VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Cebitor100 U/ml injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Vaikuttava aine on ihmisen C1-esteraasin estäjä (= ihmisen C1-estäjä). Kuiva-aineen liuottamisen jälkeen valmiste sisältää 100 U/ml* ihmisen C1-esteraasin estäjää**. Yksi injektiopullo sisältää 500 U ihmisen C1-esteraasin estäjää vastaten liuottamisen jälkeen pitoisuutta 500 U/5 ml. * 1 U ihmisen C1-esteraasin estäjää vastaa ihmisen C1-esteraasin estäjän määrää 1 millilitrasssa tuoretta normaaliplasmaa. ** Valmistettu ihmisen plasmasta. Ihmisen C1-esteraasin estäjän spesifinen aktiivisuus on vähintään 4,0 U/mg proteiinia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten. Valkoinen jauhe. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Cebitor on tarkoitettu käytettäväksi angioedeeman akuutissa hoidossa potilailla, joilla on todettu synnynnäinen C1-esteraasin estäjän puutos. 4.2 Annostus ja antotapa Cebitor-hoito on aloitettava lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta C1-esteraasin estäjän puutoksesta kärsivien potilaiden hoidosta. Jos potilas on saanut asianmukaisen opastuksen, hän voi huolehtia Cebitor-valmisteen antamisesta itse. Annostus Tarvittava annos riippuu kohtauksen voimakkuudesta ja luonteesta. Seuraavat annostusohjeet ovat suuntaa-antavia: Aikuiset ja yli 12-vuotiaat lapset Akuutin kohtauksen hoidossa 1 000 U ensimmäisten oireiden ilmaantuessa. Jos riittävää hoitovastetta ei ole saavutettu 60 minuutin kuluessa, annetaan toinen 1 000 U:n annos. Pediatriset potilaat 7 May 2013 1
Koska tiedot C1-esteraasin estäjän tehosta ja turvallisuudesta alle 12-vuotiailla lapsilla ovat rajalliset, annostusohjeita ei voida antaa. (Ks. kohta 5.1). Ihmisen C1-esteraasin estäjän vasta-aineiden esiintyminen voi lyhentää Cebitor-valmisteen puoliintumisaikaa merkittävästi. Tällaisissa tilanteissa on suositeltavaa mitata C1-esteraasin estäjän saanto (toiminnallisen aktiivisuuden mittaus), jos epäillään tehon puutetta. Antotapa Cebitor annetaan injektiona suoraan laskimoon. On suositeltavaa antaa tuote hitaasti, nopeudella 1 ml/min. Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle (vaikuttaville aineille) tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Jos potilaalla on ihmisen C1-esteraasin estäjän vasta-aineita, on otettava huomioon, että hoidon teho saattaa laskea hoidon jatkuessa. Tämä ilmenee angioedeemakohtausten vaikeutumisena ja tihentymisenä. 2000 U:n annos Cebitor-liuosta sisältää enintään 24 mg natriumia (noin 1 mmol). Potilaiden, joilla on ruokavalion natriumrajoitus, tulee ottaa tämä huomioon. Potilailla, joilla on ilmennyt poikkeava reaktio edellisellä veren tai verituotteiden käyttökerralla, voi ilmetä anafylaktinen reaktio. Tällaisia potilaita ei ole suositeltavaa hoitaa tällä tuotteella eikä vastaavasti muilla verituotteilla. Jos tästä säännöstä on pakottavan tarpeen vuoksi poikettava, valmistetta on annettava tarkassa kliinisessä valvonnassa. Ihmisen verestä tai plasmasta valmistettujen lääkkeiden välittämien infektioiden estämiseksi käytetään vakiintuneita toimenpiteitä. Näitä ovat luovuttajien valinta, yksittäisten luovutusten ja plasmapoolien tutkiminen tiettyjen infektiomarkkereiden suhteen sekä viruksia tehokkaasti inaktivoivat ja poistavat valmistusvaiheet. Tästä huolimatta taudinaiheuttajien siirtymismahdollisuutta ei voida täysin sulkea pois, kun annetaan ihmisen verestä tai plasmasta valmistettuja lääkkeitä. Tämä koskee myös tuntemattomia tai uusia viruksia ja muita patogeeneja. Näiden menetelmien katsotaan tehoavan vaipallisiin viruksiin, kuten HIV, HBV ja HCV, sekä seuraaviin vaipattomiin viruksiin: HAV ja parvovirus B19. Asianmukaisia rokotuksia (hepatiitti A ja B) on harkittava potilailla, jotka saavat säännöllisesti tai toistuvasti ihmisen plasmasta valmistettua C1-esteraasin estäjää. Erityisesti suositellaan, että joka kerta, kun Cebitor-valmistetta annetaan potilaalle, lääkkeen nimi ja eränumero kirjataan, jotta säilytetään yhteys potilaan ja käytetyn valmiste-erän välillä. Cebitor-valmisteen käytöstä lapsille ja iäkkäille on vain rajallisesti kokemusta, samoin kuin sen käytöstä hankinnaisen C1-esteraasin estäjän puutoksen (AAE) hoitoon. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. 7 May 2013 2
4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Raskaus Tietoa ihmisen C1-esteraasin estäjän käytöstä raskaana olevilla naisilla on vain rajallisesti. Cebitor on ihmisen plasman fysiologinen osa. Näin ollen eläimillä ei ole tehty lisääntymis- ja kehitystoksisuustutkimuksia, eikä ihmisillä odoteta esiintyvän haittavaikutuksia hedelmällisyyteen eikä ennen syntymää tai sen jälkeen tapahtuvaan kehitykseen. Tästä johtuen Cebitor-valmistetta tulee käyttää raskauden aikana vain kun sen käyttö on aiheellista. Imetys Ei tiedetä, erittyykö Cebitor äidinmaitoon. Harkittaessa imetyksen jatkamista/keskeyttämistä tai Cebitor-hoidon keskeyttämistä/siitä pidättäytymistä on otettava huomioon imetyksen hyöty lapselle ja Cebitor-hoidon hyöty äidille. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. 4.8 Haittavaikutukset Seuraavassa esitetyt haittavaikutukset perustuvat lääkevalmisteen markkinoille tulon jälkeisiin käyttökokemuksiin sekä tieteelliseen kirjallisuuteen. Esiintyvyydet on kuvattu seuraavan vakiintuneen yleisyysluokituksen mukaan: Hyvin yleinen 1/10 Yleinen 1/100 ja < 1/10 Melko harvinainen 1/1 000 ja < 1/100 Harvinainen 1/10 000 ja < 1/1 000 Hyvin harvinainen < 1/10 000 (yksittäiset raportoidut tapaukset mukaan lukien) Elinluokka Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Immuunijärjestelmä Hyvin yleinen Yleinen Melko harvinainen Harvinainen Lämmön nousu, reaktiot antopaikassa (esim. ihottuma) Allergiset tai anafylaktiset reaktiot (esim. takykardia, hyper- tai hypotensio, punoitus, nokkosihottuma, hengenahdistus, päänsärky, huimaus ja pahoinvointi) Hyvin harvinainen Tartuntatautien aiheuttajia koskevasta turvallisuudesta on tietoa kohdassa 4.4. 4.9 Yliannostus C1-esteraasin estäjän yliannostuksesta johtuvia oireita ei ole raportoitu. 7 May 2013 3
5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Hereditaarisen angioödeeman hoitoon tarkoitetut lääkkeet, proteiini-c1 estäjät; ATC-koodi: B06AC01 C1-esteraasin estäjä on normaali ihmisveren aineosa ja yksi seriiniproteaasin estäjistä ( serpiineistä ). Proteiini toimii komplementtijärjestelmän ja kontaktijärjestelmän estäjänä (sisäinen hyytymisjärjestelmä). Komplementtijärjestelmän estyminen aiheutuu C1-esteraasin estäjän sitoutumisesta komplementtijärjestelmän ensimmäisen komponentin kahteen aktiiviseen alayksikköön (C1r ja C1s). Kontaktijärjestelmä estyy tekijään XIIa ja kallikreiiniin sitoutumalla. C1-esteraasin estäjän puuttuminen tai sen alentunut pitoisuus tai elimistön oman C1-esteraasin estäjän riittämätön aktiivisuus johtaa ajoittaisiin kohtauksiin, joissahallitsevina oireina ovat turvotukset. Ilmiöstä käytetään nimitystä perinnöllinen angioedeema. Cebitor-valmistetta käytetään näiden oireiden ennaltaehkäisyssä ja akuutissa hoidossa täydentävänä hoitokeinona. Cebitor-valmisteen käytöstä lapsilla ei ole kliinisiä tutkimuksia. C1-esteraasin estäjien tehokkuudesta ja turvallisuudesta alle 12-vuotiailla lapsilla on olemassa vain rajallisesti tietoa. Annostusta 10 20 U C1-esteraasin estäjää painokiloa kohti tai vaihtoehtoisesti 500 U:n annosta enintään 50 kg painavilla potilailla ja 1000 U:n annosta 50 100 kg painavilla potilailla on käytetty ilman turvallisuusongelmia akuuttien kohtausten hoitoon lapsilla, joilla on perinnöllinen angioedeema (HAE). Kokemukset Cebitor-valmisteen käytöstä preoperatiivisessa ennaltaehkäisyssä ovat rajalliset potilailla, joilla on synnynnäisen C1-esteraasin estäjän puutos. Cebitor-valmisteen ja C1-esteraasin estäjävalmisteiden käytöstä potilailla, joilla on hankinnainen angioedeema, on hyvin rajallisesti tietoa. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen: Cebitor annetaan laskimoon, joten imeytymisvaihetta ei ole. Näin potilaalle annetun Cebitorvalmisteen hyötyosuus on 100 %. Jakautuminen: Injektion jälkeen in vivo -saanto on 100 %. Näennäinen jakautumistilavuus on 3,1 litraa ± 0,1 litraa. Eliminaatio: Eliminaatiomekanismista kehossa tiedetään vain vähän, mutta kokeellisten tietojen perusteella se noudattaa yksivaiheista laskevaa käyrää, joka on yhtenevä avoimen yksitilamallin kanssa. Eliminaation puoliintumisajaksi on määritetty 42 tuntia. Keskimääräinen viipymä (eliminoitumisaika 62,3 %:lle annetusta C1-esteraasin estäjäannoksesta; vastaa eliminaation puoliintumisaikaa, mutta on riippumaton käytetystä mallista) on 65 tuntia. Tämä koskee yhtä lailla henkilöitä, joilla on C1- esteraasin estäjän puutos, kuin niitä, joilla puutosta ei ole. Puhdistuma ihmisellä on 0,053 litraa/h. Synnynnäisen ja hankinnaisen angioedeeman akuutti hoito ja preoperatiivinen ennaltaehkäisy C1- esteraasin estäjällä ovat korvaushoitoa. Näin ollen C1-esteraasin estäjänpitoisuus plasmassa ei ole vain farmakokineettinen parametri, vaan myös ensisijainen farmakodynaaminen parametri. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta 7 May 2013 4
C1-esteraasin estäjä esiintyy normaalisti ihmisen elimistössä. Toksisuustutkimukset eläimillä eivät ole luotettavia, koska suurista annoksista aiheutuu verenkierron ylikuormitusta. Alkio- /sikiötoksisuustutkimukset eivät ole käyttökelpoisia vasta-aineiden muodostumisen ja niiden aiheuttamien häiriöiden vuoksi. Turvallisuusfarmakologiaa, toistuvien annosten toksisuutta, genotoksisuutta, karsinogeenista potentiaalia ja lisääntymis- ja kehitystoksisuusvaikutuksia koskevia prekliinisiä tutkimuksia ei ole tehty. Cebitor-valmisteen kehitystyön aikana tutkittiin mahdollista tuotteen antamisen jälkeistä verenpaineen laskua rotissa, neo-antigeenien muodostumista kaneissa ja trombogeenisten vaikutusten esiintymistä (Wesslerin koe). Näissä tutkimuksissa ei havaittu haittavaikutuksia. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Kuiva-aine: natriumkloridi, sakkaroosi, natriumsitraatti, L-valiini, L-alaniini, L-treoniini Liuotin: injektionesteisiin käytettävä vesi. 6.2 Yhteensopimattomuudet Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muihin lääkevalmisteisiin kuin niihin, jotka on mainittu kohdassa 6.6. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. Mikrobiologisista syistä valmiste tulisi käyttää välittömästi. Valmisteen fysikaalis-kemiallisen säilyvyyden on osoitettu olevan 3 tuntia liuotuksesta huoneenlämmössä (15 C - 25 C). 6.4 Säilytys Säilytä alle 25 C. Ei saa jäätyä. Herkkä valolle, pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Cebitor kuiva-aine sisältää 500 U ihmisen C1-esteraasin estäjää injektiopullossa (tyypin I lasia), jossa bromobutyylikumitulppa, alumiinikapseli ja muovinen suojakorkki. Liuotin on injektiopullossa (tyypin I lasia), jossa bromobutyylikumitulppa, alumiinikapseli ja muovinen suojakorkki. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Liuottaminen Kuiva-aine on liuotettava tiettyyn määrään liuotinta (5 ml). Jos valmiste on säilytetty 2 C - 8 C:ssa, Cebitor-pullot ja injektionesteisiin käytettävä vesi on lämmitettävä huoneenlämpöisiksi (15 C - 25 C) ennen valmisteen liuottamista. Valmisteen anto siirtoneulan avulla 1. Poista muovinen suojakorkki sekä vesipullosta että tuotetta sisältävästä pullosta. 7 May 2013 5
2. Desinfioi kummankin pullon kumitulppa alkoholiin (70 %) kastetulla harsotupolla. 3. Poista suojus siirtoneulan toisesta päästä ja työnnä neula liuotinpulloon. Poista tämän jälkeen suojus siirtoneulan toisesta päästä, käännä siirtoneulan sisältävä pullo ylösalaisin ja työnnä vapaana oleva neulan pää välittömästi kuiva-ainepulloon. 4. Kuiva-ainepullon alipaine imee liuottimen pulloon. Suositus: kun liuotin virtaa pullosta toiseen, pidä kuiva-ainepullo kallellaan ja anna veden virrata pullon seinää pitkin. Tämä nopeuttaa tuotteen liukenemista. Kun koko vesimäärä on virrannut pullosta toiseen, tulee tyhjä pullo ja siirtoneula irrottaa yhdellä kertaa. Liukenemisen nopeuttamiseksi kuiva-ainepulloa voidaan pyörittää kevyesti, ja tarvittaessa se voidaan lämmittää 30 C:een lämpötilaan. Pulloa ei saa ravistaa eikä lämpötila saa nousta yli 37 C:een. Jos pullo lämmitetään vesihauteessa, on varmistettava, ettei vesi pääse kosketuksiin suojakorkin ja/tai kumitulpan kanssa. Lähtökohtaisesti kuiva-aineen pitäisi liueta kokonaan 10 minuutissa, jolloin tuloksena on kirkas (väritön-vaaleansininen) liuos; vaaleansinisen värin aiheuttaa keruloplasmiini-plasmaproteiini. Valmiste on tarkastettava silmämääräisesti juuri ennen antoa, jotta varmistetaan, ettei se sisällä hiukkasia tai saostumia. Jos valmiste ei ole täysin liuennut, jos liuos ei ole täysin kirkas tai jos liuos sisältää hiukkasia tai saostumia, valmistetta ei saa antaa potilaalle. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Sanquin Plesmanlaan 125 NL-1066 CX Amsterdam Alankomaat 8. MYYNTILUVAN NUMERO 28760 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 27.4.2011 Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 7.11.2012 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 7 May 2013 6
07.05.2013 7 May 2013 7