LIITE I - VALMISTEYHTEENVETO (direktiivin 65/65/ETY 4a artikla sellaisena kuin se on muutettuna)
Valmisteyhteenveto 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI GONAL-F 75 2. VAIKUTTAVAT AINEET 75 IU humaani follikkelia stimuloivaa hormonia (follitropiini alfa: pinn), joka on tuotettu yhdistelmä-dna-tekniikalla kiinalaisen hamsterin munasarjasoluissa (CHO). Sen spesifinen aktiivisuus on 7000 14000 IU-FSH/mg.* * Tämä spesifisen aktiivisuuden alue heijastaa pikemminkin lääkeaineen voimakkuuden määrittämisessä käytettävän biomääritysmenetelmän epätarkkuutta kuin valmisteessa esiintyviä vaihteluita. 3. LÄÄKEMUOTO Kylmäkuivattu steriili injektiokuiva-aine, joka sekoitetaan yhdistelmäpakkauksen liuottimeen (injektionesteisiin käytettävä vesi). Liuottamisen jälkeen GONAL-F :n ph on 6,5 7,5. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Indikaatiot GONALF-F on tarkoitettu useiden follikkelien samanaikaisen kypsymisen stimulointiin naisilla, joilla halutaan saada aikaan superovulaatio keinoalkuisten lisääntymismenetelmien yhteydessä (esimerkiksi koeputkihedelmöitys (IVF) ja gameetin (GIFT) tai tsygootin (ZIFT) vieminen munanjohtimeen). 4.2 Annostus ja antotapa GONAL-F annetaan injektiona ihon alle. Injektiokuiva-aine sekoitetaan yhdistelmäpakkauksessa olevaan liuotinaineeseen juuri ennen käyttöä. Suurien injektiomäärien välttämiseksi yhteen millilitraan liuotinta voidaan sekoittaa korkeintaan kolme GONAL-F 75 IU kuiva-aineampullia. Tavallinen annostus superovulaation aikaansaamiseksi on 150-225 IU GONAL-F :ää vuorokaudessa kuukautiskierron 2. 3. päivästä lähtien. Hoitoa jatketaan, kunnes follikkelit ovat kypsyneet tarpeeksi (arvioidaan seerumin estrogeenimäärityksellä ja/tai kaikukuvauksella). Annos sovitetaan vasteen mukaan, mutta se ei yleensä ylitä 450 IU/vrk. Yleensä follikkelit ovat kypsyneet riittävästi keskimäärin 10. hoitopäivään mennessä (vaihteluväli 5 20 päivää). Follikkelien lopullisen kypsymisen indusoimiseksi potilaalle annetaan korkeintaan 10 000 IU hcg:tä kertainjektiona 24-48 tuntia viimeisen GONAL-F -injektion jälkeen.
Nykyisin potilaille annetaan yleensä myös gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) agonistia endogeenisen LH-piikin ehkäisemiseksi ja LH-pitoisuuden kontrolloimiseksi. GONAL-F -hoito aloitetaan yleensä noin kaksi viikkoa GnRHagonistihoidon aloittamisen jälkeen ja kumpaakin hoitoa jatketaan, kunnes follikkelit ovat kypsyneet riittävästi. Esimerkiksi kaksi viikkoa kestäneen GnRH-agonistihoidon jälkeen potilaalle annetaan 225 IU:n GONAL-F -annos ensimmäisinä seitsemänä päivänä. Sen jälkeen annos sovitetaan munasarjavasteen perusteella. Kokemukset koeputkihedelmöityksistä osoittavat, että hoidon onnistumisprosentti pysyy yleensä vakaana ensimmäisten neljän yrityksen ajan ja heikkenee sen jälkeen vähitellen. GONAL-F :n ja virtsasta peräisin olevaa FSH:ta sisältävien valmisteiden voimakkuuden vastaavuutta ei ole vahvistettu. GONAL-F :llä tehdyt kliiniset tutkimukset viittaavat kuitenkin siihen, ettei GONAL-F -hoidossa käytettyjen annosten, annosteluohjelmien ja seurantatoimenpiteiden pitäisi erota hoidosta, jossa käytetään virtsasta peräisin olevaa FSH:sta sisältäviä valmisteita. 4.3 Kontraindikaatiot Turvallisuussyistä johtuvat kontraindikaatiot: Raskaus. Suurentuneet munasarjat tai munasarjakysta, silloin kun syynä ei ole munasarjojen monirakkulatauti. Tuntemattomasta syystä johtuva gynekologinen verenvuoto. Munasarja-, kohtu- tai rintasyöpä. Hypotalamuksen ja aivolisäkkeen kasvaimet. Aikaisemmin esiintynyt yliherkkyysreaktio FSH:lle. Riittämättömästä hoitovasteesta johtuvat kontraindikaatiot: Primaari munasarjojen toimintahäiriö. Synnytyselinten epämuodostumat, jotka tekevät normaalin raskauden mahdottomaksi. Kohtumyoomat, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Ennen hoidon aloittamista selvitetään huolellisesti lapsettomuuden syy ja arvioidaan mahdolliset raskauden kontraindikaatiot. Erityisesti hypotyreoosi, lisämunuaiskuoren vajaatoiminta, hyperprolaktinemia ja aivolisäkkeen tai hypotalamuksen kasvaimet suljetaan pois tai hoidetaan asianmukaisesti. Munasarjojen hyperstimulaation vaara on suurentunut potilailla, joille yritetään aikaansaada superovulaatio, sillä siihen liittyy liiallinen estrogeenivaste ja useiden follikkelien samanaikainen kehittyminen. Stimulaatiohoidon aikana munasarjavastetta tulisi seurata huolellisesti kaikukuvauksella varsinkin munasarjojen monirakkulatautia (PCOD) sairastavilla potilailla. Kaikkien follikkelien aspiraatio ennen ovulaatiota saattaa pienentää hyperstimulaation ilmaantuvuutta. Munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä on vakava sairaus, jonka aiheuttamat suuret munasarjakystat saattavat puhjeta. Liian suureen estrogeenivasteeseen liittyy harvoin merkittävää hyperstimulaatiota, ellei potilaalle anneta hcg:tä ovulaation indusoimiseksi. Tällaisissa tapauksissa hcg:tä ei pidä antaa ja yhdyntää on vältettävä vähintään neljän päivän ajan. Keinoalkuisiin lisääntymismenetelmiin liittyvä monisikiöisen raskauden vaara on suhteessa kohtuun tai munanjohtimeen vietyjen munasolujen/alkioiden määrään.
Raskaus päättyy keskenmenoon useammin kuin muulla väestöllä, mutta keskenmenojen määrä on vastaava kuin muiden hedelmällisyyshäiriöiden yhteydessä. GONAL-F :n ei ole ilmoitettu aiheuttaneen yliherkkyyttä. Anafylaktisten reaktioiden mahdollisuus on kuitenkin olemassa erityisesti niillä potilailla, joilla gonadotropiinivalmisteet ovat aiemmin aiheuttaneet yliherkkyysreaktioita. Ensimmäinen Gonal-F -injektio tulee tällöin antaa lääkärin valvonnassa täydessä sydän- ja keuhkotoiminnan elvytysvalmiudessa. Potilas voi halutessaan itse annostella Gonal-F :n tarvittavan pistosohjauksen jälkeen, kun asiantuntija-apua on saatavilla. 4.5 Interaktiot GONAL-F :n samanaikainen käyttö muiden ovulaatiota stimuloivien lääkeaineiden kanssa saattaa voimistaa follikkelivastetta, kun taas aivolisäkkeen desensitaatiota aiheuttavan GnRH-agonistin samanaikainen käyttö voi saada aikaan sen, että GONAL-F -annosta on suurennettava riittävän munasarjavasteen aikaansaamiseksi. GONAL-F :lla ei ole raportoitu yhteensopimattomuutta muiden lääkeaineiden kanssa. GONAL-F :ää ei pidä antaa muihin lääkeaineisiin sekoitettuna samassa lääkeruiskeessa. 4.6 Raskaus ja imetys GONAL-F :ää ei tule antaa raskauden ja imetyksen aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn GONAL-F ei vaikuta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Paikallisia reaktioita (kipu, punoitus ja mustelmat) injektiokohdassa on raportoitu. GONAL-F -hoidon aikana on otettava huomioon munasarjojen hyperstimulaation mahdollisuus. Tämä oireyhtymä voi olla yleisempi munasarjojen monirakkulatautia sairastavilla potilailla. Sen ensioireita ovat alavatsakivut ja niihin mahdollisesti liittyvät pahoinvointi, oksentelu ja painonnousu. Vakavissa, joskin harvinaisissa tapauksissa munasarjojen hyperstimulaatiooireyhtymän aiheuttamaan munasarjojen suurentumiseen voi liittyä nesteen kertymistä vatsa- tai rintaonteloon ja vakavia tromboembolisia komplikaatioita. Viimemainittuja saattaa harvinaisissa tapauksissa esiintyä myös ilman munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymää. Potilaalle on tehtävä huolellinen lääkärintutkimus ja kaikukuvaus, jos tällaisia oireita ilmenee. GONAL-F -hoito on lopetettava ja ovulaation indusoimiseksi annettavasta hcg:stä on luovuttava munasarjavasteen ollessa liiallinen. Tämä vähentää munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymän kehittymisen todennäköisyyttä.
Menotropiinin/ihmisen istukkagonadotropiinin annon yhteydessä on harvinaisissa tapauksissa esiintynyt valtimotromboosia, mikä on mahdollista myös GONAL-F /hcg-hoidon aikana. Raskauden päättyminen keskenmenoon on samaa luokkaa kuin muiden hedelmällisyyshäiriöiden yhteydessä. Kohdunulkoinen raskaus on mahdollinen naisilla, joilla on ollut munanjohdinsairaus. Kliinisissä tutkimuksissa 24 %:lla potilaista esiintyi heidän oman ilmoituksensa mukaan yksi tai useampi keskivaikea tai vaikea GONAL-F -injektion aiheuttama paikallinen reaktio. Kipu oli yleisin paikallisreaktio. Sitä esiintyi yleensä parina ensimmäisenä hoitopäivänä, se ei vaatinut erityishoitoa eikä johtanut hoidon keskeyttämiseen. 4.9 Yliannostus GONAL-F :n yliannostuksen oireita ei tunneta, mutta munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä on todennäköinen yliannostuksen seuraus. Munasarjojen hyperstimulaatiota kuvataan tarkemmin kohdassa "Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet". 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka GONAL-F on yhdistelmä-dna-tekniikalla muunnettujen kiinalaisen hamsterin munasarjasolujen (CHO) tuottamaa follikkelia stimuloivaa hormonia sisältävä valmiste. Tärkein parenteraalisesti annetun FSH:n vaikutus on Graafin follikkelien kypsyminen. 5.2 Farmakokinetiikka Laskimoon annettu GONAL-F jakautuu solunulkoiseen nestetilaan. GONAL-F :n initiaalinen puoliintumisaika on noin 2 tuntia ja terminaalinen puoliintumisaika noin vuorokausi. Steady state - jakautumistilavuus on 10 l ja kokonaispuhdistuma 0,6 l/h. Kahdeksasosa GONAL-F -annoksesta erittyy virtsaan. Lääkkeen absoluuttinen biologinen hyötyosuus subkutaanisen injektion jälkeen on noin 70 %. Toistuvien injektioiden jälkeen GONAL-F kumuloituu kolminkertaisesti steady state -tasolle 3-4 päivän kuluessa. GONAL-F -hoidon on osoitettu stimuloivan tehokkaasti follikkelikehitystä ja steroidogeneesiä, vaikka endogeeninen gonadotropiinieritys on matala eikä LH-pitoisuutta ole mitattavissa.
5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Laajoissa akuuteissa ja kroonisissa (jopa 13 viikkoa) toksisuus-, mutageenisuus- ja eläinkokeissa (koira, rotta, apina) ei todettu merkittäviä löydöksiä. Pitkään farmakologisia annoksia follitropiini alfaa ( 40 IU/kg/vrk) saaneilla rotilla on todettu alentunutta fertiliteettiä. Suurina annoksina follitropiini alfa ( 5 IU/kg/vrk) vähensi elinkykyisten sikiöiden määrää ilman teratogeenisia vaikutuksia ja aiheutti samanlaisia synnytyshäiriöitä kuin u-hmg. Näiden tietojen kliininen merkitys on kuitenkin vähäinen, koska raskaus on Gonal-F :n käytön vasta-aihe. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Sakkaroosi Mononatriumdivetyfosfaatti Dinatriumfosfaatti Fosforihappo Natriumhydroksidi 6.2 Yhteensopimattomuus GONAL-F :llä ei ole tunnettua kemiallista yhteensopimattomuutta. 6.3 Kelpoisuusaika Kylmäkuivattu kuiva-aine on stabiili 12 kuukauden ajan, kun sitä säilytetään alle +25 C:n lämpötilassa valolta suojattuna. 6.4 Säilytys Säilytetään valolta suojattuna korkeintaan +25 C:ssa.
6.5 Pakkaukset ja valmisteen kuvaus Kylmäkuivattu kuiva-aine Pakkaus: Kirkas neutraali lasiampulli - Kirkas neutraali injektiopullo. Sisältö: Follitropiini alfa 75 IU Sakkaroosi Mononatriumdivetyfosfaatti Dinatriumvetyfosfaatti Fosforihapppo Natriumhydroksidi Typpi Liuotinaineampulli Pakkaus: Kirkas neutraali lasiampulli Sisältö: Injektionesteisiin käytettävä vesi 1 ml 6.6 Käsittelyohjeet GONAL-F annetaan yhtenä annoksena. GONAL-F tulisi injisoida heti, kun liuos on käyttövalmis, jotta mahdollinen FSH:n joutuminen hukkaan liuoksen tarttuessa ruiskepulloon olisi mahdollisimman vähäistä. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA SERONO LABORATORIES (UK) Ltd 99 Bridge Road East Welwyn Garden City, Herts/AL7 1BG GB Toukokuu 1995
Valmisteyhteenveto 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI GONAL-F 150 2. VAIKUTTAVAT AINEET 150 IU humaani follikkelia stimuloivaa hormonia (follitropiini alfa: pinn), joka on tuotettu yhdistelmä-dna-tekniikalla kiinalaisen hamsterin munasarjasoluissa (CHO). Sen spesifinen aktiivisuus on 7000 14000 IU-FSH/mg.* * Tämä spesifisen aktiivisuuden alue heijastaa pikemminkin lääkeaineen voimakkuuden määrittämisessä käytettävän biomääritysmenetelmän epätarkkuutta kuin valmisteessa esiintyviä vaihteluita. 3. LÄÄKEMUOTO Kylmäkuivattu steriili injektiokuiva-aine, joka sekoitetaan yhdistelmäpakkauksen liuottimeen (injektionesteisiin käytettävä vesi). Liuottamisen jälkeen GONAL-F :n ph on 6,5 7,5. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Indikaatiot GONALF-F on tarkoitettu useiden follikkelien samanaikaisen kypsymisen stimulointiin naisilla, joilla halutaan saada aikaan superovulaatio keinoalkuisten lisääntymismenetelmien yhteydessä (esimerkiksi koeputkihedelmöitys (IVF) ja gameetin (GIFT) tai tsygootin (ZIFT) vieminen munanjohtimeen). 4.2 Annostus ja antotapa GONAL-F annetaan injektiona ihon alle. Injektiokuiva-aine sekoitetaan yhdistelmäpakkauksessa olevaan liuotinaineeseen juuri ennen käyttöä. Suurien injektiomäärien välttämiseksi yhteen millilitraan liuotinta voidaan sekoittaa korkeintaan kolme GONAL-F 150 IU kuiva-aineampullia. Tavallinen annostus superovulaation aikaansaamiseksi on 150-225 IU GONAL-F :ää vuorokaudessa kuukautiskierron 2. 3. päivästä lähtien. Hoitoa jatketaan, kunnes follikkelit ovat kypsyneet tarpeeksi (arvioidaan seerumin estrogeenimäärityksellä ja/tai kaikukuvauksella). Annos sovitetaan vasteen mukaan, mutta se ei yleensä ylitä 450 IU/vrk. Yleensä follikkelit ovat kypsyneet riittävästi keskimäärin 10. hoitopäivään mennessä (vaihteluväli 5 20 päivää). Follikkelien lopullisen kypsymisen indusoimiseksi potilaalle annetaan korkeintaan 10 000 IU hcg:tä kertainjektiona 24-48 tuntia viimeisen GONAL-F -injektion jälkeen. Nykyisin potilaille annetaan yleensä myös gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) agonistia endogeenisen LH-piikin ehkäisemiseksi ja
LH-pitoisuuden kontrolloimiseksi. GONAL-F -hoito aloitetaan yleensä noin kaksi viikkoa GnRHagonistihoidon aloittamisen jälkeen ja kumpaakin hoitoa jatketaan, kunnes follikkelit ovat kypsyneet riittävästi. Esimerkiksi kaksi viikkoa kestäneen GnRH-agonistihoidon jälkeen potilaalle annetaan 225 IU:n GONAL-F -annos ensimmäisinä seitsemänä päivänä. Sen jälkeen annos sovitetaan munasarjavasteen perusteella. Kokemukset koeputkihedelmöityksistä osoittavat, että hoidon onnistumisprosentti pysyy yleensä vakaana ensimmäisten neljän yrityksen ajan ja heikkenee sen jälkeen vähitellen. GONAL-F :n ja virtsasta peräisin olevaa FSH:ta sisältävien valmisteiden voimakkuuden vastaavuutta ei ole vahvistettu. GONAL-F :llä tehdyt kliiniset tutkimukset viittaavat kuitenkin siihen, ettei GONAL-F -hoidossa käytettyjen annosten, annosteluohjelmien ja seurantatoimenpiteiden pitäisi erota hoidosta, jossa käytetään virtsasta peräisin olevaa FSH:sta sisältäviä valmisteita. 4.3 Kontraindikaatiot Turvallisuussyistä johtuvat kontraindikaatiot: Raskaus. Suurentuneet munasarjat tai munasarjakysta, silloin kun syynä ei ole munasarjojen monirakkulatauti. Tuntemattomasta syystä johtuva gynekologinen verenvuoto. Munasarja-, kohtu- tai rintasyöpä. Hypotalamuksen ja aivolisäkkeen kasvaimet. Aikaisemmin esiintynyt yliherkkyysreaktio FSH:lle. Riittämättömästä hoitovasteesta johtuvat kontraindikaatiot: Primaari munasarjojen toimintahäiriö. Synnytyselinten epämuodostumat, jotka tekevät normaalin raskauden mahdottomaksi. Kohtumyoomat, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Ennen hoidon aloittamista selvitetään huolellisesti lapsettomuuden syy ja arvioidaan mahdolliset raskauden kontraindikaatiot. Erityisesti hypotyreoosi, lisämunuaiskuoren vajaatoiminta, hyperprolaktinemia ja aivolisäkkeen tai hypotalamuksen kasvaimet suljetaan pois tai hoidetaan asianmukaisesti. Munasarjojen hyperstimulaation vaara on suurentunut potilailla, joille yritetään aikaansaada superovulaatio, sillä siihen liittyy liiallinen estrogeenivaste ja useiden follikkelien samanaikainen kehittyminen. Stimulaatiohoidon aikana munasarjavastetta tulisi seurata huolellisesti kaikukuvauksella varsinkin munasarjojen monirakkulatautia (PCOD) sairastavilla potilailla. Kaikkien follikkelien aspiraatio ennen ovulaatiota saattaa pienentää hyperstimulaation ilmaantuvuutta. Munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä on vakava sairaus, jonka aiheuttamat suuret munasarjakystat saattavat puhjeta. Liian suureen estrogeenivasteeseen liittyy harvoin merkittävää hyperstimulaatiota, ellei potilaalle anneta hcg:tä ovulaation indusoimiseksi. Tällaisissa tapauksissa hcg:tä ei pidä antaa ja yhdyntää on vältettävä vähintään neljän päivän ajan. Keinoalkuisiin lisääntymismenetelmiin liittyvä monisikiöisen raskauden vaara on suhteessa kohtuun tai munanjohtimeen vietyjen munasolujen/alkioiden määrään. Raskaus päättyy keskenmenoon useammin kuin muulla väestöllä, mutta keskenmenojen määrä on vastaava kuin muiden hedelmällisyyshäiriöiden yhteydessä.
GONAL-F :n ei ole ilmoitettu aiheuttaneen yliherkkyyttä. Anafylaktisten reaktioiden mahdollisuus on kuitenkin olemassa erityisesti niillä potilailla, joilla gonadotropiinivalmisteet ovat aiemmin aiheuttaneet yliherkkyysreaktioita. Ensimmäinen Gonal-F -injektio tulee tällöin antaa lääkärin valvonnassa täydessä sydän- ja keuhkotoiminnan elvytysvalmiudessa. Potilas voi halutessaan itse annostella Gonal-F :n tarvittavan pistosohjauksen jälkeen, kun asiantuntija-apua on saatavilla. 4.5 Interaktiot GONAL-F :n samanaikainen käyttö muiden ovulaatiota stimuloivien lääkeaineiden kanssa saattaa voimistaa follikkelivastetta, kun taas aivolisäkkeen desensitaatiota aiheuttavan GnRH-agonistin samanaikainen käyttö voi saada aikaan sen, että GONAL-F -annosta on suurennettava riittävän munasarjavasteen aikaansaamiseksi. GONAL-F :lla ei ole raportoitu yhteensopimattomuutta muiden lääkeaineiden kanssa. GONAL-F :ää ei pidä antaa muihin lääkeaineisiin sekoitettuna samassa lääkeruiskeessa. 4.6 Raskaus ja imetys GONAL-F :ää ei tule antaa raskauden ja imetyksen aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn GONAL-F ei vaikuta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Paikallisia reaktioita (kipu, punoitus ja mustelmat) injektiokohdassa on raportoitu. GONAL-F -hoidon aikana on otettava huomioon munasarjojen hyperstimulaation mahdollisuus. Tämä oireyhtymä voi olla yleisempi munasarjojen monirakkulatautia sairastavilla potilailla. Sen ensioireita ovat alavatsakivut ja niihin mahdollisesti liittyvät pahoinvointi, oksentelu ja painonnousu. Vakavissa, joskin harvinaisissa tapauksissa munasarjojen hyperstimulaatiooireyhtymän aiheuttamaan munasarjojen suurentumiseen voi liittyä nesteen kertymistä vatsa- tai rintaonteloon ja vakavia tromboembolisia komplikaatioita. Viimemainittuja saattaa harvinaisissa tapauksissa esiintyä myös ilman munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymää. Potilaalle on tehtävä huolellinen lääkärintutkimus ja kaikukuvaus, jos tällaisia oireita ilmenee.
GONAL-F -hoito on lopetettava ja ovulaation indusoimiseksi annettavasta hcg:stä on luovuttava munasarjavasteen ollessa liiallinen. Tämä vähentää munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymän kehittymisen todennäköisyyttä. Menotropiinin/ihmisen istukkagonadotropiinin annon yhteydessä on harvinaisissa tapauksissa esiintynyt valtimotromboosia, mikä on mahdollista myös GONAL-F /hcg-hoidon aikana. Raskauden päättyminen keskenmenoon on samaa luokkaa kuin muiden hedelmällisyyshäiriöiden yhteydessä. Kohdunulkoinen raskaus on mahdollinen naisilla, joilla on ollut munanjohdinsairaus. Kliinisissä tutkimuksissa 24 %:lla potilaista esiintyi heidän oman ilmoituksensa mukaan yksi tai useampi keskivaikea tai vaikea GONAL-F -injektion aiheuttama paikallinen reaktio. Kipu oli yleisin paikallisreaktio. Sitä esiintyi yleensä parina ensimmäisenä hoitopäivänä, se ei vaatinut erityishoitoa eikä johtanut hoidon keskeyttämiseen. 4.9 Yliannostus GONAL-F :n yliannostuksen oireita ei tunneta, mutta munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä on todennäköinen yliannostuksen seuraus. Munasarjojen hyperstimulaatiota kuvataan tarkemmin kohdassa "Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet". 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka GONAL-F on yhdistelmä-dna-tekniikalla muunnettujen kiinalaisen hamsterin munasarjasolujen (CHO) tuottamaa follikkelia stimuloivaa hormonia sisältävä valmiste. Tärkein parenteraalisesti annetun FSH:n vaikutus on Graafin follikkelien kypsyminen. 5.2 Farmakokinetiikka Laskimoon annettu GONAL-F jakautuu solunulkoiseen nestetilaan. GONAL-F :n initiaalinen puoliintumisaika on noin 2 tuntia ja terminaalinen puoliintumisaika noin vuorokausi. Steady state - jakautumistilavuus on 10 l ja kokonaispuhdistuma 0,6 l/h. Kahdeksasosa GONAL-F -annoksesta erittyy virtsaan. Lääkkeen absoluuttinen biologinen hyötyosuus subkutaanisen injektion jälkeen on noin 70 %. Toistuvien injektioiden jälkeen GONAL-F kumuloituu kolminkertaisesti steady state -tasolle 3-4 päivän kuluessa. GONAL-F -hoidon on osoitettu stimuloivan tehokkaasti follikkelikehitystä ja steroidogeneesiä, vaikka endogeeninen gonadotropiinieritys on matala eikä LH-pitoisuutta ole mitattavissa.
5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Laajoissa akuuteissa ja kroonisissa (jopa 13 viikkoa) toksisuus-, mutageenisuus- ja eläinkokeissa (koira, rotta, apina) ei todettu merkittäviä löydöksiä. Pitkään farmakologisia annoksia follitropiini alfaa ( 40 IU/kg/vrk) saaneilla rotilla on todettu alentunutta fertiliteettiä. Suurina annoksina follitropiini alfa ( 5 IU/kg/vrk) vähensi elinkykyisten sikiöiden määrää ilman teratogeenisia vaikutuksia ja aiheutti samanlaisia synnytyshäiriöitä kuin u-hmg. Näiden tietojen kliininen merkitys on kuitenkin vähäinen, koska raskaus on Gonal-F :n käytön vasta-aihe. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Sakkaroosi Mononatriumdivetyfosfaatti Dinatriumfosfaatti Fosforihappo Natriumhydroksidi 6.2 Yhteensopimattomuus GONAL-F :llä ei ole tunnettua kemiallista yhteensopimattomuutta. 6.3 Kelpoisuusaika Kylmäkuivattu kuiva-aine on stabiili 12 kuukauden ajan, kun sitä säilytetään alle +25 C:n lämpötilassa valolta suojattuna. 6.4 Säilytys Säilytetään valolta suojattuna korkeintaan +25 C:ssa.
6.5 Pakkaukset ja valmisteen kuvaus Kylmäkuivattu kuiva-aine Pakkaus: Kirkas neutraali lasiampulli - Kirkas neutraali injektiopullo. Sisältö: Follitropiini alfa 150 IU Sakkaroosi Mononatriumdivetyfosfaatti Dinatriumvetyfosfaatti Fosforihapppo Natriumhydroksidi Typpi Liuotinaineampulli Pakkaus: Kirkas neutraali lasiampulli Sisältö: Injektionesteisiin käytettävä vesi 1 ml 6.6 Käsittelyohjeet GONAL-F annetaan yhtenä annoksena. GONAL-F tulisi injisoida heti, kun liuos on käyttövalmis, jotta mahdollinen FSH:n joutuminen hukkaan liuoksen tarttuessa ruiskepulloon olisi mahdollisimman vähäistä. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA SERONO LABORATORIES (UK) Ltd 99 Bridge Road East Welwyn Garden City, Herts/AL7 1BG GB Toukokuu 1995
LIITE II - LUVAT JA EHDOTUS MARKKINOILLE SAATTAMISTA KOSKEVAN LUVAN EDELLYTYKSIKSI
A - VALMISTUSLUVAN HALTIJA(T) Serono Pharma S.p.A. Via de Blasio, Zona industriale di Modugno, 70123 Bari, Italia. Luvan myöntänyt Ministero della Sanità, Rooma, Italia 4 päivänä tammikuuta 1993. B - EHDOTETUT TOIMITTAMISTA JA KÄYTTÖÄ KOSKEVAT EHDOT Lääkevalmiste, jolta vaaditaan rajoitettua lääkemääräystä, joka voidaan uusia. C - MYYNNTYLUVAN HALTIJAA KOSKEVAT ERITYISVELVOITTEET Hakija jättää EMEAlle 31 päivään lokakuuta 1995 mennessä Yhdysvalloissa suoritetun koeputkihedelmöitystutkimuksen N:o GF 5533 loppukertomuksen. Yrityksen on säännöllisesti toimitettava erityiset laatua koskevat tiedot uudelleen tarkasteltaviksi ja; jätettävä tiedot annetussa määräajassa euroopan lääkearviointivirasto (EMEA) (vrt. arviointilausunto CPMP/153/95 versio 1). /
LIITE III - MERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE
A- MERKINNÄT
Box/Pakkaus GONAL-F 75 IU Follitropin. alpha Injektionssubstans/Injektiokuiva-aine 1x (I+II) Ampull/Ampulli Beredd lösning bör användas omedelbart./ Valmis liuos käytettävä välittömästi./ Tilberedt oplösning bör anvendes straks. Ljuskänsligt, förvaras i kartongen./ Valonarkaa, säilytettävä kotelossa./ Lysfølsomt, bør opbevares i karton. Sats nr/erä nro/batch nr: Anv. för/käyt. ennen/anv. før: sc Vnr 00 00 00 För subkutan injektion./ihonalaisena pistoksena./til subkutan injektion Förvaras oåtkomligt för barn./ Ej lasten ulottuville./ Opbevares utilgængeligt for børn. I. Follitropin. alpha 75 IU Sacchar. 30 mg Dinatr. phosph. dihydr. 1,11 mg Natr. dihydrogenophosph. monohydr. 0,45 mg Acid. phosphor. Natr. hydroxid. II. Aqua ad iniect. ad 1 ml Serono Laboratories (UK) Ltd, GB Ampull/Ampulli/ GONAL-F 75 IU Batch nr: Anv.för/ Käyt. ennen: Serono
Box/Pakkaus GONAL-F 75 IU Follitropin. alpha Injektionssubstans/Injektiokuiva-aine 3x (I+II) Ampull/Ampulli Beredd lösning bör användas omedelbart./ Valmis liuos käytettävä välittömästi./ Tilberedt oplösning bör anvendes straks. Ljuskänsligt, förvaras i kartongen./ Valonarkaa, säilytettävä kotelossa./ Lysfølsomt, bør opbevares i karton. Sats nr/erä nro/batch nr: Anv. för/käyt. ennen/anv. før: sc Vnr 00 00 00 För subkutan injektion./ihonalaisena pistoksena./til subkutan injektion Förvaras oåtkomligt för barn./ Ej lasten ulottuville./ Opbevares utilgængeligt for børn. I. Follitropin. alpha 75 IU Sacchar. 30 mg Dinatr. phosph. dihydr. 1,11 mg Natr. dihydrogenophosph. monohydr. 0,45 mg Acid. phosphor. Natr. hydroxid. II. Aqua ad iniect. ad 1 ml Serono Laboratories (UK) Ltd, GB Ampull/Ampulli/ GONAL-F 75 IU Batch nr: Anv.för/ Käyt. ennen: Serono
Box/Pakkaus GONAL-F 75 IU Follitropin. alpha Injektionssubstans/Injektiokuiva-aine 5x (I+II) Ampull/Ampulli Beredd lösning bör användas omedelbart./ Valmis liuos käytettävä välittömästi./ Tilberedt oplösning bör anvendes straks. Ljuskänsligt, förvaras i kartongen./ Valonarkaa, säilytettävä kotelossa./ Lysfølsomt, bør opbevares i karton. Sats nr/erä nro/batch nr: Anv. för/käyt. ennen/anv. før: sc Vnr 00 00 00 För subkutan injektion./ihonalaisena pistoksena./til subkutan injektion Förvaras oåtkomligt för barn./ Ej lasten ulottuville./ Opbevares utilgængeligt for børn. I. Follitropin. alpha 75 IU Sacchar. 30 mg Dinatr. phosph. dihydr. 1,11 mg Natr. dihydrogenophosph. monohydr. 0,45 mg Acid. phosphor. Natr. hydroxid. II. Aqua ad iniect. ad 1 ml Serono Laboratories (UK) Ltd, GB Ampull/Ampulli/ GONAL-F 75 IU Batch nr: Anv.för/ Käyt. ennen: Serono
Box/Pakkaus GONAL-F 75 IU Follitropin. alpha Injektionssubstans/Injektiokuiva-aine 10x (I+II) Ampull/Ampulli Beredd lösning bör användas omedelbart./ Valmis liuos käytettävä välittömästi./ Tilberedt oplösning bör anvendes straks. Ljuskänsligt, förvaras i kartongen./ Valonarkaa, säilytettävä kotelossa./ Lysfølsomt, bør opbevares i karton. Sats nr/erä nro/batch nr: Anv. för/käyt. ennen/anv. før: sc Vnr 08 33 60 För subkutan injektion./ihonalaisena pistoksena./til subkutan injektion Förvaras oåtkomligt för barn./ Ej lasten ulottuville./ Opbevares utilgængeligt for børn. I. Follitropin. alpha 75 IU Sacchar. 30 mg Dinatr. phosph. dihydr. 1,11 mg Natr. dihydrogenophosph. monohydr. 0,45 mg Acid. phosphor. Natr. hydroxid. II. Aqua ad iniect. ad 1 ml Serono Laboratories (UK) Ltd, GB Ampull/Ampulli/ GONAL-F 75 IU Batch nr: Anv.för/ Käyt. ennen: Serono
Box/Pakkaus GONAL-F 75 IU Follitropin. alpha Injektionssubstans/Injektiokuiva-aine 1 x (I+II) Injektionsflaska/Injectiopullo/Haetteglas/Hetteglas Beredd lösning bör användas omedelbart./ Valmis liuos käytettävä välittömästi./ Tilberedt oplösning bör anvendes straks. Ljuskänsligt, förvaras i kartongen./ Valonarkaa, säilytettävä kotelossa./ Lysfølsomt, bør opbevares i karton. Sats nr/erä nro/batch nr: Anv. för/käyt. ennen/anv. før: sc Vnr 00 00 00 För subkutan injektion./ihonalaisena pistoksena./til subkutan injektion Förvaras oåtkomligt för barn./ Ej lasten ulottuville./ Opbevares utilgængeligt for børn. I. Follitropin. alpha 75 IU Sacchar. 30 mg Dinatr. phosph. dihydr. 1,11 mg Natr. dihydrogenophosph. monohydr. 0,45 mg Acid. phosphor. Natr. hydroxid. II. Aqua ad iniect. ad 1 ml Serono Laboratories (UK) Ltd, GB Injektionsflaska/Ruiskepullo/Hætteglas/Hetteglass GONAL-F 75 IU Batch nr: Anv.för/ Käyt. ennen: Serono
Box/Pakkaus GONAL-F 75 IU Follitropin. alpha Injektionssubstans/Injektiokuiva-aine 3 x (I+II) Injektionsflaska/Injectiopullo/Haetteglas/Hetteglas Beredd lösning bör användas omedelbart./ Valmis liuos käytettävä välittömästi./ Tilberedt oplösning bör anvendes straks. Ljuskänsligt, förvaras i kartongen./ Valonarkaa, säilytettävä kotelossa./ Lysfølsomt, bør opbevares i karton. Sats nr/erä nro/batch nr: Anv. för/käyt. ennen/anv. før: sc Vnr 00 00 00 För subkutan injektion./ihonalaisena pistoksena./til subkutan injektion Förvaras oåtkomligt för barn./ Ej lasten ulottuville./ Opbevares utilgængeligt for børn. I. Follitropin. alpha 75 IU Sacchar. 30 mg Dinatr. phosph. dihydr. 1,11 mg Natr. dihydrogenophosph. monohydr. 0,45 mg Acid. phosphor. Natr. hydroxid. II. Aqua ad iniect. ad 1 ml Serono Laboratories (UK) Ltd, GB Injektionsflaska/Ruiskepullo/Hætteglas/Hetteglass GONAL-F 75 IU Batch nr: Anv.för/ Käyt. ennen: Serono
Box/Pakkaus GONAL-F 75 IU Follitropin. alpha Injektionssubstans/Injektiokuiva-aine 5 x (I+II) Injektionsflaska/Injectiopullo/Haetteglas/Hetteglas Beredd lösning bör användas omedelbart./ Valmis liuos käytettävä välittömästi./ Tilberedt oplösning bör anvendes straks. Ljuskänsligt, förvaras i kartongen./ Valonarkaa, säilytettävä kotelossa./ Lysfølsomt, bør opbevares i karton. Sats nr/erä nro/batch nr: Anv. för/käyt. ennen/anv. før: sc Vnr 00 00 00 För subkutan injektion./ihonalaisena pistoksena./til subkutan injektion Förvaras oåtkomligt för barn./ Ej lasten ulottuville./ Opbevares utilgængeligt for børn. I. Follitropin. alpha 75 IU Sacchar. 30 mg Dinatr. phosph. dihydr. 1,11 mg Natr. dihydrogenophosph. monohydr. 0,45 mg Acid. phosphor. Natr. hydroxid. II. Aqua ad iniect. ad 1 ml Serono Laboratories (UK) Ltd, GB Injektionsflaska/Ruiskepullo/Hætteglas/Hetteglass GONAL-F 75 IU Batch nr: Anv.för/ Käyt. ennen: Serono
Box/Pakkaus GONAL-F 75 IU Follitropin. alpha Injektionssubstans/Injektiokuiva-aine 10 x (I+II) Injektionsflaska/Injectiopullo/Haetteglas/Hetteglas Beredd lösning bör användas omedelbart./ Valmis liuos käytettävä välittömästi./ Tilberedt oplösning bör anvendes straks. Ljuskänsligt, förvaras i kartongen./ Valonarkaa, säilytettävä kotelossa./ Lysfølsomt, bør opbevares i karton. Sats nr/erä nro/batch nr: Anv. för/käyt. ennen/anv. før: sc Vnr 00 00 00 För subkutan injektion./ihonalaisena pistoksena./til subkutan injektion Förvaras oåtkomligt för barn./ Ej lasten ulottuville./ Opbevares utilgængeligt for børn. I. Follitropin. alpha 75 IU Sacchar. 30 mg Dinatr. phosph. dihydr. 1,11 mg Natr. dihydrogenophosph. monohydr. 0,45 mg Acid. phosphor. Natr. hydroxid. II. Aqua ad iniect. ad 1 ml Serono Laboratories (UK) Ltd, GB Injektionsflaska/Ruiskepullo/Hætteglas/Hetteglass GONAL-F 75 IU Batch nr: Anv.för/ Käyt. ennen: Serono