LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 4

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Osteogeeninen proteiini 1 Howmedica International S. de R. L. 3,5 mg implantaatiokuiva-aine, suspensiota varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Kukin pullo sisältää 3,5 mg rekombinanttia humaania osteogeenista proteiini 1: BMP-7:ä naudan kollageenissa (bioresorboituva tukirakenne). Kukin pullo sisältää 1 g kuiva-ainetta. Osteogeeninen proteiini 1 Howmedica International S. de R. L. on kylmäkuivattu jauhe, joka valmistetaan käyttövalmiiksi lisäämällä ennen käyttöä 2 3 ml:a steriiliä 9 mg/ml keittosuolainjektionesteliuosta (0,9 % w/v). Rekombinanttia humaania osteogeenista proteiini 1: BMP-7 saadaan rekombinanteista kiinanhamsterin munasarja(cho)-soluista. Naudan kollageeni saadaan diafysiaalisesta luusta ja se on pääasiassa tyyppiä I. Apuaineet, katso 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Implantaatiokuiva-aine, suspensiota varten. Osteogeeninen proteiini 1 Howmedica International S. de R. L. on valkoinen tai kellertävä hienorakeinen jauhe. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Lääkevalmiste on tarkoitettu vamman seurauksena syntyneiden, vähintään 9 kuukauden ajan luutumattomina olleiden sääriluun murtumien hoitoon potilaille, joiden luusto on täysin kehittynyt, tapauksissa joissa aikaisempi omaluusiirrehoito on epäonnistunut tai tapauksissa, joihin omaluusiirteen käyttö ei sovellu. 4.2 Annostus ja antotapa Lääkevalmistetta, Osteogeeninen proteiini 1Howmedica International S. de R. L.:ä, saa käyttää vain asianmukaisen koulutuksen saanut kirurgi. Hoito vaatii yhden kirurgisen toimenpiteen. Luudefektin koosta riippuen saatetaan tarvita useampia kuin yksi 1 g:n annos. Ihmisellä suurin annos ei saa ylittää kahta (2) pullollista, sillä tuotteen tehokkuutta luutumattomissa, suurempia annoksia vaativissa murtumissa ei ole osoitettu. Kliinisiä kokeita ei ole suoritettu pediatrisessa ikäryhmässä. Siksi sitä ei tule käyttää lapsilla ennen kuin sen käyttöä tukevia tietoja on saatavana. Sitä käytetään asettamalla se suoraan defektikohtaan, valmisteltujen luupintojen päälle. Tämän jälkeen implantaattia ympäröivät pehmytosat suljetaan. Kontrolloiduista kliinisistä kokeista saadut kokemukset rajoittuvat tibian murtumakohdan stabiloimiseen samanaikaisella ydinnaulauksella. Antotapa: 5

1. Poista pullo pakkauksestaan steriiliä tekniikkaa noudattaen. 2. Napsauta muovikorkki auki ja poista alumiinireunus pullon suusta. Käsittele alumiinireunusta varoen, sillä sen reunat ovat terävät ja saattavat puhkaista käsineet tai vahingoittaa niitä. 3. Aseta peukalosi tulpan reunan kohdalle ja kohota sitä. Vapautettuasi alipaineen, poista tulppa pullosta. Pidä pulloa pystyasennossa estääksesi ainetta joutumasta hukkaan. Älä pistä neulaa tulpan läpi. Jos tulppa lävistetään neulalla, saattaa seurauksena olla, että tulpasta irronneet hiukkaset kontaminoivat lääkevalmisteen. 4. Valmista tuote käyttövalmiiksi kohdassa 6.6 esitetyllä tavalla. 5. Poista fibroottiset, nekroottiset tai skleroottiset kudokset ja dekortikoi luu tarkoituksenmukaisella tavalla, niin että käyttövalmiiksi valmistettu tuote tulee suoraan kosketuksiin verestävän luun ja elävän luukudoksen kanssa. 6. Huolehdi riittävästä hemostaasista, jotta implantaattivalmiste ei siirtyisi istutuskohdaltaan. Huuhtele tarpeen mukaan ennen valmisteen istutusta. Kaikki tarvittavat istutuskohtaan kohdistuvat toimenpiteet tulisi mahdollisuuksien mukaan suorittaa ennen valmisteen istutusta. 7. Ota käyttövalmiiksi valmistettu tuote pullosta steriilillä instrumentilla, esim. lastaimella tai kyretillä. 8. Levitä se valmisteltuun luukudoskohtaan. Käytettävän valmisteen tulee määrältään vastata suunnilleen luudefektin kokoa. 9. Älä kohdista imua tai huuhtelunestettä suoraan implantaattikohtaan, sillä valmistehiukkaset saattavat irrota. Poista tarvittaessa ylimääräinen neste kohdistamalla imu istutuskohdan viereen tai imeyttämällä neste varovasti steriiliin sieneen. 10. Sulje valmistetta sisältävää defektiä ympäröivät pehmytkudokset käyttämällä sopivaa ommelainetta. Kudosten sulku on ensiarvoisen tärkeää, jotta implantaatti pysyisi istutuskohdassa. 11. Suljettuasi defektiä ympäröivät pehmytkudokset, huuhtele leikkausalue tarpeen mukaan pehmytkudosta suljettaessa mahdollisesti irtaantuneen valmisteen poistamiseksi. 12. Älä aseta dreeniä suoraan implantaattikohtaan. Jos dreeniä tarvitaan, se on sijoitettava subkutaanisesti. 4.3 Vasta-aiheet Lääkevalmistetta ei saa käyttää potilailla, jotka ovat tunnetusti yliherkkiä vaikuttavalle aineelle tai kollageenille. Kypsymätön luusto Tunnettu autoimmuunisairaus, kuten nivelreuma, systeeminen lupus erythematosus (punahukka), skleroderma, Sjögrenin oireyhtymä tai dermatomyosiitti/polymyosiitti Aktiivinen infektio luutumattomassa murtumakohdassa tai aktiivinen yleisinfektio Riittämätön ihopeite ja verisuonitus luutumattomassa murtumakohdassa 6

Käyttö nikamamurtumiin Patologinen murtuma, metabolisen luusairauden tai tuumorien aiheuttama luutumaton murtuma Mikä tahansa tuumori luutumattoman murtuman lähistöllä Kemoterapiaa, sädehoitoa tai immunosuppressiohoitoa saavat potilaat Raskaus 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Osteogeeninen proteiini 1 Howmedica International S. de R. L. ei aikaansaa biomekaanista lujuutta. Siksi on syytä käyttää sisäistä tai ulkoista kiinnitystä, kun primaarinen mekaaninen stabilisaatio on tarpeen. On kuitenkin mahdollista, ettei ulkoisen kiinnityksen avulla aikaansaada riittävää immobilisaatiota. Liike murtumakohdassa saattaa häiritä parantumisprosessia. Kontrolloiduista kliinisistä kokeista saadut kokemukset rajoittuvat tibiaalisen murtumakohdan stabiloimiseen samanaikaisella ydinnaulauksella. Useimmissa tapauksissa on käytetty luuytimensisäisiä lukkonauloja. Lääkevalmisteen käyttö ei takaa parantumista; kirurgiset lisätoimenpiteet saattavat olla tarpeen. Luutumattomasta murtumakohdasta mahdollisesti irtaantunut valmiste saattaa aiheuttaa ektooppista luutumista ympäröivissä kudoksissa ja niin ollen myös mahdollisia komplikaatioita. Tästä syystä implantaattia saa laittaa defektikohtaan ainoastaan näkyvyyden ollessa riittävä sekä äärimmäistä varovaisuutta noudattaen. Erityisesti on varottava päästämästä lääkevalmistetta vuotamaan huuhtelun, ympäröivän ihokudoksen puutteellisen sulkemisen tai riittämättömän hemostaasin vuoksi. Sekä humaanin rekombinantin osteogeenisen proteiini-1:bmp-7:n (vaikuttavan aineen) että naudan kollageenin on todettu aiheuttavan immuunireaktioita jopa 14 %:ssa potilaista lääkevalmisteen istuttamisen jälkeen. Vaikka kliinisissä kokeissa ei olekaan osoitettu selvää yhteyttä kliiniseen tulokseen ei neutraloivien vasta-aineiden kehittymisen mahdollisuutta voida poissulkea. Mahdollinen immuunivaste valmisteelle on syytä ottaa huomioon ja tarkoituksenmukaiset kokeet vasta-aineiden toteamiseksi seerumissa suoritettava tapauksissa, joissa epäillään immunologisia haittavaikutuksia sekä tapauksissa, joissa valmiste on osoittautunut tehottomaksi. Kokemusten puutteesta johtuen Osteogeenisen proteiini 1 Howmedica International S. de R. L.:n toistuvaa käyttöä ei suositella. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Ei tiedossa. 4.6 Raskaus ja imetys Riittäviä sikiötoksisuuteen liittyviä eläinkokeita ei ole suoritettu. Valmisteen käyttöä ihmisellä raskauden aikana koskevia tietoja ei ole käytettävissä sikiöön mahdollisesti kohdistuvien haittavaikutusten arvioimiseksi. Koska vaikuttavan ainee vaikutusmekanisminsa vuoksi kuitenkin saattaa vaikuttaa erinäisin tavoin embryogeneesiin ja organogeneesiin, tämän lääkevalmisteen raskaudenaikainen käyttö on vasta-aiheinen. Lapsensaantikykyisten naisten tulee ilmoittaa kirurgille raskauden mahdollisuudesta ennen hoidon aloittamista tällä lääkevalmisteella. Humaanin rekombinantin osteogeenista proteiini 1: BMP-7:n erityksestä maitoon ei ole tietoa. Lääkevalmistetta tulisi antaa imettäville naisille ainoastaan, mikäli hoitava lääkäri katsoo siitä saatavan hyödyn olevan suurempi kuin siitä aiheutuvat riskit. Suositeltavaa on, että imetys keskeytetään hoidon jälkeen. 7

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Ei tiedossa. 4.8 Haittavaikutukset Lääkevalmiste istutetaan invasiivisella kirurgisella toimenpiteellä, esim. murtumakohdan avoimen reduktion yhteydessä. Tällaiseen kirurgiseen toimenpiteeseen liittyviä mahdollisia haittavaikutuksia, jotka eivät kuitenkaan varsinaisesti liity itse valmisteeseen, ovat mm. haavainfektio, osteomyeliitti, mekaanisen tuen aiheuttamat mekaaniset komplikaatiot, hematooma, haavan aukeaminen, pahoinvointi, kuume ja kipu. Kliinisissä tutkimuksissa näiden vaikutusten esiintymistiheys oli >10%, mikä ei kuitenkaan eronnut millään lailla omaluusiirteen saaneilla potilailla havaittujen haittavaikutusten esiintymistiheydestä, lukuunottamatta osteomyeliittia, jonka ilmaantuvuus oli tilastollisesti korkeampi omaluusiirre-ryhmässä. Kliinisissä tutkimuksissa raportoitiin yleisesti (>1/100, <1/10) seuraavia haittavaikutuksia: Punoitus, arkuus, turvotus implantaatiokohdassa; heterotooppinen luutuminen/lihaksen luutumismuutos (myositis ossificans). 4.9 Yliannostus Yliannostustapauksia ei ole raportoitu eikä ole tiedossa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Lääkevalmiste tuki- ja liikuntaelinten sairauksien hoitoon: M09AX (ehdotettu) Tämä on osteoinduktiivinen ja osteokonduktiivinen lääkevalmiste. Osteogeeninen Proteiini-1:BMP-7, vaikuttava aine, käynnistää luun muodostumisen indusoimalla luuytimestä, periostista ja lihaskudoksesta implantaatiokohtaan kulkeutuneiden mesenkyymisolujen erilaistumista. Tartuttuaan solun pinnalle, vaikuttava aine käynnistää sarjan solureaktioita, jotka aiheuttavat kondro- ja osteoblastien muodostumisen. Mainituilla soluilla on oleellinen merkitys luun muodostuksessa. Kollageenimatriksi on liukenematonta; se koostuu hiukkasista, joiden koko on 75 425 µm. Tämä muodostaa bioresorboituvan tukirakenteen kiinnittymisalustasta riippuvaisille vaikuttavan aineen käynnistämille solunlisääntymis- ja erilaistumisprosesseille; vaikuttavan aineen käynnistämät solureaktiot tapahtuvat kollageenimatriksin sisällä. Matriksi on myös osteokonduktiivinen, ja se mahdollistaa luun kasvun defektialueelle ympäröivästä terveestä luukudoksesta käsin. Uudisluu on mekaanisesti ja radiologisesti normaalin luun kaltaista. Uusi luu muotoutuu luonnollisella tavalla, luuhun muodostuu kuorikerroksia ja luuytimen solukko kehittyy. Lääkevalmisteen käyttö ei kuitenkaan takaa parantumista; kirurgiset lisätoimenpiteet saattavat olla tarpeen. Tibiaalin luutumattomia murtumia koskevassa avaintutkimuksessa (Tibial Nonunion pivotal trial) verrattiin Osteogeenista proteiini 1 Howmedica International S. de R. L.:ä omakudossiirteeseen, ja siinä tehon ensisijainen päätepiste oli 9 kuukautta hoidon jälkeen. Kipua ja varaamiste koskevat kliiniset tulokset olivat verrattavissa omasiirrettä koskeviin (81% onnistuminen Osteogeeninen proteiini 1 Howmedica International S. de R. L. -ryhmässä, 77% onnistuminen omasiirreryhmässä). Osteogeenista proteiini 1 Howmedica International S. de R. L. -hoitoa saaneessa ryhmässä radiologinen parantumistulos oli jonkin verran huonompi kuin omasiirrekontrolliryhmässä (68% ja vastaavasti 79%). 8

5.2 Farmakokinetiikka Tietoja vaikuttavan aineen farmakokinetiikasta ihmisessä ei ole. Lääkevalmisteella suoritetuista eläinkokeista saadut tulokset kuitenkin osoittavat, että vaikuttava aine ei juuri lainkaan siirry elimistöön. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Koe-eläimillä (rotilla, koirilla ja kädellisillä) on suoritettu kokeita yhdellä annoksella sekä toistetuilla annoksilla. Näistä kokeista saadut tulokset eivät osoittaneet odottamattomia eikä systeemisiä toksisia vaikutuksia seuranta-aikana tai sen jälkeen. Kaksi vuotta kestäneissä rotilla suoritetuissa subkutaanista implantaatiota koskevissa tutkimuksissa havaittiin odotetusti heterotooppista luunmuodostusta. Heterotooppisen luun pitkäaikaiseen läsnäoloon liittyi sarkoomaa. Tämän vaikutuksen, jota kutsutaan kiinteänkappaleen aiheuttamaksi karsinogeenisuudeksi (solid-state carcinogenicity), on usein havaittu esiintyneen rotilla kiinteiden materiaalien (muovin tai metallin) subkutaanisen istutuksen yhteydessä. Heterotooppista luutumista esiintyy ihmisellä yleisesti tapaturmaisen tai kirurgisen vamman seurauksena. Heterotooppista luutumista saattaa myös esiintyä käytön seurauksena (Katso kappaletta 4.8, Haittavaikutukset ). Olemassaoleva tieto kuitenkin viittaa siihen, ettei heterotooppinen luutuminen ole yhteydessä sarkoomaan ihmisellä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Naudan kollageeni (tyhjiökuivattu). 6.2 Yhteensopimattomuudet Mitään fyysisiä tai kemiallisia yhteensopimattomuuksia kirurgisen istutuksen yhteydessä todennäköisesti käytettävien valmisteiden kanssa ei tunneta. 6.3 Kestoaika 1 vuosi Käyttövalmiiksi valmistettu lääkevalmiste tulee käyttää välittömästi. 6.4 Säilytys Säilytä 2 C 8 C (jääkaapissa). Pidä pakkaus ulkopakkauksessa. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Se toimitetaan 1-tyypin boorisilikaattilasipullossa, joka sisältää 1 g kuiva-ainetta ja joka on suljettu butyylikumitulpalla ja alumiinisella puristusreunuskannella. Pakkaus säilyy steriilinä läpipainopakkauksessa, jonka muodostavat muovialusta ja kansi. 6.6 Käyttö- ja käsittely- sekä hävittämisohjeet 9

Lääkevalmiste on kylmäkuivattu jauhe, joka valmistetaan käyttövalmiiksi lisäämällä ennen käyttöä 2 3 ml:a steriiliä 9 mg/ml keittosuola-injektionesteliuosta (0,9 % w/v). Käyttövalmis implantaatti tulee käyttää välittömästi. Käyttövalmiiksi valmistamisen jälkeen valmiste muistuttaa koostumukseltaan märkää hiekkaa, mikä helpottaa sen istutusta ja sijoittamista luun vaurioituneisiin kohtiin. Käyttämätön valmiste on hävitettävä leikkausjätteiden mukana paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Howmedica International S. de R.L. Division of Stryker Corporation Raheen Business Park Limerick Irlanti 8. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ EU/0/00/000/000 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10

LIITE II A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA SEKÄ BIOLOGISEN VAIKUTTAVAN AINEEN VALMISTAJA B. MYYNTILUVAN EHDOT 11

A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA SEKÄ BIOLOGISEN VAIKUTTAVAN AINEEN VALMISTAJA Biologisen vaikuttavan aineen valmistajan nimi ja osoite Stryker Biotech 9 Technology Drive West Lebanon NH 03784 USA Tämän sijan on tarkastanut EU:n tarkastajaryhmä 9, 12-16 kesäkuuta 2000 ja todennut sen GMP:n mukaiseksi. Erän vapauttamisesta vastaavan valmistajan nimi ja osoite Howmedica International S. de R.L. Raheen Business Park Limerick Irlanti Valmistusluvan on myöntänyt Irish Medicines Board 11 maaliskuuta 1999. B. MYYNTILUVAN EHDOT MYYNTILUVAN HALTIJALLE ASETETUT TOIMITUSTA JA KÄYTTÖÄ KOSKEVAT EHDOT TAI RAJOITUKSET Rajoitettu lääkemääräys (Katso Liite I: Valmisteyhteenveto, 4.2) 12

LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 13

A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 14

ULKOPAKKAUKSEEN TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSEEN TULEVAT MERKINNÄT 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Osteogeeninen proteiini 1 Howmedica International S. de R. L. 3,5 mg implantaatiokuiva-aine, suspensiota varten 2. VAIKUTTAVA AINE (VAIKUTTAVAT AINEET Sisältää 3,5 mg rekombinanttia humaania Osteogeenista proteiini 1:BMP-7:ä naudan kollageenissa (bioresorboituva tukirakenne) 3. LUETTELO APUAINEISTA 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Implantaatiokuiva-aine, suspensiota varten, kokonaissisältö 1 g 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Luunsisäiseen istutukseen Lue käyttö- ja valmistamisohjeet pakkausselosteesta 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUITA ERITYISVAROITUKSIA), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ KÄYT. VIIM. KK/VVVV 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä 2 C 8 C (jääkaapissa) Pidä pakkaus ulkopakkauksessa 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN Kertakäyttöön. 15

Käyttämätön valmiste on hävitettävä leikkausjätteiden mukana paikallisten vaatimusten mukaisesti. 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Howmedica International S. de R.L. Division of Stryker Corporation Raheen Business Park Limerick Irlanti 12. NUMEROT YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ EU/0/00/000/000 13. VALMISTAJAN FRÄNUMERO Erä {numero} 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke 15. KÄYTTÖOHJEET 16

PIENISSÄ SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Osteogeeninen proteiini 1 Howmedica International S. de R. L. 3,5 mg implantaatiokuiva-aine, suspensiota varten Luunsisäiseen käyttöön 2. ANTOTAPA Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄ KÄYT. VIIM. KK/VVVV 4. ERÄNUMERO Erä {numero} 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ 1 g kuiva-ainetta 17

B. PAKKAUSSELOSTE 18

PAKKAUSSELOSTE Lue tämä ohje huolellisesti, ennen kuin aloitat lääkkeen käyttämisen. - Säilytä tämä ohje. Voit tarvita sitä myöhemmin. - Jos Sinulla on lisäkysymyksiä, käänny lääkärisi tai apteekin puoleen. Tässä ohjeessa esitetään: 1. Mitä Osteogeeninen proteiini 1 Howmedica International S. de R. L. on, ja mihin sitä käytetään 2. Ennen kuin käytät Osteogeenista proteiini 1 Howmedica International S. de R. L.:ä 3. Miten Osteogeenista proteiini 1 Howmedica International S. de R. L.:ä käytetään 4. Mahdolliset haittavaikutukset 5 Osteogeenisen proteiini 1 Howmedica International S. de R. L.:n säilytys [Lääkevalmisteen nimi] Osteogeeninen proteiini 1 Howmedica International S. de R. L. 3,5 mg implantaatiokuiva-aine, suspensiota varten [Vaikuttavan aineen (vaikuttavien aineiden) ja apuaineen (apuaineiden) täydellinen kuvaus] - Vaikuttava aine on Osteogeeninen proteiini 1:BMP-7, 3,5 mg - Toinen aineosa on tyhjiökuivattu naudan kollageeni [Myyntiluvan haltijan nimi ja osoite sekä erän vapauttamisesta vastaava valmistusluvan haltija, jos tämä ei ole sama, kuin edellinen] Myyntiluvan haltijan sekä valmistusluvan haltijan nimi ja osoite: Howmedica International S. de R.L. Division of Stryker Corporation Raheen Business Park Limerick Irlanti 1. MITÄ OSTEOGEENINEN PROTEIINI 1 HOWMEDICA INTERNATIONAL S. de R. L. ON JA MIHIN SITÄ KÄYTETÄÄN [Lääkemuoto ja sisältö; farmakoterapeuttinen ryhmä] Tämä lääkevalmiste, Osteogeeninen proteiini 1 Howmedica International S. de R. L., on 1 g lyofilisoitu (kylmäkuivattu) implantaatiokuiva-aine. Kun valmiste sekoitetaan 2,5 ml:an steriiliä keittosuolaliuosta, se muistuttaa koostumukseltaan märkää hiekkaa, mikä helpottaa sen sijoittamista luun vaurioituneisiin kohtiin. [Käyttöaiheet] Valmiste on tarkoitettu vamman (ei sairauden) seurauksena syntyneiden, vähintään 9 kuukauden ajan luutumattomina (parantumattomina) olleiden sääriluun murtumien hoitoon potilailla, joiden luusto on täysin kehittynyt, sellaisissa tapauksissa joissa aikaisempi omaluusiirrehoito (lonkastasi otetulla luusiirteellä) on epäonnistunut tai joissa omaluusiirteen käyttö ei sovellu. 2. ENNEN KUIN KÄYTÄT OSTEOGEENISTA PROTEIINI 1 HOWMEDICA INTERNATIONAL S. de R. L.:Ä [Luettelo ennen lääkkeen käyttämistä tarvittavista tiedoista] [Vasta-aiheet] Lääkevalmistetta ei saa käyttää, jos 19

Sinulla on todettu yliherkkyys (olet allerginen) vaikuttavalle aineelle tai kollageenille. Luustosi ei ole kypsä (kasvaa yhä). Sinulla on autoimmuunisairaus (omista kudoksistasi johtuva tai omiin kudoksiisi kohdistuva sairaus), kuten esim. nivelreuma, systeeminen lupus erythematosus (punahukka), skleroderma, Sjögrenin oireyhtymä tai dermatomyosiitti/polymyosiitti. Sinulla on aktiivinen infektio luutumattomassa murtumakohdassa (tulehdus, märkävuoto) tai aktiivinen yleisinfektio. Lääkärisi määrittelee, että sinulla on riittämätön ihopeite (murtumakohdassa) sekä riittämätön verenkierto luutumattomassa murtumakohdassa. Osteogeenista proteiini-1:ä ei myöskään saa käyttää: Selkänikamamurtumiin. Tautiperäisten (patologisten) murtumien, aineenvaihdunnallisen luusairauden tai kasvainten aiheuttamien luutumattomien murtumien hoitoon. Jos luutumattoman murtuman alueella on mikä tahansa kasvain. Jos saat syövän lääkehoitoa, sädehoitoa tai immuniteettia heikentävää hoitoa. Jos olet raskaana. [Käyttöä koskevat varotoimet; erityiset varoitukset] Seuraavassa on käyttöä koskevat varotoimet, joista sinun on keskusteltava lääkärisi kanssa. Lääkevalmiste ei auta raajalle varaamista eikä tue murtumaa. Siksi sen kanssa on käytettävä sisäisiä tai ulkoisia luunkiinnityslaitteita. Ulkoinen kiinnitys ei kuitenkaan välttämättä anna riittävää tukea. Liike murtumakohdassa saattaa ehkäistä murtuman paranemisprosessia. Kontrolloiduista kliinisistä kokeista saadut kokemukset rajoittuvat luutumattoman sääriluumurtuman stabiloimiseen luuydinnaulauksella (sisäinen kiinnityslaite). Useimmissa tapauksissa on käytetty luuytimensisäisiä lukkonauloja. Lääkevalmisteen käyttö ei takaa parantumista; kirurgiset lisätoimenpiteet saattavat olla tarpeen. Luutumattomasta murtumakohdasta mahdollisesti irtaantunut aine saattaa aiheuttaa luutumista (ektooppista ossifikaatiota) ympäröivissä kudoksissa ja niin ollen myös mahdollisia komplikaatioita. Tästä syystä implantaattia saa laittaa luupuutosalueelle ainoastaan näkyvyyden ollessa riittävä sekä äärimmäistä varovaisuutta noudattaen. Erityisesti on varottava päästämästä lääkevalmistetta vuotamaan huuhtelun, ympäröivän ihokudoksen puutteellisen sulkemisen tai riittämättömän hemostaasin (verenvuodon tyrehdyttämisen) vuoksi. Sekä vaikuttavan aineen että naudan kollageenin on todettu aiheuttavan immuunireaktioita jopa 14 %:ssa potilaista lääkevalmisteen istuttamisen jälkeen. Vaikka kliinisissä kokeissa ei olekaan osoitettu selvää yhteyttä kliiniseen tulokseen ei neutraloivien (parantumista ehkäisevien) vasta-aineiden kehittymisen mahdollisuutta voida poissulkea. Mahdollinen immuunivaste valmisteelle on syytä ottaa huomioon ja tarkoituksenmukaiset kokeet vasta-aineiden toteamiseksi seerumissa (veressä) suoritettava tapauksissa, joissa epäillään immunologisia haittavaikutuksia sekä tapauksissa, joissa valmiste on osoittautunut tehottomaksi. Kokemusten puutteesta johtuen Osteogeenisen proteiini 1 Howmedica International S. de R. L :n toistuvaa käyttöä ei suositella. 20

[Käyttö raskauden ja imetyksen aikana] Käyttö raskauden ja imetyksen aikana Kysy lääkäriltäsi tai apteekista neuvoa ennen minkään lääkkeen käyttöä. Tämän valmisteen käyttö on vasta-aiheinen (valmistetta ei saa käyttää) raskauden aikana. [Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa] Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa Ei tiedossa. 3. MITEN OSTEGEENISTA PROTEIINI 1 HOWMEDICA INTERNATIONAL S. de R.L.:Ä KÄYTETÄÄN [Oikeaa käyttöä koskevat ohjeet] [Annostus] Hoito vaatii yhden kirurgisen toimenpiteen. Luupuutosalueen koosta riippuen saatetaan tarvita useampia kuin yksi 1 g:n annos. Suurin ihmisellä käytettävä annos ei saa ylittää 2 pullollista (2 g), sillä valmisteen tehokkuutta suurempia annoksia vaativien luutumattomien murtumien hoidossa ei ole osoitettu. [Antotapa ja antoreitti (reitit)] Lääkevalmisteen laittaa paikoilleen oma lääkärisi leikkauksen aikana. Se asetetaan suoraan puutos(vaurio-)kohtaan, jossa se pääsee kosketuksiin valmistellun luupinnan kanssa. Tämän jälkeen implantaattia ympäröivät pehmytosat (lihakset ja iho) suljetaan. Antotapa: Sinut nukutetaan toimenpiteen ajaksi. Seuraavassa on lääkevalmisteen käyttöä koskevat ohjeet lääkäriäsi varten. 1. Poista pullo pakkauksestaan steriiliä tekniikkaa noudattaen. 2. Napsauta muovikorkki auki ja poista puristusreunus pullon suusta. Käsittele puristusreunusta varoen, sillä sen reunat ovat terävät ja saattavat puhkaista käsineet tai vahingoittaa niitä. 3. Aseta peukalosi tulpan reunan kohdalle ja kohota sitä. Vapautettuasi alipaineen, poista tulppa pullosta. Pidä pulloa pystyasennossa estääksesi ainetta joutumasta hukkaan. Älä pistä neulaa tulpan läpi. Jos tulppa lävistetään neulalla, saattaa seurauksena olla, että tulpasta irronneet hiukkaset kontaminoivat lääkevalmisteen. 4. Valmista tuote käyttövalmiiksi lisäämällä ennen käyttöä 2 3 ml:a steriiliä 9 mg/ml keittosuolainjektionesteliuosta (0,9 % w/v). Käyttövalmis implantaatti tulee käyttää välittömästi. Käyttövalmiiksi valmistamisen jälkeen valmiste muistuttaa koostumukseltaan märkää hiekkaa, mikä helpottaa sen istutusta ja sijoittamista luun vaurioituneisiin kohtiin. Käyttämätön valmiste on hävitettävä leikkausjätteiden mukana paikallisten vaatimusten mukaisesti. 5. Poista fibroottiset, nekroottiset tai skleroottiset kudokset ja dekortikoi luu tarkoituksenmukaisella tavalla, niin että käyttövalmiiksi valmistettu tuote tulee suoraan kosketuksiin verestävän luun ja elävän luukudoksen kanssa. 6. Huolehdi riittävästä hemostaasista, jotta implantaattivalmiste ei siirtyisi istutuskohdaltaan. Huuhtele tarpeen mukaan ennen valmisteen istutusta. Kaikki tarvittavat istutuskohtaan 21

kohdistuvat toimenpiteet tulisi mahdollisuuksien mukaan suorittaa ennen valmisteen istuttamista. 7. Ota käyttövalmiiksi valmistettu tuote pullosta steriilillä instrumentilla, esim. lastaimella tai kyretillä. 8. Levitä valmiste valmisteltuun luukudoskohtaan. Käytettävän valmisteen tulee määrältään vastata suunnilleen luudefektin kokoa. 10. Älä kohdista imua tai huuhtelunestettä suoraan implantaattikohtaan, sillä valmistehiukkaset saattavat irrota. Poista tarvittaessa ylimääräinen neste kohdistamalla imu istutuskohdan viereen tai imeyttämällä neste varovasti steriiliin sieneen. 10. Sulje valmistetta sisältävää defektiä ympäröivät pehmytkudokset käyttämällä sopivaa ommelainetta. Kudosten sulku on ensiarvoisen tärkeää, jotta implantaatti pysyisi istutuskohdassa. 11. Suljettuasi defektiä ympäröivät pehmytkudokset, huuhtele leikkausalue tarpeen mukaan pehmytkudosta suljettaessa mahdollisesti irtaantuneen valmisteen poistamiseksi. 12. Älä aseta dreeniä suoraan implantaattikohtaan. Jos dreeniä tarvitaan, se on sijoitettava ihonalaisesti. 4. MAHDOLLISET HAITTAVAIKUTUKSET [Haittavaikutusten kuvaus] Lääkevalmisteen istuttamiseen vaaditaan kirurginen toimenpide. Kirurgiseen toimenpiteeseen liittyviä haittavaikutuksia, jotka eivät kuitenkaan varsinaisesti liity itse valmisteeseen, ovat mm. haavainfektio, osteomyeliitti (luuinfektio), mekaanisen tuen (kuten stabilisoimiseen käytettävän metallisauvan tai laatan) aiheuttamat mekaaniset komplikaatiot, verenvuoto haavakohdassa, haavan parantumattomuus, pahoinvointi, kuume ja kipu. Kliinisissä tutkimuksissa näiden vaikutusten esiintymistiheys oli >10%, mikä ei kuitenkaan eronnut millään lailla havaittujen haittavaikutusten esiintymistiheydestä verrattuna potilaisiin, jotka olivat saaneet omaluusiirteen Osteogeenisen proteiini 1 Howmedica International S. de R. L.:n sijasta, lukuunottamatta osteomyeliittia (luuinfektiota), jonka ilmaantuvuus oli tilastollisesti korkeampi omaluusiirre-ryhmässä. Kliinisissä tutkimuksissa lääkevalmisteeseen on raportoitu liittyvän seuraavia haittavaikutuksia: Implantaatti: värinmuutos haavakohdassa, eryteema (ihon punoitus), arkuus, turvotus implantaatioalueella sekä heterotooppinen luutuminen/myositis ossificans (murtuman ulkopuolinen luun muodostuminen). Mitään näistä ei luokiteltu vakavaksi haittavaikutukseksi. Kaikista tässä ohjeessa mainitsemattomista haittavaikutuksista on ilmoitettava lääkärille tai apteekkiin. 5. OSTEOGEENISEN PROTEIINI 1 HOWMEDICA INTERNATIONAL S. de R. L.:N SÄILYTYS [Säilytysolosuhteet ja viimeinen käyttöpäivämäärä] Ei lasten ulottuville. Säilytä 2 C 8 C (jääkaapissa) Pidä pakkaus ulkopakkauksessa Se toimitetaan kuivana jauheena lasipullossa pahviseen ulkopakkaukseen pakatussa läpipainopakkauksessa, jonka muodostaa muovialusta ja kansi. 22

Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. Ei saa käyttää etikettiin merkityn viimeisen käyttöpäivän jälkeen Tämä ohje on hyväksytty viimeksi (päivämäärä) 23