VALMISTEYHTEENVETO. Kirkas, väritön tai haaleankeltainen liuos, joka ei sisällä näkyviä hiukkasia ja jonka ph-arvo on 4,0-7,0.

Transkriptio

1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI VALMISTEYHTEENVETO Oxaliplatin Actavis 5 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml infuusiokonsentraattia liuosta varten sisältää 5 mg oksaliplatiinia. 10 ml injektiopullo: Jokainen injektiopullo sisältää 50 mg oksaliplatiinia. 20 ml injektiopullo: Jokainen injektiopullo sisältää 100 mg oksaliplatiinia. 40 ml injektiopullo: Jokainen injektiopullo sisältää 200 mg oksaliplatiinia. Infuusiokonsentraatti sisältää myös laktoosimonohydraattia 45 mg/ml. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti, liuosta varten. Kirkas, väritön tai haaleankeltainen liuos, joka ei sisällä näkyviä hiukkasia ja jonka ph-arvo on 4,0-7,0. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Oksaliplatiini yhdessä 5-fluorourasiilin (5-FU) ja foliinihapon (FA) kanssa on tarkoitettu: - 3. asteen (Dukesin luokka C) paksusuolisyövän liitännäishoitoon primaarikasvaimen poistavan radikaalileikkauksen jälkeen. - etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän hoitoon. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Vain aikuisille. Suositeltu oksaliplatiiniannos adjuvanttihoidossa on 85 mg/m 2 laskimoon annettuna ja toistettuna kahden viikon välein 12 jakson ajan (6 kuukautta). Suositeltu oksaliplatiiniannos metastasoineen kolorektaalisyövän hoidossa on 85 mg/m 2 laskimoon annettuna ja toistettuna kahden viikon välein. Annos säädetään potilaan sietokyvyn mukaan (ks. kohta 4.4). Oksaliplatiini tulee aina antaa ennen fluoropyrimidiinejä eli 5-fluorourasiilia (5-FU). Oksaliplatiini annetaan 2-6 tunnin laskimon sisäisenä infuusiona ml:ssa 5 % glukoosiliuosta, jolloin oksaliplatiinipitoisuus on välillä 0,20 mg/ml 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml on korkein kliinisesti käytettävä pitoisuus oksaliplatiiniannokselle 85 mg/m 2.

2 Oksaliplatiinia on käytetty pääasiassa yhdistettynä hoitoihin, jotka perustuvat 5-fluorourasiilin jatkuvaan infuusioon. Kahden viikon välein toistetussa hoidossa 5-fluorourasiilin (5-FU) annossa käytettiin boluksen ja jatkuvan infuusion yhdistelmää. Erityispotilasryhmät Munuaisten toimintahäiriö Oksaliplatiinia ei ole tutkittu vaikeaa munuaisten toimintahäiriötä sairastavilla potilailla (ks. kohta 4.3). Keskivaikeaa munuaisten toimintahäiriötä sairastavien potilaiden hoito voidaan aloittaa normaalisti suositellulla annoksella (ks. kohta 4.4). Lievää munuaisten toimintahäiriötä sairastavilla potilailla annoksen muuttaminen ei ole tarpeen. Maksan toimintahäiriö Faasin I tutkimuksessa, jossa potilailla oli eritasoisia maksan toimintahäiriöitä, havaittiin maksa- ja sappihäiriöitten frekvenssin ja vakavuuden olevan suhteessa progressiiviseen sairauteen ja poikkeaviin maksan toimintakokeiden lähtöarvoihin. Kliinisen tutkimusvaiheen aikana annosta ei muutettu potilaille, joiden maksan toimintakokeiden arvot olivat poikkeavia. Iäkkäät potilaat Vaikea toksisuus ei lisääntynyt, kun oksaliplatiinia käytettiin yksinään tai yhdistelmänä 5-fluorourasiilin kanssa yli 65-vuotiailla potilailla. Tämän perusteella iäkkäiden potilaiden annosta eri tarvitse muuttaa. Pediatriset potilaat Oksaliplatiinilla ei ole olemassa asianmukaista käyttöaihetta lapsille. Oksaliplatiinin tehoa ainoana lääkkeenä lapsipotilaiden kiinteiden kasvainten hoidossa ei ole osoitettu (ks. kohta 5.1). Antotapa Oksaliplatiini annetaan laskimonsisäisenä infuusiona. Oksaliplatiinin anto ei edellytä hyperhydraatiota. Oksaliplatiini, laimennettuna millilitraan 5 % glukoosiliuosta siten, että vähimmäispitoisuudeksi tulee 0,2 mg/ml, tulee antaa infuusiona keskuslaskimokatetrin kautta tai perifeeriseen laskimoon 2 6 tuntia kestävänä infuusiona. Oksaliplatiini-infuusio tulee aina antaa ennen 5-fluorourasiili-infuusiota. Ekstravasaatiossa lääkkeen antaminen tulee keskeyttää välittömästi. Käyttöohjeet Oksaliplatiini tulee laimentaa ennen käyttöä. Vain 5 % glukoosiliuosta saa käyttää infuusiokonsentraattivalmisteen laimentamiseen (ks. kohta 6.6). 4.3 Vasta-aiheet Oksaliplatiini on vasta-aiheinen potilaille, joiden tiedetään olevan yliherkkiä oksaliplatiinille. jotka imettävät. joilla on myelosupressio ennen ensimmäisen hoidon aloitusta, jolloin lähtötilanteessa neutrofiilitaso < 2 x 10 9 /l ja / tai verihiutaleiden määrä < 100 x 10 9 /l. joilla on perifeerinen sensorinen neuropatia, johon liittyy toiminnallinen vajaatoiminta ennen ensimmäisen hoidon aloitusta.

3 joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Oksaliplatiinia tulee käyttää vain onkologiaan erikoistuneissa yksiköissä ja antaa vain kokeneen onkologin valvonnassa. Munuaisten vajaatoiminta Turvallisuutta koskevan tiedon rajallisuudesta johtuen tulee käyttöä potilaille, joilla on kohtalainen munuaisten toimintahäiriö, harkita vain asianmukaisen hyöty/riski-arvioinnin jälkeen. Tällaisessa tilanteessa munuaisten toimintaa tulee seurata tarkkaan ja annosta muuttaa toksisuuden mukaan. Yliherkkyysreaktiot Potilaita, jotka ovat saaneet allergisia oireita muista platinaa sisältävistä valmisteista, tulee seurata erityisen tarkkaan. Jos oksaliplatiini aiheuttaa anafylaksian oireita, infuusio tulee keskeyttää välittömästi ja aloittaa sopiva oireenmukainen hoito. Oksaliplatiinin uudelleenanto näille potilaille on vasta-aiheinen. Ristireaktioita, toisinaan kuolemaan johtaneita, on raportoitu kaikilla platinayhdisteillä. Oksaliplatiinin ektravasaatiossa infuusio tulee keskeyttää välittömästi ja aloittaa tavallinen paikallinen oireenmukainen hoito. Neurologiset oireet Oksaliplatiinin neurologista toksisuutta tulee seurata tarkkaan erityisesti, jos sitä on annettu yhdistettynä muihin lääkevalmisteisiin, joilla on erityistä neurologista toksisuutta. Neurologinen tutkimus on tehtävä ennen jokaista antokertaa ja määräajoin sen jälkeen. Potilaille, joille kehittyy akuutti kurkunpään-nielun tuntohäiriö (ks. kohta 4.8) kaksi tuntia kestävän infuusion aikana tai sen jälkeen, seuraava oksaliplatiini-infuusio tulee antaa kuusi tuntia kestävänä infuusiona. Perifeerinen neuropatia Jos potilaalle ilmaantuu neurologisia oireita (parestesioita, tuntohäiriöitä), oksaliplatiiniannosta on muutettava oireiden keston ja vaikeusasteen mukaan seuraavasti: Jos oireet kestävät pidempään kuin 7 päivää ja ovat vaikeita, seuraava oksaliplatiiniannos tulee pienentää 85:stä 65:een mg/m 2 (metastasoineen syövän hoito) tai 75:een mg/m 2 (adjuvanttihoito). Jos parestesia ilman toiminnallista vajaatoimintaa kestää seuraavaan antokertaan asti, seuraava oksaliplatiiniannos tulisi pienentää 85:stä 65:een mg/m 2 (metastasoineen syövän hoito) tai 75:een mg/m 2 (adjuvanttihoito). Jos parestesia, johon liittyy toiminnallinen vajaatoiminta, jatkuu seuraavaan antokertaan asti, oksaliplatiini tulisi keskeyttää. Jos nämä oireet paranevat oksaliplatiinihoidon keskeyttämisen jälkeen, hoidon jatkamista voidaan harkita. Potilaille tulee kertoa, että hoidon lopettamisen jälkeen perifeerisestä sensorisesta neuropatiasta saattaa jäädä pysyviä oireita. Paikalliset, keskivaikeat parestesiat tai parestesiat, jotka voivat häiritä toiminnallisuutta, voivat esiintyä jopa 3 vuotta liitännäishoidon lopettamisen jälkeen. Reversiibeli posteriorinen leukoenkefalopatia oireyhtymä (RPLS) Reversiibelin posteriorisen leukoenkefalopatian oireyhtymiä (RPLS) on raportoitu potilailla, jotka saivat oksaliplatiinia yhdistelmäsytostaattihoidossa. Oireyhtymä on harvinainen, ohimenevä, nopeasti kehittyvä neurologinen tila, jossa oireina voi olla kouristuksia, verenpainetta, päänsärkyä, sekavuutta, sokeutta sekä muita näkö- ja neurologisia häiriöitä (ks. kohta 4.8). Oireyhtymän diagnosointi vahvistuu aivojen kuvantamisella, mieluiten magneetikuvauksella (MRI, Magnetic Resonance Imaging).

4 Pahoinvointi, oksentelu, ripuli ja kuivuminen Pahoinvointina ja oksenteluna ilmenevään mahasuolikanavan toksisuuteen on perusteltua antaa profylaktista ja / tai terapeuttista antiemeettistä hoitoa (ks. kohta 4.8). Kuivuminen, paralyyttinen ileus, ohutsuolen tukos, hypokalemia, metabolinen asidoosi ja munuaisten vajaatoiminta voivat kehittyä vaikean ripulin / oksentelun seurauksena erityisesti, kun oksaliplatiini annetaan yhdistelmänä 5-fluorourasiilin (5-FU) kanssa. Jos ilmaantuu hematologista toksisuutta (neutrofiilit < 1,5 x 10 9 /l tai verihiutaleet < 50 x 10 9 /l), seuraavaa hoitojakson antoa tulee siirtää, kunnes hematologiset arvot ovat palautuneet hyväksyttävälle tasolle. Täydellinen verenkuva (mukaan lukien valkosolujen erittely) tulee tehdä ennen hoitojakson aloittamista ja ennen jokaista antokertaa. Potilaille tulee kertoa riittävästi vaarasta saada ripulia / oksentelua, limakalvo- / suutulehduksia ja neutropeniaa oksaliplatiinin ja 5-fluorourasiilin annon jälkeen, jotta he voivat tarvittaessa nopeasti ottaa yhteyttä heitä hoitavaan lääkäriin saadakseen sopivaa hoitoa. Jos limakalvo- / suutulehdus ilmenee neutropenian kanssa tai ilman, seuraava hoito tulee siirtää, kunnes limakalvo- / suutulehdus on parantunut gradus 1:ksi tai alle ja / tai neutrofiililukema 1,5 x 10 9 /l. Oksaliplatiinin ja 5-fluorourasiilin yhteiskäytössä (foliinihapon (FA) kanssa tai ilman) noudatetaan tavanomaisia 5-fluorourasiilitoksisuutta varten annettuja annosmuutoksia. Jos gradus 4 ripulia, gradus 3-4 neutropeniaa (neutrofiilit < 1,0 x 10 9 / l), gradus 3-4 trombosytopeniaa (verihiutaleet < 50 x 10 9 / l) ilmenee, oksaliplatiiniannosta tulee pienentää 85:stä 65:een mg/m 2 (metastasoineen syövän hoito) tai 75:een mg/m 2 (adjuvanttihoito), vaadittavan 5-fluorourasiilin (5-FU) annoksen pienentämisen lisäksi. Jos ilmenee selittämättömiä hengitysoireita, kuten kuivaa yskää, hengenahdistusta, rahinaa tai radiologisia keuhkovarjostumia, oksaliplatiini tulee keskeyttää, kunnes keuhkojen jatkotutkimuksissa on poissuljettu interstitiaalisen keuhkosairauden mahdollisuus (ks. kohta 4.8). Maksa Jos ilmenee epänormaaleja maksan toimintakokeiden tuloksia tai portaalista hypertensiota, joka ei selvästi johdu maksametastaaseista, tulisi ottaa huomioon erittäin harvinaisten lääkeaineeseen liittyvien maksaverisuonihäiriöiden mahdollisuus. Raskaus Käyttö raskaana oleville naisille, ks. kohta 4.6 Fertiliteetti Prekliinisissä tutkimuksissa oksaliplatiinilla havaittiin genotoksisia vaikutuksia. Tämän vuoksi miespotilaita neuvotaan pidättäytymään lapsen siittämisestä hoidon aikana ja 6 kk sen jälkeen sekä hakemaan ohjeita siemennesteen säilyttämistä varten ennen hoitoa, sillä oksaliplatiini saattaa heikentää hedelmällisyyttä pysyvästi. Naiset eivät saa tulla raskaiksi oksaliplatiinihoidon aikana ja heidän tulee käyttää tehokasta ehkäisymenetelmää (ks. kohta 4.6). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Oksaliplatiinin 85 mg/m 2 :n kerta-annos välittömästi ennen 5-fluorourasiilin (5-FU) antoa ei muuttanut potilaan altistusta 5-fluorourasiilille (5-FU).

5 Oksaliplatiinin sitoutuminen plasmaproteiineihin ei heikentynyt merkittävästi in vitro yhteiskäytössä seuraavien aineiden kanssa: erytromysiini, salisylaatit, granisetroni, paklitakseli ja natriumvalproaatti. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Hedelmällisessä iässä olevat naiset / ehkäisy Prekliinisissä tutkimuksissa todettiin genotoksista vaikutusta. Oksaliplatiinihoitoa saavia miehiä tulee sen vuoksi neuvoa pidättäytymään lapsen siittämisestä oksaliplatiinihoidon aikana ja 6 kuukauden ajan hoidon jälkeen. Naiset eivät saa tulla raskaaksi oksaliplatiinihoidon aikana eikä 4 kuukauden aikana hoidon jälkeen, jonka vuoksi on käytettävä ehkäisyä. Raskaus Tietoja oksaliplatiinin raskauden aikaisen käytön turvallisuudesta ei ole saatavilla. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Eläinkokeiden tulosten ja yhdisteen farmakologisen vaikutuksen perusteella oksaliplatiinin käyttöä raskauden, erityisesti raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana ei suositella. Oksaliplatiinihoitoa voi harkita vasta sen jälkeen, kun on arvioitu lääkkeen hyötu/riski-suhde sikiölle ja potilas on antanut suostumuksen. Imetys Erittymistä äidinmaitoon ei ole tutkittu. Oksaliplatiinihoidon aikainen rintaruokinta on vasta-aiheista. Hedelmällisyys Oksaliplatiini saattaa aiheuttaa hedelmättömyyttä (ks. kohta 4.4). Yhdisteen farmakologisen vaikutuksen perusteella oksaliplatiini voi aiheuttaa hedelmättömyyttä. Tämän vuoksi miespotilaita neuvotaan hakemaan ohjeita siemennesteen säilyttämistä varten. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia vaikutuksesta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Oksaliplatiinihoito lisää kuitenkin huimauksen, pahoinvoinnin ja oksentelun sekä muiden neurologisten oireiden riskiä. Oireet saattavat vaikuttaa kävelyyn ja tasapainoon johtaen pieneen tai kohtalaiseen vaikutukseen ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. Näköhäiriöt, erityisesti tilapäinen näönmenetys (korjaantuu, kun hoito lopetetaan), voivat vaikuttaa potilaan ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Siksi potilaita on varoitettava näiden haittojen mahdollisista vaikutuksista ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Yleisimmät oksaliplatiinin ja 5-fluorourasiilin/foliinihapon (5-FU/FA) yhteiskäyttöön liittyvät haittavaikutukset ovat mahasuolikanavaan liittyviä (ripuli, pahoinvointi, oksentelu, limakalvotulehdus), hematologisia (neutropenia, trombosytopenia) ja neurologisia (akuutti ja annoksen myötä kumuloituva perifeerinen sensorinen neuropatia). Yleisesti ottaen nämä haittatapahtumat ovat yleisempiä ja vakavampia oksaliplatiinin ja 5- FU/FA:n yhteiskäytön aikana kuin pelkän 5-FU/FA-hoidon aikana. Alla olevassa taulukossa raportoitu yleisyys perustuu kliinisiin tutkimuksiin paksusuolen ja peräsuolen levinneen syövän hoidossa ja adjuvanttihoidossa (johon kuului vastaavasti 416 ja 1108 potilasta oksaliplatiini + 5- FU/FA ryhmässä) sekä myyntiluvan myöntämisen jälkeen saatuun kokemukseen.

6 Yleisyydet taulukossa on määritelty seuraavasti: Hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen ( 1/1000, < 1/100), harvinainen ( 1/10000, < 1/1000), hyvin harvinainen (< 1/10000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Lisää tietoa on annettu taulukon jälkeen. MedDRA elinjärjestelmä Hyvin yleinen Yleinen Melko harvinainen Harvinainen Infektiot* - Infektio - Riniitti - Ylempien hengitysteiden infektiot - Neutropeeninen sepsis Veri ja imukudos* Immuunijärjestelmä* - Anemia - Neutropenia - Trombosytopenia - Leukopenia - Lymfopenia - Allergia/allergiset reaktiot + - Kuumeinen neutropenia - Immunoallerginen trombosytopenia - Hemolyytinen anemia Aineenvaihdunta ja ravitsemus - Ruokahaluttomuus - Hyperglykemia - Hypokalemia - Hypernatremia - Kuivuminen - Metabolinen asidoosi Psyykkiset häiriöt - Depressio - Unettomuus - Hermostuneisuus Hermosto * Silmät - Perifeerinen sensorinen neuropatia - Tuntohäiriöt - Makuaistin häiriöt - Päänsärky - Huimaus - Motorinen neuriitti - Aivokalvo-oireisto - Konjuktiviitti - Näköhäiriö - Dysartria - Reversiibeli posteriorinen leukoenkefalopatia oireyhtymä (RPLS) (ks. kohta 4.4) - Tarkan näön tilapäinen heikkeneminen - Näkökenttähäiriöt - Optikusneuriitti - Tilapäinen näön menetys, joka korjaantuu, kun hoito lopetetaan Kuulo- ja tasapainoelin - Ototoksisuus - Kuurous Verisuonisto - Verenvuoto - Punastelu - Syvä laskimotromboosi -Hypertensio

7 Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Ruoansulatuselimistö Ihon ja ihonalainen kudos Luusto, lihakset ja tukikudos - Hengenahdistus - Yskä - Nenäverenvuoto - Pahoinvointi - Ripuli - Oksentelu - Suutulehdus / limakalvotulehdus - Vatsakipu - Ummetus - Ihon häiriöt - Hiusten lähtö - Hikka - Keuhkoembolia - Ruoansulatushäiriöt - Ruokatorven refluksitauti - Mahasuolikanavan verenvuoto - Peräsuolen verenvuoto - Ihon kesiminen (esim. käsi-jalkaoireyhtymä) - Punoittava ihottuma - Ihottuma - Lisääntynyt hikoilu - Kynsien häiriöt - Selkäkipu - Nivelsärky - Luu kipu - Ileus - Ohutsuolen tukos - Interstitiaali keuhkosairaus (joskus fataali) - Keuhkofibroosi** - Koliitti sisältäen Clostridium difficilen aiheuttaman ripulin - Haimatulehdus Munuaiset ja virtsatiet - Verivirtsaisuus - Dysuria - Epänormaali virtsaamistiheys Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Tutkimukset - Väsymys - Kuume++ - Astenia - Kipu - Injektiokohdan reaktio+++ - Maksaentsyymien nousu - Alkaalisen fosfataasin nousu - Bilirubiinin nousu - Laktaasidehydrogenaasin nousu - Painon nousu (adjuvanttihoito) - Kreatiniinin nousu - Painonlasku (metastasoineen syövän hoito) * ks. tarkemmat tiedot alla ** ks. kohta Hyvin yleiset: toistuva allergia/allerginen reaktio, joka ilmenee pääasiassa infuusion aikana, toisinaan kuolemaan johtavana. Toistuvat allergiset reaktiot, kuten ihottumat, erityisesti urtikaria, konjunktiviitti, riniitti. Yleiset anafylaktiset reaktiot, sisältäen bronkospasmin, rintakivun, angioedeeman, hypotension ja anafylaktisen sokin

8 ++ Hyvin yleiset, joko infektiosta johtuvat (kuumeisen neutropenian kanssa tai ilman) kuume ja vilunväreet (tärinä) tai pelkästään immunologisen mekanismin aiheuttama kuume. +++ Injektiokohdan reaktioita mukaan lukien paikallista kipua, punoitusta, turvotusta ja tromboosia on raportoitu. Ekstravasaatio saattaa aiheuttaa paikallista kipua ja tulehduksen, joka saattaa olla vaikea ja johtaa komplikaatioihin (mm. nekroosi), erityisesti kun oksaliplatiini annetaan infuusiona perifeeriseen laskimoon (ks. kohta 4.4) Maksa- ja sappi Hyvin harvinainen (<1/10,000): Maksan sinusoidaalinen obstruktiosyndrooma (veno-okklusiivinen maksasairaus) tai näihin maksahäiriöihin liittyvät patologiset manifestaatiot; pienten verirakkuloiden esiintyminen maksassa, nodulaarinen regeneratiivinen hyperplasia, perisinusoidaalinen fibroosi. Kliinisiä manifestaatioita saattavat olla portaalinen hypertensio ja/tai transaminaasien nousu. Munuaiset ja virtsatiet Hyvin harvinainen (<1/10,000): Akuutti tubulusnekroosi, akuutti interstitiaalinen nefriitti ja akuutti munuaisten vajaatoiminta. Hematologinen toksisuus Esiintymistiheys potilailla (%), graduksen mukaan Oksaliplatiini ja 5-FU/FA Metastasoineen syövän hoito 85 mg/m 2 joka toinen viikko Kaikki gradukset gradus 3 gradus 4 Kaikki gradukset Adjuvanttihoito gradus 3 gradus 4 Anemia 82,2 3 <1 75,6 0,7 0,1 Neutropenia 71, ,9 28,8 12,3 Trombosytopenia 71,6 4 <1 77,4 1,5 0,2 Kuumeinen 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0 neutropenia Neutropeninen sepsis 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4 Markkinoille tulon jälkeinen seuranta, yleisyys tuntematon Hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä Ruoansulatuselimistö Esiintymistiheys potilailla (%), graduksen mukaan Oksaliplatiini ja 5-FU/FA Metastasoineen syövän hoito 85 mg/m 2 joka toinen viikko Kaikki gradukset gradus 3 gradus 4 Kaikki gradukset Adjuvanttihoito gradus 3 gradus 4 Pahoinvointi 69,9 8 <1 73,7 4,8 0,3 Ripuli 60, ,3 8,3 2,5

9 Oksentelu 49, ,2 5,3 0,5 Mukosiitti / 39,9 4 <1 42,1 2,8 0,1 Stomatiitti Profylaksia ja / tai hoito tehokkailla antiemeeteillä on tarpeen. Kuivuminen, paralyyttinen ileus, ohutsuolen tukos, hypokalemia, metabolinen asidoosi ja munuaisten vajaatoiminta voivat kehittyä vaikean ripulin / pahoinvoinnin seurauksena, erityisesti kun oksaliplatiinia annetaan yhdistelmänä 5-fluorourasiilin kanssa (ks. kohta 4.4). Hermosto Oksaliplatiinin annosta rajoittava toksisuus on neurologista. Se aiheuttaa sensorista perifeerista neuropatiaa, jolle on luonteenomaista raajojen tuntohäiriöt ja / tai parestesiat, joihin voi liittyä kouristuksia. Usein altistus kylmälle laukaisee tilan. Näitä oireita ilmenee jopa 95 %:lla hoidetuista potilaista. Näiden oireiden, jotka yleensä lievittyvät hoitokertojen välillä, kesto pitenee hoitojaksojen lisääntyessä. Kivun alkaminen ja / tai toiminnallinen häiriö ovat syitä muuttaa annosta tai jopa lopettaa hoito, riippuen oireiden kestosta (ks. kohta 4.4). Toiminnallisesta häiriöstä kärsivän potilaan on vaikea tehdä hienomotorisia liikkeitä, mikä on mahdollisesti seurausta aistien heikkenemisestä. Riski, että pysyviä oireita ilmaantuu on kumulatiivisella annoksella 850 mg / m 2 (10 hoitojaksoa) noin 10 % ja kumulatiivisella annoksella 1020 mg / m 2 (12 hoitojaksoa) noin 20 %. Useimmissa tapauksissa neurologiset oireet paranevat, kun hoito keskeytetään. Kuusi kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen 87 %:lla lääkitystä adjuvanttihoitona saaneilla paksusuolipotilailla ei ollut lainkaan oireita tai ainoastaan lieviä oireita. Seurantaa jatkettiin kolme vuotta, jolloin noin 3 %:lla oli edelleen joko keskivaikeita paikallisia parestesioita (2,3 %) tai toiminnallisuutta mahdollisesti häiritseviä tuntoharhoja (0,5 %). Akuutteja neurosensorisia oireita on raportoitu (ks. kohta 5.3). Ne alkavat joitakin tunteja annostelusta ja ilmaantuvat usein kylmälle altistuttaessa. Ne esiintyvät tavallisesti ohimenevinä parestesioina, dysestesioina ja heikentyneenä tuntona. Akuutti nielu-kurkunpään dysestesia (esiintymistiheys 1-2 %) ilmenee subjektiivisina nielemishäiriö- ja hengenahdistustuntemuksina ilman ulkoisia merkkejä hengitysvaikeudesta (ei syanoosia tai hypoksiaa) tai nielun tai keuhkoputkien spasmeista (ei vinkunaa tai rohinaa). Vaikka tällaisissa tapauksissa on annettu antihistamiineja ja keuhkoputkia laajentavia lääkkeitä, oireet ovat menneet nopeasti ohi jopa ilman hoitoa. Infuusion pitkittäminen auttaa rajoittamaan tämän oireyhtymän esiintymistiheyttä (ks. kohta 4.4). Muita satunnaisesti havaittuja oireita ovat leuan kouristukset/lihasten kouristukset/lihasten supistukset ja tahattomat lihasnykäykset/myoklonus, epänormaali koordinaatio/kävely/ ataksia / tasapainohäiriöt, nielu- tai rintakireyden/paineen tunne/epämukava olo/kipu. Lisäksi saattaa esiintyä yksittäisinä oireina (myös ilman muita neurologisia oireita) aivohermojen toimintahäiriöitä kuten ptoosi, kahtena näkeminen, afonia/dysfonia/käheys, jota joskus kuvattu äänijänteen halvaukseksi, epänormaali kielen tunto tai dysartria, jota joskus kuvattu afasiaksi, kolmoishermon särky/kasvokipu/silmäkipu, vähentynyt näöntarkkuus, näkökentän häiriöt. Muita neurologisia oireita, kuten dysartriaa, syvän jännerefleksin katoamista ja Lhermitten oiretta on raportoitu oksaliplatiinihoidon aikana. Yksittäisiä tapauksia optikusneuriitista on raportoitu. Markkinoille tulon jälkeinen seuranta, yleisyys tuntematon Kouristus Immuunijärjestelmä Allergisten reaktioiden esiintymistiheys potilailla (%), graduksen mukaan

10 Oksaliplatiini ja 5-FU/FA Metastasoineen syövän hoito Adjuvanttihoito 85 mg/m 2 joka toinen viikko Kaikki gradukset gradus 3 gradus 4 Kaikki gradukset gradus 3 gradus 4 Allergiset reaktiot / Allergia 9,1 1 <1 10,3 2,3 0,6 4.9 Yliannostus Oksaliplatiinille ei ole tunnettua vasta-ainetta. Yliannostustapauksissa voidaan odottaa haittavaikutusten pahenemista. Veriarvoja tulee seurata ja antaa oireenmukaista hoitoa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut antineoplastiset aineet, platinayhdisteet. ATC-koodi: L01XA 03 Oksaliplatiini on antineoplastinen lääkeaine ja kuuluu platinapohjaisten yhdisteiden uuteen luokkaan, jossa platina-atomi muodostaa kompleksin 1,2-diaminosykloheksaanin ( DACH ) ja oksalaatin kanssa. Oksaliplatiinilla on vain yksi enantiomeeri, (SP-4-2)-[(1R,2R)-sykloheksaani-1,2-diamiini-kN, kn ] [etaanidioato(2-)-k0 1, k0 2 ] platina. Oksaliplatiinilla on laaja in vitro sytotoksinen vaikutus ja in vivo antituumorivaikutus useissa tuumorimalleissa mukaan lukien paksu- ja peräsuolisyövän mallit. Oksaliplatiini on myös aktiivinen in vitro ja in vivo erilaisissa sisplatiinille resistenteissä malleissa. Sytotoksisen vaikutuksen voimistumista on havaittu sekä in vitro että in vivo käytettäessä oksaliplatiinia yhdessä 5-fluorourasiilin (5-FU) kanssa. Oksaliplatiinin vaikutusmekanismia ei ole selvitetty, mutta tutkimukset osoittavat, että oksaliplatiinin biotransformaatiossa syntyvät vesijohdokset ovat vuorovaikutuksessa DNA:n kanssa muodostaen DNAsäikeiden sisäisiä ja välisiä sidoksia, josta seuraa DNA-synteesin häiriö, sytotoksisuus ja antituumorivaikutus. Metastasoineessa kolorektaalisyövässä oksaliplatiinin (85 mg/m 2 joka toinen viikko) teho 5-fluorourasiilin (5- FU)/ foliinihapoon (FA) (5-FU/FA) yhdistettynä on raportoitu kolmessa kliinisessä tutkimuksessa: Ensilinjan hoidossa, 2-haarainen vertaileva faasi III EFC2962 tutkimus, jossa potilaat oli satunnaistettu saamaan joko 5-FU/FA:a ainoana lääkityksenä (LV5FU2) tai oksaliplatiinia 5-FU/FA:n kanssa (FOLFOX4, N=210). Aiemmin muuta lääkitystä saaneiden potilaiden 3-haaraisessa faasi III EFC4584 tutkimuksessa potilaat, joihin irinotekaani (CPT-11) + 5-FU/FA yhdistelmä ei tehonnut, satunnaistettiin saamaan joko 5-FU/FA:a ainoana lääkityksenä (LV5FU2, n=275), oksaliplatiinia ainoana lääkityksenä (n=275), tai oksaliplatiinia yhdistelmänä 5-FU/FA:n kanssa (FOLFOX4, N=271).

11 Lopuksi ei-kontrolloidussa faasi II tutkimuksessa EFC2964 potilaita, joihin 5-FU/FA yksinään ei tehonnut, hoidettiin oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhdistelmällä (FOLFOX4, N=57). Kahdessa yllämainitussa satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa, EFC2962 ensilinjan hoitona ja EFC4584 aiemmin muuta lääkitystä saaneilla potilailla, hoitovaste oli merkittävästi parempi ja progressiovapaa elinaika (PFS) / aika taudin etenemiseen (TTP) oli pidempi verrattuna hoitoon 5-FU/FA:lla yksinään. EFC4584 tutkimuksessa aiemmin muulla lääkityksellä huonosti parantuneiden potilaiden kokonaiseloonjäämisajan mediaanissa (OS) ei havaittu tilastollisesti merkitsevää eroa liittyen oksaliplatiiniin ja 5-fluorourasiiliin (5- FU)/ foliinihappoon (FA). Hoitovaste FOLFOX4:llä verrattuna LV5FU2:een Hoitovaste % (95 % CI) LV5FU2 FOLFOX4 Oksaliplatiini ainoana aineena Riippumaton radiologinen arviointi ITT analyysissä Ensilinjan hoito NA* EFC2962 (16-27) (42-46) Hoitovasteen arviointi joka 8. viikko Muuta hoitoa saaneet potilaat EFC4582 P-arvo = 0,0001 0,7 (0,0-2,7) 11,1 (7,6-15,5) 1,1 (0,2-3,2) (CPT FU/FAhoito ei tehonnut) Hoitovasteen arviointi joka 6. viikko Muuta hoitoa saaneet potilaat EFC2964 (5-FU/FA- hoito ei tehonnut) Hoitovasteen arviointi joka 12. viikko *NA: Ei sovellettavissa P-arvo < 0,0001 NA* 23 (13-36) NA* Mediaaniaika ilman taudin etenemistä (PFS) / Mediaaniaika taudin etenemiseen (TTP) FOLFOX4 verrattuna LV5FU2:een

12 Mediaani PFS/TTP, LV5FU FOLFOX4 Oksaliplatiini ainoana aineena kk (95% CI) Riippumaton radiologinen arviointi ITT analyysissä Ensilinjan hoito 6 8,2 NA* EFC2962 (5,5-6,5) (7,2-8,8) Muuta hoitoa saaneet potilaat EFC4584 (TTP) Log-rank p-arvo = 0,0003 2,6 (1,8-2,9) 5,3 (4,7-6,1) 2,1 (1,6-2,7) (CPT FU/FA-hoito ei tehonnut) Muuta hoitoa saaneet potilaat EFC2964 Log-rank p-arvo < 0,0001 NA* 5,1 (3,1-5,7) NA* (5-FU/FA- hoito ei tehonnut) *NA: Ei sovellettavissa Mediaani kokonaiseloonjäämisaika (OS) FOLFOX4:llä verrattuna LV5FU2:een Mediaani OS, kk (95% CI) LV5FU2 FOLFOX4 Oksaliplatiini ainoana aineena ITT analyysi Ensilinjan hoito 14,7 16,2 NA* EFC2962 (13,0-18,2) (14,7-18,2) Muuta hoitoa saaneet potilaat EFC4584 Log-rank p-arvo = 0,12 8,8 (7,3-9,3) 9,9 (9,1-10-5) 8,1 (7,2-8,7) (CPT FU/LV-hoito ei tehonnut)

13 Muuta hoitoa saaneet potilaat EFC2964 Log-rank p-arvo = 0,09 NA* 10,8 (9,3-12,8) NA* (5-FU/FA- hoito ei tehonnut) *NA: Ei sovellettavissa Muuta hoitoa saaneilla potilailla (EFC4584), jotka oireilivat lähtötilanteessa, suurempi osuus oksaliplatiini / 5-FU/FA -yhdistelmää saaneista koki merkittävää sairauteen liittyvien oireiden lievittymistä verrattuna 5- FU/FA -yhdistelmää pelkästään saaneisiin (27,7 % vs 14,6 %, p=0,0033). Tarkasteltaessa potilaita, jotka eivät olleet saaneet muuta lääkitystä aiemmin (EFC2962), ei missään elämänlaadun mittareissa havaittu tilastollisesti merkitsevää eroa kahden hoitoryhmän välillä. Kuitenkin elämän laatu oli yleisesti ottaen parempi kontrolliryhmässä kun mitattiin yleistä hyvinvointia ja kipua ja huonompi oksaliplatiiniryhmässä pahoinvoinnin ja oksentelun vuoksi. Adjuvanttihoidon vertailevassa vaiheen III MOSAIC-tutkimuksessa (EFC3313) satunnaistettiin 2246 potilasta (899 II asteen / Dukesin luokan B2 syöpäpotilasta ja III asteen / Dukesin luokan C syöpäpotilasta) primaarisyövän poistavan radikaalileikkauksen jälkeen saamaan joko pelkkää 5-FU/FAlääkitystä (LV5FU2, N=1 123 (B2 / C = 448 / 675)) tai oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhteislääkitystä (FOLFOX4, N = (B2 / C = 451 / 672)). EFC3313, kokonaispopulaation selviytyminen 3 vuotta ilman taudin ilmenemistä (ITT-analyysi)*. Hoitohaara LV5FU2 FOLFOX4 3 vuotta ilman taudin ilmenemistä; Prosenttiosuus (95 % CI) 73,3 78,7 (70,6-75,6) (76,2-81,1) Riskisuhde (95 % CI) 0,76 (0,64-0,89) Ositettu log rank testi P = 0,0008 * mediaani seuranta-aika 44,2 kuukautta (kaikkia potilaita seurattiin vähintään 3 vuotta) Tutkimustulosten mukaan 3 vuoden tauditon elossaololuku oli huomattavasti suotuisampi oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhteislääkitysryhmässä (FOLFOX4), verrattuna pelkää 5-FU/FA-lääkitystä (LV5FU2) saaneeseen ryhmään. EFC vuoden tauditon elossaololuku (ITT-analyysi)* taudin asteen mukaan taudin asteen mukaan Aste II (Duke s B2) Aste III (Duke s C) Hoitohaara LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4

14 3 vuoden tauditon elossaololukuprosentti (95 % CI) 84,3 (80,9-87,7) 87,4 (84,3-90,5) 65,8 (62,2-69,5) 72,8 (69,4-76,2) Riskisuhde (95 % CI) 0,79 0,75 (0,57-1,09) (0,62-0,90) Log rank -testi P = 0,151 P = 0,002 * mediaani seuranta-aika 44,2 kuukautta (kaikkia potilaita seurattiin vähintään 3 vuotta) Kokonaiselinaika (ITT-analyysi) MOSAIC-tutkimuksen päävastemuuttuja oli kolmen vuoden tauditon elossaololuku, jota arvioitaessa FOLFOX4-ryhmän potilaista oli elossa 85,1 % ja LV5FU2-ryhmän potilaista 83,8 %. Tulkinnan mukaan kokonaiskuolleisuusriski FOLFOX4-ryhmässä väheni 10 %, mutta tulos ei ollut tilastollisesti merkitsevä (riskisuhde = 0,90). FOLFOX4- ja LV5FU2-ryhmien vastaavat luvut olivat 2. asteen syövän (Dukes B2) alaryhmässä 92,2 % v. 92,4 % (riskisuhde = 1,01) ja 3. asteen syövän (Dukes C) alaryhmässä 80,4 % v. 78,1 % (riskisuhde = 0,87). Pediatriset potilaat Oksaliplatiinia on arvioitu ainoana lääkkeenä pediatrisilla potilailla kahdessa faasin I tutkimuksessa (69 potilasta) ja kahdessa faasin II tutkimuksessa (90 potilasta). Kaikkiaan on hoidettu 159 lapsipotilasta (iältään 7 kk 22 vuotta), joilla oli kiinteitä kasvaimia. Oksaliplatiinin tehoa ainoana lääkkeenä pediatristen potilaiden hoidossa ei ole osoitettu. Potilaiden rekrytointi molempiin faasin II tutkimuksiin lopetettiin, koska hoitovastetta kasvaimeen ei saatu. 5.2 Farmakokinetiikka Yksittäisten aktiivisten yhdisteiden farmakokinetiikkaa ei ole määritetty. Ultrasuodatetun platinan, joka on sekoitus kaikista sitoutumattomista aktiivisista ja inaktiivisista platinayhdisteistä, farmakokinetiikka, kun oxaliplatiinia annetaan kahden tunnin infuusiona 130 mg / m 2 joka kolmas viikko 1-5 hoitosyklin ajan ja kun oksaliplatiinia annetaan 85 mg / m 2 joka toinen viikko 1-3 hoitojakson aikana, käy ilmi seuraavasta taulukosta: Yhteenveto ultrasuodatteen platinan farmakokineettisistä parametreistä toistuvien oksaliplatiiniannosten 85 mg/m 2 joka toinen viikko tai 130 mg/m 2 joka kolmas viikko jälkeen Annos C max AUC 0-48 AUC t 1/2 α t 1/2 β t 1/2 γ V ss Cl μg/ml μg*h/ml μg *h/ml h h h l l/h 85 mg/m 2 keskiarvo 0,814 4,19 4,68 0,43 16, ,4 SD 0,193 0,647 1,40 0,35 5, , mg/m 2 1,21 8,20 11,9 0,28 16, ,1 keskiarvo SD 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19, ,07 Keskiarvo AUC 0-48 ja C max arvot määritettiin kolmannesta (85 mg/m 2 ) tai viidennestä (130 mg/m 2 ) hoitojaksosta. Keskiarvo AUC, V ss, Cl ja Cl R0-48 arvot määritettiin ensimmäisestä hoitojaksosta.

15 C end, C max, AUC, AUC 0-48, V ss ja Cl arvot määritettiin tilamalleista riippumattomalla analyysillä. t 1/2 α, t 1/2 β ja t 1/2 γ määritettiin tilamallisella analyysillä (hoitojaksot 1-3 yhdistettynä). Kahden tunnin infuusion jälkeen 15 % annetusta platinasta on systeemisessä verenkierrossa ja loput 85 %:a jakautuu nopeasti kudoksiin tai poistuu virtsaan. Palautumaton sitoutuminen veren punasoluihin ja plasmaan näkyy puoliintumisajoissa näissä kudoksissa ja on lähellä luonnollista punasolujen ja seerumin albumiinin kiertoa. Kertymistä ei havaittu plasman ultrasuodatteessa annosten 85 mg/m 2 joka toinen viikko tai 130 mg/m 2 joka kolmas viikko jälkeen ja vakaa tila plasmassa saavutettiin yhdellä hoitokerralla. Vaihtelu koehenkilöstä toiseen ja saman koehenkilön välillä on yleensä pieni. In vitro biotransformaation uskotaan johtuvan ei-entsymaattisesta hajoamisesta eikä ole todisteita sytokromi P450:n välittämästä diaminosykloheksaani (DACH) renkaan metaboliasta. Potilaiden elimistössä oksaliplatiinin biotransformaatio on tehokasta eikä hajoamatonta lääkeainetta todettu plasman ultrasuodatteesta kahden tunnin infuusion jälkeen. Useita sytotoksisia biotransformaatiotuotteita, kuten monokloori-, dikloori- ja divesi-dach-platinayhdisteitä, on identifioitu systeemisestä verenkierrosta yhdessä lukuisien ei-aktiivisten konjugaattien kanssa myöhempinä ajankohtina. Platina erittyy pääasiassa virtsaan ja suurin osa poistuu 48 tunnin sisällä annosta. Päivänä 5 noin 54 % kokonaisannoksesta oli mitattu virtsasta ja < 3 %:a ulosteista. Munuaisten vajaatoiminnassa havaittiin merkittävä puhdistuman pieneneminen arvosta 17,6 ± 2,18 l/h arvoon 9,95 ± 1,91 l/h yhdessä tilastollisesti merkitsevän jakautumistilavuuden pienenemisen kanssa (arvosta 330 ± 40,9 arvoon 241 ± 36,1 litraa). Vaikean munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta platinan puhdistumaan ei ole arvioitu. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Kohdekudokset, joita seurattiin prekliinisissä kerta- ja moniannostutkimuksissa lajeilla (hiiret, rotat, koirat ja/tai apinat) olivat luuydin, ruoansulatusjärjestelmä, munuainen, kivekset, hermosto ja sydän. Eläinten kohdekudoksissa havaitut toksisuudet ovat sydänvaikutuksia lukuunottamatta yhdenmukaisia muiden ihmisten syöpiin käytettävien platinaa sisältävien ja DNA:ta vaurioittavien, sytotoksisten lääkevalmisteiden kanssa. Sydänvaikutuksia havaittiin vain koirilla. Näitä vaikutuksia olivat mm. elektrofysiologiset häiriöt, joihin liittyi kuolemaan johtavia kammiovärinöitä. Kardiotoksisuutta pidetään koirille ominaisena ei pelkästään sen vuoksi, että se havaittiin vain koirissa, vaan myös koska samanlaiset annokset, jotka aiheuttivat kardiotoksisen kuoleman koirille (150 mg/m 2 ) olivat ihmisten hyvin sietämiä. Rottien aistihermoilla tehdyt prekliiniset tutkimukset viittaavat, että oksaliplatiinista johtuvat akuutit neurosensoriset oireet saattavat liittyä jänniteherkkiin Na+-kanaviin. Oksaliplatiini oli mutageeninen ja klastogeeninen nisäkästestijärjestelmissä ja aiheutti sikiötoksisuutta rotissa. Oksaliplatiinia pidetään mahdollisena karsinogeeninä, vaikka karsinogeenitutkimuksia ei ole tehty. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Laktoosimonohydraatti Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet

16 Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6. Oksaliplatiinia voidaan antaa samanaikaisesti foliinihapon kanssa käyttäen Y-liitintä. Älä sekoita emäksisten lääkevalmisteiden tai liuosten kanssa, etenkään 5-fluorourasiilin (5- FU), trometamolia apuaineena sisältävien foliinihappotuotteiden (FA) tai muiden lääkeaineiden trometamolisuolojen kanssa. Emäksiset lääkevalmisteet ja liuokset heikentävät oksaliplatiinin säilyvyyttä (ks. kohta 6.6). Älä saata käyttökuntoon tai laimenna oksaliplatiinia suolaliuoksella tai muulla kloridi-ioneja sisältävällä liuoksella (mukaan lukien kalsium-, kalium- ja natriumkloridit). Älä sekoita muiden lääkevalmisteiden kanssa samassa infuusiopussissa tai infuusioletkussa (ks. kohta 6.6). Älä käytä alumiinia sisältäviä injektiovälineitä. 6.3 Kestoaika Lääkevalmiste myyntipakkauksessa: 2 vuotta Käyttökuntoon saatettu infuusioliuos: Laimennettuna 5 % glukoosiliuoksella kemiallinen ja fysikaalinen käytönaikainen säilyvyys on 24 tuntia 2 8 C:ssa ja 6 tuntia 25 C:ssa. Mikrobiologiselta kannalta infuusioliuos tulisi käyttää heti. Ellei sitä käytetä heti, käytönaikaiset säilytysajat ja käyttöä edeltävät olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, ja normaalisti ne saavat olla enintään 24 tuntia 2 8 C:ssa, paitsi jos laimentaminen on tapahtunut kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. 6.4 Säilytys Lääkevalmiste myyntipakkauksessa: Säilytä alle 25 C. Ei saa jäätyä. Älä säilytä jääkaapissa. Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. Laimennetun lääkevalmisteen säilytysolosuhteet, ks. kohta Pakkaustyyppi ja pakkauskoko pakkauskoot Väritön lasinen injektiopullo (tyyppi 1) bromobutyylikumitulpalla ja metallisella (alumiini) polypropeenikiekon sisältävällä korkilla. Injektiopullo on pakattu joko suojamuovin sisään tai ilman sitä. Pakkauskoot: 1 x 10 ml injektiopullo 1 x 20 ml injektiopullo 1 x 40 ml injektiopullo Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Kuten muidenkin potentiaalisesti toksisten yhdisteiden kanssa varovaisuutta on noudatettava käsiteltäessä ja valmistettaessa oksaliplatiiniliuoksia.

17 Käsittelyohjeet Tämän sytotoksisen aineen käsittely vaatii kaikki varotoimet terveydenhoitohenkilöstöltä, jotta taattaisiin käsittelijän ja hänen ympäristönsä turvallisuus. Infusoitavia sytotoksisia liuoksia valmistavien henkilöiden tulee olla koulutettuja ammattilaisia, jotka tuntevat lääkevalmisteen. Valmistusolosuhteiden tulee taata lääkevalmisteen, ympäristön ja erityisesti lääkevalmistetta käsittelevän henkilökunnan suojaaminen sairaalan ohjeiden mukaisesti. Tämä edellyttää käyttöön varattua valmistusaluetta. Tällä alueella on kiellettyä polttaa tupakkaa, syödä tai juoda. Henkilökunnalle tulee antaa käsittelyyn sopivat välineet: Erityisen pitkähihaiset asut, kasvosuojukset, päähineet, suojalasit, steriilit kertakäyttöhansikkaat, suojapeitteet työalueelle, säiliöt ja keräysastiat jätteelle. Eritteitä ja oksennusta tulee käsitellä varoen. Raskaana olevia naisia tulee varoittaa välttämään sytotoksisten aineiden käsittelyä. Kaikki rikkoutuneet säilytysastiat tulee käsitellä samoin varotoimin ja niitä pidetään saastuneena jätteenä. Saastunut jäte tulee polttaa asianmukaisissa, merkityissä, kovissa säiliöissä. Katso alla oleva kohta Hävittäminen. Jos oksaliplatiinikonsentraattia tai infuusioliuosta pääsee kosketuksiin ihon kanssa, pese heti huolellisesti vedellä. Jos oksaliplatiinikonsentraattia tai infuusioliuosta pääsee kosketuksiin limakalvojen kanssa, pese heti huolellisesti vedellä. Erityiset varotoimet lääkkeen antamiseen ÄLÄ käytä alumiinisia injektiovälineitä. ÄLÄ annostele potilaille laimentamatonta valmistetta. Vain 5 % glukoosiliuosta (50 mg/ml) käytetään laimentamiseen. ÄLÄ laimenna infuusioksi natriumkloridia tai klorideja sisältäviä liuoksia. ÄLÄ sekoita muihin lääkevalmisteisiin samassa infuusiopussissa tai annostele samanaikaisesti samalla infuusiolinjalla ÄLÄ sekoita emäksisten lääkevalmisteiden tai liuosten kanssa, etenkään 5-fluorourasiilin (5-FU), trometamolia apuaineena sisältävien foliinihappotuotteiden (FA) tai muiden lääkeaineiden trometamolisuolojen kanssa. Emäksiset lääkevalmisteet ja liuokset heikentävät oksaliplatiinin säilyvyyttä. Käyttöohje foliinihapon kanssa (kalsiumfolinaattina tai dinatriumfolinaattina) Oksaliplatiini 85 mg/m 2 laskimonsisäinen infuusio laimennettuna millilitraan 5 % glukoosiliuosta (50 mg/ml) annetaan samanaikaisesti 5 % glukoosiliuokseen (50 mg/ml) laimennetun foliinihapon laskimonsisäisen infuusion kanssa 2 6 tuntia kestävänä infuusiona käyttäen Y-liitintä, joka on sijoitettu välittömästi ennen pistoskohtaa. Näitä kahta lääkevalmistetta EI SAA sekoittaa samaan infuusiopussiin. Foliinihappo ei saa sisältää trometamolia apuaineena ja se tulee laimentaa käyttäen isotonista 5 %:sta glukoosiliuosta (50 mg/ml), ei koskaan emäksisiä liuoksia tai natriumkloridia tai klorideja sisältäviä liuoksia. Käyttöohje 5-fluorourasiilin kanssa Oksaliplatiini tulee aina antaa ennen fluoropyrimideja eli 5-fluorourasiilia (5- FU).

18 Oksaliplatiinin antamisen jälkeen huuhtele linja ja anna sitten 5-fluorourasiili (5-FU). Saadaksesi lisätietoa oksaliplatiinin kanssa yhtä aikaa annettavista lääkevalmisteista: ks. vastaavan valmistajan valmisteyhteenveto. Laimentaminen laskimonsisäistä infuusiota varten Vedä tarvittava määrä konsentraattia injektiopullosta (injektiopulloista) ja laimenna sitten 250 ml 500 ml:lla 5 % glukoosiliuosta, jotta saat oksaliplatiinipitoisuuden välille 0,2 mg/ml 0,7 mg/ml. Fysikaaliskemiallinen stabiilius on osoitettu tuolle pitoisuusvälille. Annostele laskimonsisäisenä infuusiona. Laimennettuna 5 % glukoosiliuoksella kemiallinen ja fysikaalinen käytönaikainen säilyvyys on 24 tuntia 2-8 C:ssa ja 6 tuntia 25 C:ssa. Mikrobiologiselta kannalta valmis infuusioliuos tulisi käyttää heti. Ellei sitä käytetä heti, käytönaikaiset säilytysajat ja käyttöä edeltävät olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla. Tarkasta silmämääräisesti ennen käyttöä. Käytä vain kirkkaat liuokset, joissa ei ole hiukkasia. Lääkevalmiste on kertakäyttöinen. Ylijäänyt käyttämätön liuos tulee hävittää. ÄLÄ KOSKAAN käytä natriumkloridia tai klorideja sisältävää liuosta laimentamiseen. Oksaliplatiini-infuusion yhteensopivuus on testattu PVC-pohjaisten annosteluvälineiden kanssa. Infuusio Oksaliplatiinin antaminen ei edellytä nesteytystä etukäteen. Oksaliplatiini laimennetaan ml:aan 5 % glukoosiliuosta, jolloin saadaan vähintään 0,2 mg/ml pitoisuus. Laimennettu liuos tulee antaa keskuslaskimokatetrin kautta tai perifeeriseen laskimoon 2-6 tunnin aikana. Kun oksaliplatiini annetaan 5-fluorourasiilin (5- FU) kanssa, tulee oksaliplatiini-infuusio antaa ennen 5-fluorourasiiliä (5- FU). Hävittäminen Käyttämätön lääkevalmiste sekä laimentamiseen ja antamiseen käytetyt välineet tulee hävittää sairaalan sytotoksisia aineita koskevan normaalikäytännön mukaisesti voimassa olevia vaarallisten jätteiden hävittämistä koskevia määräyksiä noudattaen. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Actavis Group PTC ehf. 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ