kerro lääkärillesi tai apteekkihenkilökunnalle kaikista tällä hetkellä tai viime aikoina käyttämistäsi lääkkeistä, niistäkin joihin ei tarvita reseptiä. 3. MITEN TRACTOCILEA KÄYTETÄÄN. Tractocile on tarkoitettu vain sairaalakäyttöön, ja sen annosta huolehtii vain koulutettu henkilökunta. Ennen Tractocilen käyttöä on tarkistettava, että liuos on kirkasta eikä siinä ole hiukkasia. Tractocile annetaan laskimoon kolmessa peräkkäisessä vaiheessa: laskimonsisäinen alkuinjektio 6,75 mg 0,9 ml:ssa hitaana minuutin kestävänä laskimoinjektiona jatkuva infuusio annoksella 18 mg/tunti 3 tunnin ajan jatkuva infuusio annoksella 6 mg/tunti enintään 45 tunnin ajan, tai kunnes kohdun supistukset ovat rauhoittuneet. Hoitokerta ei saa kestää yhteensä yli 48 tuntia. Tractocile-hoito voidaan uusia, mikäli supistuksia esiintyy uudelleen. Enempää kuin kolmea uusintahoitokertaa yhden raskauden aikana ei suositella. 50
2. LASKIMOINFUUSION VALMISTUS Laskimoinfuusio valmistetaan laimentamalla Tractocile 7,5 mg/ml infuusiokonsentraatti johonkin seuraavista infuusionesteistä: 0.9 % natriumkloridiliuos, Ringerin laktaattiliuos tai 5 % glukoosiliuos. Tämä tehdään poistamalla 100 ml:n infuusionestepussista 10 ml liuosta ja korvaamalla se 10 ml:lla Tractocile 7,5 mg/ml infuusiokonsentraatilla kahdesta 5 ml:n injektiopullosta, jolloin saadaan atosibaanin pitoisuudeksi 75 mg/100 ml. Jos käytetään muun kokoista infuusionestepussia, määrät lasketaan samassa suhteessa. Tractocilea ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa samassa infuusiopussissa. 4. MAHDOLLISET HAITTAVAIKUTUKSET Kaikkien lääkkeiden tavoin myös Tractocile-valmisteella saattaa olla haittavaikutuksia. Äidillä havaitut haittavaikutukset olivat tavallisesti lieviä. Tunnettuja sikiöön tai vastasyntyneeseen kohdistuneita haittavaikutuksia ei ole. Äidillä yleisimmin ilmoitetut haittavaikutukset olivat pahoinvointi, päänsärky, huimaus, kuumat aallot, oksentelu, nopea sydämen syke, matala verenpaine, pistoskohdan reaktio ja korkea verensokeri. Harvinaisempia haittavaikutuksia ovat kuume, unettomuus, kutina ja ihottuma. Harvinaisiin haittavaikutuksiin kuuluu kohdun alentunut supistumiskyky synnytyksen jälkeen, mikä saattaa aiheuttaa verenvuotoa. Allergisia reaktioita on ilmoitettu harvoin. Jos havaitset näitä tai mitä tahansa haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa, kerro niistä lääkärillesi, kätilöllesi tai apteekkihenkilökunnalle. 5. TRACTOCILEN SÄILYTTÄMINEN Ei lasten ulottuville. Säilytä 2 C 8 C (jääkaapissa). Säilytä alkuperäispakkauksessa. 51
Älä käytä pakkauksessa olevan viimeisen käyttöpäivämäärän jälkeen. Laskimonsisäiseen antoon valmistettu laimennos on käytettävä 24 tunnin kuluessa valmistuksesta. Jos havaitset valmistetussa Tractocile-nesteessä värimuutoksia tai hiukkasia, älä käytä sitä. Tämä seloste on hyväksytty viimeksi {päivämäärä} 52
Lisätietoja Lisätietoja tästä lääkevalmisteesta antaa myyntiluvan haltijan paikallinen edustaja. België/Belgique/Belgien NV Ferring SA Hopmarkt 9 b.3 B-9300 AALST Tél: + 32-53729200 Luxembourg/Luxemburg NV Ferring SA Hopmarkt 9 b.3 B-9300 AALST BELGIQUE Tél: + 32-53729200 Danmark Ferring Lægemidler A/S Indertoften 10 DK-2720 VANLØSE Tlf: + 45-33860818 Nederland Ferring BV Postbus 184 NL-2130 AD HOOFDDORP Tel: + 31-235680300 Deutschland Ferring Arzneimittel GmbH Wittland 11 D-24109 KIEL Tel: + 49-43158520 Österreich Ferring Arzneimittel Ges.m.b.H Sparkassaplatz 6 A-1150 WIEN Tel: + 43-18955730 Ελλάδα Chemipharm EE S. G. de Tchaves & ΣΙΑ ΕΕ Καποδιστρίου 42 GR-104 32 Αθήνα Τηλ: + 301 5224115 Portugal Ferring Produtos Farmacêuticos, Lda. Portuguesa Rua Professor Henrique de Barros Edifício Sagres, Piso 8, Sala A P-2685-338 PRIOR VELHO Tel: + 351-219405190 53
España Ferring S.A. Saturno, 1 Edificio Saturno E-28224 POZUELO DE ALARCÓN - MADRID Suomi/Finland Ferringlääkkeet Oy PL 13 FIN-02101 ESPOO Puh/Tfn: + 358-96136230 Tel: + 34-917994780 France Ferring SA 7, rue Jean-Baptiste Clément F-94250 GENTILLY Tél: + 33-149089123 Sverige Ferring Läkemedel AB Box 30063 S-200 61 LIMHAMN Tel: + 46 40 36 10 00 Ireland Ferring (Ireland) Ltd United Drug House Belgard Road Tallaght IRL DUBLIN 24 Tel: + 353-14041562 United Kingdom Ferring Pharmaceuticals Ltd The Courtyard Waterside Drive LANGLEY Berks SL3 6EZ - UK Tel: + 44-1753214800 Italia Ferring spa Casella Postale 12089 I-20133 MILANO Tel: +39-02236901 54