1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. Epirubicin Teva 2 mg/ml injektio-/infuusioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Epirubicin Teva 2 mg/ml injektio-/infuusioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Vaikuttava aine: 1 ml injektio- tai infuusionestettä sisältää 2 mg epirubisiinihydrokloridia - yksi 5 ml:n injektiopullo sisältää 10 mg epirubisiinihydrokloridia - yksi 10 ml:n injektiopullo sisältää 20 mg epirubisiinihydrokloridia - yksi 25 ml:n injektiopullo sisältää 50 mg epirubisiinihydrokloridia - yksi 75 ml:n injektiopullo sisältää 150 mg epirubisiinihydrokloridia - yksi 100 ml:n injektiopullo sisältää 200 mg epirubisiinihydrokloridia Apuaine: 1 ml injektio- tai infuusionestettä sisältää 3,5 mg natriumia - yksi 5 ml:n injektiopullo sisältää 17,7 mg natriumia - yksi 10 ml:n injektiopullo sisältää 35,4 mg natriumia - yksi 25 ml:n injektiopullo sisältää 88,5 mg natriumia - yksi 75 ml:n injektiopullo sisältää 265,5 mg natriumia - yksi 100 ml:n injektiopullo sisältää 354,1 mg natriumia Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektio-/infuusioneste, liuos. Kirkas punainen liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Epirubisiinia käytetään erilaisten syöpätautien, kuten: - rintasyövän - mahasyövän hoitoon. Virtsarakkoon annostellun epirubisiinin on todettu soveltuvan seuraavien syöpien hoitoon: - virtsarakon papillaarinen välimuotoisten solujen syöpä - virtsarakon carcinoma in situ (pintasyöpä) - transuretraalisen poistoleikkauksen jälkeisen pinnallisen rakkosyövän uusiutumista estävä virtsarakonsisäinen estohoito. Virtsarakkoon annettuna myönteinen hyöty-riskisuhde todetaan vain potilailla, joille elävää heikennettyä taudinaiheuttajaa sisältävä BCG-rokotus on vasta-aiheinen tai ei sovellu. Epirubicin Teva -valmistetta voidaan käyttää useista solunsalpaajista koostuvissa hoidoissa. 4.2 Annostus ja antotapa 1

Epirubisiini on tarkoitettu ainoastaan laskimonsisäiseen tai virtsarakonsisäiseen käyttöön. Anto laskimoon Punainen liuos, jonka on oltava kirkasta ja läpinäkyvää, injisoidaan laskimoon vapaasti virtaavan aukiolotipan (fysiologista keittosuolaliuosta tai 5-prosenttista glukoosia) lääkeportin kautta enintään 30 minuutin kestoisena (annoksesta ja infuusion tilavuudesta riippuen) infuusiona. Neula on asetettava huolellisesti suoneen. Näin voidaan pienentää tromboosin ja ekstravasaation vaaraa, joka voi johtaa vaikean selluliitin ja nekroosin kehittymiseen. Jos ekstravasaatio tapahtuu, anto on lopetettava välittömästi. Injektion antaminen pieneen suoneen tai toistuvat injektiot samaan suoneen voivat aiheuttaa suonen kovettumisen. Tavanomainen annostus Jos epirubisiinia käytetään ainoana lääkkeenä, aikuisille suositeltu annos on 60 90 mg/m 2 kehon pintaalan perusteella. Epirubisiini injisoidaan laskimoon 3 5 minuutin kestoisena injektiona. Sama annos annetaan uudelleen 21 vuorokauden välein. Annostuksessa on huomioitava potilaan veriarvot ja luuytimen toiminta. Jos potilaalle ilmaantuu toksisuuteen viittaavia merkkejä, kuten neutropeniaa/neutropeenista kuumetta ja trombosytopeniaa (joka voi vielä jatkua päivänä 21), annosta voi olla syytä muuttaa tai siirtää seuraavien annosten antamista myöhempään ajankohtaan. Suuriannoksinen hoito Rintasyövän hoitoon monoterapiana suurina annoksina annettava epirubisiini on annettava seuraavasti: Suurilla epirubisiiniannoksilla toteutettava hoito voidaan antaa 3 5 minuutin kestoisena boluksena laskimoon tai enintään 30 minuutin kestoisena infuusiona. Rintasyöpä Kun epirubisiinia käytetään adjuvanttihoitona varhaisvaiheen rintasyöpää sairastavalle potilaalle, jolla on imusolmukemetastaaseja, laskimoon annettava epirubisiiniannos on annoksesta 100 mg/m 2 (kertaannoksena päivänä 1) annokseen 120 mg/m 2 (kahteen, päivinä 1 ja 8, annettavaan annokseen jaettuna) 3 4 viikon välein, ja se suositellaan antamaan yhdistelmänä laskimoon annettavan syklofosfamidin ja 5- fluorourasiilin ja suun kautta annettavan tamoksifeenin kanssa. Jos potilaan luuytimen toiminta on heikentynyt aiemman solunsalpaaja- tai sädehoidon, iän tai syöpäkasvaimen luuytimeen leviämisen seurauksena, suositellaan pienemmän annoksen (60 75 mg/m 2 tavanomaiseen hoitoon ja 105 120 mg/m 2 suuriannoksiseen hoitoon) antamista tai seuraavan annoksen siirtämistä myöhempään ajankohtaan. Hoitosyklin koko annosmäärä voidaan jakaa 2 3 peräkkäisen päivän ajalle. Seuraavia epirubisiiniannoksia käytetään yleisesti monoterapiana ja yhdistelmähoitona erilaisten kasvainten hoitoon: Käyttöaihe syövän hoitoon Epirubisiiniannos (mg/m 2 )* Monoterapia Yhdistelmähoito Mahasyöpä 60 90 50 Virtsarakon syöpä 50 mg/50 ml tai 80 mg/50 ml (carcinoma in situ) Estohoito: 50 mg/50 ml viikoittain 4 viikon ajan, minkä jälkeen kuukausittain 11 kuukauden ajan * Annokset annetaan yleensä 1. päivänä tai 1., 2. ja 3. päivänä 21 vuorokauden välein 2

Solunsalpaajayhdistelmähoito Kun Epirubicin Teva -valmistetta käytetään yhdistelmänä muiden syöpälääkkeiden kanssa, annosta pienennetään vastaavasti. Yleisesti käytetyt annokset on esitetty edellisessä taulukossa. Erityiset potilasryhmät Iäkkäät potilaat Iäkkäiden potilaiden annostusta suositellaan pienentämään. Lapset Epirubisiinin turvallisuutta ja tehoa lapsille ei ole tutkittu. Heikentynyt maksan toiminta Epirubisiini erittyy pääasiassa maksan kautta. Jos potilaalla on maksan toimintahäiriöitä, annosta on pienennettävä seuraavasti, jotta voidaan välttää yleisen toksisuuden lisääntyminen: Seerumin bilirubiini ASAT-arvo (aspartaattiaminotransferaasi) 1,4 3 mg/100 ml 2 4-kertainen viitevälin ylärajaan nähden > 3 mg/100 ml > 4-kertainen viitevälin ylärajaan nähden Annoksen pienentäminen Annosta pienennetään 50 % Annosta pienennetään 75% Heikentynyt munuaisten toiminta Keskivaikea munuaisten vajaatoiminta ei edellytä annoksen pienentämistä, kun huomioidaan, että epirubisiini eliminoituu tämän eliminaatioreitin kautta vain vähäisessä määrin. Jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (seerumin kreatiniinipitoisuus > 450 µmol/l), annosta suositellaan pienentämään. Anto virtsarakkoon Ohjeet valmisteen laimentamiseen ennen antoa, ks. myös kohta 6.6. Epirubisiini voidaan antaa virtsarakkoon pinnallisen virtsarakkosyövän ja virtsarakon pintasyövän (carcinoma in situ) hoitoon sekä estohoitona uusiutumisen estämiseksi transuretraalisen poistoleikkauksen jälkeen. Virtsarakonsisäistä annostelua ei saa käyttää hoidettaessa invasiivisia rakon seinämän läpi levinneitä kasvaimia. Systeeminen hoito tai leikkaus ovat parempia hoitomenetelmiä tällaisissa tilanteissa. Hoitoon voidaan käyttää erilaisia annostuksia. Seuraavaa voidaan käyttää ohjeellisena annostuksena: Virtsarakon pinnallinen syöpä: virtsarakko huuhdotaan viikoittain annoksella 50 mg/50 ml (fysiologiseen keittosuolaliuokseen tai steriiliin veteen laimennettuna) 8 viikon ajan. Annostuksen pienentämistä annokseen 30 mg/50 ml suositellaan, jos potilaalle ilmaantuu paikallista toksisuutta (kemiallinen kystiitti). Carcinoma in situ: enintään 80 mg/50 ml (potilaan sietokyvystä riippuen). Uusiutumisen estohoitona transuretraalisen poistoleikkauksen jälkeen: annos 50 mg/50 ml neljä kertaa viikossa, minkä jälkeen sama annos kuukausittain 11 kertaa. VIRTSARAKON INSTILLAATIOHOIDON LAIMENNUSTAULUKKO Tarvittava epirubisiiniannos Epirubisiini 2 mg/ml -injektionesteen tilavuus Liuottimena käytetyn steriilin veden tai 0,9-prosenttisen steriilin keittosuolaliuoksen tilavuus Virtsarakon instillaatiohoidon kokonaistilavuus 30 mg 15 ml 35 ml 50 ml 3

50 mg 25 ml 25 ml 50 ml 80 mg 40 ml 10 ml 50 ml Liuos on pidettävä virtsarakossa 1 2 tunnin ajan. Potilasta on kehotettava pidättäytymään juomasta nestettä 12 tunnin ajan ennen instillaatiota, jotta virtsa ei pääse laimentamaan lääkettä. Potilaan lantion asentoa on vaihdeltava aika ajoin instillaation aikana, ja häntä on kehotettava virtsaamaan instillaation päättyessä. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys epirubisiinille tai apuaineille, muille antrasykliineille tai antraseenidioneille. Imetys. Laskimonsisäinen anto - pitkäkestoinen luuydinsuppressio - vaikea maksan vajaatoiminta - vaikea sydämen vajaatoiminta (mukaan lukien 4. asteen sydänlihasperäinen sydämen vajaatoiminta, akuutti sydäninfarkti ja aiemmin esiintynyt sydäninfarkti, joka johti 3. ja 4. asteen sydänlihasperäiseen sydämen vajaatoimintaan, akuutti tulehduksellinen sydänsairaus) - äskettäin sairastettu sydäninfarkti - epästabiili angina pectoris - sydänlihassairaus - vaikeat rytmihäiriöt - akuutit systeemiset infektiot - aiempi hoito epirubisiinilla ja/tai muilla antrasykliineillä tai antrasykliinijohdoksilla, kun kyseisen lääkeaineen kumulatiivinen enimmäisannos on saavutettu (ks. kohta 4.4). Virtsarakonsisäinen anto - virtsatieinfektiot - virtsarakon inflammatoriset tilat - hematuria - invasiiviset, virtsarakon läpäisevät tuumorit - katetrointiongelmat - suuri jäännösvirtsatilavuus - virtsarakon kontraktio. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Yleistä - Epirubisiinihoitoa saa antaa vain solunsalpaajahoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa. Epirubisiinia ei saa antaa ihon alle eikä lihakseen. Eri laboratoriotuloksia ja sydämen toimintaa on seurattava tarkoin hoidon alussa. Jos epirubisiini annetaan jatkuvana infuusiona, se on annettava mieluiten keskuslaskimokatetrin kautta. Aiemman solunsalpaajahoidon aiheuttamat akuutit toksisuudet (esim. suutulehdus, limakalvotulehdus, neutropenia, trombosytopenia ja yleistyneet infektiot) on hoidettava ennen epirubisiinihoidon aloittamista. Vaikka suuriannoksinen epirubisiinihoito (esim. 90 mg/m 2 3 4 viikon välein) aiheuttaa yleensä samankaltaisia haittavaikutuksia kuin tavanomainen annostus (< 90 mg/m 2 3 4 viikon välein), 4

neutropenia ja suutulehdus/limakalvotulehdus voivat olla vaikea-asteisempia. Suuriannoksisessa epirubisiinihoidossa on noudatettava erityistä varovaisuutta, koska huomattava luuydinsuppressio voi aiheuttaa kliinisiä komplikaatioita. Sydän - Kardiotoksisuus on antrasykliinihoidon riski, joka voi ilmetä varhaisina (akuutteina) tai viivästyneinä tapahtumina. Siihen liittyy QRS-jännitteen pysyvä heikkeneminen, systolisen aikavälin (PEP/LVET) piteneminen normaaliarvojen ulkopuolelle ja vasemman kammion ejektiofraktion pieneneminen. Solunsalpaajien aiheuttaman sydämen vajaatoiminnan kliininen toteaminen varhaisessa vaiheessa vaikuttaa olevan oleellista hoidon onnistumiseen digitaliksella, diureeteilla, ääreisverisuonia laajentavilla lääkkeillä, vähänatriumisella ruokavaliolla ja riittävälle vuodelevolla. Epirubisiinihoitoa saavien potilaiden sydämen seuranta on siksi erittäin tärkeää, ja sydämen toimintaa kehotetaan tutkimaan ei-invasiivisin menetelmin. Varhaiset (akuutit) sydäntapahtumat. Epirubisiinin akuutti kardiotoksisuus ilmenee pääasiassa sinustakykardiana ja/tai EKG-poikkeavuuksina (esim. epäspesifiset ST-T-aallon muutokset). Lisäksi on ilmoitettu takyarytmioita, mukaan lukien kammion ennenaikaista supistelua, kammioperäistä takykardiaa ja bradykardiaa sekä eteis-kammiokatkoksia ja haarakatkoksia. Nämä vaikutukset eivät yleensä ennakoi viivästyneen kardiotoksisuuden kehittymistä, ne ovat vain harvoin kliinisesti merkityksellisiä, eikä epirubisiinihoitoa yleensä tarvitse keskeyttää niiden vuoksi. Viivästyneet sydäntapahtumat. Epirubisiinin viivästynyt kardiotoksisuus ilmenee yleensä vasta hoidon myöhäisvaiheessa tai 2 3 kuukauden kuluessa hoidon päättymisestä. Tätä myöhäisempiäkin (useita kuukausia/vuosia hoidon päättymisestä) tapahtumia on ilmoitettu. Viivästynyt kardiomyopatia ilmenee vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) pienenemisenä ja/tai kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan merkkeinä ja oireina (esim. hengenahdistus, keuhkoedeema, säärten turvotus, kardiomegalia ja hepatomegalia, oliguria, askites, pleuraeffuusio ja galoppirytmi). Antrasykliinihoidon aiheuttaman kardiomyopatian vaikein muoto on henkeä uhkaava kongestiivinen sydämen vajaatoiminta; se on antrasykliinin kumulatiivista annosta rajoittava toksisuus. Kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan riski suurenee voimakkaasti sen jälkeen, kun epirubisiinin kumulatiivinen kokonaisannos ylittää 900 mg/m 2 tai kun kumulatiivinen annos on pienempi potilailla, jotka ovat saaneet sädehoitoa välikarsinan alueelle. Äärimmäistä varovaisuutta on noudatettava, jos tämä kumulatiivinen annostaso on ylitettävä (ks. kohta 5.1). Potilaan sydämen toiminta on tutkittava ennen epirubisiinihoidon aloittamista ja sitä on seurattava (EKG:n, sydämen kaikututkimuksen tai ejektiofraktion isotooppikartoituksen (isotooppiangiografian) avulla) säännöllisesti hoidon aikana sydäntoiminnan vaikean heikkenemisriskin minimoimiseksi. Riskiä voidaan pienentää seuraamalla hoidon aikana vasemman kammion ejektiofraktiota ja lopettamalla epirubisiinihoito heti, jos merkkejä sydäntoiminnan heikkenemisestä ilmenee. Sydäntoiminnan (vasemman kammion ejektiofraktion) toistuvaan tutkimiseen sopiva kvantitatiivinen menetelmä on MUGA (multigated angiography, sydämen pumppaustoiminnan gammakuvaus tasapainotekniikalla) tai kaikututkimus (ultraäänitutkimus, ECHO). Hoitoa aloitettaessa suositellaan sydäntoiminnan arviointia EKG:llä sekä joko MUGA:lla tai ultraäänitutkimuksella, erityisesti silloin, jos potilaalla on suurentuneen kardiotoksisuuden riskitekijöitä. Vasemman kammion ejektiofraktio on määritettävä MUGA:lla tai ultraäänitutkimuksella säännöllisesti erityisesti silloin, jos potilaan saama kumulatiivinen antrasykliiniannos on suuri. Arviointi on tehtävä aina samalla tutkimusmenetelmällä. Kardiomyopatian riskin vuoksi äärimmäistä varovaisuutta on noudatettava, jos epirubisiinin kumulatiivinen annos (900 mg/m 2 ) on ylitettävä. Epirubisiinin maksimaalista kumulatiivista annosta määritettäessä on huomioitava samanaikainen hoito muilla mahdollisesti kardiotoksisilla lääkkeillä. Kumulatiiviset annokset 900 1000 mg/m 2 voi ylittää vain äärimmäistä varovaisuutta noudattaen sekä tavallisilla että suurilla epirubisiiniannoksilla. Näitä suuremmilla annoksilla korjautumattoman kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan vaara suurenee huomattavasti. 5

Kardiotoksisuuden riskitekijöitä ovat aktiivinen ja piilevä sydän- ja verisuonisairaus, aikaisempi tai samanaikainen sädehoito sydänpussin/välikarsinan alueella, aiempi hoito muilla antrasykliineillä tai antrasykliinijohdoksilla sekä samanaikainen hoito muilla sydämen supistumiskykyä heikentävillä tai kardiotoksisilla lääkkeillä, kuten trastutsumabilla (ks. kohta 4.5). Vaara on suurempi iäkkäillä potilailla. Sydämen vajaatoimintaa (NYHA-luokka II - IV) on havaittu potilailla, jotka saavat trastutsumabia yksinään tai yhdessä antrasykliinien (esim. epirubisiinin) kanssa. Vajaatoiminta voi olla kohtalaista tai vaikeaa, ja joitakin kuolemantapauksia on myös ilmennyt. Trastusumabia ei pidä käyttää samanaikaisena yhdistelmänä antrasykliinien (kuten epirubisiinin) kanssa muutoin kuin hyvin kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joiden yhteydessä sydämen toimintaa seurataan. Aiemmin antrasykliinihoitoa saaneilla potilailla on myös kardiotoksisuuksien riski, jos heille aloitetaan hoito trastutsumabilla. Tällöin riski on kuitenkin pienempi kuin samanaikaisen trastutsumabin ja antrasykliinin käytön yhteydessä. Koska trastutsumabin puoliintumisaika on noin 4-5 viikkoa, trastutsumabia voi olla verenkierrossa vielä 20-25 viikon kuluttua trastutsumabihoidon päättymisestä. Kardiotoksisuuksien riski saattaa olla tavallista suurempi sellaisilla potilailla, joille annetaan antrasykliinejä (esim. epirubisiinia) trastutsumabihoidon päättymisen jälkeen. Lääkäreiden olisi vältettävä antrasykliinipohjaisten hoitojen antamista 25 viikon ajan trastutsumabihoidon päättymisestä, jos vain mahdollista. Jos potilaalle kuitenkin annetaan jotakin antrasykliiniä (kuten epirubisiinia), on hänen sydämensä toimintaa seurattava huolellisesti. Jos potilaalle kehittyy oireinen sydämen vajaatoiminta epirubisiinihoidon jälkeen annetun trastutsumabihoidon aikana, on sitä hoidettava tavanomaisin keinoin. Sydäntoimintaa on seurattava erityisen tarkoin, jos potilaan saama kumulatiivinen annos on suuri tai hänellä on riskitekijöitä. Kardiotoksisuuden vaara on suurempi myös iäkkäillä potilailla, lapsilla ja potilailla, joilla on aiemmin ollut sydäntauti. Epirubisiinin aiheuttamaa kardiotoksisuutta voi kuitenkin ilmetä jo pienemmillä kumulatiivisilla annoksilla riippumatta siitä, onko potilaalla sydämeen liittyviä riskitekijöitä. Epirubisiinin ja muiden antrasykliinien tai antrasykliinijohdosten aiheuttama toksisuus on todennäköisesti additiivista. Veri. Muiden solunsalpaajien tavoin epirubisiini voi aiheuttaa luuydinsuppressiota. Ennen jokaista epirubisiinihoitojaksoa ja sen aikana on määritettävä verenkuva, mukaan lukien leukosyyttien erittelylaskenta. Epirubisiinin hematotoksisuus ilmenee pääasiassa annoksesta riippuvaisena, korjaantuvana leukopeniana ja/tai granulosytopeniana (neutropenia); ne ovat epirubisiinin yleisimmät annosta rajoittavat akuutit toksisuudet. Leukopenia ja neutropenia ovat yleensä vaikea-asteisempia suuriannoksisessa hoidossa: solumäärät ovat useimmissa tapauksissa pienimmillään lääkkeen antoa seuraavien 10. ja 14. päivän välillä. Leukosyytti- ja neutrofiilimäärien pieneneminen on kuitenkin yleensä ohimenevää, ja arvot normalisoituvat useimmiten 21 vuorokauden kuluessa hoidon aloittamisesta. Myös trombosytopeniaa ja anemiaa voi ilmetä. Vaikean luuydinsuppression kliinisiä seurauksia ovat kuume, infektio, sepsis/septikemia, septinen sokki, verenvuoto, kudosten hypoksia ja kuolema. Sekundaarinen leukemia. Antrasykliineillä, myös epirubisiinilla, hoidetuilla potilailla on ilmoitettu sekundaarista leukemiaa, johon voi liittyä preleukeeminen vaihe. Sekundaarista leukemiaa ilmenee enemmän silloin, kun potilas saa antrasykliinien lisäksi DNA:ta vaurioittavia antineoplastisia lääkkeitä tai samanaikaista sädehoitoa, kun potilas on saanut ensin raskasta solunsalpaajahoitoa tai kun potilaan antrasykliiniannosta on suurennettu. Sekundaaristen leukemioiden latenssivaihe voi kestää 1 3 vuotta (ks. kohta 5.1). 6

Maha-suolikanava. Epirubisiini aiheuttaa oksentelua. Limakalvotulehdus/suutulehdus lääkkeen annon jälkeen ilmenee yleensä pian, ja voi vaikea-asteisena edetä parissa päivässä limakalvojen haavaumiksi. Tämä haittavaikutus häviää useimmilta potilailta kolmanteen hoitoviikkoon mennessä. Maksa. Epirubisiini metaboloituu pääasiassa maksassa. Seerumin kokonaisbilirubiini-, ALAT- ja ASAT-arvot sekä alkalinen fosfataasi on määritettävä ennen epirubisiinihoidon aloittamista ja sen aikana. Jos bilirubiini- tai ASAT-arvo on suurentunut, epirubisiinin puhdistuma voi pienentyä ja kokonaistoksisuus lisääntyä. Tällaisten potilaiden annoksen pienentämistä suositellaan (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Epirubisiinia ei saa antaa potilaalle, jolla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.3). Munuaiset. Plasman kreatiniiniarvo on määritettävä sekä ennen hoitoa että sen aikana. Annostusta on muutettava, jos plasman kreatiniiniarvo on > 442 mikromol/l (< 5 mg/dl) (ks. kohta 4.2). Infuusiokohta. Lääkkeen infusointi pieneen suoneen tai toistuvasti samaan suoneen voi aiheuttaa laskimoskleroosia. Flebiitin/tromboflebiitin riski infuusiokohdassa voidaan minimoida noudattamalla lääkkeen antoa koskevia suosituksia (ks. kohta 4.2). Ekstravasaatio. Epirubisiinin joutuminen suonen ulkopuolelle laskimoinfuusion aikana voi aiheuttaa paikallista kipua, vaikeita kudosvaurioita (vesikkelimuodostusta, vaikeaa selluliittia) ja kuolion. Jos epirubisiinin laskimonsisäisen annon aikana ilmenee ekstravasaation merkkejä tai oireita, lääkkeen anto on lopetettava heti. Antrasykliinien ekstravasaatiosta aiheutuvia haittavaikutuksia voi ennaltaehkäistä tai vähentää välittömästi annetun spesifisen hoidon, esim. deksratsoksaanin, avulla (ks. kyseisen valmisteen käyttöohjeet). Kipua voidaan lievittää jäähdyttämällä kyseistä ihoaluetta 24 tunnin ajan. Paikallista kortikosteroidi-infiltraatiota yhdistelmänä natriumbikarbonaattiliuoksen (8,4 %) tai hyaluronihapon kanssa tai yksinään ja paikallisesti käytettävää dimetyylisulfoksidia ja kylmäpakkauksia on käytetty vaihtelevalla menestyksellä. Potilasta on seurattava huolellisesti infuusion jälkeen, sillä kuolio voi kehittyä vasta viikkojen kuluttua ekstravasaation jälkeen. Jos epirubisiinia joutuu suonen ulkopuolelle, ekstravasaatioalue voidaan ehkä joutua poistamaan. Plastiikkakirurgia tulee konsultoida mahdollisen toimenpiteen tarpeesta. Muut. Muiden solunsalpaajien tavoin epirubisiinin käytön yhteydessä on satunnaisesti ilmoitettu tromboflebiittiä ja tromboembolisia tapahtumia, mukaan lukien keuhkoemboliaa (johtanut joissakin tapauksissa kuolemaan). Tuumorilyysioireyhtymä. Epirubisiini voi aiheuttaa hyperurikemiaa, koska sen aikaansaamaan neoplastisten solujen nopeaan hajoamiseen liittyy voimakas puriinikatabolia (tuumorilyysioireyhtymä). Potilaalta on aloitushoidon jälkeen määritettävä veren virtsahappo-, kalium-, kalsiumfosfaatti- ja kreatiniinitasot. Tuumorilyysioireyhtymän mahdollisia komplikaatioita voidaan minimoida nestehoidolla, virtsan alkalisaatiolla ja hyperurikemian estämiseksi annettavalla allopurinolilla. Immunosuppressanttivaikutukset/lisääntynyt infektioherkkyys. Eläviä tai heikennettyjä taudinaiheuttajia sisältävien rokotteiden antaminen potilaille, joiden immuunivaste on heikentynyt kemoterapia-aineiden, mukaan lukien epirubisiinin, käytön myötä, voi aiheuttaa vakavia tai jopa kuolemaan johtavia infektioita (ks. kohta 4.5). Epirubisiinihoitoa saaville potilaille ei pidä antaa eläviä rokotteita. Tapettuja tai heikennettyjä taudinaiheuttajia sisältäviä rokotteita voi sen sijaan antaa, mutta aikaansaatu vaste saattaa jäädä odotettua pienemmäksi. Lisääntymisjärjestelmä. Epirubisiini voi olla genotoksinen. Epirubisiinihoitoa saavien miesten ja naisten on huolehdittava asianmukaisesta ehkäisystä. Jos potilas haluaa hankkia lapsia hoidon lopettamisen jälkeen, häntä on neuvottava hankkimaan geneettistä neuvontaa, jos sellaista on saatavilla (ks. kohta 4.6). Lisävaroitukset ja varotoimet koskien muita antoreittejä 7

Virtsarakonsisäinen anto. Epirubisiinin anto voi aiheuttaa kemiallisen kystiitin oireita (esim. dysuria, polyuria, nokturia, hematuria, kivulias virtsaamistarve, epämiellyttävä tunne virtsarakossa, virtsarakon seinämän kuolio) ja virtsarakon konstriktiota. Erityistä tarkkaavaisuutta on noudatettava katetrointiongelmien suhteen (esim. virtsaputken tukkeutuminen virtsarakossa olevan massiivisen kasvaimen vuoksi). Anto valtimoon. Epirubisiinin anto valtimoon (valtimon katetriembolisaatio primaarin maksasolukarsinooman tai maksametastaasin paikalliseen tai alueelliseen hoitoon) saattaa aiheuttaa (laskimoon annettavan epirubisiinin annon jälkeen havaittavan systeemisen toksisuuden kaltaisen toksisuuden lisäksi) paikallisia tai alueellisia tapahtumia, joita ovat mm. maha-pohjukaissuolihaavat (todennäköisesti seurausta lääkkeiden takaisinvirtauksesta mahalaukkuvaltimoon) ja sappitiehyiden ahtautuminen lääkkeestä aiheutuvan sklerosoivan kolangiitin seurauksena. Tämä antoreitti saattaa johtaa perfusoituneiden kudosten laajaan nekroosiin. Tämä lääkevalmiste sisältää natriumia 3,5 mg per ml injektio- tai infuusionestettä. Potilaiden, joilla on ruokavalion natriumrajoitus, tulee ottaa tämä huomioon. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Epirubisiinia käytetään pääasiassa yhdessä muiden syöpälääkkeiden kanssa. Kun epirubisiinia käytetään osana yhdistelmäkemoterapiaa, additiivista toksisuutta voi ilmetä erityisesti luuytimeen/vereen ja maha-suolikanavaan kohdistuvien vaikutusten suhteen (ks. kohta 4.4). Epirubisiinin samanaikainen käyttö sellaisten lääkeaineiden kanssa, jotka voivat olla kardiotoksisia tai vaikuttavat sydämen toimintaan (esim. kalsiuminestäjät), edellyttää sydämen toiminnan tarkkaa seurantaa koko hoidon ajan. Epirubisiini metaboloituu pääosin maksassa. Mikä tahansa samanaikaisesti käytetty lääkeaine, joka vaikuttaa maksan toimintaan, voi vaikuttaa myös epirubisiinin metaboliaan tai farmakokinetiikkaan ja siten sen tehoon ja/tai toksisuuteen (ks. kohta 4.4). Antrasykliinejä, mukaan lukien epirubisiinia, ei saa antaa yhdessä muiden kardiotoksisten lääkkeiden kanssa, ellei potilaan sydämen toimintaa seurata tarkoin. Niillä potilailla, jotka saavat antrasykliinejä lopetettuaan muiden kardiotoksisten lääkkeiden (erityisesti pitkän puoliintumisajan omaavien lääkkeiden, kuten trastutsumabin) käytön, voi olla lisääntynyt kardiotoksisuuden riski. Trastutsumabin puoliintumisaika on noin 28,5 päivää ja lääkeainetta voi olla verenkierrossa jopa 24 viikon ajan. Siksi antrasykliinihoitoa on vältettävä jopa 24 viikon ajan trastutsumabihoidon lopettamisen jälkeen, jos mahdollista. Jos antrasykliinejä käytetään tätä aiemmin, sydämen toimintaa on tarkkailtava huolellisesti. Eläviä taudinaiheuttajia sisältävien rokotteiden antamista on vältettävä, jos potilas saa epirubisiinihoitoa. Tapettuja tai heikennettyjä taudinaiheuttajia sisältäviä rokotteita voidaan antaa, mutta vaste voi olla heikentynyt. Sytokromi P450 -entsyymiä indusoivat lääkevalmisteet (kuten rifampisiini ja barbituraatit) saattavat lisätä epirubisiinin metaboliaa, mikä johtaa tehon heikkenemiseen. Simetidiini 400 mg kaksi kertaa päivässä ennen 100 mg/m 2 epirubisiiniannoksia kolmen viikon välein johti epirubisiinin AUC-arvon suurenemiseen 50 % ja epirubisinolin AUC-arvon suurenemiseen 41 % (jälkimmäisen p < 0,05). 7-deoksidoksorubisinoliaglykonin AUC-arvo ei pienentynyt eikä maksan verenvirtaus vähentynyt, joten sytokromi P450 -aktiivisuuden väheneminen ei selitä tuloksia. Simetidiinin anto on lopetettava epirubisiinihoidon ajaksi. Ennen epirubisiinia annettu paklitakseli voi suurentaa muuttumattoman epirubisiinin ja sen metaboliittien pitoisuuksia plasmassa. Epirubisiinin metaboliitit eivät kuitenkaan ole toksisia eivätkä aktiivisia. Yhdessä 8

tutkimuksessa hematologinen toksisuus oli voimakkaampi, kun paklitakseli annettiin ennen epirubisiinia verrattuna siihen, kun paklitakseli annettiin epirubisiinin jälkeen. Paklitakselin tai dosetakselin samanaikainen anto ei vaikuttanut epirubisiinin farmakokinetiikkaan silloin, kun epirubisiini annettiin ennen taksaania. Tätä yhdistelmää voidaan käyttää, jos näitä kahta lääkeainetta annostellaan portaittain. Epirubisiini- ja paklitakseli-infuusioiden välillä on pidettävä vähintään 24 tunnin väli. Deksverapamiili voi muuttaa epirubisiinin farmakokinetiikkaa ja mahdollisesti lisätä sen luuydintä lamaavaa vaikutusta. Yhdessä tutkimuksessa havaittiin, että dosetakseli voi lisätä epirubisiinin metaboliittien pitoisuuksia plasmassa, jos sitä annetaan välittömästi epirubisiinin jälkeen. Kiniini voi nopeuttaa epirubisiinin alkuvaiheen jakautumista verestä kudoksiin ja vaikuttaa epirubisiinin jakautumiseen veren punasoluissa. Samanaikainen interferoni- 2b:n anto voi pienentää sekä epirubisiinin terminaalista eliminaation puoliintumisaikaa että kokonaispuhdistumaa. Merkittävän verenmuodostushäiriön mahdollisuus on otettava huomioon käytettäessä lääkkeitä (tai jos on aiemmin käytetty lääkkeitä), jotka vaikuttavat luuytimeen (esim. sytostaatit, sulfonamidit, kloramfenikoli, difenyylihydantoiini, amidopyridiinijohdokset, antiretroviraaliset lääkkeet). Deksratsoksaanin aiempi anto suurina annoksina (900 mg/m 2 ja 1200 mg/m 2 ) saattaa suurentaa epirubisiinin systeemistä puhdistumaa ja johtaa AUC-arvon pienenemiseen. Tavallista pahempaa myelosuppressiota voi ilmetä potilailla, jotka saavat antrasykliinin ja deksratsoksaanin yhdistelmähoitoa. Tietyt sädehoidot ja aiempi tai samanaikainen muiden antrasykliinijohdosten (esim. mitomysiini-c:n, dakarbatsiinin, daktinomysiinin ja mahdollisesti syklofosfamidin) tai muiden kardiotoksisten aineiden (esim. 5-fluorourasiilin, syklofosfamidin, sisplatiinin, taksaanien) käyttö voimistaa epirubisiinin kardiotoksisuutta. Epirubisiinin saattaa voimistaa välikarsinan alueelle annetun sädehoidon vaikutusta. Jos epirubisiinia käytetään samanaikaisesti muiden sydämen vajaatoimintaa mahdollisesti aiheuttavien lääkkeiden, esim. kalsiumkanavan salpaajien, kanssa, sydämen toimintaa on seurattava koko hoidon ajan. Siklosporiinin samanaikainen käyttö voi aiheuttaa voimakkaan immunosuppression. Pediatriset potilaat Tutkimuksia yhteisvaikutuksista on tehty vain aikuisille. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys (ks. kohta 5.3) Hedelmällisyys Epirubisiini voi vaurioittaa kromosomeja ihmisen siittiömuodostuksessa. Epirubisiinihoitoa saavien miesten on käytettävä luotettavia ehkäisymenetelmiä ja jos mahdollista, harkittava sperman talteenottoa siltä varalta, että hoito aiheuttaa pysyvän hedelmättömyyden. Epirubisiinilla hoidettavia miehiä kehotetaan välttämään lapsen siittämistä hoidon aikana ja 6 kuukauden ajan hoidon jälkeen. Epirubisiini voi aiheuttaa amenorreaa tai ennenaikaisen menopaussin premenopausaalisille naisille. 9

Sekä miesten että naisten on käytettävä tehokasta raskaudenehkäisymenetelmää hoidon aikana ja 6 kuukauden ajan hoidon jälkeen. Raskaus Hedelmällisessä iässä olevia naisia on ohjeistettava välttämään raskaaksi tuloa hoidon aikana, ja heidän on käytettävä jotakin tehokasta ehkäisykeinoa. Eläintutkimuksista saadut tiedot viittaavat siihen, että epirubisiini voi vahingoittaa sikiötä, jos sitä annetaan raskaana olevalle naiselle. Jos epirubisiinia käytetään raskaana olevalle naiselle (etenkin ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana) tai potilas tulee raskaaksi epirubisiinihoidon aikana, potilaalle on kerrottava sikiölle mahdollisesti koituvista vaaroista ja solunsalpaajahoitoa on annettava vain tarkasti rajattuun käyttöaiheeseen ja vain silloin, kun hoidon mahdolliset hyödyt äidille on punnittu lisääntymiseen kohdistuvien haittavaikutusten mahdolliseen riskiin. Valmistetta ei ole tutkittu raskaana olevilla naisilla. Epirubisiinia saa käyttää raskauden aikana vain, jos hoidosta mahdollisesti saatava hyöty on suurempi kuin sikiölle mahdollisesti koituvat haitat. Imetys Epirubisiinin erittymisestä äidinmaitoon ei ole tietoa. Koska monet lääkkeet (myös muut antrasykliinit) erittyvät äidinmaitoon ja koska epirubisiini voi aiheuttaa imetettävälle lapselle vakavia haittavaikutuksia, imetys on lopetettava ennen kuin tämän lääkevalmisteen käyttö aloitetaan. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia epirubisiinin vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Epirubisiini voi kuitenkin aiheuttaa jaksottaista pahoinvointia ja oksentelua, joka voi tilapäisesti aiheuttaa ajokyvyn tai koneiden käyttökyvyn heikkenemistä. 4.8 Haittavaikutukset Seuraavia haittavaikutuksia on havaittu ja ilmoitettu epirubisiinihoidon yhteydessä ja niiden esiintymistiheydet on ilmoitettu seuraavasti: Hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100 - < 1/10), melko harvinainen ( 1/1 000 - < 1/100), harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Useammalle kuin 10 prosentille epirubisiinilla hoidetuista potilaista saattaa ilmaantua haittavaikutuksia. Tavallisimpia haittavaikutuksia ovat myelosuppressio, ruoansulatuselimistön haitat, ruokahaluttomuus, alopesia ja infektiot. Elinjärjestelmä Esiintymistiheys Haittavaikutus Infektiot Yleinen Infektio Tuntematon Septinen sokki (saattaa esiintyä myelosuppression seurauksena), sepsis, pneumonia Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit) Harvinainen Akuutti lymfosyyttinen leukemia, akuutti myelogeeninen leukemia, johon saattaa liittyä preleukeeminen vaihe potilailla, jotka ovat saaneet epirubisiinia yhdistelmänä DNA:ta vaurioittavien antineoplastisten lääkkeiden kanssa. Näiden leukemioiden latenssivaihe on lyhyt (1 3 vuotta). Veri ja imukudos Hyvin yleinen Myelosuppressio (leukopenia, granulosytopenia ja neutropenia, anemia ja kuumeinen neutropenia) 10

Melko harvinainen Trombosytopenia Tuntematon Myelosuppressiosta johtuvat verenvuodot ja kudoshypoksia Immuunijärjestelmä Harvinainen Anafylaksia (anafylaktiset/anafylaksian kaltaiset reaktiot, joihin saattaa liittyä sokki sekä ihottumaa, kutinaa, kuumetta ja vilunväristyksiä) Aineenvaihdunta ja Yleinen Ruokahaluttomuus, elimistön kuivuminen ravitsemus Harvinainen Hyperurikemia (ks. kohta 4.4) Hermosto Harvinainen Heitehuimaus Tuntematon Perifeerinen neuropatia (suurten annosten yhteydessä), päänsärky Silmät Tuntematon Konjunktiviitti, keratiitti Sydän Harvinainen Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (ks. kohta 4.4), (hengenahdistus, edeema, maksan suurentuma, askites, keuhkoedeema, pleuraalieffuusio, galoppirytmi), kardiotoksisuus (esim. EKG-poikkeavuudet, arytmiat, kardiomyopatia) kammioperäinen takykardia, bradykardia, eteis-kammiokatkos, haarakatkos Verisuonisto Yleinen Kuumat aallot Melko harvinainen Flebiitti, tromboflebiitti Tuntematon Sokki, tromboembolia, mukaan lukien keuhkoembolia (joka johti yksittäisissä tapauksissa kuolemaan) Ruoansulatuselimistö Yleinen Limakalvotulehdus (saattaa ilmaantua 5 10 päivää hoidon aloittamisen jälkeen), ruokatorvitulehdus, suutulehdus, oksentelu, ripuli (joka saattaa johtaa elimistön kuivumiseen), pahoinvointi (pahoinvointi ja oksentelu ilmaantuvat usein ensimmäisten 24 tunnin kuluessa, lähes kaikilla potilailla) Tuntematon Haavaumat suun limakalvoilla, suun haavaumat, suukipu, polttava tunne limakalvoilla, verenvuodot suussa, posken (sisäpuolen) värjäytymät Iho ja ihonalainen kudos Hyvin yleinen Hiustenlähtö (60 90 %:lla hoidetuista potilaista. Miehillä myös parran kasvu heikkenee. Hiustenlähtö on annoksesta riippuvainen ja useimmilla korjautuva). Harvinainen Nokkosihottuma, kutina, paikalliset punoittavat reaktiot suonessa, johon infuusio/injektio on annettu. Tuntematon Paikallinen toksisuus, ihottuma, kutina, ihomuutokset, ihon punoitus, ihon punoitus ja kuumotus, ihon ja kynsien hyperpigmentaatio, valoyliherkkyys, ihon yliherkkyys sädehoidolle (ns. sädehoitoihottuma) Munuaiset ja virtsatiet Hyvin yleinen Virtsan värjäytyminen punaiseksi annostelua seuraavien 1 2 päivän ajaksi Tuntematon Proteinuria suuria annoksia saaneilla potilailla Sukupuolielimet ja rinnat Harvinainen Amenorrea, atsoospermia Yleisoireet ja Yleinen Antopaikan punoitus antopaikassa todettavat haitat Harvinainen Sairaudentunne, voimattomuus, kuume, kylmänväristykset, hyvin korkea kuume 11

Tuntematon Paikallinen kipu, vaikea selluliitti, kudosnekroosi, fleboskleroosi vahingossa laskimon ulkopuolelle annetun injektion jälkeen Tutkimukset Harvinainen Transaminaasitasojen muutokset Tuntematon Vasemman kammion ejektiofraktion oireeton pieneneminen Vammat ja myrkytykset Yleinen Kemiallista, joskus hemorragista, kystiittiä on havaittu virtsarakkoon annostelun jälkeen (ks. kohta 4.4) Anto virtsarakkoon: Vain pieni määrä vaikuttavaa ainetta imeytyy verenkiertoon virtsarakkoon annetun instillaatiohoidon jälkeen, joten vaikeat systeemiset haittavaikutukset ja allergiset reaktiot ovat harvinaisia. Yleisesti ilmoitettuja haittavaikutuksia ovat paikalliset reaktiot, kuten polttava tunne ja tiheävirtsaisuus (pollakisuria). Satunnaisia bakteerikystiittejä ja kemiallisia kystiittejä on ilmoitettu (ks. kohta 4.4). Nämä haittavaikutukset ovat useimmiten ohimeneviä. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta -tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: www.fimea.fi Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI-00034 Fimea 4.9 Yliannostus Epirubisiinin akuutti yliannostus aiheuttaa vaikean luuydinsuppression (pääasiassa leukopenia ja trombosytopenia), maha-suolikanavan toksisia vaikutuksia (pääasiassa limakalvotulehdus) ja akuutteja sydänkomplikaatioita. Verensiirto sekä eristys steriiliin huoneeseen ovat tällöin tarpeen. Piilevää sydämen vajaatoimintaa on havaittu kuukausien tai jopa vuosien kuluttua antrasykliinihoidon lopettamisesta (ks. kohta 4.4). Potilaita on seurattava tarkoin. Jos ilmenee sydämen vajaatoiminnan oireita, potilasta on hoidettava konventionaalisten hoitosuositusten mukaisesti. Hoito: Oireenmukainen. Epirubisiinia ei voida poistaa dialyysillä. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä Antrasykliinit ja vastaavat aineet. ATC-koodi: L01DB03 Epirubisiinin vaikutusmekanismi perustuu sen kykyyn muodostaa komplekseja DNA:n kanssa. Soluviljelmillä tehdyt kokeet ovat osoittaneet, että epirubisiini läpäisee nopeasti solun seinämän ja sijoittuu tumaan, ja estää sekä nukleiinihapon synteesiä että mitoosia. Epirubisiinin on todettu 12

vaikuttavan moniin kokeellisiin kasvaimiin, mm. leukemioihin L1210 ja P388, sarkoomaan SA180 (kiinteä ja askiittinen muoto), B16-melanoomaan, rintasyöpään, Lewisin keuhkosyöpään ja paksusuolensyöpään 38, lisäksi teho on osoitettu ihmisen kasvaimiin, jotka siirrettiin atyymisiin nudehiiriin (melanooma ja rintarauhas-, keuhko-, eturauhas- ja munasarjasyöpä). 5.2 Farmakokinetiikka Potilailla, joiden maksan ja munuaisten toiminta oli normaali, plasman epirubisiinipitoisuus pienenee trieksponentiaalisesti laskimoon injektiona annetun annoksen 60 150 mg/m² jälkeen. Väheneminen etenee aluksi hyvin nopeasti, mutta loppuvaiheessa hitaasti. Keskimääräinen puoliintumisaika on noin 40 tuntia. Nämä annokset ovat plasman puhdistuma-arvojen ja metabolian farmakokineettisen lineaarisuuden rajoissa. Rotilla tehdyt jakaantumistutkimukset osoittivat, ettei epirubisiini läpäise veriaivoestettä. Epirubisiinin suuret puhdistuma-arvot plasmassa (0,9 l/min) ja sen hidas eliminaatio viittaavat suureen jakaantumistilavuuteen. Biotransformaatio Tärkeimmät tunnistetut metaboliitit olivat epirubisinoli (13-OH-epirubisiini), epirubisiinin ja epirubisinolin glukuronidit. Epirubisiini ja doksorubisiini eroavat 4 -O-glukuronidaation osalta ja tämä voi selittää epirubisiinin nopeamman eliminaation ja vähentyneen toksisuuden. Tärkeimmän metaboliitin, epirubisinolin, pitoisuudet plasmassa ovat aina pienemmät kuin muuttumattoman aineen ja pitoisuudet ovat käytännöllisesti katsoen samansuuntaiset. Erittyminen Noin 9 10 % annetusta annoksesta erittyy virtsan mukana 48 tunnin kuluessa. Epirubisiini erittyy pääasiassa maksan kautta. Noin 40 % annetusta annoksesta on havaittavissa sapessa 72 tunnin kuluessa. Maksan toimintahäiriö johtaa suurempiin pitoisuuksiin plasmassa ja edellyttää annoksen pienentämistä. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Kun epirubisiinia on annettu toistuvasti, kohde-elimiä rotalla, kaniinilla ja koiralla olivat hemolymfopoieettinen järjestelmä, ruoansulatuskanava, munuainen, maksa ja lisääntymiselimet. Epirubisiini oli myös sydäntoksinen rotalle, kaniinille ja koiralle. Epirubisiini, kuten muutkin antrasykliinit, oli rotalla mutageeninen, genotoksinen, sikiötoksinen ja karsinogeeninen. Rotalla tehdyt peri-/postnataalitutkimukset viittasivat siihen, että jälkeläisillä esiintyi haittavaikutuksia kliinisillä annoksilla. Ei tiedetä, erittyykö epirubisiini äidinmaitoon. Rotalla tai kaniineilla ei havaittu epämuodostumia, mutta muiden antrasykliinien ja solunsalpaajien tavoin epirubisiinia on pidettävä mahdollisesti teratogeenisena. Eläinkokeet osoittavat, että epirubisiinin terapeuttinen indeksi on suotuisampi ja systeeminen ja sydäntoksisuus ovat vähäisempiä kuin doksorubisiinilla. Rotalla ja hiirellä tehdyt paikallista siedettävyyttä selvittävät tutkimukset osoittivat, että epirubisiinin ekstravasaatio aiheuttaa kudosnekroosin. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet 13

natriumkloridi suolahappo, ph:n säätöön injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Pitkäaikaista kosketusta emäksisiin liuoksiin on vältettävä, koska se voi johtaa hydrolyysiin. Epirubicin Teva -valmistetta ei saa sekoittaa hepariinin kanssa, koska siitä saattaa aiheutua saostumista. Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka on mainittu edellä kohdassa 6.6. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. Epirubicin Teva voidaan laimentaa 0,9-prosenttiseen natriumkloridiliuokseen tai 5-prosenttiseen glukoosiliuokseen, ja se annetaan laskimoon. Virtsarakkoon annettaessa valmiste laimennetaan 0,9- prosenttiseen natriumkloridiliuokseen tai steriiliin veteen. Kemiallinen ja fyysinen käytönaikainen säilyvyys on seuraava: Viaflo (ei-pvc) pussi Jääkaapissa 2 8 C Huoneenlämmössä 15 25 C, normaalissa valaistuksessa 0,9 % natriumkloridiinjektioneste 28 vuorokautta 14 vuorokautta 5 % glukoosi-injektioneste 28 vuorokautta 28 vuorokautta Polypropyleeniruisku Jääkaapissa 2 8 C Huoneenlämmössä 15 25 C, normaalissa valaistuksessa 0,9 % natriumkloridiinjektioneste 28 vuorokautta 14 vuorokautta Injektionesteisiin käytettävä vesi 28 vuorokautta 7 vuorokautta Laimentamaton 28 vuorokautta 14 vuorokautta Mikrobiologiselta kannalta valmiste tulisi käyttää heti. Jos valmistetta ei käytetä heti, antoa edeltävä käytönaikainen säilytysaika ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla eivätkä saisi tavallisesti ylittää 24 tuntia 2 8 C:n lämpötilassa. 6.4 Säilytys Säilytä jääkaapissa (2 ºC 8 ºC). Säilytä ja kuljeta kylmänä (2 ºC 8 ºC). Ei saa jäätyä. Laimennetun lääkevalmisteen säilytys ja säilytys pakkauksen avaamisen jälkeen, ks. kohta 6.3. Injektionesteen säilyttäminen jääkaappiolosuhteissa voi aiheuttaa valmisteen sakenemisen geelimäiseksi. Tämä geelimäinen valmiste palautuu nestemäiseksi liuokseksi kahden tai enintään neljän tunnin huoneenlämmössä (15 25 C) tasaantumisen jälkeen. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) 14

Epirubicin Teva on värittömässä, tyypin 1 lasisessa injektiopullossa, jossa on bromobutyylikuminen tulppa, alumiinisuljin ja irtinapsautettava korkki, ja se sisältää 5 ml, 10 ml, 25 ml, 75 ml ja 100 ml injektio- /infuusioliuosta. Yksi ulkopakkaus sisältää yhden injektiopullon. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Jos infuusioneste on saatettava käyttövalmiiksi, sen saa tehdä vain koulutettu henkilökunta aseptisissa olosuhteissa. Infuusioneste on saatettava käyttövalmiiksi tähän varatussa aseptisessa tilassa. Epirubicin Teva -valmisteen kanssa työskentelevien on käytettävä suojakäsineitä, suojalaseja ja kasvosuojusta. Epirubicin Teva voidaan laimentaa 0,9-prosenttiseen natriumkloridiliuokseen tai 5-prosenttiseen glukoosiliuokseen, ja se annetaan laskimoon. Liuos tulee saattaa käyttövalmiiksi juuri ennen sen antamista potilaalle. Virtsarakkoon annettaessa valmiste laimennetaan 0,9-prosenttiseen natriumkloridiliuokseen tai steriiliin veteen. Laimennetun liuoksen pitoisuuden on oltava 0,6 1,6 mg/ml. Epirubicin Teva ei sisällä säilytysainetta, ja se on siksi tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten. Jäljelle jäävä käyttämätön valmiste on käytön jälkeen hävitettävä solunsalpaajia koskevien määräysten mukaisesti. Ks. myös Hävittäminen. Roiskunut tai vuotanut lääkeaine voidaan inaktivoida 1-prosenttisella natriumhypokloriittiliuoksella tai fosfaattia sisältävällä puskurointiaineella (ph > 8) kunnes liuoksen väri häviää. Kaikki puhdistuksessa käytettävät materiaalit on hävitettävä kohdan Hävittäminen mukaisesti. Raskaana olevien naisten on vältettävä kosketusta solunsalpaajien kanssa. Eritteet ja oksennus on siivottava varovaisuutta noudattaen. Vaurioituneita injektiopulloja on käsiteltävä samoja varotoimia noudattaen ja niitä on käsiteltävä kontaminoituneena jätteenä. Kontaminoitunut jäte on säilytettävä asianmukaisesti merkityissä jäteastioissa. Ks. kohta Hävittäminen. Hävittäminen Käyttämättä jäävä valmiste, kaikki valmisteen käyttövalmiiksi saattamiseen ja antamiseen käytettävät materiaalit tai epirubisiinihydrokloridin kanssa jollakin tavoin kosketuksissa olleet materiaalit on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Teva Sweden AB Box 1070 251 10 Helsingborg Ruotsi 15

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 24390 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 2009-03-12 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 11.6.2014 16