LIITE I LUETTELO LÄÄKEVALMISTEEN NIMISTÄ, LÄÄKEMUODOISTA, VAHVUUKSISTA, ANTOREITEISTÄ JA MYYNTILUVAN HALTIJOISTA JÄSENVALTIOISSA
Jäsenvaltio EU/ETA Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Itävalta Itävalta Itävalta Itävalta Itävalta Itävalta Belgia Belgia Novartis Pharma GmbH Brunner Strasse 59 1235 Wien Itävalta Novartis Pharma GmbH Brunner Strasse 59 1235 Wien Itävalta Novartis Pharma GmbH Brunner Strasse 59 1235 Wien Itävalta Novartis Pharma GmbH Brunner Strasse 59 1235 Wien Itävalta Novartis Pharma GmbH Brunner Strasse 59 1235 Wien Itävalta Novartis Pharma GmbH Brunner Strasse 59 1235 Wien Itävalta Novartis Pharma N.V. Medialaan, 40 bus 1 1800 Vilvoorde Belgia Novartis Pharma N.V. Medialaan, 40 bus 1 1800 Vilvoorde Belgia Lescol 20 mg - Kapseln 20 mg Kapseli, kova Suun kautta Lescol 40 mg - Kapseln 40 mg Kapseli, kova Suun kautta Fluvastatin "Novartis" 20 mg- Kapseln Fluvastatin "Novartis" 40 mg- Kapseln 20 mg Kapseli, kova Suun kautta 40 mg Kapseli, kova Suun kautta Lescol MR 80 mg Filmtabletten 80 mg Tabletti, kalvopäällysteinen Suun kautta Fluvastatin "Novartis" MR 80 mg Filmtabletten 80 mg Tabletti, kalvopäällysteinen Suun kautta Lescol 20 mg, hard capsules 20 mg Kapseli, kova Suun kautta Lescol 40, hard capsules 40 mg Kapseli, kova Suun kautta 2
Belgia Bulgaria Bulgaria Kypros Kypros Kypros Tshekki Tshekki Tshekki Tanska Novartis Pharma N.V. Medialaan, 40 bus 1 1800 Vilvoorde Belgia Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nuremberg Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nuremberg Demetriades & Papaellinas Ltd. Kasou 21, 1086 Nicosia Kypros Demetriades & Papaellinas Ltd. Kasou 21, 1086 Nicosia Kypros Demetriades & Papaellinas Ltd. Kasou 21, 1086 Nicosia Kypros Novartis, s.r.o. Na Pankráci 1724/129 140 00 Praha 4 Nusle Tshekki Novartis, s.r.o. Na Pankráci 1724/129 140 00 Praha 4 Nusle Tshekki Novartis, s.r.o. Na Pankráci 1724/129 140 00 Praha 4 Nusle Tshekki Novartis Healthcare A/S Lyngbyvej 172 2100 København Ø Lescol Exel 80 mg prolongedrelease tablet 80 mg Depottabletti Suun kautta Lescol caps. 40 mg 40 mg Kapseli, kova Suun kautta Lescol XL prolonged release tablet 80 mg 80 mg Depottabletti Suun kautta Lescol Capsule, 20 mg 20 mg Kapseli, kova Suun kautta Lescol Capsule, 40 mg 40 mg Kapseli, kova Suun kautta Lescol XL Prolonged release tablet 80 mg 80 mg Tabletti, kalvopäällysteinen Suun kautta Lescol 20 mg 20 mg Kapseli, kova Suun kautta Lescol 40 mg 40 mg Kapseli, kova Suun kautta Lescol XL 80 mg Tabletti, kalvopäällysteinen Suun kautta Lescol 20 mg Kapseli, kova Suun kautta 3
Tanska Tanska Viro Viro Suomi Suomi Suomi Ranska Ranska Tanska Novartis Healthcare A/S Lyngbyvej 172 2100 København Ø Tanska Novartis Healthcare A/S Lyngbyvej 172 2100 Kopenhagen Ø Tanska Novartis Finland OY Metsänneidonkuja 10 FIN-02130 Espoo Suomi Novartis Finland OY Metsänneidonkuja 10 FIN-02130 Espoo Suomi Novartis Finland Oy Metsänneidonkuja 10 FI-02130 Espoo Suomi Novartis Finland Oy Metsänneidonkuja 10 FI-02130 Espoo Suomi Novartis Finland Oy Metsänneidonkuja 10 FI-02130 Espoo Suomi Novartis Pharma S.A.S. 2 & 4, rue Lionel Terray 92500 Rueil Malmaison Cédex Ranska Novartis Pharma S.A.S. 2 & 4, rue Lionel Terray 92500 Rueil Malmaison Cédex Lescol 40 mg Kapseli, kova Suun kautta Lescol Depot 80 mg Depottabletti Suun kautta Lescol 40 mg 40 mg Kapseli Suun kautta Lescol XL 80 mg Depottabletti Suun kautta Lescol 20 mg 20 mg Kapseli, kova Suun kautta Lescol 40 mg 40 mg Kapseli, kova Suun kautta Lescol Depot 80 mg 80 mg Depottabletti Suun kautta LESCOL 20 mg 20 mg Kapseli, kova Suun kautta LESCOL 40 mg 40 mg Kapseli, kova Suun kautta 4
Ranska Ranska Ranska Ranska Ranska Pierre FABRE MEDICAMENT 45, place Abel Gance 92100 Boulogne Ranska Pierre FABRE MEDICAMENT 45, place Abel Gance 92100 Boulogne Ranska Novartis Pharma S.A.S. 2 & 4, rue Lionel Terray 92500 Rueil Malmaison Cédex Ranska Pierre FABRE MEDICAMENT 45, place Abel Gance 92100 Boulogne Ranska Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nürnberg Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nürnberg Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nürnberg Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nürnberg Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nürnberg Fractal 20 mg 20 mg Kapseli, kova Suun kautta Fractal 40 mg 40 mg Kapseli, kova Suun kautta Lescol LP 80 mg 80 mg Depottabletti, kalvopäällysteinen Fractal LP 80 mg 80 mg Depottabletti, kalvopäällysteinen Suun kautta Suun kautta Locol 20 mg Hartkapsel 20 mg Kapseli, kova Suun kautta Locol 40 mg Hartkapsel 40 mg Kapseli, kova Suun kautta Cranoc 20 mg Hartkapsel 20 mg Kapseli, kova Suun kautta Cranoc 40 mg Hartkapsel 40 mg Kapseli, kova Suun kautta Locol 80 mg Retardtabletten 80 mg Depottabletti Suun kautta 5
Kreikka Kreikka Kreikka Unkari Unkari Islanti Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nürnberg Grünwalder Gesundheitsproducte GmbH Ruhlandstrasse 5, 83646 Bad Töltz Novartis (Hellas) S.A.C.I. National Road No. 1 (12th Km), Metamorphosis GR-144 51 Athens Kreikka Novartis (Hellas) S.A.C.I. National Road No. 1 (12th Km), Metamorphosis GR-144 51 Athens Kreikka Novartis (Hellas) S.A.C.I. National Road No. 1 (12th Km), Metamorphosis GR-144 51 Athens Kreikka Novartis Hungária Kft. Pharma Bartók Béla út 43-47, 5th Floor 1114 Budapest Unkari Novartis Hungária Kft. Pharma Bartók Béla út 43-47, 5th Floor 1114 Budapest Unkari Novartis Healthcare A/S Lyngbyvej 172 2100 København Ø Tanska Cranoc 80 mg Retardtabletten 80 mg Depottabletti Suun kautta Fluvastatin-Novartis 80 mg 80 mg Depottabletti Suun kautta Lescol Capsule, hard 20 mg 20 mg Kapseli, kova Suun kautta Lescol Capsule, hard 40 mg 40 mg Kapseli, kova Suun kautta Lescol XL Prolonged-release tablet 80 mg 80 mg Depottabletti Suun kautta Lescol 40 mg hard caps 40 mg Kapseli, kova Suun kautta Lescol XL 80 mg retard tablet 80 mg Depottabletti Suun kautta Lescol 20 mg hard caps 20 mg Kapseli, kova Suun kautta 6
Islanti Islanti Irlanti Irlanti Irlanti Italia Italia Italia Novartis Healthcare A/S Lyngbyvej 172 2100 København Ø Tanska Novartis Healthcare A/S Lyngbyvej 172 2100 København Ø Tanska Novartis Pharmaceuticals UK Limited Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR Iso-Britannia Novartis Pharmaceuticals UK Limited Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR Iso-Britannia Novartis Pharmaceuticals UK Limited Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR Iso-Britannia Novartis Farma S.p.A. Largo Boccioni, 1 21040 Origgio (VA) Italia Novartis Farma S.p.A. Largo Boccioni, 1 21040 Origgio (VA), Italia ITALFARMACO S.p.A. Viale Fulvio Testi, 330 Lescol 40 mg hard caps 40 mg Kapseli, kova Suun kautta Lescol Depot 80 mg 80 mg Depottabletti Suun kautta Lescol 20 mg Capsules 20 mg Kapseli, kova Suun kautta Lescol 40 mg Capsules 40 mg Kapseli, kova Suun kautta Lescol XL 80 mg prolonged release tablets 80 mg Depottabletti Suun kautta Lescol 20 mg Kapseli, kova Suun kautta Lescol 40 mg Kapseli, kova Suun kautta Lipaxan 20 mg Kapseli, kova Suun kautta 7
Italia Italia Italia Italia Italia Italia Italia Italia Latvia 20126 Milano Italia ITALFARMACO S.p.A. Viale Fulvio Testi, 330 20126 Milano Italia UCB PHARMA S.p.A Via Gadames, 57 20151 Milano Italia UCB PHARMA S.p.A Via Gadames, 57 20151 Milano Italia SANDOZ S.p.A Largo Umberto Boccioni 1 I-21040 Origgio / VA Italia SANDOZ S.p.A Largo Umberto Boccioni 1 I-21040 Origgio / VA Italia Novartis Farma S.p.A. Largo Boccioni,1 21040 Origgio (VA) Italia ITALFARMACO S.p.A. Viale Fulvio Testi, 330 20126 Milano Italia UCB PHARMA S.p.A Via Gadames, 57 20151 Milano Italia Novartis Finland OY Metsänneidonkuja 10 Lipaxan 40 mg Kapseli, kova Suun kautta Primesin 20 mg Kapseli, kova Suun kautta Primesin 40 mg Kapseli, kova Suun kautta FLUVASTATINA Sandoz 20 mg Kapseli, kova Suun kautta FLUVASTATINA Sandoz 40 mg hard capsules 40 mg Kapseli, kova Suun kautta Lescol 80 mg 80 mg Depottabletti Suun kautta Lipaxan 80 mg 80 mg Depottabletti Suun kautta Primesin 80 mg 80 mg Depottabletti Suun kautta Lescol XL 80 mg 80 mg Depottabletti Suun kautta 8
Liettua Luxemburg Luxemburg Luxemburg Malta Malta Malta FIN-02130 Espoo Suomi Novartis Finland Oy Metsänneidonkuja 10 FIN-02130 Espoo Suomi Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Novartis Pharmaceuticals UK Limited Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR Iso-Britannia Novartis Pharmaceuticals UK Limited Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR Iso-Britannia Novartis Pharmaceuticals UK Limited Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR Iso-Britannia Lescol XL 80 mg Depottabletti Suun kautta Locol 20 mg hard caps 20 mg Kapseli, kova Suun kautta Locol 40 mg hard caps 40 mg Kapseli, kova Suun kautta Locol 80 mg Retard tablet 80 mg Depottabletti Suun kautta Lescol 20 mg Kapseli, kova Suun kautta Lescol 40 mg Kapseli, kova Suun kautta Lescol XL 80 mg Tabletti, kalvopäällysteinen Suun kautta 9
Norja Norja Norja Alankomaat Alankomaat Alankomaat Puola Puola Puola Novartis Norge AS Postboks 237 Økern 0510 Oslo Norja Novartis Norge AS Postboks 237 Økern 0510 Oslo Norja Novartis Norge AS Postboks 237 Økern 0510 Oslo Norja Novartis Pharma B.V. P.O. Box 241 6800 LZ Arnhem Alankomaat Novartis Pharma B.V. Raapopseweg 1 6824 DP Arnhem Alankomaat Novartis Pharma B.V. Raapopseweg 1 6824 DP Arnhem Alankomaat Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D- 90429 Nürnberg Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg LESCOL 20 mg Kapseli, kova Suun kautta LESCOL 40 mg Kapseli, kova Suun kautta LESCOL DEPOT 80 mg 80 mg Depottabletti Suun kautta Lescol 20 mg, capsules 20 mg Kapseli, kova Suun kautta Lescol 40 mg, capsules 40 mg Kapseli, kova Suun kautta Lescol XL 80, tablet 80 mg Tabletti, kalvopäällysteinen Suun kautta Lescol 20 mg Kapseli, kova Suun kautta Lescol 40 mg Kapseli, kova Suun kautta Lescol XL 80 mg Depottabletti Suun kautta 10
Portugali Portugali Portugali Portugali Portugali Portugali Portugali Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos S.A. Rua do Centro Empresarial, Edif. 8 Quinta de Beloura 2710-444 Sintra Portugali Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos S.A. Rua do Centro Empresarial, Edif. 8 Quinta de Beloura 2710-444 Sintra Portugali Bialport Produtos Farmacêuticos, S.A. À Av. da Siderurgia Nacional 4745-457 S. Mamede do Coronado Portugali Bialport Produtos Farmacêuticos, S.A. À Av. da Siderurgia Nacional 4745-457 S. Mamede do Coronado Portugali Laboratório Normal - Produtos Farmacêuticos, S.A. Rua do Centro empresarial, Edif. 8 Quinta da Beloura 2710-444 Sintra Portugali Laboratório Normal - Produtos Farmacêuticos, S.A. Rua do Centro empresarial, Edif. 8 Quinta da Beloura 2710-444 Sintra Portugali Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos S.A. Lescol 20 mg Kapseli, kova Suun kautta Lescol 40 mg Kapseli, kova Suun kautta Cardiol 20 20 mg Kapseli, kova Suun kautta Cardiol 40 40 mg Kapseli, kova Suun kautta Canef 20 mg Kapseli, kova Suun kautta Canef 40 mg Kapseli, kova Suun kautta Lescol XL 80 mg Depottabletti Suun kautta 11
Rua do Centro Empresarial, Edif. 8 Quinta de Beloura 2710-444 Sintra Portugali Portugali Bialport Produtos Farmacêuticos, Cardiol XL 80 mg Depottabletti Suun kautta S.A. À Av. da Siderurgia Nacional 4745-457 S. Mamede do Coronado Portugali Portugali Laboratório Normal - Produtos Canef 80 mg 80 mg Depottabletti Suun kautta Farmacêuticos, S.A. Rua do Centro empresarial, Edif. 8 Quinta da Beloura 2710-444 Sintra Portugali Romania NOVARTIS PHARMA GmbH LESCOL 20 mg 20 mg Kapseli, kova Suun kautta Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Romania NOVARTIS PHARMA GmbH LESCOL 40 mg 40 mg Kapseli, kova Suun kautta Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Romania NOVARTIS PHARMA GmbH LESCOL XL 80 mg Depottabletti Suun kautta Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Slovakia Novartis, s.r.o. Lescol 20 mg 20 mg Kapseli, kova Suun kautta U Nákladového nádraží 10 13000 Prague 3 Tshekki Slovakia Novartis, s.r.o. Lescol 40 mg 40 mg Kapseli, kova Suun kautta U Nákladového nádraží 10 13000 Prague 3 Tshekki Slovakia Novartis, s.r.o. Lescol XL 80 mg 80 mg Depottabletti Suun kautta 12
Slovenia Slovenia U Nákladového nádraží 10 13000 Prague 3 Tshekki Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanas, N 764, 08013 Barcelona Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanas, N 764, 08013 Barcelona Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanas, N 764, 08013 Barcelona Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanas, N 764, 08013 Barcelona Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanas, N 764, 08013 Barcelona Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanas, N 764, 08013 Barcelona Lescol 40 mg trde kapsule 40 mg Kapseli, kova Suun kautta Lescol XL 80 mg tablete s podaljšanim sproščanjem 80 mg Depottabletti Suun kautta Lescol 20 mg 20 mg Kapseli, kova Suun kautta Lescol 40 mg 40 mg Kapseli, kova Suun kautta Liposit 20 mg 20 mg Kapseli, kova Suun kautta Liposit 40 mg 40 mg Kapseli, kova Suun kautta Vaditon 20 mg 20 mg Kapseli, kova Suun kautta Vaditon 40 mg 40 mg Kapseli, kova Suun kautta Novartis Farmacéutica S.A. Digaril 20 mg 20 mg Kapseli, kova Suun kautta 13
Av. Diagonal, 507 08029 Barcelona Novartis Farmacéutica S.A. Av. Diagonal, 507 08029 Barcelona GRÜNENTHAL PHARMA, S.A. Doctor Zamenhof nº 36 28027 Madrid GRÜNENTHAL PHARMA, S.A. Doctor Zamenhof nº 36 28027 Madrid Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanas, N 764, 08013 Barcelona Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanas, N 764, 08013 Barcelona Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanas, N 764, 08013 Barcelona Novartis Farmacéutica, S.A. Av. Diagonal, 507 08029 Barcelona Digaril 40 mg 40 mg Kapseli, kova Suun kautta Lymetel 20 mg 20 mg Kapseli, kova Suun kautta Lymetel 40 mg 40 mg Kapseli, kova Suun kautta Lescol Prolib 80 mg 80 mg Depottabletti Suun kautta Liposit Prolib 80 mg 80 mg Depottabletti Suun kautta Vaditon Prolib 80 mg 80 mg Depottabletti Suun kautta Digaril Prolib 80 mg 80 mg Depottabletti Suun kautta 14
Laboratorios Andrómaco, S.A. Doctor Zamenhof nº 36 28027 Madrid Lymetel Prolib 80 mg 80 mg Depottabletti Suun kautta Ruotsi Ruotsi Ruotsi Iso-Britannia Iso-Britannia Iso-Britannia Novartis Sverige AB Box 1150 18311 Täby Ruotsi Novartis Sverige AB Box 1150 18311 Täby Ruotsi Novartis Sverige AB Box 1150 18311 Täby Ruotsi Novartis Pharmaceuticals UK Ltd (Trading as Sandoz Pharmaceuticals) Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR Iso-Britannia Novartis Pharmaceuticals UK Ltd (Trading as Sandoz Pharmaceuticals) Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR Iso-Britannia Novartis Pharmaceuticals UK Ltd (Trading as Sandoz Pharmaceuticals) Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR Iso-Britannia Lescol 20 mg Kapseli, kova Suun kautta Lescol 40 mg Kapseli, kova Suun kautta Lescol Depot 80 mg Depottabletti Suun kautta LESCOL CAPSULES 20 MG 20 mg Kapseli, kova Suun kautta LESCOL CAPSULES 40 MG 40 mg Kapseli, kova Suun kautta LESCOLXL 80 mg Prolonged Release Tablets 80 mg Depottabletti Suun kautta 15
LIITE II EMEAN TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET JA PERUSTEET VALMISTEYHTEENVEDON, MYYNTIPÄÄLLYSMERKINTÖJEN JA PAKKAUSSELOSTEEN MUUTTAMISELLE 16
TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET TIIVISTELMÄ TIETEELLISESTÄ ARVIOINNISTA, JOKA KOSKEE VALMISTETTA NIMELTÄ LESCOL JA SEN RINNAKKAISNIMIÄ (KATSO LIITE I) Kokonaan synteettinen kolesterolia alentava lääkevalmiste Lescol on HMG-CoA-reduktaasin, joka muuttaa HMG-CoA:n mevalonaatiksi, kilpaileva estäjä. Mevalonaatti puolestaan on kolesterolia sisältävien steroleiden esimuoto. Vahvuudeltaan 20 mg:n ja 40 mg:n Lescol IR (Lescol immediate release) -kapselit rekisteröitiin ensimmäisen kerran vuonna 1993. Ensimmäinen myyntilupa 80 mg:n Lescol XL (Lescol extended release) -tableteille myönnettiin vuonna 2000. Lescol 20 mg- ja Lescol 40 mg -tabletit ovat kovia gelatiinikapseleita, ja Lescol 80 mg on kalvopäällysteinen depottabletti. Myyntiluvanhaltija Novartis sai lapsipotilaita koskeviin sanamuotoihin liittyvän EU:n Work Sharing - hankkeen päätökseen 24. heinäkuuta 2007. Viitejäsenvaltio oli (BfArM). Menettelyn mukaisesti myyntiluvan haltija toimitti lapsipotilaita koskevat hyväksytyt sanamuodot kaikille EU:n jäsenvaltioille. Lescol kuului niihin lääkevalmisteiden koordinaatioryhmä CMDh:n määrittämiin tuotteisiin, joiden valmisteyhteenveto (SPC) oli yhtenäistettävä direktiivin 2001/83/EY, sellaisena kuin se on muutettuna, 30 artiklan 2 kohdan nojalla. Laatunäkökohtien yhtenäistäminen ei kuulunut tähän 30 artiklan mukaiseen menettelyyn. Kohta 4.1 Käyttöaiheet Primaarinen hyperkolesterolemia ja sekamuotoinen dyslipidemia Lääkevalmistekomitea oli myyntiluvan haltijan kanssa yhtä mieltä siitä, että käyttöaiheet-kohtaan ei ole tarpeen lisätä mainintoja tiettyjen lipoproteiinisairauksien (esimerkiksi familiaalisen hyperkolesterolemian homotsygoottiset muodot ja muut Fredricksonin tyypit, joihin liittyy vallitseva hypertriglyseridemia, tai hyperkolesterolemian sekundaariset muodot) poissulkemisesta. Lisäksi lääkevalmistekomitea hyväksyi myyntiluvan haltijan ehdotuksen siitä, että Käyttöaiheet-kohtaan ei laitettaisi suositusta arvioida sekundaarisen hyperkolesterolemian syitä. Myyntiluvan haltijan ehdotusta ruokavalion ja muiden toimenpiteiden (esimerkiksi liikunta, laihdutus) hoitovasteesta pidettiin hyväksyttävänä, koska se on yhdenmukainen muiden statiinivalmisteiden tuoteinformaatiotekstien kanssa. Lääkevalmistekomitea hyväksyi tätä käyttöaihetta varten myyntiluvan haltijan ehdottaman seuraavan sanamuodon: Primaarista hyperkolesterolemiaa tai sekamuotoista dyslipidemiaa sairastavien aikuisten hoito ruokavalion ohella, mikäli ruokavalion ja muiden lääkkeettömien hoitomuotojen (esimerkiksi liikunnan ja laihdutuksen) vaikutus on riittämätön. Lapset Tutkimuksen avoimen rakenteen ja lumelääkettä saaneen kontrolliryhmän puutteen vuoksi lääkevalmisteen tehokkuudesta ja turvallisuudesta tässä potilasryhmässä ei voida tehdä pitäviä johtopäätöksiä tiettyjen menetelmiä koskevien rajoitusten takia. EU:n lapsipotilaita koskevan Work Sharing -hankkeen aikana lapsipotilaita koskevaa käyttöaihetta ei hyväksytty eikä tätä 30 artiklan mukaista menettelyä varten ole toimitettu uutta kliinistä tietoa. Sen vuoksi lääkevalmistekomitea päätti, että käytettävissä olevia kliinisiä tietoja ei voida pitää riittävinä tukemaan lapsipotilaita koskevaa käyttöaihetta. Vakavien sydänongelmien toissijainen ehkäisy sepelvaltimotautia sairastavilla potilailla perkutaanisten sepelvaltimotoimenpiteiden jälkeen Perkutaanisen sepelvaltimotoimenpiteen läpikäyneitä potilaita koskeva toissijaisen ehkäisyn käyttöaihe perustuu Lescolista tehtyyn LIPS-tutkimukseen, jossa tarkasteltiin sepelvaltimotoimenpiteiden jälkeistä toissijaista ehkäisyä. LIPS-tutkimus (LES-EUR-01) tehtiin sen määrittämiseksi, vähentääkö fluvastatiinihoito vakavien sydänongelmien (esimerkiksi sydänkuoleman, 17
ei-kuolemaanjohtavan sydäninfarktin ja sepelvaltimoiden revaskularisaation) pitkäaikaista riskiä sepelvaltimotautia sairastavilla potilailla onnistuneen perkutaanisen sepelvaltimotoimenpiteen jälkeen. Vakavia sydänongelmia esiintyi 21,4 prosentilla fluvastatiinia ja 26,7 prosentilla lumelääkettä saaneista potilaista. Coxin regressioanalyysin mukaan vakavien sydänongelmien riskikertoimeksi arvioitiin 0,78, mikä vastaa tilastollisesti merkitsevää 22 prosentin laskua vakavien sydänongelmien riskin osalta niillä potilailla, joita hoidettiin Lescol-ryhmässä verrattuna lumelääkeryhmään. Sydänkuoleman (RR 0,53) sekä sydänkuoleman tai ei-kuolemaanjohtavan sydäninfarktin (RR 0,69) riskikertoimet olivat siis alle 1, mutta tutkimusta ei vahvistettu näiden päätetapahtumien osalta. Tämä tulos oli riippumaton aloitusvaiheen kokonaiskolesterolitasoista. Yleisesti ottaen Lescol oli turvallinen ja hyvin siedetty lääkevalmiste, ja havaittu turvallisuusprofiili vastaa tunnettujen haittavaikutusten profiilia. Lääkevalmistekomitea hyväksyi tätä käyttöaihetta varten myyntiluvan haltijan ehdottaman seuraavan sanamuodon: Vakavien sydänongelmien toissijainen ehkäisy sepelvaltimotautia sairastavilla potilailla perkutaanisten sepelvaltimotoimenpiteiden jälkeen (katso kohta 5.1). Kohta 4.2 Annostus ja antotapa Primaarinen hyperkolesterolemia ja sekamuotoinen dyslipidemia Aloitusannossuositus Lääkevalmistekomitea katsoi, että ehdotettu 40 mg:n aloitusannos on toimitettujen kliinisten tietojen mukaan perusteltu potilaille, joilla LDL-kolesterolin alentamisen tarve on 25 prosenttia. Tehokkuuden kannalta 80 mg:n annoksen on osoitettu alentavan LDL-kolesterolia luotettavasti vähintään 30 prosenttia aloitusarvoon verrattuna 24. viikkoon mennessä. Myyntiluvan haltijan toimittama analyysi Lescol IR:n poolattujen kliinisten kokeiden tietokannoista tai Lescol XL:n rekisteröintitutkimuksista osoitti, että LDL-kolesterolin 25 prosentilla alenemisen todennäköisyys oli vähäinen 20 mg:n päivittäisellä fluvastatiiniannoksella. LDL-kolesterolin suhteellinen aleneminen on samanlaista LDL-kolesterolin erilaisista aloitustasoista huolimatta. Sen vuoksi lääkevalmistekomitea suositteli, että 40 mg:n aloitusannos titrataan 80 milligrammaan/päivä ottaen huomioon, että potilaan hoitovaste olisi parempi tehokkuuden ja turvallisuuden kannalta. Tämä vastaa myös kaikkien muiden statiinien annostussuosituksia. Lääkevalmistekomitea hyväksyi seuraavan sanamuodon joustavasta 40 80 mg:n aloitusannoksesta: Suositeltu annos on 20 80 mg päivässä. Niillä potilailla, joilla LDL-kolesterolin alentamistavoite on < 25 prosenttia, 20 mg:n aloitusannos voidaan ottaa yhtenä kapselina illalla. Niillä potilailla, joilla LDL-kolesterolin alentamistavoite on 25 prosenttia, suositeltu aloitusannos on 40 mg, joka voidaan ottaa yhtenä kapselina illalla. Annosta voidaan nostaa siten, että enimmäisannos on 80 mg/päivä, joka otetaan kerta-annoksena (yksi Lescol XL -tabletti) mihin vuorokaudenaikaan tahansa tai yhtenä 40 mg:n kapselina, joka otetaan kahdesti päivässä (yksi aamulla ja yksi illalla). Muiden rasva-aineisiin vaikuttavien lääkkeiden samanaikainen käyttö Myyntiluvan haltija toimitti julkaistua tutkimusaineistoa, joka tuki Lescolin ja Lescol XL:n tehokkuutta ja turvallisuutta yhdessä nikotiinihapon, kolestyramiinin tai fibraattien kanssa käytettäessä. Koska muita HMG-CoA-reduktaasin estäjiä yhdessä fibraattien tai niasiinin kanssa saavilla potilailla on havaittu kohonnut lihassairauksien riski, näiden lääkevalmisteiden rinnakkaiskäytössä on noudatettava varovaisuutta. Lääkevalmistekomitea piti myyntiluvan haltijan ehdottamaa seuraavaa sanamuotoa hyväksyttävänä: Lescol vaikuttaa tehokkaasti yksilääkehoitona. Kun Lescolia käytetään yhdessä kolestyramiinin tai muiden hartsivalmisteiden kanssa, se tulee ottaa vähintään 4 tuntia hartsivalmisteen ottamisen jälkeen. Näin vältetään Lescolin sitoutumisesta hartsivalmisteeseen aiheutuva huomattava yhteisvaikutus. Jos Lescolin rinnalla on tarpeen käyttää fibraatteja tai niasiinia, lääkevalmisteiden samanaikaisen käytön hyödyt ja riskit on arvioitava huolellisesti (katso kohta 4.5 fibraattien tai niasiinin samanaikaisesta käytöstä). 18
Vakavien sydänongelmien toissijainen ehkäisy sepelvaltimotautia sairastavilla potilailla perkutaanisten sepelvaltimotoimenpiteiden jälkeen Vakavien sydänongelmien toissijaista ehkäisyä koskevan käyttöaiheen osalta transkatetrisen hoidon / perkutaanisten sepelvaltimotoimenpiteiden jälkeen 80 mg:n annosta pidettiin yleisesti asianmukaisena. Tämän käyttöaiheen perusteena olleessa LIPS-tutkimuksessa aloitusannoksena käytettiin 80 mg:n päivittäistä fluvastatiiniannosta (esim. Lescol IR 40 mg kahdesti päivässä). Lääkevalmistekomitea hyväksyi myyntiluvan haltijan ehdottaman seuraavan sanamuodon: Sepelvaltimotautia sairastavilla potilailla, joille on tehty perkutaaninen sepelvaltimotoimenpide, asianmukainen päivittäisannos on 80 mg. Lääkkeen ottoaika ja ateriointi Suositus, että Lescol-kapselit voidaan ottaa aterioista riippumatta, on pitkälti yhdenmukainen EU:n jäsenvaltioissa. Annoksen titrausvälit Lescol XL:n rekisteröintiohjelman poolattuun tehokkuusanalyysiin perustuva LDL-kolesteroliarvon alenemista eri aikapisteissä koskeva aineisto tukee seuraavaa suositusta: Suurin rasva-aineiden määrää alentava vaikutus kyseisellä annoksella saavutetaan neljässä viikossa. Annosta voidaan muuttaa neljän tai sitä useamman viikon välein. Erityispotilasryhmät Lapset ja nuoret: Work Sharing -hankkeen mukaiset vähäiset muutokset sanamuotoihin perustuvat lapsipotilaita koskevaan aineistoon, ja ne katsottiin hyväksyttäviksi. Lääkevalmistekomitea hyväksyi seuraavan sanamuodon: Heterotsygoottista familiaalista hyperkolesterolemiaa sairastavat lapset ja nuoret Ennen Lescol/Lescol XL -hoidon aloittamista 9-vuotiailla ja sitä vanhemmilla lapsilla ja nuorilla, jotka sairastavat heterotsygoottista familiaalista hyperkolesterolemiaa, potilaan on aloitettava normaali kolesterolia alentava ruokavalio ja sen noudattamista on jatkettava lääkehoidon aikana. Suositeltu aloitusannos on yksi 20 mg:n Lescol-kapseli. Annosta tulee muuttaa kuuden viikon välein. Annos on määritettävä yksilöllisesti LDL-kolesterolin aloitustason ja suositellun hoitotavoitteen mukaisesti. Suurin päivittäisannos on 80 mg, joka voidaan ottaa joko kahdesti päivässä otettavana 40 mg:n Lescol-kapselina tai kerran päivässä otettavana 80 mg:n Lescoltablettina. Fluvastatiinin käyttöä yhdessä nikotiinihapon, kolestyramiinin tai fibraattien kanssa lapsilla ja nuorilla ei ole tutkittu. Lescolia ja Lescol XL:ää on tutkittu vain 9-vuotiailla ja sitä vanhemmilla lapsilla, jotka sairastavat familiaalista hyperkolesterolemiaa. Iäkkäät potilaat Iäkkäiden potilaiden annossuositukset ovat yhdenmukaiset jäsenvaltioissa sen osalta, että niissä ei edellytetä annoksen muuttamista. Heikentynyt maksan toiminta Maininta siitä, että aktiivinen maksasairaus tai seerumin transaminaasiarvojen selittämätön ja jatkuva nousu ovat vasta-aiheita Lescolin tai Lescol XL:n käytölle, lisätään kohtaan 4.2 sekä kohtiin 4.3, 4.4 ja 5.2. Heikentynyt munuaisten toiminta Myyntiluvan haltijan esittämät analyysit Lescolin poolatun kliinisen tutkimuksen tietokannasta ja ALERT-tutkimuksesta tarjoavat lisää tietoa 40 80 mg:n fluvastatiiniannoksen tehokkuudesta ja 19
turvallisuudesta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla. Vankkoja johtopäätöksiä yli 40 mg:n annoksen suotuisasta hyöty-riskisuhteesta vaikean munuaisten vajaatoiminnan osalta ei voida kuitenkaan edelleenkään tehdä vankkoja johtopäätöksiä, koska annostason suora vertailu 40 mg:n ja 80 mg:n päivittäisten Lescol-annosten välillä ei ollut mahdollista. Lisäksi vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastava tutkimuspopulaatio oli rajallinen. Käytettävissä olevien tietojen perusteella voidaan kuitenkin olettaa, että turvallisuuden osalta Lescoliin ei liity vakavia huolenaiheita lumelääkkeeseen verrattuna missään munuaisten toiminnan luokassa. Sen vuoksi ei ole selkeää syytä pitää vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa vasta-aiheena yli 40 mg:n annosten käyttämiselle, mutta näin suurten annosten aloittamisessa on noudatettava varovaisuutta. Lääkevalmistekomitean antaman suosituksen mukaisesti seuraava sanamuoto hyväksyttiin: Munuaisten vajaatoiminta Lescol / Lescol XL puhdistuu maksassa, ja otetusta annoksesta alle kuusi prosenttia erittyy virtsaan. Fluvastatiinin farmakokinetiikka pysyy muuttumattomana potilailla, jotka sairastavat lievää tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa. Näiden potilaiden osalta annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, mutta koska yli 40 mg:n päivittäisten annosten käyttämisestä on rajallisesti kokemusta vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (CrCl < 0,5 ml/s tai 30 ml/min) sairastavilla potilailla, näiden annosten käyttö on aloitettava varovaisuutta noudattaen. Kohta 4.3 Vasta-aiheet Kaikissa EU:n jäsenvaltioissa vallitsee yhteisymmärrys siitä, että tunnettu yliherkkyys fluvastatiinille tai apuaineille on vasta-aihe Lescolin tai Lescol XL:n käytölle. Potilaat, joilla on aktiivinen maksasairaus tai joilla seerumin transaminaasiarvot nousevat selittämättömästi ja jatkuvasti, eivät saa käyttää Lescolia tai Lescol XL:ää. Statiineihin lääkeaineluokkana liittyvän epämuodostumien synnyn mahdollisuuden kannalta hyöty-riskisuhdetta raskauden aikana käytettäessä on pidetty kielteisenä statiinien, mukaan lukien fluvastatiini, osalta, ja raskaus käytön vasta-aiheena on perusteltu. Kohta 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Lääkevalmistekomitea piti tarpeellisena säilyttää maksan toimintakyvyn testauksen suositukset, joita kliinisessä käytännössä on noudatettu parinkymmenen viime vuoden aikana, joskin viime aikoina useat asiantuntijat ovat kehottaneet aloittamaan transaminaasiarvojen rutiiniseurannan. Luustolihaksia koskeviin suosituksiin liittyvä tekstiehdotus mukailee useimmissa EU:n jäsenvaltioissa voimassa olevaa sanamuotoa ja se on yhdenmukainen useiden luustolihaksiin liittyvien, varoituksia ja varotoimenpiteitä koskevien suositusten kanssa. Fluvastatiinin ja kolkisiinien samanaikaista käyttöä koskevan maininnan lisäksi myyntiluvan haltijan ehdotus sisälsi maininnan siitä, että markkinoilletulon jälkeen on ilmoitettu yksittäisiä lihassairaustapauksia käytettäessä fluvastatiinia yhdessä siklosporiinin kanssa. Lääkevalmistekomitea hyväksyi nämä maininnat. Sydänsiirteisiin ja siklosporiiniin liittyvän erityishuomautuksen katsottiin olevan jo riittävästi huomioitu immunosuppressiivisia lääkevalmisteita koskevassa yleismaininnassa. Lääkevalvontatyöryhmän (PhVWP) HMG-CoA-reduktaasin estäjiä käsittelevän raporttiin perustuen tätä kohtaa on ajantasaistettu siten, että se sisältää myös interstitiaalisen keuhkosairauden. Lääkevalmistekomitea hyväksyi lapsipotilaita koskevan sanamuotoehdotuksen, joka on yhdenmukainen EU:n Work Sharing -hankkeen aikana hyväksytyn sanamuodon kanssa. Lescolin käytöstä homotsygoottista familiaalista hyperkolesterolemiaa sairastavilla potilailla ei ole kliinisiä tietoja, mikä ilmoitetaan tässä kohdassa. Kohta 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Yhteisvaikutukset ruoan kanssa rajattiin ainoastaan greippimehuun. Kohta 4.6 Raskaus ja imetys Myyntiluvan haltija oli samaa mieltä siitä, että vasta-aihe on lääketieteellisesti perusteltu, koska statiinien sikiötä (tai rintaruokinnassa olevia vastasyntyneitä) vahingoittavaa vaikutusta ei voida sulkea pois. Tekstiin lisättiin suositus siitä, että hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä 20
tehokasta raskaudenehkäisyä ja että Lescol- tai Lescol XL -hoidon aikana raskaaksi tulevien naisten on keskeytettävä tämä lääkehoito. Useimmissa EU:n jäsenvaltioissa Lescolin tai Lescol XL:n käyttö on vasta-aiheista imettävillä naisilla, ja tätä koskevan maininnan myyntiluvan haltija on lisännyt tekstiin. Kohta 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Maininta siitä, että lääkevalmisteen vaikutuksia ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tutkittu, on lisätty tekstiin. Kohta 4.8 Haittavaikutukset Tällä hetkellä luetellut haittavaikutukset on esitetty johdonmukaisesti EU:n jäsenvaltioiden valmisteyhteenvedoissa lukuun ottamatta anafylaktista reaktiota, mikä lisättiin tekstiin hiljattain. Tuoteinformaatiota (PI) on myös päivitetty lääkevalmistekomitean lääkevalvontatyöryhmän HMG- CoA-reduktaasin estäjiä koskevan raportin mukaisesti siten, että tekstiin on nyt lisätty seuraavat joistakin statiineista ilmoitetut haittavaikutukset: nukkumishäiriöt, kuten unettomuus ja painajaiset, muistinmenetys, seksuaaliset toimintahäiriöt, masennus sekä poikkeustapauksissa interstitiaalinen keuhkosairaus etenkin pitkäkestoiseen hoitoon liittyvänä. Myyntiluvan haltija on toteuttanut myös EU:n Work Sharing -hankkeessa laaditun maininnan. Kohta 4.9 Yliannostus Yleistä suositusta maksan toiminnan ja kreatiniinikinaasitasojen seurannasta pidettiin tarkoituksenmukaisena ottaen huomioon, että statiinien yliannostus saattaa vaikuttaa maksaan ja lihaksiin. Yleinen suositus tukitoimenpiteistä kattaa myös mahalaukkuun ja suoleen liittyvät dekontaminaatiotoimenpiteet, mikäli tarpeen. Kohta 5.1 Farmakodynamiikka Koska dyslipidemiaa koskeva kliininen tutkimusaineisto on esitetty EU:n jäsenvaltioissa epäyhtenäisesti, on ehdotettu esitystavan selkeyttämistä, johon sisältyvät Lescol IR:ää koskeva aineisto poolatuista lumelääkekontrolloiduista tutkimuksista sekä aineisto Lescol XL:n kehitysohjelmasta. Tulokset 24. viikolta on esitetty yhdessä taulukossa molempien tutkimusten osalta, ja niitä toistetaan tekstissä vain rajallisesti tietojen selkeyden ja käytön helpottamisen parantamiseksi. Myyntiluvan haltija on ehdottanut yhteenvetoa lipoproteiini- ja sepelvaltimokovettumatutkimuksesta (LCAS). Se sisältää maininnan siitä, että verisuonten kuvantamislöydösten merkitystä ei tunneta. Yhteenveto LIPS-tutkimuksen kliinisistä tutkimustuloksista, joita parhaillaan toimeenpannaan useimmissa EU:n jäsenvaltioissa, vaikutti kaikkein selkeimmältä, minkä vuoksi myyntiluvan haltija ehdotti sitä. Tekstiin lisättiin tieto siitä, että tutkimus tehtiin potilailla, joille oli tehty perkutaaninen sepelvaltimotoimenpide. Lapsipotilaita koskeva tieto EU:n Work Sharing -hankkeesta on myös otettu mukaan vähäisten toimituksellisten muutosten kera. Kohta 5.2 Farmakokinetiikka Lääkevalmistekomitea hyväksyi myyntiluvan haltijan ehdottaman sanamuodon. Kohta 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Menettelyn aikana myyntiluvan haltijaa pyydettiin laatimaan tästä kohdasta yhteenveto, jossa kuvataan prekliinisten tutkimusten tulokset lyhyesti sekä laadulliset maininnat valmisteyhteenvedon ohjeiden mukaisesti. Myyntiluvan haltijan ehdotusta muutettiin ja lääkevalmistekomitea hyväksyi seuraavan sanamuodon: Tavanomaisten tutkimusten, kuten turvallisuusfarmakologian, genotoksisuuden, toistetun annoksen toksisuuden, karsinogeenisuuden ja lisääntymistoksisuuden tutkimusten perusteella ei löytynyt viitteitä muista potilaalle aiheutuvista riskeistä kuin lääkeaineen farmakologisesta 21
toimintamekanismista odotettavat riskit. Toksisuustutkimuksissa havaittiin monenlaisia muutoksia, jotka ovat yleisiä HMG-CoA-reduktaasin estäjille. Kliinisten havaintojen perusteella maksan toimintatestejä on jo suositeltu (katso kohta 4.4). Eläimissä havaitulla toksisuudella ei joko ollut merkitystä käytettäessä lääkeainetta ihmisille, tai altistumisen taso ylitti suuresti ihmisille sallitun enimmäisaltistuksen määrän, mikä viittaa siihen, että asialla on vain vähän merkitystä kliinisessä käytössä. Huolimatta siitä, että kolesterolin merkitystä sikiön kehitykseen on pohdittu teoreettisesti, eläinkokeista ei saatu viitteitä fluvastatiinin sikiölle mahdollisesti myrkyllisestä tai epämuodostumia aiheuttavasta vaikutuksesta. 22
EMEAN TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET JA PERUSTEET VALMISTEYHTEENVEDON, MYYNTIPÄÄLLYSMERKINTÖJEN JA PAKKAUSSELOSTEEN MUUTTAMISELLE Ottaen huomioon, että - lausuntomenettelyn tavoitteena oli valmisteyhteenvedon, myyntipäällysmerkintöjen ja pakkausselosteen yhtenäistäminen, - myyntiluvan haltijoiden ehdotusta valmisteyhteenvedoksi, myyntipäällysmerkinnöiksi ja pakkausselosteeksi on arvioitu toimitettujen tietojen ja komiteassa käydyn tieteellisen keskustelun perusteella, CHMP suositteli niiden myyntilupien muuttamista, joiden valmisteyhteenveto, myyntipäällysmerkinnät ja pakkausseloste ovat Lescolia ja sen rinnakkaisnimiä (katso liite I) koskevassa liitteessä III. Lääkevalmistekomitea päätti, että myyntiluvan haltijan toimittamat, saatavilla olevat tiedot tukevat seuraavia käyttöaiheita: Primaarista hyperkolesterolemiaa tai sekamuotoista dyslipidemiaa sairastavien aikuisten hoito ruokavalion ohella, mikäli hoitovaste ruokavalioon ja muihin lääkkeettömiin hoitomuotoihin (esimerkiksi liikuntaan ja laihdutukseen) on riittämätön. Vakavien sydänongelmien toissijainen ehkäisy sepelvaltimotautia sairastavilla potilailla perkutaanisten sepelvaltimotoimenpiteiden jälkeen (katso 5.1). Lääkevalmistekomitea katsoi, että myyntiluvan haltijan toimittamilla tiedoilla, joiden oli määrä tukea käyttöaihetta Lescolia tai Lescol XL:ää voidaan käyttää hidastamaan sepelvaltimokovettumataudin etenemistä aikuisilla, jotka sairastavat familiaalista hyperkolesterolemiaa ja sepelvaltimosairautta ei ollut kliinistä merkitystä, eikä suotuisaa hyöty-riskisuhdetta voitu sen vuoksi määrittää. Lapsipotilaita koskevaa käyttöaihetta ei hyväksytty EU:n Work Sharing -menettelyn lapsipotilasaineiston arvioinnin aikana. Koska tämän yhtenäistämismenettelyn aikana ei toimitettu uusia tietoja, lääkevalmistekomitea vahvisti, että lapsipotilaita koskevaa käyttöaihetta ei voitu hyväksyä tämän 30 artiklan mukaisen yhtenäistämismenettelyn aikana. Lapsipotilaita koskeva tarkoituksenmukainen sanamuoto liitettiin kuitenkin EU:n Work Sharing -menettelyn aikana hyväksyttyihin kohtiin, jotka ovat 4.2, 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2. Koska saatavilla olevien tietojen mukaan Lescoliin ei liity vakavia turvallisuushuolenaiheita lumelääkkeeseen verrattuna munuaisten minkään toimintaluokan osalta, lääkevalmistekomitea katsoi, että yli 40 mg:n annokset vakavaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla eivät ole vastaaiheisia, mutta näin suurten annosten käyttö on syytä aloittaa varovasti. Kohdan 5.3 (Prekliiniset tiedot turvallisuudesta) osalta myyntiluvan haltijan ehdotusta muutettiin, minkä jälkeen lääkevalmistekomitea piti sitä hyväksyttävänä. 23
LIITE III VALMISTEYHTEENVETO, MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 24
VALMISTEYHTEENVETO 25
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Lescol ja muut (kauppa)nimet (ks. liite I) 20 mg kapselit, kovat Lescol ja muut (kauppa)nimet (ks. liite I) 40 mg kapselit, kovat Lescol XL ja muut (kauppa)nimet (ks. liite I) 80 mg depottabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Vaikuttava aine: fluvastatiini (fluvastatiininatriumina) Yksi Lescol kapseli sisältää 21,06 mg fluvastatiininatriumia, mikä vastaa 20 mg fluvastatiinia vapaana happona tai 42,12 mg fluvastatiininatriumia, mikä vastaa 40 mg fluvastatiinia vapaana happona. Yksi Lescol XL depottabletti sisältää 84,24 mg fluvastatiininatriumia, mikä vastaa 80 mg fluvastatiinia vapaana happona. Apuaineet: [Täytetään kansallisesti] 3. LÄÄKEMUOTO Kapseli, kova Kapseli, kova Depottabletti [Täytetään kansallisesti] 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Dyslipidemia Ruokavalion ohella primaarisessa hyperkolesterolemiassa tai sekamuotoisessa dyslipidemiassa aikuisilla, kun hoitovaste ruokavalioon ja muihin, ei-lääkkeellisiin hoitovaihtoehtoihin (esim. liikunta, laihduttaminen) yksinään ei ole riittävä. Sepelvaltimotaudin sekundaaripreventio Vakavien kardiovaskulaaritapahtumien sekundaaripreventio aikuisilla sepelvaltimotautipotilailla pallolaajennuksen jälkeen (ks. kohta 5.1). 4.2 Annostus ja antotapa Aikuiset Dyslipidemia Potilaiden on ennen Lescol/Lescol XL -hoidon aloittamista noudatettava normaalia kolesteroliarvoja alentavaa ruokavaliota, jota on jatkettava hoidon aikana. Aloitus- ja ylläpitoannokset on määritettävä yksilöllisesti lähtötilanteen LDL-kolesterolipitoisuuden ja hoitotavoitteen mukaan. Suositellut annokset ovat välillä 20-80 mg päivässä. Potilaille, joiden hoitotavoitteena on LDLkolesterolipitoisuuden pienentyminen < 25 %:lla, voidaan käyttää aloitusannosta: yksi 20 mg kapseli iltaisin. Potilaille, joiden hoitotavoitteena on LDL-kolesterolipitoisuuden pienentyminen 25 %:lla, suositeltu aloitusannos on 40 mg yhtenä kapselina iltaisin. Annos voidaan suurentaa 80 mg:aan 26
päivässä ja se voidaan ottaa joko kerta-annoksena mihin tahansa aikaan päivästä (yksi Lescol XL tabletti) tai yhtenä 40 mg kapselina kaksi kertaa päivässä (yksi aamuisin, yksi iltaisin). Suurin lipidipitoisuutta pienentävä vaikutus saavutetaan kullakin annoksella 4 viikon kuluessa. Annosmuutosten välin on oltava 4 viikkoa tai enemmän. Sekundaaripreventio sepelvaltimotaudissa Sepelvaltimotautia sairastaville potilaille pallolaajennuksen jälkeen sopiva vuorokausiannos on 80 mg. Lescol on tehokas monoterapiana. Kun Lescol-valmistetta käytetään yhdessä kolestyramiinin tai muiden resiinien kanssa, valmisteiden annon välillä on oltava vähintään 4 tuntia, jotta vältetään lääkeaineen resiiniin sitoutumisesta aiheutuvat merkittävät yhteisvaikutukset. Tapauksissa, joissa yhteiskäyttö fibraatin tai niasiinin kanssa on tarpeen, on yhdistelmähoidon hyödyt ja haitat punnittava huolellisesti (käyttö yhdessä fibraattien tai niasiinin kanssa, ks. Kohta 4.5). Lapset Lapset ja nuoret, joilla on heterotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia Ennen kuin Lescol/Lescol XL -hoito aloitetaan vähintään 9-vuotiaille lapsille ja nuorille, joilla on heterotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia, potilaan on aloitettava normaali kolesteroliarvoja alentava ruokavalio, jota on jatkettava hoidon aikana. Suositeltu aloitusannos on yksi 20 mg:n Lescol kapseli. Annosmuutokset on tehtävä 6 viikon välein. Annostus määritellään yksilöllisesti LDL-kolesterolipitoisuuden ja suositellun hoitotavoitteen mukaan. Enimmäisvuorokausiannos on 80 mg, joko Lescol 40 mg kapseleina kahdesti vuorokaudessa tai yhtenä Lescol 80 mg tablettina kerran päivässä. Fluvastatiinin käyttöä yhdistelmänä nikotiinihapon, kolestyramiinin tai fibraattien kanssa ei ole tutkittu lapsilla ja nuorilla. Lescol/Lescol XL -valmistetta on tutkittu ainoastaan 9-vuotiailla, heterotsygoottista familiaalista hyperkolesterolemiaa sairastavilla lapsilla. Munuaisten vajaatoiminta Lescol/Lescol XL eliminoituu maksan kautta, ja vain alle 6 % annetusta annoksesta erittyy virtsaan. Fluvastatiinin farmakokinetiikka ei muutu, jos potilaalla on lievä tai vaikea munuaisten vajaatoiminta. Tämän potilasryhmän annostusta ei siksi tarvitse muuttaa, mutta koska >40 mg päivässä annoksista on vain rajoitetusti kokemusta vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla (CrCL <0,5 ml/s tai 30 ml/min), tulee näillä annoksilla aloitettaessa noudattaa varovaisuutta. Maksan vajaatoiminta Lescol/Lescol XL on vasta-aiheista aktiivista maksasairautta sairastaville, tai jos potilaan seerumin transaminaasipitoisuudet ovat kohonneet selittämättömästi ja pitkäaikaisesti (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.2). Iäkkäät Tämän potilasryhmän annostusta ei tarvitse muuttaa. Antotapa Lescol kapselit ja Lescol XL tabletit voi ottaa ruokailun yhteydessä tai tyhjään mahaan, ja ne on nieltävä kokonaisina vesilasillisen kera. 4.3 Vasta-aiheet Lescol/Lescol XL on vasta-aiheista: potilaalle, jonka tiedetään olevan yliherkkä fluvastatiinille tai valmisteen apuaineelle 27
potilaalle, jolla on aktiivinen maksasairaus tai seerumin transaminaasipitoisuudet ovat kohonneet selittämättömästi ja pitkäaikaisesti (ks. kohta 4.2, 4.4 ja 4.8) raskauden ja imetyksen aikana (ks. kohta 4.6). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Maksan toiminta Kuten muidenkin lipidipitoisuutta pienentävien lääkeaineiden käytön yhteydessä, maksan toimintakokeet suositellaan tehtäväksi ennen hoidon aloittamista ja 12 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta tai annoksen suurentamisesta, ja kaikille potilaille säännöllisesti tämän jälkeen. Jos aspartaattiaminotransferaasi- tai alaniiniaminotransferaasiarvot nousevat yli kolminkertaisiksi viitearvojen ylärajaan nähden ja pysyvät pitkään koholla, hoito on keskeytettävä. Hyvin harvinaisissa tapauksissa on todettu lääkeaineeseen mahdollisesti liittyvää hepatiittia, joka korjautui hoidon lopettamisen jälkeen. Lescol/Lescol XL -hoidossa on noudatettava varovaisuutta, jos sitä annetaan aiemmin maksasairautta sairastaneelle tai runsaasti alkoholia käyttäneelle potilaalle. Luustolihakset Fluvastatiinin käytön yhteydessä on raportoitu harvoin myopatiaa. Myosiittia ja rabdomyolyysia on raportoitu hyvin harvoin. Jos potilaalla on selittämättömiä hajanaisia lihaskipuja, lihasten arkuutta tai lihasheikkoutta ja/tai kreatiinikinaasiarvojen (CK) huomattavaa suurenemista, myopatian, myosiitin tai rabdomyolyysin mahdollisuus on otettava huomioon. Potilaita on siksi kehotettava ilmoittamaan heti selittämättömästä lihaskivusta, lihasten arkuudesta tai lihasheikkoudesta, etenkin jos siihen liittyy huonovointisuutta tai kuumetta. Kreatiinikinaasimääritys Tällä hetkellä ei ole näyttöä siitä, että plasman kokonaiskreatiinikinaasipitoisuuden tai muiden lihasentsyymipitoisuuksien rutiiniluonteinen seuranta olisi tarpeen, jos potilaalla ei esiinny oireita statiinien käytön aikana. Jos kreatiinikinaasipitoisuus on määritettävä, sitä ei saa tehdä voimakkaan fyysisen rasituksen jälkeen eikä silloin, jos potilaalla on muita todennäköisiä syitä kreatiinikinaasipitoisuuden nousuun, koska arvojen tulkinta on tällöin vaikeaa. Ennen hoitoa Kuten kaikkien statiinien yhteydessä, lääkärin on noudatettava varovaisuutta fluvastatiinin määräämisessä, jos potilaalla on rabdomyolyysille ja sen komplikaatioille altistavia tekijöitä. Kreatiinikinaasipitoisuus on määritettävä seuraavissa tilanteissa ennen fluvastatiinihoidon aloittamista: munuaisten vajaatoiminta hypotyreoosi potilaalla tai suvussa aiemmin esiintyneet perinnölliset lihassairaudet aiemmin esiintynyt lihastoksisuus statiinien tai fibraattien käytön yhteydessä alkoholin väärinkäyttö iäkkäillä (yli 70-vuotiailla) tällaisten määritysten tarpeellisuutta on harkittava sen mukaan, onko potilaalla muita rabdomyolyysille altistavia tekijöitä. Hoidon riskejä on tällaisessa tilanteessa punnittava siitä mahdollisesti saatavien hyötyjen suhteen, ja potilaan kliinistä seurantaa suositellaan. Jos kreatiinikinaasipitoisuus on lähtötilanteessa huomattavasti koholla (> 5-kertainen viitearvojen ylärajaan nähden), pitoisuus on määritettävä uudelleen 5 7 päivän kuluttua tulosten varmistamiseksi. Jos hoidon aloittamista edeltävät kreatiinikinaasiarvot ovat edelleen huomattavasti koholla (> 5-kertainen viitearvojen ylärajaan nähden), hoitoa ei saa aloittaa. Hoidon aikana 28
Jos potilaalle ilmaantuu lihasoireita, kuten kipua, heikkoutta tai kouristelua, fluvastatiinihoidon aikana, potilaan kreatiinikinaasipitoisuus on määritettävä. Hoito on lopetettava, jos pitoisuuksien todetaan olevan huomattavasti koholla (> 5-kertainen viitearvojen ylärajaan nähden). Jos lihasoireet ovat vaikea-asteisia ja aiheuttavat haittaa päivittäin, vaikka kohonneet kreatiinikinaasipitoisuudet olisivat 5-kertaiset viitearvojen ylärajaan nähden, hoidon keskeyttämistä on harkittava. Jos oireet häviävät ja kreatiinikinaasiarvot korjautuvat normaaleiksi, fluvastatiinihoidon tai muun statiinihoidon aloittamista uudelleen voidaan harkita, jos käytetään pienempää annostusta ja potilaan tilaa seurataan tarkoin. Myopatian riskin on raportoitu olevan suurentunut potilailla, jotka saavat immunosuppressiivisia lääkeaineita (kuten siklosporiinia), fibraatteja, nikotiinihappoa tai erytromysiiniä yhdessä muiden HMG-CoA-reduktaasin estäjien kanssa. Myopatiaa on raportoitu yksittäisinä tapauksina myyntiluvan saamisen jälkeisessä seurannassa, kun fluvastatiinin kanssa on annettu samanaikaisesti siklosporiinia tai kolkisiineja. Lescol/Lescol XL -valmisteen käytössä on oltava varovainen, jos potilas käyttää samanaikaisesti muita tällaisia lääkkeitä (ks. kohta 4.5). Interstitiaalinen keuhkosairaus Joidenkin statiinien käytön yhteydessä on raportoitu harvinaisina tapauksina interstitiaalista keuhkosairautta; etenkin pitkäaikaishoidossa (ks. kohta 4.8). Oireina voi ilmetä hengenahdistusta, kuivaa yskää ja yleiskunnon heikentymistä (väsymys, laihtuminen ja kuume). Jos epäillään, että potilaalle on kehittynyt interstitiaalinen keuhkosairaus, on statiinihoito keskeytettävä. Lapset Lapset ja nuoret, joilla on heterotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia Valmisteen tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu alle 18-vuotiailla potilailla pidempään kuin kahden vuoden ajan. Pitkäaikaishoidon vaikutuksista fyysiseen, henkiseen ja seksuaaliseen kypsymiseen ei ole tietoa. Lapsuusaikaisen Lescol/Lescol XL -hoidon pitkäaikaistehoa sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen aikuisiässä ei ole tutkittu (ks. kohta 5.1). Fluvastatiinia on tutkittu vain vähintään 9-vuotiailla lapsilla, joilla on heterotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia (ks. lisätietoja kohdasta 5.1). Koska lapsista ennen murrosikää on hyvin vähän tietoa, hoidon mahdollisia riskejä ja hyötyjä on punnittava tarkoin ennen hoidon aloittamista. Homotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia Fluvastatiinin käytöstä potilaille, joilla on hyvin harvinainen homotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia, ei ole tietoa. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Fibraatit ja niasiini Fluvastatiinin samanaikainen anto betsafibraatin, gemfibrotsiilin, siprofibraatin tai niasiinin (nikotiinihapon) kanssa ei vaikuttanut kliinisesti merkitsevästi fluvastatiinin tai muiden lipidipitoisuutta pienentävien lääkeaineiden hyötyosuuteen. Koska myopatian ja/tai rabdomyolyysin riskin on havaittu suurentuneen HMG-CoA-reduktaasin estäjien ja näiden lääkeaineiden samanaikaisen käytön yhteydessä, on yhdistelmähoidon hyödyt ja haitat punnittava tarkoin, ja näiden lääkeyhdistelmien käytössä ehdottomasti noudatettava varovaisuutta (ks. kohta 4.4). Kolkisiinit Lihastoksisuutta, kuten lihaskipua, lihasten heikkoutta ja rabdomyolyysiä, on raportoitu yksittäistapauksina kolkisiinin samanaikaisen käytön yhteydessä. Samanaikaisen hoidon hyödyt ja haitat on arvioitava huolellisesti, ja näiden yhdistelmien käytössä on noudatettava varovaisuutta (ks. kohta 4.4). 29
Siklosporiini Munuaissiirteen saaneilla potilailla tehdyt tutkimukset viittaavat siihen, että fluvastatiinin (annokseen 40 mg/vrk saakka) hyötyosuus ei suurene kliinisesti merkittävästi potilailla, jotka saavat siklosporiinia stabiililla annoksella. Tulokset toisesta tutkimuksesta, jossa Lescol XL tabletteja (80 mg fluvastatiinia) annettiin munuaissiirteen saaneille potilaille, jotka saivat siklosporiinia stabiililla annoksella, osoittivat altistuksen (AUC) fluvastatiinille sekä fluvastatiinin huippupitoisuuden (C max ) suurentuneen kaksinkertaiseksi verrattuna terveiltä tutkimushenkilöiltä aiemmin kerättyihin tietoihin. Vaikka tämä fluvastatiinipitoisuuden suureneminen ei ollut kliinisesti merkittävä, on yhdistelmän käytössä noudatettava varovaisuutta. Fluvastatiinin aloitus- ja ylläpitoannosten tulee olla mahdollisimman pieniä, kun lääkettä käytetään yhdessä siklosporiinin kanssa. Lescol kapselit (40 mg fluvastatiinia) ja Lescol XL tabletit (80 mg fluvastatiinia) eivät vaikuttaneet siklosporiinin hyötyosuuteen, kun näitä lääkkeitä käytettiin samanaikaisesti. Varfariini ja muut kumariinijohdannaiset Terveillä vapaaehtoisilla fluvastatiinin ja varfariinin (kerta-annos) samanaikainen käyttö ei vaikuttanut haitallisesti varfariinin plasmapitoisuuksiin eikä protrombiiniaikaan verrattuna varfariinin käyttöön yksinään. Verenvuotoa ja/tai protrombiiniajan pitenemistä on kuitenkin raportoitu yksittäisinä, hyvin harvinaisina tapauksina fluvastatiinia käyttävillä potilailla, jotka ovat saaneet samanaikaisesti varfariinia tai muita kumariinijohdannaisia. Jos potilas saa varfariinia tai muita kumariinijohdannaisia, suositellaan protrombiiniajan seuraamista, kun fluvastatiinihoito aloitetaan, lopetetaan tai sen annostusta muutetaan. Rifampisiini Kun fluvastatiinia annettiin terveille vapaaehtoisille, jotka olivat saaneet rifampisiinia, fluvastatiinin hyötyosuus pieneni noin 50 %. Vaikka tällä hetkellä ei ole kliinistä näyttöä siitä, että fluvastatiinin lipidipitoisuuksia pienentävä teho muuttuisi, saattaa pitkäkestoista rifampisiinihoitoa (esim. tuberkuloosin hoito) saavien potilaiden fluvastatiiniannosta olla syytä muuttaa asianmukaisesti, jotta lipidipitoisuus pienenisi riittävästi. Suun kautta otettavat diabeteslääkkeet Insuliinista riippumattoman (tyypin 2) diabeteksen hoitoon suun kautta otettavia sulfonyyliureoita (glibenklamidi (glyburidi), tolbutamidi) saavilla potilailla fluvastatiinin lisääminen ei johda kliinisesti merkittäviin sokeritasapainon muutoksiin. Fluvastatiinin antaminen (40 mg kaksi kertaa päivässä 14 päivän ajan) glibenklamidihoitoa saaville, tyypin 2 diabetesta sairastaville potilaille (n = 32) suurensi glibenklamidin keskimääräistä huippupitoisuutta (C max ) noin 50 %, altistusta (AUC) noin 69 %, ja pidensi glibenklamidin keskimääräistä puoliintumisaikaa noin 121 %. Glibenklamidi (5-20 mg vuorokaudessa) suuurensi fluvastatiinin keskimääräistä huippupitoisuutta (C max ) noin 44 % ja altistusta (AUC) noin 51 %. Tässä tutkimuksessa ei esiintynyt glukoosi-, insuliini- ja C- peptidipitoisuuksien muutoksia. Samanaikaista glibenklamidi- (glyburidi-) ja fluvastatiinihoitoa saavien potilaiden asianmukaista seurantaa on kuitenkin jatkettava, kun fluvastatiiniannos suurennetaan 80 mg:aan vuorokaudessa. Sappihappoja sitovat lääkeaineet Fluvastatiiniannos voidaan ottaa, kun resiinin (esim. kolestyramiinin) ottamisesta on kulunut vähintään 4 tuntia, jotta voidaan välttää resiinin lääkeaineeseen sitoutumisesta aiheutuvat merkittävät yhteisvaikutukset. Flukonatsoli Kun fluvastatiinia annettiin terveille vapaaehtoisille, jotka olivat saaneet flukonatsolia (CYP 2C9:n estäjä), suureni fluvastatiinialtistus noin 84 % ja fluvastatiinin huippupitoisuus noin 44 %. Vaikka kliinistä viitettä fluvastatiinin turvallisuusprofiilin muuttumisesta ei havaittu potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet flukonatsolia 4 päivän ajan, on fluvastatiinin ja flukonatsolin samanaikaisessa käytössä noudatettava varovaisuutta. 30