LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI HYCAMTIN 1 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos HYCAMTIN 4 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT HYCAMTIN 1 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos Yksi injektiopullo sisältää 1 mg topotekaania (hydrokloridina). Suositusten mukaisen käyttökuntoon saattamisen jälkeen vaikuttavan aineen pitoisuudeksi saadaan 1 mg/ml. HYCAMTIN 4 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos Yksi injektiopullo sisältää 4 mg topotekaania (hydrokloridina). Suositusten mukaisen käyttökuntoon saattamisen jälkeen vaikuttavan aineen pitoisuudeksi saadaan 1 mg/ml. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos. Vaaleankeltainen tai vihertävä jauhe. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Topotekaani on tarkoitettu käytettäväksi monoterapiana potilailla, joilla on metastasoitunut munasarjasyöpä, kun ensivaiheen hoitovaihtoehto tai myöhempi hoito on epäonnistunut. relapsivaiheessa oleva pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC) ja joilla ensivaiheen hoitovaihtoehto ei tule kysymykseen uusintahoitona (ks. kohta 5.1). Topotekaani yhdistettynä sisplatiiniin on tarkoitettu käytettäväksi kohdunkaulansyöpäpotilailla, joilla tauti on uusiutunut sädehoidon jälkeen, ja kohdunkaulansyöpäpotilailla, joilla on asteen IV B tauti. Potilaat, jotka ovat saaneet sisplatiinia aikaisemmin, vaativat pitkäaikaisen hoitovapaan jakson, ennen kuin yhdistelmähoito voi tulla kysymykseen (ks. kohta 5.1). 4.2 Annostus ja antotapa Topotekaani tulee antaa syövän kemoterapiaan erikoistuneessa yksikössä. Topotekaania saa antaa vain syöpälääkitykseen perehtyneen lääkärin valvonnassa (ks. kohta 6.6). Annostus Kun topotekaania käytetään yhdessä sisplatiinin kanssa, on huomioitava sisplatiinin täydellisessä valmisteyhteenvedossa esitetyt asiat. Ennen ensimmäisen topotekaanihoitojakson antoa lähtötilanteen neutrofiiliarvon on oltava 1,5 x 10 9 /l, trombosyyttiarvon 100 x 10 9 /l ja hemoglobiiniarvon 90 g/l (tarvittaessa verensiirron jälkeen). 2

Munasarjasyöpä ja pienisoluinen keuhkosyöpä Aloitusannos Topotekaanin annossuositus on 1,5 mg/m 2 kehon pinta-alaan nähden vuorokaudessa laskimoinfuusiona 30 minuutin aikana päivittäin viitenä peräkkäisenä päivänä kolmen viikon välein hoitojakson alusta lukien. Jos siedettävyys on hyvä, hoitoa voidaan jatkaa sairauden etenemiseen asti (ks. kohdat 4.8 ja 5.1). Seuraavat annokset Topotekaania saa antaa uudelleen vain, jos neutrofiiliarvo on 1 x 10 9 /l, trombosyyttiarvo 100 x 10 9 /l ja hemoglobiiniarvo 90 g/l (tarvittaessa verensiirron jälkeen). Syövän hoidossa vakiintuneen käytännön mukaan neutropeniaa pyritään hallitsemaan joko antamalla topotekaania muiden lääkevalmisteiden kanssa (esim. G-CSF) tai pienentämällä annosta neutrofiilien määrän ylläpitämiseksi. Jos annoksen pienentämistä sovelletaan potilaille, joilla on vaikea neutropenia (neutrofiiliarvo < 0,5 x 10 9 /l) vähintään seitsemän päivän ajan tai vaikea neutropenia, johon liittyy kuume tai infektio, tai joiden hoitoa on lykätty neutropenian vuoksi, annosta tulee pienentää 0,25 mg/m 2 /vrk:ssa tasolle 1,25 mg/m 2 /vrk (tai tarpeen vaatiessa seuraavat annokset pienennetään tasolle 1,0 mg/m 2 /vrk). Vastaavasti annoksia on pienennettävä, jos trombosyyttiarvo laskee alle 25 x 10 9 /l. Kliinisissä tutkimuksissa topotekaanihoito lopetettiin, jos annos oli pienennetty tasolle 1,0 mg/m 2 /vrk, ja sitä olisi pitänyt pienentää edelleen haittavaikutusten hillitsemiseksi. Kohdunkaulan syöpä Aloitusannos Topotekaanin suositeltu annos on 0,75 mg/m 2 /vrk annettuna 30 minuuttia kestävänä laskimoinfuusiona päivinä 1, 2 ja 3. Sisplatiinia annetaan laskimoinfuusiona päivänä 1 annostuksella 50 mg/m 2 /vrk ja topotekaaniannoksen jälkeen. Tätä hoito-ohjelmaa toistetaan 21 päivän välein kuusi kertaa tai kunnes tauti progredioi. Seuraavat annokset Topotekaania ei pidä antaa uudestaan, ellei neutrofiiliarvo ole 1,5 x 10 9 /l, trombosyyttiarvo 100 x 10 9 /l ja hemoglobiiniarvo 90 g/l (tarvittaessa verensiirron jälkeen). Syövän hoidossa vakiintuneen käytännön mukaan neutropeniaa pyritään hallitsemaan joko antamalla topotekaania muiden lääkkeiden kanssa (esim. G-CSF) tai pienentämällä annosta neutrofiilien määrän ylläpitämiseksi. Jos annoksen pienentämistä sovelletaan potilaille, joilla on vaikea neutropenia (neutrofiiliarvo < 0,5 x 10 9 /l) vähintään seitsemän päivän ajan, tai vaikea neutropenia, johon liittyy kuume tai infektio, tai joiden hoitoa on lykätty neutropenian vuoksi, annosta tulee pienentää 20 % tasolle 0,60 mg/m 2 /vrk seuraavien hoitojaksojen ajaksi (tai tarpeen vaatiessa seuraavat annokset pienennetään tasolle 0,45 mg/m 2 /vrk). Annosta on pienennettävä samalla tavalla, jos trombosyyttiarvot laskevat alle 25 x 10 9 /l. Erityisryhmät Munuaisten vajaatoiminta Monoterapia (munasarjasyöpä ja pienisoluinen keuhkosyöpä): Topotekaanin käytöstä ei ole riittävästi kokemusta potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 20 ml/min). Topotekaanin käyttöä tässä potilasryhmässä ei suositella (ks. kohta 4.4). 3

Rajoitettujen tietojen mukaan annosta on pienennettävä keskivaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa. Kun kreatiniinipuhdistuma on 20 39 ml/min, annossuositus on 0,75 mg/m 2 /vrk viitenä peräkkäisenä päivänä munasarjasyövän ja pienisoluisen keuhkosyövän monoterapiassa. Yhdistelmähoito (kohdunkaulan syöpä): Kohdunkaulan syöpää käsittelevissä kliinisissä tutkimuksissa, joissa topotekaania annettiin yhdessä sisplatiinin kanssa, hoito aloitettiin vain potilailla, joiden seerumin kreatiniini oli 1,5 mg/dl. Jos seerumin kreatiniiniarvot suurenivat topotekaani-sisplatiiniyhdistelmähoidon aikana yli tason 1,5 mg/dl, tutkimuksissa kehotettiin noudattamaan sisplatiinin täydellisessä valmisteyhteenvedossa esitettyjä ohjeita sisplatiiniannoksen pienentämisestä/jatkamisesta. Jos sisplatiinilääkitys keskeytetään, hoidon jatkamisesta topotekaanimonoterapiana ei ole riittävästi kokemusta kohdunkaulan syövässä. Maksan vajaatoiminta Pieni määrä potilaita, joilla oli maksan vajaatoiminta (seerumin bilirubiini 1,5 10 mg/dl), sai topotekaania laskimoon 1,5 mg/m 2 /vrk viiden päivän jaksoina kolmen viikon välein. Topotekaanin puhdistumassa havaittiin vähenemistä. Tiedot eivät kuitenkaan riitä annostussuosituksen antamiseen tälle potilasryhmälle (ks. kohta 4.4). Topotekaanin käytöstä ei ole riittävästi kokemusta potilailla, joilla on kirroosista johtuva vaikea maksan vajaatoiminta (seerumin bilirubiini 10 mg/dl). Topotekaanin käyttöä tässä potilasryhmässä ei suositella (ks. kohta 4.4). Pediatriset potilaat Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdissa 5.1 ja 5.2, ei voida antaa suosituksia annostuksesta. Antotapa Topotekaani on liuotettava ja edelleen laimennettava ennen käyttöä (ks. kohta 6.6). 4.3 Vasta-aiheet Vaikea yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Imetys (ks. kohta 4.6). Vaikea luuydinsuppressio ennen ensimmäisen hoitojakson aloittamista eli lähtötilanteen neutrofiiliarvo on < 1,5 x 10 9 /l ja/tai trombosyyttiarvo < 100 x 10 9 /l. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Hematologinen toksisuus riippuu annoksesta, ja täydellinen verenkuva (trombosyyttiarvot mukaan lukien) on määritettävä säännöllisesti (ks. kohta 4.2). Kuten muutkin sytotoksiset lääkkeet, topotekaani voi aiheuttaa vaikeaa myelosuppressiota. Topotekaanilla hoidettujen potilaiden myelosuppression on raportoitu johtaneen sepsiksiin, joista osa on ollut fataaleja (ks. kohta 4.8). Topotekaanin aiheuttama neutropenia voi johtaa neutropeeniseen koliittiin. Kuolemaan johtaneita neutropeenisiä koliittitapauksia on raportoitu topotekaanin kliinisissä tutkimuksissa. Neutropeenisen koliitin mahdollisuus on otettava huomioon potilailla, joille ilmaantuu kuumetta, neutropeniaa ja taudinkuvaan sopivaa vatsakipua. Topotekaanin käyttöön liittyen on raportoitu interstitiaalista keuhkosairautta. Osa tapauksista on ollut kuolemaan johtavia (ks. kohta 4.8). Taustalla olevat riskitekijät ovat olleet aikaisempi interstitiaalinen keuhkosairaus, keuhkofibroosi, keuhkosyöpä, rintakehään kohdistunut sädehoito ja pneumotoksisten aineiden ja/tai kasvutekijöiden käyttö. Potilaita tulee seurata interstitiaaliseen keuhkosairauteen viittaavien keuhko-oireiden varalta (esim. yskä, kuume, hengenahdistus ja/tai hypoksia), ja topotekaanihoito on lopetettava, jos interstitiaalinen keuhkosairaus todetaan. 4

Topotekaanimonoterapiaan ja topotekaanin ja sisplatiinin yhdistelmähoitoon liittyy yleisesti kliinisesti relevantti trombosytopenia. Tämä on huomioitava määrättäessä HYCAMTINia, esimerkiksi jos potilaalla on lisääntynyt tuumorin verenvuotovaara. Kuten voidaan odottaa, suorituskyvyltään heikoilla potilailla (PS > 1) on pienempi vasteprosentti ja enemmän komplikaatioita, esimerkiksi kuumetta, infektioita ja sepsistä (ks. kohta 4.8). Suorituskyvyn huolellinen arviointi on hoidon aikana tärkeää. Näin varmistaudutaan siitä, että potilaan PS ei ole huonontunut tasolle 3. Kokemus topotekaanin käytöstä vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma < 20 ml/min) tai kirroosin aiheuttamassa vaikeassa maksan vajaatoiminnassa (seerumin bilirubiini 10 mg/dl) on riittämätöntä. Topotekaanin käyttöä näille potilasryhmille ei suositella (ks. kohta 4.2). Pieni määrä potilaita, joilla oli maksan vajaatoiminta (seerumin bilirubiini 1,5 10 mg/dl), sai topotekaania laskimoon 1,5 mg/m 2 /vrk viiden päivän jaksoina kolmen viikon välein. Topotekaanin puhdistumassa havaittiin huononemista. Tiedot eivät kuitenkaan riitä annostussuosituksen antamiseen tälle potilasryhmälle (ks. kohta 4.2). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Farmakokineettisiä yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty ihmisellä in vivo. Topotekaani ei estä ihmisellä P450-entsyymiä (ks. kohta 5.2). Väestötutkimuksissa granisetronin, ondansetronin, morfiinin tai kortikosteroidien samanaikainen antaminen ei näyttänyt vaikuttavan merkitsevästi kokonaistopotekaanin (aktiivinen ja inaktiivinen muoto) farmakokinetiikkaan, kun valmisteita annettiin laskimoon. Kun topotekaania yhdistetään muihin kemoterapia-aineisiin, jokaisen lääkeaineen annosta on mahdollisesti pienennettävä siedettävyyden parantamiseksi. Kun topotekaani yhdistetään platinavalmisteisiin, on kuitenkin huomattava, että interaktio riippuu siitä, annetaanko platinavalmiste 1. vai 5. päivänä topotekaaniannostelun aloittamisesta. Jos sisplatiinia tai karboplatiinia annetaan 1. päivänä topotekaaniannostelun aloittamisesta, kunkin lääkeaineen annosta on pienennettävä enemmän siedettävyyden parantamiseksi verrattuna annostasoon, jota käytetään silloin, kun platinavalmiste annetaan 5. päivänä topotekaaniannostelun aloittamisesta. Kun topotekaania (0,75 mg/m 2 /vrk viitenä peräkkäisenä päivänä) ja sisplatiinia (60 mg/m 2 /vrk 1. päivänä) annettiin 13 munasarjasyöpäpotilaalle, havaittiin päivänä 5 pieni nousu AUC-arvossa (12 %, n = 9) ja C max -arvossa (23 %, n = 11). Havannoilla ei arvella olevan kliinistä merkitystä. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / raskauden ehkäisy miehillä ja naisilla Topotekaanin on prekliinisissä tutkimuksissa osoitettu aiheuttavan alkio- ja sikiökuolleisuutta ja epämuodostumia (ks. kohta 5.3). Kuten muutkin sytotoksiset lääkevalmisteet, topotekaani saattaa aiheuttaa haittaa sikiölle. Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on neuvottava välttämään raskaaksi tulemista topotekaanihoidon aikana. Kuten kaikkien sytotoksisten solunsalpaajien kohdalla, topotekaania saavalle potilaalle on kerrottava, että hänen tai hänen kumppaninsa on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää. Raskaus Potilasta on varoitettava mahdollisista sikiöön kohdistuvista haitoista, jos topotekaania käytetään raskauden aikana tai jos potilas tulee raskaaksi hoidon aikana. 5

Imetys Topotekaani on kontraindisoitu imetysaikana (ks. kohta 4.3). Vaikka topotekaanin erittymisestä ihmisen rintamaitoon ei ole varmuutta, imetys on lopetettava, kun topotekaanihoito aloitetaan. Hedelmällisyys Rotilla tehdyissä lisääntymistutkimuksissa ei havaittu vaikutuksia uroksen tai naaraan fertiliteettiin (ks. kohta 5.3), mutta kuten muutkin sytotoksiset lääkkeet, topotekaani on genotoksinen. Vaikutukset fertiliteettiin, miehen fertiliteetti mukaan lukien, ovat mahdollisia. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Ajokykyä ja koneiden käyttökykyä selvittäviä tutkimuksia ei ole tehty. Ajettaessa tai koneita käytettäessä tulee kuitenkin noudattaa varovaisuutta, jos väsymystä ja voimattomuutta ilmaantuu. 4.8 Haittavaikutukset Annoshakututkimuksiin osallistui 523 relapsivaiheen munasarjasyöpää sairastavaa potilasta ja 631 relapsivaiheen pienisoluista keuhkosyöpää sairastavaa potilasta. Näissä tutkimuksissa topotekaanin monoterapia-annosta rajoittava toksisuus todettiin hematologiseksi. Toksisuus oli ennustettavissa ja korjautuva. Merkkejä kumulatiivisesta hematologisesta tai ei-hematologisesta toksisuudesta ei saatu. Kun topotekaania annettiin yhdessä sisplatiinin kanssa kliinisissä kohdunkaulansyöpätutkimuksissa, topotekaanin turvallisuusprofiili todettiin yhtäpitäväksi topotekaanin monoterapian yhteydessä todetun turvallisuusprofiilin kanssa. Kun topotekaania annetaan yhdessä sisplatiinin kanssa, hematologinen kokonaistoksisuus on pienempi verrattuna topotekaanimonoterapiaan mutta suurempi verrattuna sisplatiinimonoterapiaan. Haittavaikutuksia havaittiin lisää, kun topotekaania annettiin yhdessä sisplatiinin kanssa: kyseiset haittavaikutukset eivät kuitenkaan liittyneet topotekaaniin, sillä niitä havaittiin sisplatiinimonoterapiassa. Sisplatiinilla raportoidut haittavaikutukset on lueteltu sisplatiinin valmisteyhteenvedossa. Topotekaanimonoterapian integroidut turvallisuustiedot on esitetty alla. Haittavaikutukset on lueteltu alla elinjärjestelmäluokittain ja absoluuttisten frekvenssien mukaan (kaikki raportoidut tapahtumat). Yleisyys määritellään seuraavasti: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100), harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Infektiot Hyvin yleiset Infektiot Yleiset Sepsis 1 Veri ja imukudos Hyvin yleiset Kuumeinen neutropenia, neutropenia (ks. Ruoansulatuselimistö), trombosytopenia, anemia, leukopenia Yleiset Pansytopenia Tuntematon Vaikea verenvuoto (liittyy trombosytopeniaan) Immuunijärjestelmä Yleiset Yliherkkyysreaktiot, ihottuma mukaan lukien Harvinaiset Anafylaktinen reaktio, angioedeema, urtikaria Aineenvaihdunta ja ravitsemus Hyvin yleiset Ruokahaluttomuus (joka voi olla vaikea) 6

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Harvinaiset Interstitiaalinen keuhkosairaus (muutamissa tapauksissa kuolemaan johtanut) Ruoansulatuselimistö Hyvin yleiset Pahoinvointi, oksentelu ja ripuli (jotka kaikki voivat olla vaikeita), ummetus, vatsakipu 2 ja limakalvotulehdus Tuntematon Maha-suolikanavan perforaatio Maksa ja sappi Yleiset Hyperbilirubinemia Iho ja ihonalainen kudos Hyvin yleiset Hiustenlähtö Yleiset Kutina Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Hyvin yleiset Kuume, voimattomuus, väsymys Yleiset Huonovointisuus Hyvin harvinaiset Ekstravasaatio 3 Tuntematon Limakalvotulehdus 1 Kuolemaan johtaneita sepsistapauksia on raportoitu topotekaanilla hoidetuilla potilailla (ks. kohta 4.4). 2 Neutropeenistä koliittia, kuolemaan johtava neutropeeninen koliitti mukaan lukien, on raportoitu topotekaanin aiheuttaman neutropenian komplikaationa (ks. kohta 4.4). 3 Reaktiot ovat olleet lieviä eivätkä ole yleensä vaatineet erityishoitoa. Yllä olevia haittavaikutuksia saattaa ilmaantua yleisemmin potilailla, joilla on huono suorituskyky (ks. kohta 4.4). Alla luetellut hematologisiin ja ei-hematologisiin haittavaikutuksiin liittyvät frekvenssit edustavat niitä haittavaikutusraportteja, jotka on luokiteltu topotekaaniin liittyviksi tai mahdollisesti liittyviksi. Hematologiset Neutropenia Vaikea neutropenia (neutrofiiliarvo < 0,5 x 10 9 /l) todettiin 1. hoitojakson aikana 55 %:lla potilaista, seitsemän päivää kestävänä 20 %:lla ja kaikkiaan 77 %:lla potilaista (39 % hoitojaksoista). Vaikean neutropenian yhteydessä kuumetta tai infektio esiintyi 1. hoitojakson aikana 16 %:lla potilaista ja kaikkiaan 23 %:lla potilaista (6 % hoitojaksoista). Vaikean neutropenian kehittymiseen kulunut mediaaniaika oli yhdeksän päivää ja mediaanikesto seitsemän päivää. Vaikea neutropenia kesti yli seitsemän päivää kaikkiaan 11 %:ssa hoitojaksoista. Kaikista kliinisissä tutkimuksissa hoidetusta potilaista (joilla todettiin / ei todettu vaikea neutropenia) 11 %:lla (4 % hoitojaksoista) ilmeni kuumetta ja 26 %:lla (9 % hoitojaksoista) infektio. Lisäksi 5 %:lle (1 % hoitojaksoista) kaikista hoidetuista potilaista kehittyi sepsis (ks. kohta 4.4). Trombosytopenia Vaikea trombosytopenia (trombosyyttiarvo < 25 x 10 9 /l) todettiin 25 %:lla potilaista (8 % hoitojaksoista) ja keskivaikea (trombosyyttiarvo 25,0 50,0 x 10 9 /l) 25 %:lla potilaista (15 % hoitojaksoista). Vaikean trombosytopenian kehittymiseen kulunut mediaaniaika oli 15 päivää ja mediaanikesto viisi päivää. Trombosyyttisiirtoja annettiin 4 %:ssa hoitojaksoista. Raportit huomattavista trombosytopeniaan liittyvistä jälkitaudeista ovat olleet satunnaisia, kuolemaan johtaneet tuumoriverenvuodot mukaan lukien. Anemia Keskivaikea tai vaikea anemia (Hb 80 g/l) todettiin 37 %:lla potilaista (14 % hoitojaksoista). Punasolusiirtoja annettiin 52 %:lle potilaista (21 % hoitojaksoista). 7

Muut kuin hematologiset vaikutukset Usein ilmoitetut muut kuin hematologiset vaikutukset liittyivät maha-suolikanavaan, kuten pahoinvointi (52 %), oksentelu (32 %), ripuli (18 %), ummetus (9 %) ja limakalvotulehdus (14 %). Vaikea-asteista (aste 3 tai 4) pahoinvointia, oksentelua, ripulia ja limakalvotulehdusta ilmaantui vastaavasti 4, 3, 2 ja 1 %:lla. Lievää vatsakipua raportoitiin 4 %:lla potilaista. Väsymystä havaittiin noin 25 %:lla topotekaania saavista potilaista ja voimattomuutta noin 16 %:lla. Vaikeaa (aste 3 tai 4) väsymystä ja voimattomuutta ilmaantui kumpaakin 3 %:lla. Täydellinen tai huomattava hiustenlähtö todettiin 30 %:lla potilaista ja osittaista hiustenlähtöä 15 %:lla potilaista. Muita vaikeita topotekaaniin liittyviksi tai siihen mahdollisesti liittyviksi kirjattuja tapahtumia olivat ruokahaluttomuus (12 %), huonovointisuus (3 %) ja hyperbilirubinemia (1 %). Yliherkkyysreaktioita, joita ovat olleet ihottuma, urtikaria, angioedeema ja anafylaktiset reaktiot, on ilmoitettu harvoin. Kliinisissä tutkimuksissa ihottumaa ilmoitettiin 4 %:lla ja kutinaa 1,5 %:lla kaikista potilaista. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. 4.9 Yliannostus Yliannostustapauksia on raportoitu potilailla laskimoon annettavaa topotekaania käytettäessä (enimmillään 10-kertaisia annoksia suositusannoksiin nähden) ja topotekaanikapseleita käytettäessä (enimmillään 5-kertaisia annoksia suositusannoksiin nähden). Yliannostusten jälkeen havaitut oireet ja löydökset olivat yhdenmukaiset topotekaanin tunnettujen haittatapahtumien kanssa (ks. kohta 4.8). Yliannostuksen merkittävimmät komplikaatiot ovat luuydinsuppressio ja limakalvotulehdus. Lisäksi laskimoon annettavan topotekaanin yliannostuksen yhteydessä on raportoitu kohonneita maksaentsyymiarvoja. Topotekaanin yliannostukseen ei tunneta vasta-ainetta. Jatkohoito suunnitellaan kliinisen tilan mukaan tai kansallisen myrkytystietokeskuksen antamien ohjeiden mukaan, jos niitä on saatavilla. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: solunsalpaajat, muut syöpälääkkeet, ATC-koodi: L01XX17. Vaikutusmekanismi Topotekaanin antituumorivaikutus perustuu topoisomeraasi I:n estoon. Topoisomeraasi I on kiinteästi DNA-replikaatioon osallistuva entsyymi, joka poistaa liikkuvan replikaatiohaarukan edellä syntyvän vääntörasituksen. Topotekaani estää topoisomeraasi I:tä stabiloimalla entsyymin kovalenttikompleksia ja säikeikseen auennutta DNA:ta, joka on katalyyttisen mekanismin välituote. Topotekaanin aikaansaama topoisomeraasi I:n esto aiheuttaa solussa proteiiniin liittyviä yksittäisen DNA-säikeen katkoksia. 8

Kliininen teho ja turvallisuus Relapsivaiheessa oleva munasarjasyöpä Topotekaanin (n = 112) ja paklitakselin (n = 114) vertailututkimuksessa aiemmin platinapohjaista kemoterapiaa munasarjasyövän hoitoon saaneilla potilailla vasteprosentti (95 % lv) oli topotekaanilla 20,5 % (13 %, 28 %) ja paklitakselilla 14 % (8 %, 20 %) ja progressioon kuluva mediaaniaika topotekaanilla 19 viikkoa ja paklitakselilla 15 viikkoa (riskisuhde 0,7 [0,6, 1,0]). Kokonaiselossaoloajan mediaani oli topotekaanilla 62 viikkoa ja paklitakselilla 53 viikkoa (riskisuhde 0,9 [0,6, 1,3]). Vasteprosentti koko munasarjasyöpäohjelmassa (n = 392, kaikki aiemmin sisplatiinia tai sisplatiinia ja paklitakselia saaneita) oli 16 %. Vasteen saavuttamiseen kuluvan ajan mediaani oli kliinisissä tutkimuksissa 7,6 11,6 viikkoa. Hoitoon reagoimattomilla tai kolmen kuukauden sisällä sisplatiinihoidosta relapsoineilla (n = 186) vasteprosentti oli 10 %. Näitä tietoja tulee arvioida lääkevalmisteen turvallisuusprofiilin valossa kokonaisuudessaan, etenkin merkittävän hematologisen toksisuuden valossa (ks. kohta 4.8). Retrospektiivinen lisäanalyysi tehtiin tiedoista, jotka koskevat 523:a potilasta, joilla oli uusiutunut munasarjasyöpä. Kaikkiaan todettiin 87 täydellistä ja osittaista vastetta, ja näistä 13 saavutettiin hoitojaksojen 5 ja 6 aikana ja 3 myöhemmin. Yli 6 hoitojaksoa saaneista potilaista 91 % jatkoi osallistumistaan tutkimuksen loppuun asti suunnitellun mukaisesti tai heitä hoidettiin sairauden etenemiseen asti, ja vain 3 % vetäytyi tutkimuksesta haittavaikutusten vuoksi. Relapsivaiheessa oleva pienisoluinen keuhkosyöpä Eräässä vertailevassa faasin III tutkimuksessa (tutkimus 478) oraalisen topotekaanin ja parhaan tukihoidon (BSC) yhdistelmää (n = 71) verrattiin pelkkään parhaaseen tukihoitoon (n = 70) potilailla, joille oli tullut relapsi ensivaiheen hoidon jälkeen. Progressioon kuluva aika (TTP) ensivaiheen hoidon jälkeen oli 84 päivää (mediaaniarvo) oraalisen topotekaanin ja BSC:n yhdistelmää saaneessa ryhmässä ja 90 päivää (mediaaniarvo) pelkkää BSC:tä saaneessa ryhmässä. Näille potilaille laskimoon annettava uusintakemoterapia ei tullut kysymykseen. Kokonaiselossaoloaika oli oraalisen topotekaanin ja BSC:n yhdistelmää saaneessa ryhmässä tilastollisesti merkitsevästi parempi kuin pelkkää BSC:tä saaneessa ryhmässä (log-rank-p = 0,0104). Oraalisen topotekaanin ja BSC:n yhdistelmää saaneen ryhmän eipainotettu riskisuhde oli 0,64 (95 % lv: 0,45, 0,90) pelkkää BSC:tä saaneeseen ryhmään verrattuna. Elossaoloaika (mediaaniarvo) oli oraalisen topotekaanin ja BSC:n yhdistelmää saaneessa ryhmässä 25,9 viikkoa (95 % lv: 18,3, 31,6) ja BSC-ryhmässä 13,9 viikkoa (95 % lv: 11,1, 18,6) (p = 0,0104). Potilaiden oman arvion mukaan oireet olivat johdonmukaisesti vähäisempiä oraalisen topotekaanin ja BSC:n yhdistelmää saaneessa ryhmässä. Potilaat raportoivat oireita käyttämällä ei-sokkoutettua arviointiasteikkoa. 9

Potilaille, jotka saivat relapsin 90 vuorokauden kuluttua yhden aikaisemman kemoterapiahoidon jälkeen, tehtiin yksi faasin II tutkimus (tutkimus 065) ja yksi faasin III tutkimus (tutkimus 396). Tutkimuksissa verrattiin oraalisen topotekaanin tehoa laskimoon annettavaan topotekaaniin. (Ks. taulukko 1.) Nämä raportit osoittavat, että oraalisella ja laskimoon annettavalla topotekaanilla saavutettiin samanlainen oireiden lievittyminen relapsivaiheessa olevilla, sensitiivistä pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla. Kummassakin tutkimuksessa potilaat raportoivat oireita käyttämällä ei-sokkoutettua arviointiasteikkoa. Taulukko 1 Elossaoloaika, vasteiden määrä ja progressioon kuluva aika pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla oraalisen ja laskimoon annettavan topotekaanin annon jälkeen Oraalinen topotekaani Tutkimus 065 Tutkimus 396 Laskimoon Oraalinen annettava topotekaani topotekaani Laskimoon annettava topotekaani (N = 52) (N = 54) (N = 153) (N = 151) Elossaoloaika viikkoina 32,3 25,1 33,0 35,0 (mediaaniarvo) (95 % CI) (26,3, 40,9) (21,1, 33,0) (29,1 42,4) (31,0 37,1) Riskisuhde (95 % CI) 0,88 (0,59, 1,31) 0,88 (0,7, 1,11) Vasteiden määrä (%) 23,1 14,8 18,3 21,9 (95 % CI) (11,6, 34,5) (5,3, 24,3) (12,2, 24,4) (15,3, 28,5) Vastemäärien ero (95 % CI) 8,3 (-6,6, 23,1) -3,6 (-12,6, 5,5) Progressioon kuluva aika 14,9 13,1 11,9 14,6 viikkoina (mediaaniarvo) (95 % CI) (8,3, 21,3) (11,6, 18,3) (9,7, 14,1) (13,3, 18,9) Riskisuhde (95 % CI) 0,90 (0,60, 1,35) 1,21 (0,96, 1,53) N = hoidettujen potilaiden kokonaismäärä CI = luottamusväli Topotekaania laskimoon (i.v.) annosteltuna on myös tutkittu eräässä satunnaistetussa faasin III tutkimuksessa, jossa vertailulääkityksenä oli syklofosfamidin, doksorubisiinin ja vinkristiinin (CAV) yhdistelmähoito. Potilaat sairastivat hoitoon reagoivaa relapsivaiheessa olevaa pienisoluista keuhkosyöpää. Kokonaisvaste oli topotekaaniryhmässä 24,3 % ja CAV-ryhmässä 18,3 %. Progressioon kuluva mediaaniaika on molemmissa ryhmissä samaa luokkaa (topotekaaniryhmässä 13,3 viikkoa ja CAV-ryhmässä 12,3 viikkoa). Elossaolosaika (mediaaniarvo) oli topotekaaniryhmässä 25,0 ja CAV-ryhmässä 24,7 viikkoa. Laskimoon annettavaan topotekaaniin liittyvä elossaoloajan riskisuhde suhteessa CAV-hoitoon oli 1,04 (95 % Cl: 0,78, 1,40). Yhdistetyssä pienisoluisen keuhkosyövän tutkimusohjelmassa (n = 480) vaste topotekaanille oli 20,2 % potilailla, joilla oli relapsivaiheessa oleva ja ensivaiheen hoidolle herkkä tauti. Elossaoloaika oli 30,3 viikkoa (mediaaniarvo, 95 % Cl: 27,6, 33,4). Refraktorista pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla (potilaat, jotka eivät reagoineet ensivaiheen hoitoon) topotekaanivaste oli 4,0 %. 10

Kohdunkaulan syöpä Satunnaistetussa, vertailevassa faasin III tutkimuksessa (toteuttajana Gynecologic Oncology Group, GOG 0179) topotekaanin ja sisplatiinin yhdistelmähoitoa (n = 147) verrattiin pelkkään sisplatiinihoitoon (n = 146) potilailla, joilla oli histologisesti varmennettu persistoiva, uusiutunut tai asteen IV B kohdunkaulan syöpä ja joille kuratiivinen leikkaushoito ja/tai sädehoito eivät tulleet kysymykseen. Topotekaanin ja sisplatiinin yhdistelmähoitoryhmässä todettiin tilastollisesti merkitsevä hyöty kokonaiselossaoloajassa pelkkään sisplatiiniryhmään verrattuna, kun tulokset oli korjattu välianalyysien tietojen suhteen (log-rank-p = 0,033). Taulukko 2 Tutkimuksen GOG 0179 tulokset ITT-populaatio Sisplatiini 50 mg/m 2 päivänä 1, 21 päivän välein Sisplatiini 50 mg/m 2 päivänä 1 + topotekaani 0,75 mg/m 2 päivinä 1 3, 21 päivän välein Elossaoloaika (kuukausia) (n = 146) (n = 147) Mediaani (95 % CI) 6,5 (5,8, 8,8) 9,4 (7,9, 11,9) Riskisuhde (95 % CI) 0,76 (0,59, 0,98) Log-rank-p-arvo 0,033 Potilaat, jotka eivät olleet saaneet aikaisemmin sisplatiini-kemosädehoitoa Sisplatiini Topotekaani/sisplatiini Elossaoloaika (kuukausia) (n = 46) (n = 44) Mediaani (95 % CI) 8,8 (6,4, 11,5) 15,7 (11,9, 17,7) Riskisuhde (95 % CI) 0,51 (0,31, 0,82) Potilaat, jotka olivat saaneet aikaisemmin sisplatiini-kemosädehoitoa Sisplatiini Topotekaani/sisplatiini Elossaoloaika (kuukausia) (n = 72) (n = 69) Mediaani (95 % CI) 5,9 (4,7, 8,8) 7,9 (5,5, 10,9) Riskisuhde (95 % CI) 0,85 (0,59, 1,21) CI=luottamusväli Potilaiden, joiden tauti uusiutui 180 päivän sisällä sisplatiini-kemosädehoidosta (n = 39), elossaoloajan mediaani topotekaanin ja sisplatiinin yhdistelmähoitoryhmässä oli 4,6 kuukautta (95 % lv: 2,6, 6,1) ja sisplatiiniryhmässä 4,5 kuukautta (95 % lv: 2,9, 9,6). Riskisuhde oli 1,15 (0,59, 2,23). Potilaiden, joiden tauti uusiutui 180 päivän jälkeen (n = 102), elossaoloajan mediaani oli topotekaanin ja sisplatiinin yhdistelmää saaneessa ryhmässä 9,9 kuukautta (95 % lv: 7,0, 12,6) ja sisplatiiniryhmässä 6,3 kuukautta (95 % lv: 4,9, 9,5). Riskisuhde oli 0,75 (0,49-1,16). Pediatriset potilaat Topotekaania tutkittiin myös lapsilla, mutta sen tehosta ja turvallisuudesta on vain rajoitetusti tietoa. Avoimessa tutkimuksessa topotekaania annettiin lapsille (n = 108, ikä vauvoista 16-vuotiaisiin), joilla oli uusiutuneita tai progressiivisia solideja tuumoreita. Aloitusannostus oli 2,0 mg/m 2 annettuna 30 minuuttia kestävänä infuusiona viiden päivän jaksoina kolmen viikon välein ad vuoden ajan vasteesta riippuen. Tuumorityypit olivat Ewingin sarkooma/primitiivinen neuroektodermaalinen tuumori, neuroblastooma, osteoblastooma ja rabdomyosarkooma. Antituumoriaktiviteettia todettiin pääasiassa neuroblastoomapotilailla. Lapsipotilailla, joilla oli uusiutunut ja refraktorinen solidi tuumori, topotekaanin toksisuus oli samanlainen kuin historiallisesti aikuisilla potilailla. Tässä tutkimuksessa 46 (43 %) potilasta sai G-CSF:ää 192 (42,1 %) hoitojakson ajan; 65 (60 %) potilasta sai veren punasoluja 139 (30,5 %) hoitojakson ajan ja 50 (46 %) potilasta sai trombosyyttejä 159 (34,9 %) hoitojakson ajan. Farmakokineettisessä tutkimuksessa lapsipotilailla, joilla oli refraktorisia solideja tuumoreita, myelosuppressiota pidettiin annostusta rajoittavana toksisuutena. Tässä tutkimuksessa G-CSFlääkitystä saaneilla lapsipotilailla suurin siedetty annostus oli 2,0 mg/m 2 /vrk. Ilman G-CSF-lääkitystä suurin siedetty annostus oli 1,4 mg/m 2 /vrk (ks. kohta 5.2). 11

5.2 Farmakokinetiikka Jakautuminen Kun topotekaania annettiin 0,5 1,5 mg/m 2 30 minuutin laskimoinfuusiona päivittäin viiden päivän ajan, sen plasmapuhdistuma osoittautui suureksi (62 l/h, keskihajonta 22) vastaten noin 2/3 maksaperfuusiosta. Topotekaanilla oli myös suuri jakautumistilavuus, noin 132 l (keskihajonta 57), ja suhteellisen lyhyt 2 3 tunnin puoliintumisaika. Farmakokineettisten parametrien vertailu ei viitannut farmakokinetiikan muutoksiin viiden päivän annostelun aikana. AUC-arvo kasvoi suurin piirtein suhteessa annokseen. Topotekaani kertyy elimistöön vähäisessä määrin tai ei ollenkaan toistuvassa päivittäisessä annostelussa. Toistuvassa annostelussa ei ole havaittu farmakokineettisiä muutoksia. Prekliinisistä tutkimuksista saatujen tietojen valossa topotekaanin sitoutuminen plasman proteiineihin näyttäisi olevan vähäistä (35 %). Jakautuminen verisolujen ja plasman välillä oli melko homogeenista. Biotransformaatio Topotekaanin eliminaatiota ihmisellä on tutkittu vain osittain. Topotekaani poistuu elimistöstä pääasiassa siten, että laktonirengas hydrolysoituu avoimeksi karboksylaatiksi. Topotekaanista < 10 % eliminoituu metaboloitumalla. Virtsassa, plasmassa ja ulosteessa on havaittu N-desmetyylimetaboliittia, jolla on solututkimuksessa osoitettu sama tai heikompi aktiviteetti kuin topotekaanilla. Pääasiallisen metaboliitin / topotekaanin AUC-suhde oli < 10 % sekä kokonaistopotekaanille että topotekaanilaktonille. Virtsasta on todettu topotekaanin O- glukuronidaatiometaboliitti ja N-desmetyylimetaboliitti. Eliminaatio Viiden päivittäisen laskimoon annetun annoksen jälkeen topotekaaniin liittyviä yhdisteitä on löytynyt kaikkiaan 71 76 % annoksesta. Virtsaan erittyi kokonaistopotekaanina noin 51 % ja N- desmetyylitopotekaanina 3 %. Ulosteen mukana poistui kokonaistopotekaanina 18 % ja N- desmetyylitopotekaanina 1,7 %. Kaiken kaikkiaan vähemmän kuin keskimäärin 7 % (vaihteluväli 4 9 %) topotekaaniin liittyvistä yhdisteistä oli läsnä N-desmetyylimetaboliittina virtsassa ja ulosteessa. Topotekaani-O-glukuronidia ja N-desmetyylitopotekaani-O-glukuronidia oli virtsassa vähemmän kuin 2,0 %. Ihmisen maksan mikrosomeilla in vitro tehtyjen tutkimusten mukaan muodostuu pieniä määriä N- demetyloitunutta topotekaania. Topotekaani ei estänyt in vitro ihmisen P450-entsyymejä CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ja CYP4A eikä myöskään ihmisen sytosolientsyymejä, dihydropyrimidiinia ja ksantiinioksidaasia. Kun topotekaania annettiin yhdessä sisplatiinin kanssa (sisplatiinia päivänä 1, topotekaania päivinä 1-5), topotekaanin puhdistuma pieneni päivänä 5 ensimmäiseen päivään verrattuna (19,1 l/h/m 2 verrattuna 21,3 l/h/m 2, n = 9) (ks. kohta 4.5). Erityisryhmät Maksan vajaatoiminta Plasmapuhdistuma maksan vajaatoiminnassa (seerumin bilirubiini 1,5 10 mg/dl) pieneni noin 67 %:iin kontrolliryhmän potilaisiin verrattuna. Topotekaanin puoliintumisaika piteni noin 30 %, mutta jakautumistilavuudessa ei havaittu selvää muutosta. Kokonaistopotekaanin (aktiivinen ja inaktiivinen muoto) plasmapuhdistuma maksan vajaatoiminnassa pieneni vain noin 10 % kontrolliryhmään verrattuna. 12

Munuaisten vajaatoiminta Plasmapuhdistuma munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma 41 60 ml/min) pieneni noin 67 %:iin kontrolliryhmän potilaisiin verrattuna. Jakautumistilavuus pieneni hieman, jolloin puoliintumisaika piteni vain 14 %. Keskivaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa topotekaanin plasmapuhdistuma pieneni 34 %:iin kontrolliryhmän potilaiden arvosta. Keskimääräinen puoliintumisaika piteni 1,9 tunnista 4,9 tuntiin. Ikä/paino Väestötutkimuksessa useat tekijät, mm. ikä, paino ja askites, eivät vaikuttaneet merkitsevästi kokonaistopotekaanin (aktiivinen ja inaktiivinen muoto) puhdistumaan. Pediatriset potilaat Topotekaanin farmakokinetiikkaa on tutkittu kahdessa tutkimuksessa siten, että topotekaania annettiin 30 minuuttia kestävänä infuusiona viiden päivän ajan. Toisessa tutkimuksessa annos oli 1,4 2,4 mg/m 2 lapsilla (2 12-vuotiaat, n = 18), nuorilla (12 16-vuotiaat, n = 9) ja nuorilla aikuisilla (16 21-vuotiaat, n = 9), joilla oli refraktorisia solideja tuumoreita. Toisessa tutkimuksessa annos oli 2,0 5,2 mg/m 2 lapsilla (n = 8), nuorilla (n = 3) ja nuorilla aikuisilla (n = 3), joilla oli leukemia. Näissä tutkimuksissa ei havaittu selviä eroja topotekaanin farmakokinetiikassa lapsilla, nuorilla ja nuorilla aikuisilla, joilla oli solideja tuumoreita tai leukemia. Tiedot eivät kuitenkaan riitä lopullisten johtopäätösten tekemiseen. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Vaikutusmekanisminsa vuoksi topotekaani on genotoksinen nisäkässoluille (hiiren lymfoomasolut ja ihmisen imusolut) in vitro ja hiiren luuydinsoluille in vivo. Topotekaanin osoitettiin myös aiheuttavan alkio- ja sikiökuolleisuutta, kun sitä annettiin rotille ja kaniineille. Toksisuutta selventävissä lisääntymistutkimuksissa rotilla topotekaani ei vaikuttanut urosten eikä naaraiden fertiliteettiin. Naarasrotilla havaittiin kuitenkin superovulaatiota sekä implantaatiota edeltävien alkiokuolemien lievää lisääntymistä. Topotekaanin karsinogeenisuutta ei ole tutkittu. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Viinihappo (E334) Mannitoli (E421) Kloorivetyhappo (E507) Natriumhydroksidi 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei tunnettuja. 13

6.3 Kestoaika Kuiva-aine 3 vuotta. Konsentraattiliuos ja laimennetut liuokset Valmiste tulee käyttää heti käyttöönvalmistamisen jälkeen, koska se ei sisällä antibakteerista säilytysainetta. Jos liuottaminen ja laimentaminen tapahtuvat ehdottoman aseptisissa olosuhteissa (esim. laminaarivirtauskaapissa), valmiste tulee injektiopullon ensimmäisen lävistämisen jälkeen käyttää (infuusio antaa) 12 tunnin kuluessa huoneenlämmössä tai 24 tunnin kuluessa 2-8 C:ssa säilytettäessä. 6.4 Säilytys Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot HYCAMTIN 1 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos Injektiopullo (tyypin I piilasia), jossa on harmaa butyylikumitulppa ja alumiinisuojus ja muovinen repäisykorkki ja joka sisältää 1 mg topotekaania. HYCAMTIN 1 mg on saatavana 1 injektiopullon ja 5 injektiopullon pakkauksissa. HYCAMTIN 4 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos Injektiopullo (tyypin I piilasia), jossa on harmaa butyylikumitulppa ja alumiinisuojus ja muovinen repäisykorkki ja joka sisältää 4 mg topotekaania. HYCAMTIN 4 mg on saatavana 1 injektiopullon ja 5 injektiopullon pakkauksissa. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet HYCAMTIN 1 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos HYCAMTIN 1 mg -injektiopulloon lisätään 1,1 ml injektionesteisiin käytettävää vettä. Koska injektiopullossa on 10 % ylitäyttö, valmis liuos sisältää 1 mg/ml topotekaania. Valmis liuos on kirkas ja väriltään keltainen tai vihertävän keltainen. Haluttu määrä tätä liuosta laimennetaan edelleen joko 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridilla tai 5 % w/v glukoosilla lopulliseen pitoisuuteen 25 50 mikrog/ml. HYCAMTIN 4 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos HYCAMTIN 4 mg -injektiopulloon lisätään 4 ml injektionesteisiin käytettävää vettä. Valmis liuos on kirkas ja väriltään keltainen tai vihertävän keltainen ja sisältää 1 mg/ml topotekaania. Haluttu määrä tätä liuosta laimennetaan edelleen joko 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridilla tai 5 % w/v glukoosilla lopulliseen pitoisuuteen 25 50 mikrog/ml. 14

Valmistetta on käsiteltävä ja se on hävitettävä syöpälääkkeiden käsittely- ja hävittämisohjeiden mukaan: Henkilökunnalle tulee opettaa lääkkeen liuottaminen ja laimentaminen. Raskaana oleva työntekijä ei saa käsitellä tätä lääkettä. Lääkettä käsittelevän henkilökunnan on liuottamisen ja laimentamisen aikana käytettävä suojavaatetusta, johon kuuluvat kasvosuojain, suojalasit ja käsineet. Jos valmistetta joutuu vahingossa iholle tai silmiin, ne on huuhdeltava heti runsaalla vedellä. Kaikki anto- ja puhdistustarvikkeet, käsineet mukaan lukien, pannaan ongelmajätesäkkeihin, jotka poltetaan korkeassa lämpötilassa. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanti 8. MYYNTILUVAN NUMEROT HYCAMTIN 1 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos EU/1/96/027/004 EU/1/96/027/005 HYCAMTIN 4 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos EU/1/96/027/001 EU/1/96/027/003 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 12. marraskuuta 1996. Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 20. marraskuuta 2006. 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu/. 15

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI HYCAMTIN 0,25 mg kovat kapselit HYCAMTIN 1 mg kovat kapselit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT HYCAMTIN 0,25 mg kovat kapselit Yksi kapseli sisältää 0,25 mg topotekaania (hydrokloridina). HYCAMTIN 1 mg kovat kapselit Yksi kapseli sisältää 1 mg topotekaania (hydrokloridina). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Kapseli, kova HYCAMTIN 0,25 mg kovat kapselit Kapseli on läpikuultamaton ja valkoinen tai kellertävän valkoinen. Kapselissa on merkinnät HYCAMTIN ja 0.25 mg. HYCAMTIN 1 mg kovat kapselit Kapseli on läpikuultamaton ja vaaleanpunainen. Kapselissa on merkinnät HYCAMTIN ja 1 mg. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet HYCAMTIN-kapselit on tarkoitettu käytettäväksi monoterapiana aikuisilla potilailla, joilla on relapsivaiheessa oleva pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC) ja joilla ensivaiheen hoitovaihtoehto ei tule kysymykseen uusintahoitona (ks. kohta 5.1). 4.2 Annostus ja antotapa Ainoastaan kemoterapiaan perehtyneen lääkärin tulee määrätä HYCAMTIN-kapseleita. Hoito tulee olla kemoterapiaan perehtyneen lääkärin valvonnassa. Annostus Ennen ensimmäisen topotekaanihoitojakson antoa lähtötilanteen neutrofiiliarvon on oltava 1,5 x 10 9 /l, trombosyyttiarvon 100 x 10 9 /l ja hemoglobiiniarvon 90 g/l (tarvittaessa verensiirron jälkeen). 16

Aloitusannostus HYCAMTIN-kapseleiden annossuositus on 2,3 mg/m 2 kehon pinta-alaan nähden vuorokaudessa viitenä peräkkäisenä päivänä kolmen viikon välein hoitojakson alusta lukien. Jos siedettävyys on hyvä, hoitoa voidaan jatkaa sairauden etenemiseen asti (ks. kohdat 4.8 ja 5.1). Kapseli(t) niellään kokonaisina. Niitä ei saa pureskella, murskata eikä jakaa. Hycamtin-kapselit voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa (ks. kohta 5.2). Seuraavat annokset Topotekaania saa antaa uudelleen vain, jos neutrofiiliarvo on 1 x 10 9 /l, trombosyyttiarvo 100 x 10 9 /l ja hemoglobiiniarvo 90 g/l (tarvittaessa verensiirron jälkeen). Syövän hoidossa vakiintuneen käytännön mukaan neutropeniaa pyritään hallitsemaan joko antamalla topotekaania muiden lääkevalmisteiden kanssa (esim. G-CSF) tai pienentämällä annosta neutrofiilien määrän ylläpitämiseksi. Jos annoksen pienentämistä sovelletaan potilaille, joilla on vaikea neutropenia (neutrofiiliarvo < 0,5 x 10 9 /l) vähintään seitsemän päivän ajan tai vaikea neutropenia, johon liittyy kuume tai infektio, tai joiden hoitoa on lykätty neutropenian vuoksi, annosta tulee pienentää 0,4 mg/m 2 /vrk:ssa tasolle 1,9 mg/m 2 /vrk (tai tarpeen vaatiessa seuraavat annokset pienennetään tasolle 1,5 mg/m 2 /vrk). Vastaavasti annoksia on pienennettävä, jos trombosyyttiarvo laskee alle 25 x 10 9 /l. Kliinisissä tutkimuksissa topotekaanihoito lopetettiin, jos annosta olisi jouduttu pienentämään alle tason 1,5 mg/m 2 /vrk. Annosta on pienennettävä 0,4 mg/m 2 /vrk seuraavien hoitojaksojen ajaksi (ks. kohta 4.4) potilailla, jotka saavat 3. tai 4. asteen ripulin. Samoja annostussuosituksia on ehkä tarpeen noudattaa potilailla, jotka saavat 2. asteen ripulin. Ripulin ennaltaehkäisy lääkkeillä on tärkeää. Vaikean ripulin hoito saattaa vaatia oraalisten tai laskimoon annettavien elektrolyyttien ja nesteiden antoa ja topotekaanihoidon lopettamista (ks. kohdat 4.4 ja 4.8). Erityisryhmät Munuaisten vajaatoiminta Oraalisen topotekaanin suositeltu annostus pienisoluista keuhkosyöpää sairastaville potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on 30 49 ml/min, on monoterapiassa 1,9 mg/m 2 /vrk viitenä peräkkäisenä päivänä. Jos annostus on hyvin siedetty, annostusta voidaan suurentaa tasolle 2,3 mg/m 2 /vrk seuraavilla hoitojaksoilla (ks. kohta 5.2). Rajalliset tiedot korealaisista potilaista, joilla kreatiniinipuhdistuma oli alle 50 ml/min, viittaavat siihen, että annostusta on edelleen pienennettävä (ks. kohta 5.2). Tietoja ei ole riittävästi annostussuositusten antamiseksi potilaille, joilla kreatiniinipuhdistuma on < 30 ml/min. Maksan vajaatoiminta HYCAMTIN-kapseleiden farmakokinetiikkaa ei ole erikseen tutkittu maksan vajaatoiminnassa. Olemassa olevat tiedot eivät riitä oraalisen annostussuosituksen antamiseen tässä potilasryhmässä (ks. kohta 4.4). Pediatriset potilaat Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdissa 5.1 ja 5.2, ei voida antaa suosituksia annostuksesta. 17

Iäkkäät Teho 65 vuotta täyttäneillä henkilöillä oli kaiken kaikkiaan samanlainen kuin nuoremmilla aikuisilla. Kahdessa tutkimuksessa, joissa annettiin sekä oraalista että laskimonsisäistä topotekaania, yli 65- vuotiaat potilaat saivat oraalisessa annostelussa enemmän lääkitykseen liittyvää ripulia kuin nuoremmat henkilöt (ks. kohdat 4.4 ja 4.8). 4.3 Vasta-aiheet Vaikea yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Imetys (ks. kohta 4.6). Vaikea luuydinsuppressio ennen ensimmäisen hoitojakson aloittamista eli lähtötilanteen neutrofiiliarvo on < 1,5 x 10 9 /l ja/tai trombosyyttiarvo < 100 x 10 9 /l. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Hematologinen toksisuus riippuu annoksesta, ja täydellinen verenkuva (trombosyyttiarvot mukaan lukien) on määritettävä säännöllisesti (ks. kohta 4.2). Kuten muutkin sytotoksiset lääkkeet, topotekaani voi aiheuttaa vaikeaa myelosuppressiota. Topotekaanilla hoidettujen potilaiden myelosuppression on raportoitu johtaneen sepsiksiin, joista osa on ollut fataaleja (ks. kohta 4.8). Topotekaanin aiheuttama neutropenia voi johtaa neutropeeniseen koliittiin. Kuolemaan johtaneita neutropeenisiä koliittitapauksia on raportoitu topotekaanin kliinisissä tutkimuksissa. Neutropeenisen koliitin mahdollisuus on otettava huomioon potilailla, joille ilmaantuu kuumetta, neutropeniaa ja taudinkuvaan sopivaa vatsakipua. Topotekaanin käyttöön liittyen on raportoitu interstitiaalista keuhkosairautta. Osa tapauksista on ollut kuolemaan johtavia (ks. kohta 4.8). Taustalla olevat riskitekijät ovat olleet aikaisempi interstitiaalinen keuhkosairaus, keuhkofibroosi, keuhkosyöpä, rintakehään kohdistunut sädehoito ja pneumotoksisten aineiden ja/tai kasvutekijöiden käyttö. Potilaita tulee seurata interstitiaaliseen keuhkosairauteen viittaavien keuhko-oireiden varalta (esim. yskä, kuume, hengenahdistus ja/tai hypoksia), ja topotekaanihoito on lopetettava, jos interstitiaalinen keuhkosairaus todetaan. Topotekaanimonoterapiaan ja topotekaanin ja sisplatiinin yhdistelmähoitoon liittyy yleisesti kliinisesti relevantti trombosytopenia. Tämä on huomioitava määrättäessä HYCAMTINia, esimerkiksi jos potilaalla on lisääntynyt tuumorin verenvuotovaara. Kuten voidaan odottaa, suorituskyvyltään heikoilla potilailla (PS > 1) on pienempi vasteprosentti ja enemmän komplikaatioita, esimerkiksi kuumetta, infektioita ja sepsistä (ks. kohta 4.8). Suorituskyvyn huolellinen arviointi on hoidon aikana tärkeää. Näin varmistaudutaan siitä, että potilaan PS ei ole huonontunut tasolle 3. Topotekaani poistuu elimistöstä osittain munuaisten kautta. Altistuminen topotekaanille saattaa olla runsaampaa munuaisten vajaatoiminnassa. Oraalisen topotekaanin annostusohjeita ei ole olemassa potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 30 ml/min. Topotekaanin käyttöä näille potilaille ei suositella (ks. kohta 4.2). Pieni määrä potilaita, joilla oli maksan vajaatoiminta (seerumin bilirubiini 1,5 10 mg/dl), sai topotekaania laskimoon 1,5 mg/m 2 /vrk viiden päivän jaksoina kolmen viikon välein. Topotekaanin puhdistumassa havaittiin huononemista. Tiedot eivät kuitenkaan riitä annostussuosituksen antamiseen tälle potilasryhmälle. Topotekaanin käytöstä vaikeassa maksan vajaatoiminnassa (seerumin bilirubiini 10 mg/dl) on rajoitetusti tietoa. Topotekaanin käyttöä näille potilaille ei suositella (ks. kohta 4.2). 18

Oraalisen topotekaanihoidon yhteydessä on raportoitu ripulia, myös vaikeaa, sairaalahoitoa vaatinutta ripulia. Oraalisen topotekaanin aiheuttama ripuli voi ilmaantua samanaikaisesti lääkkeen aiheuttaman neutropenian ja sen jälkivaikutusten kanssa. Potilalle on kerrottava näistä haittavaikutuksista ennen lääkityksen aloittamista. Ripulin oireiden ja löydösten hoito sekä varhainen ennalta ehkäisevä hoito ovat tärkeitä. Syöpähoidon aiheuttamaan ripuliin liittyy huomattava sairastavuus. Ripuli voi olla hengenvaarallinen. Lääkäreitä kehotetaan hoitamaan ripulia aggressiivisesti sen ilmaantuessa oraalisessa topotekaanihoidossa. Syöpähoidon aiheuttaman ripulin aggressiivinen hoito on esitetty kliinisissä hoitosuosituksissa. Potilaalle on kerrottava ripulista ja hänen on oltava valppaana, varhaiset varoittavat merkit on tunnistettava, ripulilääkkeitä ja antibiootteja on käytettävä suositusten mukaisesti, nesteen saantia ja ruokavaliota on muutettava ja sairaalahoidon tarve on tunnistettava (ks. kohdat 4.2 ja 4.8). Topotekaanin antoa laskimoon on harkittava seuraavissa kliinisissä tilanteissa: kontrolloimaton oksentelu, nielemishäiriöt, kontrolloimaton ripuli, kliiniset tilat ja lääkitys, jotka saattavat muuttaa maha-suolikanavan motiliteettia ja lääkkeiden imeytymistä. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Farmakokineettisiä yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty ihmisellä in vivo. Topotekaani ei estä ihmisellä P450-entsyymiä (ks. kohta 5.2). Väestötutkimuksissa granisetronin, ondansetronin, morfiinin tai kortikosteroidien samanaikainen antaminen ei näyttänyt vaikuttavan merkitsevästi kokonaistopotekaanin (aktiivinen ja inaktiivinen muoto) farmakokinetiikkaan, kun valmisteita annettiin laskimoon. Topotekaani on sekä ABCB1:n (P-glykoproteiini) että ABCG2:n (BCRP) substraatti. Samanaikaisesti annettujen ABCB1:n ja ABCG2:n estäjien on todettu suurentavan altistumista oraaliselle topotekaanille. Siklosporiini A (ABCB1:n, ABCC1:n [MRP-1] ja CYP3A4:n estäjä) annettuna yhdessä oraalisen topotekaanin kanssa suurensi topotekaanin AUC-arvoa 2 2,5-kertaiseksi kontrolliin nähden. Potilaita on seurattava huolellisesti haittavaikutusten osalta, jos oraalista topotekaania annetaan yhdessä ABCB1:n tai ABCG2:n estäjän kanssa (ks. kohta 5.2). Kun topotekaania yhdistetään muihin kemoterapia-aineisiin, jokaisen lääkeaineen annosta on mahdollisesti pienennettävä siedettävyyden parantamiseksi. Kun topotekaani yhdistetään platinavalmisteisiin, on kuitenkin huomattava, että interaktio riippuu siitä, annetaanko platinavalmiste 1. vai 5. päivänä topotekaaniannostelun aloittamisesta. Jos sisplatiinia tai karboplatiinia annetaan 1. päivänä topotekaaniannostelun aloittamisesta, kunkin lääkeaineen annosta on pienennettävä enemmän siedettävyyden parantamiseksi verrattuna annostasoon, jota käytetään silloin, kun platinavalmiste annetaan 5. päivänä topotekaaniannostelun aloittamisesta. Tällä hetkellä on vain rajoitetusti kokemusta oraalisen topotekaanilääkityksen yhdistämisestä muihin kemoterapia-aineisiin. Topotekaanin farmakokinetiikka ei yleensä muutu, kun ranitidiinia annetaan samanaikaisesti. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / raskauden ehkäisy miehillä ja naisilla Topotekaanin on prekliinisissä tutkimuksissa osoitettu aiheuttavan alkio- ja sikiökuolleisuutta ja epämuodostumia (ks. kohta 5.3). Kuten muutkin sytotoksiset lääkevalmisteet, topotekaani saattaa aiheuttaa haittaa sikiölle. Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on neuvottava välttämään raskaaksi tulemista topotekaanihoidon aikana. Kuten kaikkien sytotoksisten solunsalpaajien kohdalla, topotekaania saavalle potilaalle on kerrottava, että hänen tai hänen kumppaninsa on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää. 19

Raskaus Potilasta on varoitettava mahdollisista sikiöön kohdistuvista haitoista, jos topotekaania käytetään raskauden aikana tai jos potilas tulee raskaaksi hoidon aikana. Imetys Topotekaani on kontraindisoitu imetysaikana (ks. kohta 4.3). Vaikka topotekaanin erittymisestä ihmisen rintamaitoon ei ole varmuutta, imetys on lopetettava, kun topotekaanihoito aloitetaan. Hedelmällisyys Rotilla tehdyissä lisääntymistutkimuksissa ei havaittu vaikutuksia uroksen tai naaraan fertiliteettiin (ks. kohta 5.3), mutta kuten muutkin sytotoksiset lääkkeet, topotekaani on genotoksinen. Vaikutukset fertiliteettiin, miehen fertiliteetti mukaan lukien, ovat mahdollisia. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Ajokykyä ja koneiden käyttökykyä selvittäviä tutkimuksia ei ole tehty. Ajettaessa tai koneita käytettäessä tulee kuitenkin noudattaa varovaisuutta, jos väsymystä ja voimattomuutta ilmaantuu. 4.8 Haittavaikutukset Relapsivaiheen pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa topotekaanin oraalista monoterapia-annosta rajoittava toksisuus todettiin hematologiseksi. Toksisuus oli ennustettavissa ja korjautuva. Merkkejä kumulatiivisesta hematologisesta tai ei-hematologisesta toksisuudesta ei saatu. Alla luetellut hematologisiin ja ei-hematologisiin haittavaikutuksiin liittyvät frekvenssit edustavat niitä haittavaikutusraportteja, jotka on luokiteltu topotekaaniin liittyviksi tai mahdollisesti liittyviksi. Haittavaikutukset on lueteltu alla elinjärjestelmäluokittain ja absoluuttisten frekvenssien mukaan (kaikki raportoidut tapahtumat). Yleisyys määritellään seuraavasti: hyvin yleinen ( 1/10); yleinen ( 1/100, < 1/10); melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100); harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Infektiot Hyvin yleiset Infektiot Yleiset Sepsis 1 Veri ja imukudos Hyvin yleiset Kuumeinen neutropenia, neutropenia (ks. Ruoansulatuselimistö), trombosytopenia, anemia, leukopenia Yleiset Pansytopenia Tuntematon Vaikea verenvuoto (liittyy trombosytopeniaan) Immuunijärjestelmä Yleiset Yliherkkyysreaktiot, ihottuma mukaan lukien Harvinaiset Anafylaktinen reaktio, angioedeema, urtikaria Aineenvaihdunta ja ravitsemus Hyvin yleiset Ruokahaluttomuus (joka voi olla vaikea) Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Harvinaiset Interstitiaalinen keuhkosairaus (muutamissa tapauksissa kuolemaan johtanut) 20

Ruoansulatuselimistö Hyvin yleiset Pahoinvointi, oksentelu ja ripuli (jotka kaikki voivat olla vaikeita), joka voi johtaa dehydraatioon (ks. kohdat 4.2 ja 4.4) Yleiset Vatsakipu 2, ummetus, limakalvotulehdus, ruoansulatushäiriö Tuntematon Maha-suolikanavan perforaatio Maksa ja sappi Yleiset Hyperbilirubinemia Iho ja ihonalainen kudos Hyvin yleiset Hiustenlähtö Yleiset Kutina Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Hyvin yleiset Väsymys Yleiset Voimattomuus, kuume, huonovointisuus Tuntematon Limakalvotulehdus 1 Kuolemaan johtaneita sepsistapauksia on raportoitu topotekaanilla hoidetuilla potilailla (ks. kohta 4.4). 2 Neutropeenistä koliittia, kuolemaan johtava neutropeeninen koliitti mukaan lukien, on raportoitu topotekaanin aiheuttaman neutropenian komplikaationa (ks. kohta 4.4). Yllä olevia haittavaikutuksia saattaa ilmaantua yleisemmin potilailla, joilla on huono suorituskyky (ks. kohta 4.4). Turvallisuustiedot perustuvat integroituihin tietoihin 682:sta relapsivaiheessa olevasta keuhkosyöpäpotilaasta, jotka olivat saaneet 2 536 hoitojaksoa topotekaania oraalisesti monoterapiana (275 potilasta sairasti relapsivaiheen pienisoluista keuhkosyöpää ja 407 potilasta sairasti relapsivaiheen ei-pienisoluista keuhkosyöpää). Hematologiset Neutropenia Vaikea neutropenia (4. aste, neutrofiiliarvo < 0,5 x 10 9 /l) todettiin 32 %:lla potilaista 13 %:ssa hoitojaksoista. Vaikean neutropenian kehittymiseen kulunut aika oli 12 päivää (mediaaniarvo) ja kesto seitsemän päivää (mediaaniarvo). Vaikean neutropenian kesto oli > seitsemän päivää 34 %:ssa hoitojaksoista. Ensimmäisessä hoitojaksossa insidenssi oli 20 % ja neljännessä hoitojaksossa 8 %. Infektioita ilmaantui 17 %:lla, sepsistä 2 %:lla ja kuumeista neutropeniaa 4 %:lla potilaista. Sepsis johti kuolemaan 1 %:lla potilaista. Pansytopeniaa on raportoitu. Kasvutekijöitä annettiin 19 %:lle potilaista 8 %:ssa hoitojaksoista. Trombosytopenia Vaikeaa trombosytopeniaa (4. aste, trombosyytit < 10 x 10 9 /l) ilmaantui 6 %:lla potilaista 2 %:ssa hoitojaksoista. Vaikean trombosytopenian kehittymiseen kulunut aika oli 15 päivää (mediaaniarvo) ja kesto 2,5 päivää (mediaaniarvo). Vaikean trombosytopenian kesto oli > seitsemän päivää 18 %:ssa hoitojaksoista. Keskivaikeaa trombosytopeniaa (3. aste, trombosyytit 10,0 50,0 x 10 9 /l) ilmaantui 29 %:lla potilaista 14 %:ssa hoitojaksoista. Trombosyyttisiirtoja annettiin 10 %:lle potilaista 4 %:ssa hoitojaksoista. Merkittäviä trombosytopenian komplikaatioita, kuten fataaleja tuumorivuotoja, ilmaantui satunnaisesti. Anemia Keskivaikea tai vaikea anemia (3. ja 4. aste, Hb 80 g/l) todettiin 25 %:lla potilaista (12 % hoitojaksoista). Keskivaikean/vaikean anemian kehittymiseen kulunut aika oli 12 päivää (mediaaniarvo) ja kesto seitsemän päivää (mediaaniarvo). Keskivaikea/vaikea anemia kesti yli seitsemän päivää 46 %:ssa hoitojaksoista. Punasolusiirtoja annettiin 30 %:lle potilaista (13 % hoitojaksoista). Erytropoietiinia annettiin 10 %:lle potilaista 8 %:ssa hoitojaksoista. 21

Muut kuin hematologiset vaikutukset Useimmin ilmoitetut muut kuin hematologiset vaikutukset olivat pahoinvointi (37 %), ripuli (29 %), uupuminen (26 %), oksentelu (24 %), hiustenlähtö (21 %) ja ruokahaluttomuus (18 %). Luvut ilmaisevat kaikkia raportoituja tapauksia syy-yhteydestä riippumatta. Vaikea-asteisten tapausten (CTC-aste 3/4) insidenssi oli: ripuli 5 % (ks. kohta 4.4), uupuminen 4 %, oksentelu 3 %, pahoinvointi 3 % ja ruokahaluttomuus 2 %. Näissä tapauksissa syy-yhteys on arvioitu olemassa olevaksi tai mahdollisesti olemassa olevaksi. Lääkkeen aiheuttaman ripulin kokonaisinsidenssi oli 22 %. Tapauksista 4 % oli astetta 3 ja 0,4 % astetta 4. Lääkkeen aiheuttamaa ripulia ilmaantui useammin 65-vuotiailla potilailla (28 %:lla) verrattuna < 65-vuotiaisiin potilaisiin (19 %:lla). Täydellinen hiustenlähtö todettiin 9 %:lla potilaista ja osittaista hiustenlähtöä 11 %:lla potilaista. Molemmissa tapauksissa syy-yhteys on arvioitu olemassa olevaksi tai mahdollisesti olemassa olevaksi. Ei-hematologiset vaikutukset edellyttivät hoitoa seuraavasti: pahoinvointilääkkeitä annettiin 47 %:lle potilaista 38 %:ssa hoitojaksoista ja ripulilääkkeitä 15 %:lle potilaista 6 %:ssa hoitojaksoista. 5-HT3- antagonistia annettiin 30 %:lle potilaista 24 %:ssa hoitojaksoista. Loperamidia sai 13 % potilaista 5 %:ssa hoitojaksoista. Toisen asteen tai vaikeamman ripulin kehittymiseen kulunut aika oli yhdeksän päivää (mediaaniarvo). Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. 4.9 Yliannostus Yliannostustapauksia on raportoitu potilailla topotekaanikapseleita käytettäessä (enimmillään 5- kertaisia annoksia suositusannoksiin nähden) ja laskimoon annettavaa topotekaania käytettäessä (enimmillään 10-kertaisia annoksia suositusannoksiin nähden). Yliannostusten jälkeen havaitut oireet ja löydökset olivat yhdenmukaiset topotekaanin tunnettujen haittatapahtumien kanssa (ks. kohta 4.8). Yliannostuksen merkittävimmät komplikaatiot ovat luuydinsuppressio ja limakalvotulehdus. Lisäksi laskimoon annettavan topotekaanin yliannostuksen yhteydessä on raportoitu kohonneita maksaentsyymiarvoja. Topotekaanin yliannostukseen ei tunneta vasta-ainetta. Jatkohoito suunnitellaan kliinisen tilan mukaan tai kansallisen myrkytystietokeskuksen antamien ohjeiden mukaan, jos niitä on saatavilla. 22

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: solunsalpaajat, muut syöpälääkkeet, ATC-koodi: L01XX17. Vaikutusmekanismi Topotekaanin antituumorivaikutus perustuu topoisomeraasi I:n estoon. Topoisomeraasi I on kiinteästi DNA-replikaatioon osallistuva entsyymi, joka poistaa liikkuvan replikaatiohaarukan edellä syntyvän vääntörasituksen. Topotekaani estää topoisomeraasi I:tä stabiloimalla entsyymin kovalenttikompleksia ja säikeikseen auennutta DNA:ta, joka on katalyyttisen mekanismin välituote. Topotekaanin aikaansaama topoisomeraasi I:n esto aiheuttaa solussa proteiiniin liittyviä yksittäisen DNA-säikeen katkoksia. Kliininen teho ja turvallisuus Relapsivaiheessa oleva pienisoluinen keuhkosyöpä Eräässä vertailevassa faasin III tutkimuksessa (tutkimus 478) oraalisen topotekaanin ja parhaan tukihoidon (BSC) yhdistelmää (n = 71) verrattiin pelkkään parhaaseen tukihoitoon (n = 70) potilailla, joille oli tullut relapsi ensivaiheen hoidon jälkeen. Progressioon kuluva aika (TTP) ensivaiheen hoidon jälkeen oli 84 päivää (mediaaniarvo) oraalisen topotekaanin ja BSC:n yhdistelmää saaneessa ryhmässä ja 90 päivää (mediaaniarvo) pelkkää BSC:tä saaneessa ryhmässä. Näille potilaille laskimoon annettava uusintakemoterapia ei tullut kysymykseen. Kokonaiselossaoloaika oli oraalisen topotekaanin ja BSC:n yhdistelmää saaneessa ryhmässä tilastollisesti merkitsevästi parempi kuin pelkkää BSC:tä saaneessa ryhmässä (log-rank-p = 0,0104). Oraalisen topotekaanin ja BSC:n yhdistelmää saaneen ryhmän eipainotettu riskisuhde oli 0,64 (95 % lv: 0,45, 0,90) pelkkää BSC:tä saaneeseen ryhmään verrattuna. Elossaoloaika (mediaaniarvo) oli oraalisen topotekaanin ja BSC:n yhdistelmää saaneessa ryhmässä 25,9 viikkoa (95 % lv: 18,3, 31,6) ja BSC-ryhmässä 13,9 viikkoa (95 % lv: 11,1, 18,6) (p = 0,0104). Potilaiden oman arvion mukaan oireet olivat johdonmukaisesti vähäisempiä oraalisen topotekaanin ja BSC:n yhdistelmää saaneessa ryhmässä. Potilaat raportoivat oireita käyttämällä ei-sokkoutettua arviointiasteikkoa. 23

Potilaille, jotka saivat relapsin 90 vuorokauden kuluttua yhden aikaisemman kemoterapiahoidon jälkeen, tehtiin yksi faasin II tutkimus (tutkimus 065) ja yksi faasin III tutkimus (tutkimus 396). Tutkimuksissa verrattiin oraalisen topotekaanin tehoa laskimoon annettavaan topotekaaniin. (Ks. taulukko 1.) Nämä raportit osoittavat, että oraalisella ja laskimoon annettavalla topotekaanilla saavutettiin samanlainen oireiden lievittyminen relapsivaiheessa olevilla, sensitiivistä pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla. Kummassakin tutkimuksessa potilaat raportoivat oireita käyttämällä ei-sokkoutettua arviointiasteikkoa. Taulukko 1 Elossaoloaika, vasteiden määrä ja progressioon kuluva aika pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla oraalisen ja laskimoon annettavan topotekaanin annon jälkeen Oraalinen topotekaani Tutkimus 065 Tutkimus 396 Laskimoon Oraalinen annettava topotekaani topotekaani Laskimoon annettava topotekaani (N = 52) (N = 54) (N = 153) (N = 151) Elossaoloaika viikkoina 32,3 25,1 33,0 35,0 (mediaaniarvo) (95 % CI) (26,3, 40,9) (21,1, 33,0) (29,1 42,4) (31,0 37,1) Riskisuhde (95 % CI) 0,88 (0,59, 1,31) 0,88 (0,7, 1,11) Vasteiden määrä (%) 23,1 14,8 18,3 21,9 (95 % CI) (11,6, 34,5) (5,3, 24,3) (12,2, 24,4) (15,3, 28,5) Vastemäärien ero (95 % CI) 8,3 (-6,6, 23,1) -3,6 (-12,6, 5,5) Progressioon kuluva aika 14,9 13,1 11,9 14,6 viikkoina (mediaaniarvo) (95 % CI) (8,3, 21,3) (11,6, 18,3) (9,7, 14,1) (13,3, 18,9) Riskisuhde (95 % CI) 0,90 (0,60, 1,35) 1,21 (0,96, 1,53) N = hoidettujen potilaiden kokonaismäärä CI = luottamusväli Pediatriset potilaat Oraalisen topotekaanin tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu lapsipotilailla. 5.2 Farmakokinetiikka Jakautuminen Topotekaanin farmakokinetiikkaa oraalisen annon jälkeen on tutkittu syöpäpotilailla. Tutkimuksissa annokset olivat 1,2 3,1 mg/m 2 /vrk ja 4 mg/m 2 /vrk annettuna päivittäin viiden päivän ajan. Oraalisen topotekaanin (kokonaismäärä ja laktoni) biologinen hyötyosuus ihmisellä on noin 40 %. Kokonaistopotekaanin (laktonin ja karboksylaattien) huippupitoisuus plasmassa saavutetaan noin 2,0 tunnissa ja topotekaanilaktonin (aktiivinen muoto) noin 1,5 tunnissa. Pitoisuudet pienenevät kaksoiseksponentiaalisesti, ja keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika on 3,0 6,0 tuntia. Kokonaisaltistumisessa (AUC) havaitaan suurenemista, joka on suurin piirtein verrannollinen annoksen suuruuteen. Topotekaani kertyy elimistöön vähäisessä määrin tai ei ollenkaan toistuvassa päivittäisessä annostelussa. Toistuvassa annostelussa ei ole havaittu farmakokineettisiä muutoksia. Prekliinisistä tutkimuksista saatujen tietojen valossa topotekaanin sitoutuminen plasman proteiineihin näyttäisi olevan vähäistä (35 %). Jakautuminen verisolujen ja plasman välillä oli melko homogeenista. Biotransformaatio Topotekaani poistuu elimistöstä pääasiassa siten, että laktonirengas hydrolysoituu avoimeksi karboksylaatiksi. Muu osa topotekaanista eliminoituu pääosin munuaisten kautta, mutta pieniä määriä havaitaan kuitenkin plasmassa, virtsassa ja ulosteessa N-desmetyylimetaboliittina (SB-209780). 24

Eliminaatio Viiden päivittäisen oraalisen annoksen jälkeen topotekaanista peräisin olevia yhdisteitä saatiin talteen kaikkiaan 49 72 % (keskimäärin 57 %) oraalisesta annoksesta. Noin 20 % annoksesta erittyi virtsaan kokonaistopotekaanina ja 2 % N-desmetyylitopotekaanina. Kokonaistopotekaanista 33 % ja N- desmetyylitopotekaanista 1,5 % erittyi ulosteeseen. Kaiken kaikkiaan ulosteeseen ja virtsaan erittyneistä topotekaaniyhdisteistä N-desmetyylimetaboliittia oli keskimäärin alle 6 % (vaihteluväli 4 8 %). Virtsasta on löydetty sekä topotekaanin että N-desmetyylitopotekaanin O-glukuronideja. Pääasiallisen metaboliitin ja kanta-aineen AUC-suhde plasmassa oli alle 10 % sekä kokonaistopotekaanille että topotekaanilaktonille. Topotekaani ei estänyt in vitro ihmisen P450-entsyymejä CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ja CYP4A eikä myöskään ihmisen sytosolientsyymejä, dihydropyrimidiinia ja ksantiinioksidaasia. Kun oraalista topotekaania annettiin yhdessä ABCB1:n (P-gp) ja ABCG2:n (BCRP) estäjä elakridaarin (GF 120918) kanssa (elakridaarin annos 100 1 000 mg), topotekaanilaktonin ja kokonaistopotekaanin AUC 0- suureni noin 2,5-kertaiseksi (ks. lähemmin kohta 4.5). Kuljettaja-aineiden, ABCB1 (P-gp) ja ABCC1 (MRP-1), sekä metaboloivan entsyymin CYP3A4:n estäjä oraalinen siklosporiini A suurensi topotekaanilaktonin annosnormalisoidun AUC 0-24 h -arvon 2,0- kertaiseksi. Kokonaistopotekaanilla arvo suureni vastaavasti 2,5-kertaiseksi. Siklosporiini A:n annos oli 15 mg/kg ja se annettiin 4 tunnin kuluessa oraalisesta topotekaaniannoksesta. (Ks. kohta 4.5.) Runsasrasvainen ateria ei muuttanut topotekaanialtistusta verrattuna tilanteeseen, jossa annos otettiin tyhjään mahaan. Topotekaanilaktonin t max piteni 1,5 tunnista 3 tuntiin ja kokonaistopotekaanin t max piteni 3 tunnista 4 tuntiin. Erityisryhmät Maksan vajaatoiminta Oraalisen topotekaanin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Munuaisten vajaatoiminta Useiden tutkimusten analyysin tulokset viittaavat siihen, että altistus topotekaanilaktonille, joka on topotekaanin aktiivinen osa sen annon jälkeen, suurenee munuaisten vajaatoiminnassa. Topotekaanilaktonin geometriset annosnormalisoidut AUC (0 ) -keskiarvot olivat 9,4 ng*h/ml (kreatiniinipuhdistuma yli 80 ml/min), 11,1 ng*h/ml (50 80 ml/min) ja 12,0 ng*h/ml (30 49 ml/min). Tässä analyysissä kreatiniinipuhdistuma laskettiin Cockcroft Gaultin menetelmällä. Tulokset olivat samankaltaiset, kun arvioitiin glomerulussuodatusnopeutta (ml/min) käyttäen painon suhteen korjattua MDRD-kaavaa. Potilaat, joiden kreatiniinipuhdistuma oli > 60 ml/min, otettiin mukaan topotekaanin teho-/turvallisuustutkimuksiin. Tästä syystä katsotaan selvitetyksi, että normaalia aloitusannosta voidaan käyttää lievässä munuaisten vajaatoiminnassa (ks. kohta 4.2). Korealaisilla munuaisten vajaatoimintapotilailla altistus oli yleensä suurempi kuin ei-aasialaisilla potilailla, joilla oli samanasteinen munuaisten vajaatoiminta. Löydöksen kliininen merkitys on epäselvä. Topotekaanilaktonin geometriset annosnormalisoidut AUC (0 ) -keskiarvot olivat korealaisilla 7,9 ng*h/ml (kreatiniinipuhdistuma yli 80 ml/min), 12,9 ng*h/ml (50 80 ml/min) ja 19,7 ng*h/ml (30 49 ml/min) (ks. kohta 4.2 ja 4.4). Tietoa muista aasialaisista munuaisten vajaatoimintapotilaista kuin korealaisista ei ole saatavilla. Sukupuoli 217 potilaalla tehdyn useiden tutkimusten analyysitulosten mukaan sukupuolella ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta pitkälle edenneiden solidien tuumorien hoitoon käytettyjen topotekaanikapseleiden farmakokinetiikkaan. 25

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Vaikutusmekanisminsa vuoksi topotekaani on genotoksinen nisäkässoluille (hiiren lymfoomasolut ja ihmisen imusolut) in vitro ja hiiren luuydinsoluille in vivo. Topotekaanin osoitettiin myös aiheuttavan alkio- ja sikiökuolleisuutta, kun sitä annettiin rotille ja kaniineille. Toksisuutta selventävissä lisääntymistutkimuksissa rotilla topotekaani ei vaikuttanut urosten eikä naaraiden fertiliteettiin. Naarasrotilla havaittiin kuitenkin superovulaatiota sekä implantaatiota edeltävien alkiokuolemien lievää lisääntymistä. Topotekaanin karsinogeenisuutta ei ole tutkittu. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet HYCAMTIN 0,25 mg kovat kapselit Kapselin sisältö Hydrattu kasviöljy Glyseryylimonostearaatti Kapselin kuori Liivate Titaanidioksidi (E171) Sulkeva nauha Liivate Musta muste Musta rautaoksidi (E172) Shellakka Vedetön etanoli lisätietoja pakkausselosteessa Propyleeniglykoli Isopropyylialkoholi Butanoli Väkevä ammoniakki Kaliumhydroksidi HYCAMTIN 1 mg kovat kapselit Kapselin sisältö Hydrattu kasviöljy Glyseryylimonostearaatti Kapselin kuori Liivate Titaanidioksidi (E171) Punainen rautaoksidi (E172) Sulkeva nauha Liivate 26

Musta muste Musta rautaoksidi (E172) Shellakka Vedetön etanoli lisätietoja pakkausselosteessa Propyleeniglykoli Isopropyylialkoholi Butanoli Väkevä ammoniakki Kaliumhydroksidi 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytä jääkaapissa (2 ºC 8 ºC) Ei saa jäätyä. Pidä läpipainopakkaus ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Valkoinen polyvinyylikloridi/polyklooritrifluoroetyleeniläpipainopakkaus, suljettu alumiini/polyetyleenitereftalaatti (PET)/paperilevyllä. Läpipainopakkaukset on suljettu revi-työnnälapsiturvamekanismilla. Yksi läpipainopakkaus sisältää 10 kapselia. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet HYCAMTIN-kapseleita ei pidä avata eikä murskata. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanti 27

8. MYYNTILUVAN NUMEROT HYCAMTIN 0,25 mg kovat kapselit EU/1/96/027/006 HYCAMTIN 1 mg kovat kapselit EU/1/96/027/007 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 12. marraskuuta 1996. Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 20. marraskuuta 2006. 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu/. 28

LIITE II A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVAT VALMISTAJAT B. TOIMITTAMISEEN JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT EHDOT TAI RAJOITUKSET C. MYYNTILUVAN MUUT EHDOT JA EDELLYTYKSET D. EHDOT TAI RAJOITUKSET, JOTKA KOSKEVAT LÄÄKEVALMISTEEN TURVALLISTA JA TEHOKASTA KÄYTTÖÄ 29

A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVAT VALMISTAJAT Erän vapauttamisesta vastaavien valmistajien nimet ja osoitteet GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A. Strada Provinciale Asolana 90 43056 San Polo di Torrile Parma Italia Novartis Pharmaceuticals UK Limited Frimley Business Park Frimley Camberley, Surrey GU16 7SR Iso-Britannia Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nürnberg Saksa Lääkevalmisteen painetussa pakkausselosteessa on ilmoitettava kyseisen erän vapauttamisesta vastaavan valmistusluvan haltijan nimi ja osoite. B. TOIMITTAMISEEN JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT EHDOT TAI RAJOITUKSET Reseptilääke, jonka määräämiseen liittyy rajoitus (ks. liite I: valmisteyhteenvedon kohta 4.2). C. MYYNTILUVAN MUUT EHDOT JA EDELLYTYKSET Määräaikaiset turvallisuuskatsaukset Tämän lääkevalmisteen osalta velvoitteet määräaikaisten turvallisuuskatsausten toimittamisesta on määritelty Euroopan Unionin viitepäivämäärät (EURD) ja toimittamisvaatimukset sisältävässä luettelossa, josta on säädetty Direktiivin 2001/83/EC Artiklassa 107c(7), ja kaikissa luettelon myöhemmissä päivityksissä, jotka on julkaistu Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla. D. EHDOT TAI RAJOITUKSET, JOTKA KOSKEVAT LÄÄKEVALMISTEEN TURVALLISTA JA TEHOKASTA KÄYTTÖÄ Riskienhallintasuunnitelma (RMP) Myyntiluvan haltijan on suoritettava vaaditut lääketurvatoimet ja interventiot myyntiluvan moduulissa 1.8.2 esitetyn sovitun riskinhallintasuunnitelman sekä mahdollisten sovittujen riskinhallintasuunnitelman myöhempien päivitysten mukaisesti. Päivitetty RMP tulee toimittaa Euroopan lääkeviraston pyynnöstä kun riskinhallintajärjestelmää muutetaan, varsinkin kun saadaan uutta tietoa, joka saattaa johtaa hyöty-riskiprofiilin merkittävään muutokseen, tai kun on saavutettu tärkeä tavoite (lääketurvatoiminnassa tai riskien minimoinnissa). 30

LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 31

A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 32

ULKOPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT ULKOPAKKAUS 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI HYCAMTIN 1 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos topotekaani 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Kun injektiopullon sisältämä vaikuttava aine valmistetaan käyttöön suositusten mukaisesti, saadaan vahvuudeksi 1 mg/ml (ks. Pakkausseloste). 3. LUETTELO APUAINEISTA Sisältää myös: viinihappo (E334), mannitoli (E421), kloorivetyhappo (E507), natriumhydroksidi. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 1 x 1 mg 5 x 1 mg 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Laskimoon. Käyttöönvalmistettava. Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POISSA LASTEN ULOTTUVILTA JA NÄKYVILTÄ Ei lasten ulottuville eikä näkyville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. 33

10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN VAROITUS: Sytotoksinen aine, erityiskäsittelyohjeet (ks. Pakkausseloste). 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanti 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/1/96/027/005 EU/1/96/027/004 1 x 1 mg injektiopullo 5 x 1 mg injektiopulloa 13. ERÄNUMERO Lot 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU 15. KÄYTTÖOHJEET 16. TIEDOT PISTEKIRJOITUKSELLA Vapautettu pistekirjoituksesta. 17. YKSILÖLLINEN TUNNISTE 2D-VIIVAKOODI 2D-viivakoodi, joka sisältää yksilöllisen tunnisteen. 18. YKSILÖLLINEN TUNNISTE LUETTAVISSA OLEVAT TIEDOT PC: SN: NN: 34

PIENISSÄ SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT INJEKTIOPULLO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) HYCAMTIN 1 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos topotekaani i.v. 2. ANTOTAPA Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP 4. ERÄNUMERO Lot 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ 1 mg injektiopullo 6. MUUTA 35

ULKOPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT ULKOPAKKAUS 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI HYCAMTIN 4 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos topotekaani 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Kun injektiopullon sisältämä vaikuttava aine valmistetaan käyttöön suositusten mukaisesti, saadaan vahvuudeksi 1 mg/ml (ks. Pakkausseloste). 3. LUETTELO APUAINEISTA Sisältää myös: viinihappo (E334), mannitoli (E421), kloorivetyhappo (E507), natriumhydroksidi. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 1 x 4 mg 5 x 4 mg 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Laskimoon. Käyttöönvalmistettava. Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POISSA LASTEN ULOTTUVILTA JA NÄKYVILTÄ Ei lasten ulottuville eikä näkyville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. 36

10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN VAROITUS: Sytotoksinen aine, erityiskäsittelyohjeet (ks. Pakkausseloste). 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanti 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/1/96/027/003 EU/1/96/027/001 1 x 4 mg injektiopullo 5 x 4 mg injektiopulloa 13. ERÄNUMERO Lot 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU 15. KÄYTTÖOHJEET 16. TIEDOT PISTEKIRJOITUKSELLA Vapautettu pistekirjoituksesta. 17. YKSILÖLLINEN TUNNISTE 2D-VIIVAKOODI 2D-viivakoodi, joka sisältää yksilöllisen tunnisteen. 18. YKSILÖLLINEN TUNNISTE LUETTAVISSA OLEVAT TIEDOT PC: SN: NN: 37

PIENISSÄ SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT INJEKTIOPULLO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) HYCAMTIN 4 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos topotekaani i.v. 2. ANTOTAPA Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP 4. ERÄNUMERO Lot 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ 4 mg injektiopullo 6. MUUTA 38

ULKOPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT ULKOPAKKAUS 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI HYCAMTIN 0,25 mg kovat kapselit topotekaani 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Yksi kapseli sisältää topotekaanihydrokloridia määrän, joka vastaa 0,25 mg topotekaania. 3. LUETTELO APUAINEISTA 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Kovat kapselit 10 kapselia 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Suun kautta. Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POISSA LASTEN ULOTTUVILTA JA NÄKYVILTÄ Ei lasten ulottuville eikä näkyville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN HYCAMTIN-kapseleita ei saa rikkoa eikä murskata. 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä jääkaapissa. Ei saa jäätyä. Pidä läpipainopakkaus ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. 39

10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN VAROITUS: Sytotoksinen aine, erityiskäsittelyohjeet (ks. pakkausseloste). 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanti 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/1/96/027/006 13. ERÄNUMERO Lot 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU 15. KÄYTTÖOHJEET 16. TIEDOT PISTEKIRJOITUKSELLA hycamtin 0,25 mg 17. YKSILÖLLINEN TUNNISTE 2D-VIIVAKOODI 2D-viivakoodi, joka sisältää yksilöllisen tunnisteen. 18. YKSILÖLLINEN TUNNISTE LUETTAVISSA OLEVAT TIEDOT PC: SN: NN: 40

LÄPIPAINOPAKKAUKSISSA TAI LEVYISSÄ ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT LÄPIPAINOPAKKAUS 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI HYCAMTIN 0,25 mg kovat kapselit topotekaani 2. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI Novartis Europharm Limited 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP 4. ERÄNUMERO Lot 5. MUUTA 41

ULKOPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT ULKOPAKKAUS 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI HYCAMTIN 1 mg kovat kapselit topotekaani 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Yksi kapseli sisältää topotekaanihydrokloridia määrän, joka vastaa 1 mg topotekaania. 3. LUETTELO APUAINEISTA 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Kovat kapselit 10 kapselia 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Suun kautta. Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POISSA LASTEN ULOTTUVILTA JA NÄKYVILTÄ Ei lasten ulottuville eikä näkyville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN HYCAMTIN-kapseleita ei saa rikkoa eikä murskata. 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä jääkaapissa. Ei saa jäätyä. Pidä läpipainopakkaus ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. 42

10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN VAROITUS: Sytotoksinen aine, erityiskäsittelyohjeet (ks. pakkausseloste). 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanti 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/1/96/027/007 13. ERÄNUMERO Lot 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU 15. KÄYTTÖOHJEET 16. TIEDOT PISTEKIRJOITUKSELLA hycamtin 1 mg 17. YKSILÖLLINEN TUNNISTE 2D-VIIVAKOODI 2D-viivakoodi, joka sisältää yksilöllisen tunnisteen. 18. YKSILÖLLINEN TUNNISTE LUETTAVISSA OLEVAT TIEDOT PC: SN: NN: 43

LÄPIPAINOPAKKAUKSISSA TAI LEVYISSÄ ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT LÄPIPAINOPAKKAUS 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI HYCAMTIN 1 mg kovat kapselit topotekaani 2. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI Novartis Europharm Limited 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP 4. ERÄNUMERO Lot 5. MUUTA 44

B. PAKKAUSSELOSTE 45

Pakkausseloste: Tietoa käyttäjälle Hycamtin 1 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos Hycamtin 4 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos topotekaani Lue tämä pakkausseloste huolellisesti ennen kuin aloitat lääkkeen käyttämisen, sillä se sisältää sinulle tärkeitä tietoja. Säilytä tämä pakkausseloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. Jos sinulla on kysyttävää, käänny lääkärin puoleen. Jos havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin puoleen. Tämä koskee myös sellaisia mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Ks. Kohta 4. Tässä pakkausselosteessa kerrotaan: 1. Mitä Hycamtin on ja mihin sitä käytetään 2. Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin saat Hycamtinia 3. Miten Hycamtinia käytetään 4. Mahdolliset haittavaikutukset 5. Hycamtinin säilyttäminen 6. Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa 1. Mitä Hycamtin on ja mihin sitä käytetään Hycamtin auttaa tuhoamaan kasvaimia. Lääkäri tai sairaanhoitaja antaa sairaalassa Hycamtinin infuusiona laskimoon. Hycamtinia käytetään: munasarjasyövän tai pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon silloin, kun tauti on uusiutunut aikaisemman sytostaattihoidon jälkeen. pitkälle edenneen kohdunkaulan syövän hoitoon silloin, kun leikkaus tai sädehoito ei ole mahdollinen. Kohdunkaulan syövässä Hycamtin annetaan yhdessä toisen lääkkeen kanssa, jonka nimi on sisplatiini. Lääkäri päättää yhdessä kanssasi, onko Hycamtin-hoito parempi sinulle vai tuleeko sinun saada samaa aikaisempaa lääkettä uudestaan. 2. Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin saat Hycamtinia Sinun ei tule saada Hycamtinia jos olet allerginen topotekaanille tai tämän lääkkeen jollekin muulle aineelle (lueteltu kohdassa 6). jos imetät. jos verisolujen määrä on liian pieni. Lääkäri kertoo viimeisimmän verikokeesi perusteella, koskeeko tämä sinua. Kerro lääkärille, jos jokin näistä koskee sinua. Varoitukset ja varotoimet Ennen kuin saat tätä lääkettä, lääkärin tulee saada tietää: jos sinulla on munuais- tai maksavika, koska silloin Hycamtinin annosta on ehkä muutettava. jos olet raskaana tai jos suunnittelet raskautta. Ks. kohta Raskaus ja imetys jäljempänä. jos sinulla on aikomus tulla isäksi. Ks. kohta Raskaus ja imetys jäljempänä. Kerro lääkärille, jos jokin näistä koskee sinua. 46

Muut lääkevalmisteet ja Hycamtin Kerro lääkärille, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt tai saatat käyttää muita lääkkeitä, myös lääkkeitä, joita lääkäri ei ole määrännyt, sekä kasvirohdosvalmisteita. Muista kertoa lääkärille, jos aloitat jonkin muun lääkehoidon Hycamtin-hoidon aikana. Raskaus ja imetys Hycamtinia ei suositella raskaana oleville naisille. Hycamtin voi vahingoittaa lasta, jos hedelmöittyminen on tapahtunut ennen hoitoa, hoidon aikana tai pian hoidon päätyttyä. Sinun on käytettävä tehokasta ehkäisyä. Kysy lääkäriltä neuvoja. Älä yritä tulla raskaaksi ennen kuin lääkäri kertoo sinulle, että se on turvallista. Isäksi haluavien miespotilaiden tulee kysyä lääkäriltä neuvoa hoitoa tai perhesuunnittelua varten. Kerro heti lääkärille, jos kumppanisi tulee raskaaksi hoitosi aikana. Älä imetä, jos sinua hoidetaan Hycamtinilla. Älä aloita imettämistä uudelleen ennen kuin lääkärisi kertoo, että voit tehdä sen turvallisesti. Ajaminen ja koneiden käyttö Hycamtin voi aiheuttaa väsymystä. Älä aja äläkä käytä koneita, jos sinua väsyttää tai jos sinulla on heikko olo. 3. Miten Hycamtinia käytetään Lääkärin laskema Hycamtin-annos perustuu kokoosi (kehon pinta-alaan mitattuna neliömetreissä) ennen hoitoa tehtyihin verikokeisiin hoidettavaan tautiin. Tavallinen annos on 1,5 mg kehon pinta-alan neliömetriä kohden vuorokaudessa munasarjasyövässä ja pienisoluisessa keuhkosyövässä. Hycamtin annetaan kerran vuorokaudessa viiden päivän ajan. Tämä hoitojakso uusitaan normaalisti kolmen viikon välein. 0,75 mg kehon pinta-alan neliömetriä kohden vuorokaudessa kohdunkaulan syövässä. Hycamtin annetaan kerran vuorokaudessa kolmen päivän ajan. Tämä hoitojakso uusitaan normaalisti kolmen viikon välein. Kohdunkaulan syövässä Hycamtin yhdistetään toiseen lääkkeeseen, sisplatiiniin. Lääkärisi määrittää sisplatiinin oikean annoksen. Hoito voi vaihdella säännöllisesti tehtävien verikokeiden tulosten mukaan. Miten Hycamtin annetaan Lääkäri tai sairaanhoitaja antaa Hycamtinin infuusiona käsivarteen noin 30 minuutin aikana. 47

4. Mahdolliset haittavaikutukset Kuten kaikki lääkkeet, tämäkin lääke voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa. Vakavat haittavaikutukset: kerro lääkärille Näitä hyvin yleisiä haittavaikutuksia voi ilmaantua useammin kuin yhdellä Hycamtin-hoidetulla potilaalla 10:stä: Infektio-oireet: Hycamtin saattaa vähentää valkosolujen määrää, ja vastustuskykysi saattaa heikentyä. Tilanne voi jopa kehittyä hengenvaaralliseksi. Oireet ovat: - kuume - vakava yleiskunnon huononeminen - paikalliset oireet kuten kurkkukipu tai virtsaamisvaikeudet (esim. polttava tunne virtsatessa saattaa olla virtsatieinfektion oire). Satunnaisesti vaikea vatsakipu, kuume ja mahdollisesti ripuli (harvoin veristä) voivat olla oireita paksusuolitulehduksesta (koliitti). Tämä harvinainen haittavaikutus voi ilmaantua harvemmin kuin yhdellä Hycamtin-hoidetulla potilaalla 1 000:sta: Keuhkotulehdus (interstitiaalinen keuhkosairaus). Riski on korkeimmillaan, jos sinulla on olemassa oleva keuhkosairaus, jos sinulle on annettu sädehoitoa keuhkojen alueelle tai jos olet aikaisemmin ottanut lääkkeitä, jotka vaurioittavat keuhkoja. Oireita ovat: - hengitysvaikeudet - yskä - kuume. Kerro heti lääkärille, jos havaitset tällaisia oireita, sillä oireet saattavat vaatia sairaalahoitoa. Hyvin yleiset haittavaikutukset Näitä haittavaikutuksia voi ilmaantua useammin kuin yhdellä Hycamtin-hoidetulla potilaalla 10:stä: Yleinen heikkouden tunne ja väsymys (tilapäinen anemia). Joissakin tapauksissa verensiirto on välttämätön. Tavallista herkemmin tulevat mustelmat tai verenvuodot. Näitä aiheuttaa verihiutaleiden väheneminen. Verihiutaleiden vähenemisestä voi seurata vaikeampaa verenvuotoa myös pienistä haavoista, kuten naarmuista. Tästä voi harvoin olla seurauksena vielä vaikeampaa verenvuotoa (hemorragia). Kysy lääkäriltä neuvoja verenvuotoriskin minimoimiseksi. Painonmenetys ja ruokahaluttomuus; väsymys, heikkous Pahoinvointi, oksentelu, ripuli, vatsakipu, ummetus Suun, kielen tai ikenien tulehdus ja haavaumat Korkea ruumiinlämpö (kuume) Hiustenlähtö. Yleiset haittavaikutukset Näitä haittavaikutuksia voi ilmaantua harvemmin kuin yhdellä Hycamtin-hoidetulla potilaalla 10:stä: Allergiset reaktiot tai yliherkkyysreaktiot (ihottuma mukaan lukien) Ihon keltaisuus Huonovointisuus Kutina. 48

Harvinaiset haittavaikutukset Näitä haittavaikutuksia voi ilmaantua harvemmin kuin yhdellä Hycamtin-hoidetulla potilaalla 1 000:sta: Vaikeat allergiset tai anafylaktiset reaktiot Turvotus, joka johtuu nesteen kertymisestä kehoon (angioedeema) Lievä kipu ja tulehdus injektiokohdassa Kutiseva ihottuma (nokkosihottuma). Haittavaikutukset, joiden yleisyys on tuntematon Joidenkin haittavaikutusten yleisyyttä ei tunneta (spontaanisti ilmoitettuja tapahtumia ja yleisyyttä ei voida arvioida, koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin): Vaikea mahakipu, pahoinvointi, verioksennukset, mustat tai veriset ulosteet (maha-suolikanavan puhkeaman mahdollisia oireita) Suun haavaumat, nielemisvaikeus, vatsakipu, pahoinvointi, oksentelu, ripuli, veriset ulosteet (suun, mahan ja/tai suoliston limakalvotulehduksen mahdollisia oireita ja löydöksiä). Jos sinulla on kohdunkaulan syöpä, saatat kokea muita haittavaikutuksia, jotka ovat sisplatiinin aiheuttamia. Kohdunkaulan syövässä sisplatiinia annetaan yhdessä Hycamtinin kanssa. Lisää tietoa näistä haittavaikutuksista saat sisplatiinin pakkausselosteesta. Haittavaikutuksista ilmoittaminen Jos havaitset haittavaikutuksia, kerro niistä lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle. Tämä koskee myös sellaisia mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Voit ilmoittaa haittavaikutuksista myös suoraan liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. Ilmoittamalla haittavaikutuksista voit auttaa saamaan enemmän tietoa tämän lääkevalmisteen turvallisuudesta. 5. Hycamtinin säilyttäminen Ei lasten ulottuville eikä näkyville. Älä käytä tätä lääkettä pakkauksessa mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän jälkeen. Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. Tämä lääke on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten. Valmiste on käytettävä heti avaamisen jälkeen. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, käytönaikainen säilytysaika ja säilytysolosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla. Jos liuottaminen ja laimentaminen tapahtuvat ehdottoman aseptisissa olosuhteissa (esim. laminaarivirtauskaapissa), valmiste tulee injektiopullon tulpan ensimmäisen lävistämisen jälkeen käyttää (infuusio antaa) 24 tunnin kuluessa 2 8 C:ssa säilytettäessä. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä sytotoksisia aineita koskevien paikallisten vaatimusten mukaisesti. 49

6. Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa Mitä Hycamtin sisältää Vaikuttava aine on topotekaani. Yksi injektiopullo sisältää 1 mg tai 4 mg topotekaania (hydrokloridina). Muut aineet ovat: viinihappo (E334), mannitoli (E421), kloorivetyhappo (E507) ja natriumhydroksidi. Lääkevalmisteen kuvaus ja pakkauskoko (-koot) Hycamtinin lääkemuoto on kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos. Lääke on pakattu yhden tai viiden lasi-injektiopullon pakkauksiin. Yksi injektiopullo sisältää 1 mg tai 4 mg topotekaania. Ennen infuusiota kuiva-aine liuotetaan ja laimennetaan. Injektiopullo sisältää vaikuttavaa ainetta kuiva-aineena määrän, joka oikein liuotettuna muodostaa konsentraattiliuoksen, jonka vahvuus on 1 mg/ml. Myyntiluvan haltija Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanti Valmistaja GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A, Strada Provinciale Asolana 90, 43056 San Polo di Torrile, Parma, Italia. Novartis Pharmaceuticals UK Limited, Frimley Business Park, Frimley, Camberley, Surrey GU16 7SR, Iso-Britannia Novartis Pharma GmbH, Roonstrasse 25, D-90429 Nürnberg, Saksa Lisätietoja tästä lääkevalmisteesta antaa myyntiluvan haltijan paikallinen edustaja: België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 България Novartis Bulgaria EOOD Тел: +359 2 489 98 28 Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111 Danmark Sandoz A/S Tlf: +45 63 95 10 00 Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0 Eesti Novartis Pharma Services Inc. Tel: +372 66 30 810 Lietuva Novartis Pharma Services Inc. Tel: +370 5 269 16 50 Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00 Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872 Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 555 Norge Sandoz A/S Tlf: +45 63 95 10 00 50

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12 España BEXAL FARMACÉUTICA, S.A. Tel: +34 900 456 856 France Sandoz Tél: +33 800 45 57 99 Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220 Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1 Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690 Latvija SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070 Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570 Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888 Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600 România Sandoz S.R.L. Tel: +40 21 40751 60 Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50 Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439 Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200 Sverige Sandoz A/S Tel: +45 63 95 10 00 United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370 Tämä pakkausseloste on tarkistettu viimeksi Muut tiedonlähteet Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu/. 51

Seuraavat tiedot on tarkoitettu vain hoitoalan ammattilaisille: Hycamtinin käyttöönvalmistusohjeet, säilyttämisohjeet ja hävittämisohjeet Käyttöönvalmistus Hycamtin 1 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos valmistetaan käyttöön lisäämällä siihen 1,1 ml injektionesteisiin käytettävää vettä, jolloin saadaan 1 mg/ml:n topotekaaniliuos. Hycamtin 4 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos valmistetaan käyttöön lisäämällä siihen 4 ml injektionesteisiin käytettävää vettä, jolloin saadaan 1 mg/ml:n topotekaaniliuos. Nämä liuokset on edelleen laimennettava. Asianmukainen määrä valmista liuosta jatkolaimennetaan lisäämällä joko 0,9 % w/v natriumkloridi-infuusionestettä tai 5 % w/v glukoosi-infuusionestettä, jotta lopulliseksi pitoisuudeksi saadaan 25 50 mikrog/ml. Valmiin liuoksen säilytys Käyttöönvalmistettu infuusioliuos tulee käyttää heti. Jos käyttöönvalmistus tapahtuu ehdottoman aseptisissa olosuhteissa, Hycamtin tulee käyttää (infuusio antaa) 12 tunnin sisällä huoneenlämmössä (tai 24 tunnin sisällä, jos liuos säilytetään 2 8 ºC:ssa). Hycamtinin käsittely- ja hävittämisohjeet Valmistetta on käsiteltävä ja se on hävitettävä syöpälääkkeiden käsittely- ja hävittämisohjeiden mukaan: Henkilökunnalle tulee opettaa lääkkeen liuottaminen ja laimentaminen. Raskaana oleva työntekijä ei saa käsitellä tätä lääkettä. Lääkettä käsittelevän henkilökunnan on liuottamisen ja laimentamisen aikana käytettävä suojavaatetusta, johon kuuluvat kasvosuojain, suojalasit ja käsineet. Kaikki anto- ja puhdistustarvikkeet, käsineet mukaan lukien, pannaan ongelmajätesäkkeihin, jotka poltetaan korkeassa lämpötilassa. Jos valmistetta joutuu iholle tai silmiin, ne on huuhdeltava heti runsaalla vedellä 52

Pakkausseloste: Tietoa käyttäjälle Hycamtin 0,25 mg kovat kapselit Hycamtin 1 mg kovat kapselit topotekaani Lue tämä pakkausseloste huolellisesti ennen kuin aloitat lääkkeen ottamisen, sillä se sisältää sinulle tärkeitä tietoja. Säilytä tämä pakkausseloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. Jos sinulla on kysyttävää, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen. Tämä lääke on määrätty vain sinulle eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa haittaa muille, vaikka heillä olisikin samanlaiset oireet kuin sinulla. Jos havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen. Tämä koskee myös sellaisia mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Ks. kohta 4. Tässä pakkausselosteessa kerrotaan: 1. Mitä Hycamtin on ja mihin sitä käytetään 2. Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Hycamtinia 3. Miten Hycamtinia otetaan 4. Mahdolliset haittavaikutukset 5. Hycamtinin säilyttäminen 6. Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa 1. Mitä Hycamtin on ja mihin sitä käytetään Hycamtin auttaa tuhoamaan kasvaimia. Hycamtinia käytetään pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon silloin, kun tauti on uusiutunut aikaisemman sytostaattihoidon jälkeen. Lääkäri päättää yhdessä kanssasi, onko Hycamtin-hoito parempi sinulle vai tuleeko sinun saada samaa aikaisempaa lääkettä uudestaan. 2. Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Hycamtinia Älä ota Hycamtinia jos olet allerginen topotekaanille tai tämän lääkkeen jollekin muulle aineelle (lueteltu kohdassa 6). jos imetät. jos verisolujen määrä on liian pieni. Lääkäri kertoo viimeisimmän verikokeesi perusteella, koskeeko tämä sinua. Kerro lääkärille, jos jokin näistä koskee sinua. Varoitukset ja varotoimet Ennen kuin saat tätä lääkettä, lääkärin tulee saada tietää: jos sinulla on munuais- tai maksavika, koska silloin Hycamtinin annosta on ehkä muutettava. jos olet raskaana tai jos suunnittelet raskautta. Ks. kohta Raskaus ja imetys jäljempänä. jos sinulla on aikomus tulla isäksi. Ks. kohta Raskaus ja imetys jäljempänä. Kerro lääkärille, jos jokin näistä koskee sinua. 53

Muut lääkevalmisteet ja Hycamtin Kerro lääkärille, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt tai saatat käyttää muita lääkkeitä, myös lääkkeitä, joita lääkäri ei ole määrännyt, sekä kasvirohdosvalmisteita. Haittavaikutusten riski saattaa olla tavallista suurempi, jos saat samanaikaisesti siklosporiini A:ta. Terveydentilaasi seurataan tarkoin, jos käytät molempia lääkkeitä. Muista kertoa lääkärille, jos aloitat jonkin muun lääkehoidon Hycamtin-hoidon aikana. Raskaus ja imetys Hycamtinia ei suositella raskaana oleville naisille. Hycamtin voi vahingoittaa lasta, jos hedelmöittyminen on tapahtunut ennen hoitoa, hoidon aikana tai pian hoidon päätyttyä. Sinun on käytettävä tehokasta ehkäisyä. Kysy lääkäriltä neuvoja. Älä yritä tulla raskaaksi ennen kuin lääkäri kertoo sinulle, että se on turvallista. Isäksi haluavien miespotilaiden tulee kysyä lääkäriltä neuvoa hoitoa tai perhesuunnittelua varten. Kerro heti lääkärille, jos kumppanisi tulee raskaaksi hoitosi aikana. Älä imetä, jos sinua hoidetaan Hycamtinilla. Älä aloita imettämistä uudelleen ennen kuin lääkärisi kertoo, että voit tehdä sen turvallisesti. Ajaminen ja koneiden käyttö Hycamtin voi aiheuttaa väsymystä. Älä aja äläkä käytä koneita, jos sinua väsyttää tai jos sinulla on heikko olo. Hycamtin sisältää etanolia Tämä lääkevalmiste sisältää pieniä määriä etanolia (alkoholia). 3. Miten Hycamtinia otetaan Ota tätä lääkettä juuri siten kuin lääkäri on määrännyt. Tarkista ohjeet lääkäriltä tai apteekista, jos olet epävarma. Kapseli(t) tulee niellä kokonaisina. Niitä ei saa pureskella, murskata eikä jakaa. Lääkärin laskema Hycamtin-annos (kapselimäärä) perustuu kokoosi (kehon pinta-alaan mitattuna neliömetreissä) ennen hoitoa tehtyihin verikokeisiin. Lääkärin määräämä määrä kapseleita niellään kokonaisina kerran vuorokaudessa viiden päivän ajan. Hycamtin-kapseleita ei saa avata eikä murskata. Pese kädet heti huolellisesti saippualla ja vedellä, jos kapseli on mennyt rikki tai vuotanut. Jos kapselin sisältämää ainetta joutuu silmiin, ne on huuhdeltava heti hitaasti juoksevalla vedellä vähintään 15 minuutin ajan. Ota yhteyttä lääkäriin, jos ainetta joutuu silmiin tai jos saat ihoreaktion. 54

Kapselin irrottaminen Nämä kapselit on pakattu erityispakkauksiin, mikä estää lapsia irrottamasta niitä. 1. Irrota yksi kapseli: revi merkittyä rei itettyä viivaa pitkin, jolloin yksi kapselitasku irtoaa liuskasta. 2. Poista ulkokerros: aloita värillisestä kulmasta, nosta ja revi taskun päältä. 3. Työnnä kapseli ulos: kapselia työnnetään toisesta päästä varovaisesti ulos taskusta foliokalvon läpi. Jos otat enemmän Hycamtinia kuin sinun pitäisi Ota heti yhteyttä lääkäriin tai apteekkiin ja kysy neuvoa, jos olet ottanut liikaa kapseleita tai jos lapsi on vahingossa ottanut lääkettä. Jos unohdat ottaa Hycamtinia Älä ota kaksinkertaista annosta korvataksesi unohtamasi kerta-annoksen. Ota vain seuraava annos ajallaan. 55