Apuaine: laktoosimonohydraatti. 1 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten, sisältää 45 mg laktoosimonohydraattia.

Transkriptio

1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Oxaliplatin Teva 5 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten, sisältää 5 mg oksaliplatiinia. 4 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten, sisältää 20 mg oksaliplatiinia. 10 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten, sisältää 50 mg oksaliplatiinia. 20 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten, sisältää 100 mg oksaliplatiinia. 40 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten, sisältää 200 mg oksaliplatiinia. Apuaine: laktoosimonohydraatti. 1 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten, sisältää 45 mg laktoosimonohydraattia. 4 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten, sisältää 180 mg laktoosimonohydraattia. 10 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten, sisältää 450 mg laktoosimonohydraattia. 20 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten, sisältää 900 mg laktoosimonohydraattia. 40 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten, sisältää 1800 mg laktoosimonohydraattia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti, liuosta varten. Kirkas, väritön tai lähes väritön liuos. ph: 4,0 6,0 Osmolaliteetti: 0,200 osmol/kg 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Oksaliplatiini yhdistelmänä 5-fluorourasiilin (5-FU) ja foliinihapon (FA) kanssa on tarkoitettu: - liitännäishoidoksi III asteen (Dukes C) paksusuolen syövän hoitoon primaarin kasvaimen poistoleikkauksen jälkeen - metastasoituneen kolorektaalisyövän hoitoon. 4.2 Annostus ja antotapa Injisoitavat sytotoksiset lääkeaineet saa sekoittaa käyttövalmiiksi vain siihen koulutuksen saanut erityinen henkilöstö, joka tuntee käytettävän lääkeaineen, ja vain sellaisissa olosuhteissa, joissa ympäristön ja etenkin valmistetta käsittelevän henkilöstön suojaaminen on varmistettu. Tähän tarkoitukseen on oltava erityinen alue. Syöminen, juominen ja tupakointi tällä alueella on kielletty.

2 Annostus Oksaliplatiinia käytetään vain aikuispotilaiden hoitoon. Suositeltu annos liitännäishoitona on 85 mg/m 2 12 hoitosyklin ajan (6 kuukautta). laskimoon kahden viikon välein toistettuna Suositeltu annos metastasoituneen kolorektaalisyövän hoitoon on 85 mg/m 2 laskimoon kahden viikon välein toistettuna. Annosta muutetaan potilaan sietokyvyn mukaan (ks. kohta 4.4). Oksaliplatiini annetaan aina ennen fluoropyrimidiinejä. Oksaliplatiini annetaan 2 6 tuntia kestävänä infuusiona laskimoon sekoitettuna ml:aan 5- prosenttista glukoosiliuosta sekoitettuna, jolloin saatava pitoisuus on 0,20 0,70 mg/ml. 0,70 mg/ml on oksaliplatiiniannoksen 85 mg/m 2 suurin kliinisesti käytettävä pitoisuus. Oksaliplatiinia on käytetty pääasiassa yhdistelmänä 5-fluorourasiilin (5-FU) jatkuvaan infuusioon perustuvien hoito-ohjelmien kanssa. Kahden viikon välein toistetussa hoidossa käytetään 5- fluorourasiilin (5-FU) annossa boluksen ja jatkuvan infuusion yhdistelmää. Erityisryhmät Munuaisten vajaatoiminta Oksaliplatiinia ei ole tutkittu vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohta 4.3). Keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoito voidaan aloittaa tavallisesti suositellulla annoksella (ks. kohta 4.4). Lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annostusta ei tarvitse muuttaa. Maksan vajaatoiminta Vaiheen I tutkimuksessa, jossa potilailla oli eriasteista maksan vajaatoimintaa, maksaan ja sappeen liittyvien toimintahäiriöiden esiintyvyys ja vaikeusaste näyttivät liittyvän taudin etenemiseen ja maksan toimintakokeiden poikkeaviin arvoihin hoitoa aloitettaessa. Kliinisen kehitysvaiheen aikana potilaille, joiden maksan toimintakokeiden arvot olivat poikkeavia, ei tehty erityisiä annosmuutoksia. Iäkkäät potilaat Vaikean toksisuuden ei havaittu lisääntyneen, kun oksaliplatiinia käytettiin yksinään tai yhdistelmänä 5-fluorourasiilin (5-FU) kanssa yli 65-vuotiaiden potilaiden hoitoon. Siksi iäkkäiden potilaiden annostusta ei tarvitse erityisesti muuttaa. Antotapa Oksaliplatiini annetaan infuusiona laskimoon. Oksaliplatiinin antaminen ei edellytä ylimääräistä nesteytystä millilitraan 5-prosenttista glukoosiliuosta laimennettu oksaliplatiini vähintään 0,2 mg/ml vahvuisen liuoksen saamiseksi annetaan infuusiona keskuslaskimokatetrin kautta tai perifeeriseen laskimoon 2 6 tuntia kestävänä infuusiona. Oksaliplatiini-infuusio annetaan aina ennen 5- fluorourasiili-infuusiota (5-FU:ta). Ekstravasaation tapahtuessa lääkkeen antaminen on keskeytettävä heti.

3 Käyttöohjeet Oksaliplatiini on laimennettava ennen käyttöä. Infuusiokonsentraattivalmisteen laimentamiseen saa käyttää vain 5-prosenttista glukoosiliuosta (ks. kohta 6.6) 4.3 Vasta-aiheet Oksaliplatiini on vasta-aiheinen potilaille: - joiden anamneesissa on tunnettu yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineelle - jotka imettävät - joilla on perifeerinen sensorinen neuropatia, johon liittyy toiminnallinen vajaatoiminta ennen ensimmäistä hoitojaksoa - joilla on myelosupressio ennen ensimmäisen hoitojakson aloittamista, minkä osoittavat hoitoa edeltävät neutrofiiliarvot < 2 x 10 9 /l ja/tai verihiutaleiden määrä < 100 x 10 9 /l - joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Oksaliplatiinia saa käyttää vain onkologiaan erikoistuneissa yksiköissä ja antaa vain kokeneen onkologin valvonnassa. Munuaisten vajaatoiminta Koska turvallisuustietoja valmisteen käytöstä keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien hoitoon on vähän, sen antamista voidaan harkita vain asianmukaisen hyöty-riskiarvioinnin jälkeen. Tässä tilanteessa munuaisten toimintaa on seurattava tarkoin ja annosta on muutettava toksisuuden mukaan. Yliherkkyysreaktiot Potilaan erityisseurannasta on huolehdittava, jos hänellä on aiemmin esiintynyt allergisia oireita platinaa sisältävien valmisteiden käytön yhteydessä. Anafylaktisten oireiden ilmetessä infuusio on välittömästi lopetettava ja tilanteeseen sopiva, oireenmukainen hoito aloitettava. Oksaliplatiinihoidon aloittaminen uudestaan on vasta-aiheista näiden potilaiden kohdalla. Ristireaktioita (joskus jopa kuolemaan johtaneita) on raportoitu kaikkien platinaa sisältävien yhdisteiden kanssa. Jos tapahtuu oksaliplatiinin ekstravasaatio, infuusio on keskeytettävä heti ja tavallinen paikallinen oireenmukainen hoito on aloitettava. Neurologiset oireet Neurologista toksisuutta on seurattava tarkoin etenkin, jos oksaliplatiinia on annettu yhdistettynä muihin lääkevalmisteisiin, joihin liittyy erityistä neurologista toksisuutta. Ennen jokaista antokertaa ja määräajoin sen jälkeen on tehtävä neurologinen tutkimus. Jos potilaalle kehittyy kaksituntisen infuusion aikana tai sen jälkeen akuutti kurkunpään ja nielun tuntohäiriö (ks. kohta 4.8), seuraava oksaliplatiini-infuusio on annettava kuuden tunnin kestoisena.

4 Perifeerinen neuropatia Jos neurologisia oireita (parestesiaa, dysestesiaa) ilmaantuu, suositellaan seuraavanlaista, oireiden kestoon ja vaikeusasteeseen perustuvaa oksaliplatiiniannoksen säätöä: - Jos oireet kestävät yli seitsemän päivää ja ovat haittaavia, seuraava oksaliplatiiniannos on pienennettävä annoksesta 85 mg/m 2 annokseen 65 mg/m 2 (metastasoituneen syövän hoidossa) tai annokseen 75 mg/m 2 (liitännäishoidossa). - Jos parestesia, johon ei liity toiminnallista vajaatoimintaa, kestää seuraavaan hoitosykliin saakka, seuraava oksaliplatiiniannos on pienennettävä annoksesta 85 mg/m 2 annokseen 65 mg/m 2 (metastasoituneen syövän hoidossa) tai annokseen 75 mg/m 2 (liitännäishoidossa). - Jos parestesia, johon liittyy toiminnallista vajaatoimintaa, kestää seuraavaan hoitosykliin saakka, oksaliplatiinihoito on keskeytettävä. - Jos nämä oireet häviävät oksaliplatiinihoidon keskeyttämisen jälkeen, hoidon jatkamista voidaan harkita. Potilaille on kerrottava, että perifeerisestä sensorisesta neuropatiasta saattaa jäädä pitkäkestoisia oireita hoidon lopettamisen jälkeen. Paikalliset keskivaikeat parestesiat tai parestesiat, jotka saattavat häiritä toimintakykyä, voivat jatkua kolme vuotta liitännäishoidon keskeyttämisen jälkeen. Korjautuva posteriorinen leukoenkefalopatiaoireyhtymä (RPLS) Korjautuvaa posteriorista leukoenkefalopatiaoireyhtymää (RPLS) on raportoitu potilailla, jotka ovat saaneet oksaliplatiinia yhdistettynä kemoterapiaan. RPLS on harvinainen, korjautuva ja nopeasti kehittyvä neurologinen tila, joka voi aiheuttaa mm. kouristuskohtauksia, kohonnutta verenpainetta, päänsärkyä, sekavuutta, sokeutta ja muita näkö- tai neurologisia häiriöitä (ks. kohta 4.8). RPLS:n toteaminen perustuu aivokuvauksissa (mieluiten MRI:llä, eli magneettikuvauksilla) saatuun näyttöön. Pahoinvointi, oksentelu, ripuli ja elimistön kuivuminen Pahoinvointina ja oksenteluna ilmenevään ruoansulatuselimistön toksisuuteen on perusteltua antaa antiemeettejä estohoitona ja/tai varsinaisena hoitona (ks. kohta 4.8). Vaikea ripuli tai oksentelu voi aiheuttaa elimistön kuivumisen, paralyyttisen ileuksen, suolitukoksen, hypokalemiaa, metabolisen asidoosin ja munuaisten vajaatoimintaa erityisesti silloin, kun oksaliplatiini annetaan yhdistelmänä 5-fluorourasiilin (5-FU) kanssa. Jos hematologista toksisuutta (neutrofiilit < 1,5 x 10 9 /l tai verihiutaleet < 50 x 10 9 /l) ilmaantuu, seuraavaa hoitojaksoa on siirrettävä, kunnes veriarvot ovat palautuneet hyväksyttäviin arvoihin. Täydellinen verenkuva, johon kuuluu valkosolujen erittelylaskenta, on tehtävä ennen hoitojakson aloittamista ja ennen jokaista antokertaa. Potilaille on kerrottava asianmukaisesti ripulin/oksentelun, limakalvo-/suutulehduksen ja neutropenian vaarasta oksaliplatiinin ja 5-fluorourasiilin (5-FU) annon jälkeen, jotta he voivat ottaa tarvittaessa nopeasti yhteyttä heitä hoitavaan lääkäriin sopivan hoidon saamiseksi. Jos potilaalle ilmaantuu limakalvo-/suutulehdus riippumatta siitä, liittyykö siihen neutropeniaa, seuraavaa hoitokertaa on siirrettävä, kunnes limakalvo-/suutulehdus on parantunut vaikeusasteeseen 1 tai alle ja/tai neutrofiiliarvo on 1,5 x 10 9 /l. Jos oksaliplatiini annetaan yhdistelmänä 5-fluorourasiilin kanssa (foliinihapon (FA) kanssa tai ilman), 5-fluorourasiiliin (5-FU) liittyvän toksisuuden perusteella tehtävät tavanomaiset annosmuutokset on toteutettava. Jos WHO:n luokan 4 ripulia, luokan 3 4 neutropeniaa (neutrofiilit < 1,0 x 10 9 /l) tai luokan 3 4 trombosytopeniaa (verihiutaleet < 50 x 10 9 /l) ilmenee, oksaliplatiiniannosta on pienennettävä annoksesta 85 mg/m 2 annokseen 65 mg/m 2 (metastasoituneen syövän hoidossa) tai annokseen 75 mg/m 2 (liitännäishoidossa) muutoin tarvittavan 5-fluorourasiiliannoksen (5-FU) pienentämisen lisäksi. Jos potilaalle ilmaantuu selittämättömiä hengitysoireita, kuten kuivaa yskää, hengenahdistusta, rahinaa tai kuvantamisella havaittuja keuhkojen varjostumia, oksaliplatiinihoito on keskeytettävä, kunnes keuhkojen jatkotutkimuksissa on suljettu pois interstitiaalisen keuhkosairauden tai keuhkofibroosin mahdollisuus (ks. kohta 4.8).

5 Maksa Jos maksan toimintakokeiden tulokset ovat poikkeavia tai potilaalla on porttilaskimon hypertensio, joka ei ilmeisesti johdu maksametastaaseista, on otettava huomioon hyvin harvinainen lääkkeestä aiheutuva maksan verisuoniston häiriö. Raskauden ehkäisy Naiset eivät saa tulla raskaaksi oksaliplatiinihoidon aikana eikä neljän kuukauden sisällä hoidon päättymisestä. Tehokkaasta raskauden ehkäisystä on siksi huolehdittava sekä hoidon aikana että sen päättymisen jälkeen. Prekliinisissä tutkimuksissa havaittiin geenitoksisuutta. Sen vuoksi oksaliplatiinihoitoa saavia miespotilaita kehotetaan huolehtimaan asianmukaisesta ehkäisystä ja pidättäytymään lapsen siittämisestä oksaliplatiinihoidon aikana ja kuuden kuukauden ajan sen jälkeen. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Oksaliplatiinin kerta-annoksen 85 mg/m 2 välittömästi ennen 5-fluorourasiilin (5-FU) antoa ei havaittu muuttaneen potilaan altistusta 5-fluorourasiilille (5-FU). Tutkimuksissa in vitro ei ole havaittu merkittävää plasman proteiineihin sitoutuneen oksaliplatiinin vapautumista seuraavien aineiden yhteydessä: salisylaatit, paklitakseli, erytromysiini, granisetroni ja natriumvalproaatti. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Tähän mennessä ei ole olemassa tarkkoja tietoja oksaliplatiinin turvallisesta käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeet osoittavat reproduktiivista toksisuutta. Eläinkokeista saatujen tulosten ja yhdisteen farmakologisten vaikutusten perusteella oksaliplatiinin käyttö raskauden aikana ei ole suositeltavaa, etenkään raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana. Oksaliplatiinihoitoa voidaan harkita vasta sitten, kun potilaalle on kerrottu sikiölle aiheutuvasta riskistä, ja vain potilaan suostumuksella. Imetys Erittymistä äidinmaitoon ei ole tutkittu. Oksaliplatiini on vasta-aiheinen imettäville naisille. Hedelmällisyys Koirilla havaittiin vaurioita kiveksissä ihmisen hoitoannoksia pienemmillä annoksilla kehon pinta-alan perusteella. Oksaliplatiini voi yhdisteen farmakologisten vaikutusten perusteella aiheuttaa hedelmättömyyttä. Prekliinisissä tutkimuksissa havaittiin geenitoksisuutta. Miespotilaille on annettava neuvoja siemennesteen talteen ottamisesta ennen hoidon aloittamista, sillä oksaliplatiini voi aiheuttaa pysyvää hedelmättömyyttä. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Oksaliplatiinihoito voi kuitenkin aiheuttaa huimausta, pahoinvointia ja oksentelua sekä muita neurologisia oireita, jotka saattavat vaikuttaa kävelyyn ja tasapainoon. Tästä saattaa aiheutua vähäisiä tai kohtalaisia vaikutuksia ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn.

6 Näköhäiriöt, ja etenkin ohimenevä näön menetys (tilanne korjaantuu hoidon päättymisen jälkeen), voivat heikentää potilaan kykyä ajaa autoa ja käyttää koneita. Näin ollen potilaita on varoitettava tällaisten haittavaikutusten mahdollisista vaikutuksista ajokykyyn tai kykyyn käyttää koneita. 4.8 Haittavaikutukset Tavallisimmat haittavaikutukset oksaliplatiinin ja 5-fluorourasiilin/foliinihapon (5-FU/FA) yhdistelmän yhteydessä kohdistuivat ruoansulatuselimistöön (ripuli, pahoinvointi, oksentelu, limakalvotulehdus), vereen (neutropenia, trombosytopenia) ja hermostoon (akuutti ja annoksen myötä kumuloituva perifeerinen sensorinen neuropatia). Nämä haitat olivat yleisesti ottaen yleisempiä ja vaikeampia, kun annettiin oksaliplatiinin ja 5-fluorourasiilin/foliinihapon (5- FU/FA) yhdistelmää verrattuna 5- fluorourasiiliin/foliinihappoon (5-FU/FA) yksinään annettuna. Seuraavassa taulukossa ilmoitetut esiintyvyydet perustuvat metastasoituneen syövän hoitoa ja liitännäishoitoa selvittäneisiin kliinisiin tutkimuksiin (joissa oli mukana 416 oksaliplatiinin ja 5- fluorourasiilin/foliinihapon (5-FU/FA) yhdistelmää metastasoituneen syövän hoitoon saaneessa ja potilasta oksaliplatiinin ja 5-fluorourasiilin/foliinihapon (5-FU/FA) yhdistelmää liitännäishoitona saaneessa ryhmässä) sekä myyntiluvan myöntämisen jälkeiseen käyttökokemukseen. Lisätietoja on annettu seuraavissa kappaleissa. Luettelo haittavaikutuksista Haittatapahtumien esiintymistiheydet on luokiteltu seuraavasti: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, <1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, <1/100), harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). MedDRA:n mukainen elinjärjestelmäluokka hyvin yleiset yleiset melko harvinaiset infektiot infektiot riniitti, ylähengitystieinfektiot, neutropeeninen sepsis veri ja imukudos* immuunijärjestelmä* anemia, neutropenia, trombosytopenia, leukopenia, lymfopenia allergia/ allergiset reaktiot + kuumeinen neutropenia harvinaiset immunoallerginen trombosytopenia, hemolyyttinen anemia hyvin harvinaiset 1 / yleisyys tuntematon 2 hemolyyttisureeminen oireyhtymä 2 **

7 aineenvaihdunta ja ravitsemus psyykkiset häiriöt hermosto* silmät kuulo ja tasapainoelin verisuonisto tarkemmin määrittelemättömät verenvuodot, punastumisreaktiot, syvä laskimotromboosi, hypertensio hikka, rintakivut, keuhkoembolia hengityselimet, rintakehä ja välikarsina perifeerinen sensorinen neuropatia, tuntohäiriöt, dysgeusia, päänsärky hengenahdistus, yskä, nenäverenvuoto elimistön kuivuminen masennus, unettomuus huimaus, motorinen neuriitti, mengingismi konjunktiviitti, näköhäiriöt metabolinen asidoosi ruokahaluttomuus, glykeemisen tasapainon poikkeavuudet, hypokalemia, poikkeavuudet natriumpitoisuuksissa hermostuneisuus ototoksisuus interstitiaalinen keuhkosairaus (joskus kuolemaan johtava), keuhkofibroosi*** dysartria, korjautuva posteriorinen leukoenkefalopatiaoireyhtymä (RPLS)*** tilapäisesti heikentynyt näöntarkkuus, näkökenttähäiriöt, optinen neuriitti, lääkehoidon lopettamisen myötä ohimenevä näön menetys kuurous kouristukset 2 **

8 iho ja ihonalainen kudos luusto, lihakset ja sidekudos maksa ja sappi munuaiset ja virtsatiet yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat ripuli, pahoinvointi, stomatiitti / mukosiitti, vatsakivut, ummetus ihohäiriöt, alopesia selkäkipu kuume ++, uupumus, voimattomuus, kipu, pistoskohdan reaktio +++ ruoansulatuselimistö* ruoansulatushäiriöt, gastroesofageaalinen refluksi, verenvuodot ruoansulatuskanavassa, verenvuodot peräsuolesta ihon kuoriutuminen (ns. käsi-jalkaoireyhtymä), punoittava ihottuma, liikahikoilu, kynsihäiriöt nivelkivut, luustokivut maksan sinusoidaalinen obstruktiivinen oireyhtymä 1 * äkillinen tubulusnekroosi, akuutti interstitiaalinen nefriitti ja akuutti munuaisten vajaatoiminta 1 verivirtsaisuus, dysuria, tavallisesta poikkeava virtsaamistiheys ileus, suolitukos koliitti, mukaan lukien Clostridium difficilen aiheuttama ripuli, pankreatiitti

9 tutkimukset kohonneet maksan entsyymiarvot, kohonnut veren alkalinen fosfataasi, kohonnut veren bilirubiinipitoisuus, kohonnut veren laktaattidehydrogenaasipitoisuus, painon nousu (liittännäishoidossa) kohonnut veren kreatiniini, painon lasku (metastasoituneen syövän hoidon yhteydessä) * Ks. tarkemmat kuvaukset alla ** Markkinoille tulon jälkeen kertynyt kokemus *** Ks. kohta Hyvin yleinen: toistuvat allergiat/allergiset reaktiot, joita esiintyy pääosin infuusion aikana ja jotka joskus voivat johtaa potilaan kuolemaan [toistuvat allergiset reaktiot, kuten ihottumat (etenkin urtikaria), konjunktiviitti, riniitti; yleiset anafylaktiset reaktiot, mukaan lukien bronkospasmit, angioedeema, alhainen verenpaine ja anafylaktinen sokki] ++ Hyvin yleinen: kuume, jäykkyydet (vapinat), jotka johtuvat joko infektiosta (joko kuumeisen neutropenian kanssa tai ilman sitä) tai mahdollisesti immunologisista mekanismeista. +++ Injektiokohdan reaktioita, mukaan lukien paikallista kipua, punoitusta, turvotusta ja trombooseja, on raportoitu. Ekstravasaatio voi lisäksi aiheuttaa paikallista kipua ja tulehdusta, mikä voi olla vakavaa ja johtaa komplikaatioihin, kuten nekroosiin, etenkin tilanteissa, joissa oksaliplatiinia infusoidaan perifeeriseen laskimoon (ks. kohta 4.4). Tiettyjen haittavaikutusten tarkemmat kuvaukset Veri ja imukudos Tapahtumien esiintyvyys potilailla (%); ilmaistuna vaikeusasteittain oksaliplatiinia 85 mg/m 2 ja 5-FU/FA kahden viikon välein metastasoituneen syövän hoito kaikki vaikeusasteet liitännäishoito aste 3 aste 4 kaikki vaikeusasteet aste 3 aste 4 anemia 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,1 neutropenia 71, ,9 28,8 12,3 trombosytopenia 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,2 kuumeinen neutropenia 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0 neutropeeninen sepsis 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4

10 Immuunijärjestelmä Tapahtumien esiintyvyys potilailla (%); ilmaistuna vaikeusasteittain oksaliplatiinia 85 mg/m 2 ja 5-FU/FA kahden viikon välein metastasoituneen syövän hoito kaikki vaikeusasteet liitännäishoito aste 3 aste 4 kaikki vaikeusasteet aste 3 aste 4 allergiset reaktiot/allergia 9,1 1 < 1 10,3 2,3 0,6 Hermosto Neurologinen toksisuus on oksaliplatiinin annostusta rajoittava toksisuus. Neurologiseen toksisuuteen kuuluu sensorista perifeeristä, usein kylmyyden laukaisemaa neuropatiaa, jolle on tyypillistä raajojen dysestesiat ja/tai parestesiat kouristusten kanssa tai ilman niitä. Näitä oireita ilmenee enimmillään 95 %:lla oksaliplatiinihoitoa saavista potilaista. Näiden, hoitokertojen välillä yleensä lievittyvien, oireiden kesto pitenee lisääntyvien hoitokertojen määrän myötä. Kivun ja/tai toiminnallisten häiriöiden alku antavat aihetta annostuksen säädölle tai jopa hoidon keskeyttämiselle (ks. kohta 4.4) riippuen siitä, miten kauan oireet jatkuvat. Em. toiminnallisiin häiriöihin kuuluvat erityistä tarkkuutta vaativien liikkeiden suorittamisen vaikeudet, ja nämä häiriöt ovat mahdollisesti seurausta tuntoaistin heikentymisestä. Pysyvien oireiden ilmaantumisen riski on 850 mg:n/m 2 kumulatiivisen annoksen (10 hoitosykliä) yhteydessä noin 10 %, ja mg:n/m 2 kumulatiivisen annoksen (12 hoitosykliä) yhteydessä noin 20 %. Suurimmassa osassa tapauksista neurologiset merkit ja oireet lievittyvät tai häviävät kokonaan lääkityksen lopettamisen myötä. Paksusuolisyövän liitännäishoidossa 87 %:lla potilaista ei ollut lainkaan oireita, tai oli vain lieviä oireita enää, kun kuusi kuukautta oli kulunut hoidon lopettamisesta. Enimmillään kolme vuotta kestäneen seurannan jälkeen noin 3 %:lla potilaista esiintyi joko pysyviä, paikallisia ja luonteeltaan kohtalaisia tuntoharhoja (2,3 %) tai tuntoharhoja, joista saattoi olla toiminnallista haittaa (0,5 %). Akuutteja neurosensorisia vaikutuksia (ks. kohta 5.3) on raportoitu. Nämä alkavat tuntien kuluessa lääkkeen annosta, ja ne ilmaantuvat usein kylmäaltistuksen yhteydessä. Yleensä tällaiset oireet ilmenevät ohimenevinä parestesioina, dysestesioina ja hypestesiana. Akuuttia nielun ja kurkunpään dysestesiaa esiintyy 1-2 %:lla potilaista, ja sille on tunnusomaista subjektiiviset nielemishäiriötuntemukset tai hengenahdistuskokemukset / tukehtumisen tunteet ilman objektiivista osoitusta hengitysvaikeuksista (ei syanoosia eikä hapenpuutetta), laryngospasmeista tai bronkospasmeista (ei vinkunaa eikä pihisevää hengitysääntä). Vaikka antihistamiineja ja keuhkoputkia laajentavia lääkkeitä onkin annettu tällaisissa tilanteissa, oireet menevät nopeasti ohi myös ilman lääkitystä. Infuusioajan pidentäminen auttaa vähentämään tämän oireyhtymän esiintyvyyttä (ks. kohta 4.4). Muita satunnaisesti havaittuja oireita ovat olleet leuka- / lihasspasmit, lihasten supistelut tahattomat lihasliikkeet / lihasnyintä / myoklonus, koordinaatio-ongelmat / poikkeava askeltaminen / ataksia / tasapainohäiriöt, puristava tunne / paineen tunne / epämiellyttävä olo / kipu kurkussa tai rinnassa. Lisäksi näihin oireisiin voi liittyä aivohermojen toimintahäiriöitä ja erillisinä tapahtumina voi myös esiintyä ptoosia, kaksoiskuvien näkemistä; afoniaa / dysfoniaa / äänen käheyttä, joita joskus on kuvailtu äänihuulten halvaantumisena; tavallisesta poikkeavia tuntemuksia kielessä tai dysartriaa, jota joskus on kuvailtu afasiana; kolmoishermosärkyä / kasvokipuja / silmäkipua, tarkan näön heikentymistä, näkökenttähäiriöitä. Muitakin neurologisia oireita, kuten dysartriaa, syvien jännerefleksien puuttumista ja Lhermitten oiretta on raportoitu oksaliplatiinihoidon aikana. Optista neuriittia on raportoitu yksittäisinä tapauksina.

11 Markkinoille tulon jälkeinen seuranta, yleisyys tuntematon: Kouristukset Ruoansulatuselimistö Tapahtumien esiintyvyys potilailla (%); ilmaistuna vaikeusasteittain oksaliplatiinia 85 mg/m 2 ja 5-FU/FA kahden viikon välein metastasoituneen syövän hoito kaikki vaikeusasteet liitännäishoito aste 3 aste 4 kaikki vaikeusasteet aste 3 aste 4 pahoinvointi 69,9 8 < 1 73,7 4,8 0,3 ripuli 60, ,3 8,3 2,5 oksentelu 49, ,2 5,3 0,5 mukosiitti/stomatiitti 39,9 4 < 1 42,1 2,8 0,1 Tehokkaiden antiemeettien käyttö ennaltaehkäisevässä mielessä ja oireiden hoidossa on tarpeen. Vaikea ripuli / oksentelu voivat aiheuttaa elimistön kuivumista, paralyyttistä ileusta, suolitukoksen, hypokalemiaa, metabolista asidoosia ja munuaisten vajaatoimintaa etenkin, kun oksaliplatiinia annetaan yhdessä 5-fluorourasiilin (5-FU:n) kanssa (ks. kohta 4.4). Maksa ja sappi Maksan sinusoidaalista obstruktiivista oireyhtymää, jota myös kutsutaan maksan laskimotukkosairaudeksi, tai tähän maksasairauteen liittyvät patologiset oireet, kuten maksan pelioosi, nodulaarinen regeneratiivinen hyperplasia, perisinusoidaalinen fibroosi. Kliiniset ilmenemismuodot voivat olla portahypertensio ja/tai kohonneet transaminaasiarvot. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta -tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL Fimea 4.9 Yliannostus Oksaliplatiinille ei ole tunnettua vasta-ainetta. Yliannostustapauksissa voidaan odottaa haittavaikutusten pahenemista. Veriarvoja on seurattava ja annettava oireenmukaista hoitoa.

12 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: muut syöpälääkkeet, platinayhdisteet ATC-koodi: L01XA 03 Oksaliplatiini on antineoplastinen lääkeaine ja kuuluu platinapohjaisten yhdisteiden uuteen luokkaan, jossa platina-atomi muodostaa kompleksin 1,2-diaminosykloheksaanin (DACH) ja oksalaatin kanssa. Oksaliplatiini on yksittäinen enantiomeeri, cis-oksalaatti(trans-i-1,2-dach)platina. Oksaliplatiinin sekä sytotoksisuus in vitro että antituumoriaktiivisuus in vivo ovat laajakirjoisia useissa kasvainmallijärjestelmissä, myös ihmisen kolorektaalisyöpämallissa. Oksaliplatiini on myös aktiivinen in vitro ja in vivo erilaisissa sisplatiinille resistenteissä malleissa. Sytotoksisen vaikutuksen voimistuminen on havaittu yhdistelmänä 5-fluorourasiilin (5-FU) kanssa sekä tutkimuksissa in vitro että in vivo. Tutkimukset oksaliplatiinin vaikutusmekanismista osoittavat, tosin eivät täysin selvästi, että oksaliplatiinin biotransformaatiossa syntyvät vesijohdokset ovat vuorovaikutuksessa DNA:n kanssa ja muodostavat DNA-nauhojen sisäisiä ja DNA-nauhojen välisiä sidoksia, josta seuraa DNAsynteesin häiriö, josta puolestaan seuraavat sytotoksisuus ja antituumorivaikutus. Metastasoivassa kolorektaalisyövässä oksaliplatiinin (85 mg/m 2 joka toinen viikko) teho yhdistelmänä 5-fluorourasiilin/foliinihapon (5-FU/FA) kanssa on raportoitu kolmessa kliinisessä tutkimuksessa: - Ensilinjan hoidossa, kaksihaarainen vertaileva kolmen tutkimushaaran vaiheen III tutkimus, jossa 420 potilasta oli satunnaistettu saamaan joko 5-FU/FA:a ainoana lääkityksenä (LV5FU2, n = 210) tai oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhdistelmää (FOLFOX4, n = 210). - Aiemmin muuta lääkitystä saaneiden potilaiden kolmehaaraisessa vaiheen III vertailevassa tutkimuksessa 821 potilasta, joihin irinotekaanin ja 5-FU/FA:n yhdistelmä ei tehonnut, satunnaistettiin saamaan joko 5-FU/FA:ta ainoana lääkityksenä (LV5FU2, n = 275), oksaliplatiinia ainoana lääkityksenä (n = 275), tai oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhdistelmää (FOLFOX4, n = 271). - Lopuksi ei-kontrolloituun vaiheen II tutkimukseen osallistuneita potilaita, joihin 5-FU/FA yksinään ei tehonnut, hoidettiin oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhdistelmällä (FOLFOX4, n = 57). Kaksi satunnaistettua kliinistä tutkimusta, ensilinjan hoitona ja aiemmin muuta lääkitystä saaneilla potilailla, osoittivat merkittävästi suuremman hoitovasteen ja pidentynen eloonjäämisen ilman taudin etenemistä (progression free survival, PFS) / ajan taudin etenemiseen (time to progression, TTP) verrattuna hoitoon 5-FU/FA:lla yksinään (LV5FU2). Tutkimuksessa aiemmin muuta lääkitystä saaneiden vaikeahoitoisten potilaiden kokonaiseloonjäämisajan mediaanissa (OS) ei havaittu tilastollisesti merkittävää eroa oksaliplatiinin yhdistelmähoidon ja 5-FU/FA-lääkityksen välillä.

13 Hoitovaste oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhdistelmähoitoon (FOLFOX4) verrattuna 5-FU/FA-hoitoon yksinään (LV5FU2) hoitovaste % (95 % Cl) riippumaton radiologinen arviointi ITT-analyysissä 5-FU/FA (LV5FU2) oksaliplatiini +5-FU/FA (FOLFOX4) oksaliplatiinimonoterapia ensilinjan hoito hoitovasteen arviointi joka 8. viikko aiemmin muuta hoitoa saaneet potilaat (irinotekaani + 5-FU/FA ei tehonnut) hoitovasteen arviointi joka 6. viikko aiemmin muuta hoitoa saaneet potilaat (5-FU/FA ei tehonnut) hoitovasteen arviointi joka 12. viikko CI luottamusväli 5FU 5-fluorourasiili FA foliinihappo ITT intention-to-treat *NA ei sovellu 22 (16 27) 49 (42 46) NA* p-arvo = 0,0001 0,7 (0,0 2,7) 11,1 (7,6 15,5) 1,1 (0,2 3,2) p-arvo < 0,0001 NA* 23 (13 36) NA* Pidentyneen eloonjäämisen ilman taudin etenemistä (PFS) mediaani / ajan mediaani taudin etenemiseen (TTP) oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhdistelmähoidossa (FOLFOX4) verrattuna 5- FU/FA-hoitoon yksinään ((LV5FU2) 5-FU/FA (LV5FU2) oksaliplatiini +5-FU/FA (FOLFOX4) mediaani PFS/TTP, kuukautta (95 % Cl) riippumaton radiologinen arviointi ITTanalyysissä oksaliplatiinimonoterapia ensilinjan hoito (PFS) 6,0 (5,5 6,5) 8,2 (7,2 8,8) NA* Log-rank, p-arvo = 0,0003 aiemmin muuta hoitoa saaneet 2,6 (1,8 2,9) 5,3 (4,7 6,1) 2,1 (1,6 2,7) potilaat (TTP) (irinotekaani + 5- Log-rank, p-arvo < 0,0001 FU/FA ei tehonnut) aiemmin muuta hoitoa saaneet potilaat (5-FU/FA ei tehonnut) CI luottamusväli 5FU 5-fluorourasiili FA foliinihappo ITT intention-to-treat *NA ei sovellu NA* 5,1 (3,1 5,7) NA*

14 Kokonaisselviytymisen (OS) mediaani oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhdistelmällä (FOLFOX4) verrattuna 5-FU/FA-hoitoon yksinään (LV5FU2) mediaani OS; kuukaudet (95 % Cl) ITT-analyysi 5-FU/FA (LV5FU2) oksaliplatiini +5-FU/FA (FOLFOX4) oksaliplatiinimonoterapia ensilinjan hoito 14,7 (13,0 16,2 (14,7 18,2) NA* 18,2) Log-rank, p-arvo = 0,12 aiemmin muuta hoitoa saaneet 8,8 (7,3 9,3) 9,9 (9,1 10,5) 8,1 (7,2 8,7) potilaat (irinotekaani + Log-rank, p-arvo = 0,09 5-FU/FA ei tehonnut) aiemmin muuta hoitoa saaneet NA* 10,8 (9,3 12,8) NA* potilaat (5-FU/FA ei tehonnut) CI luottamusväli 5FU 5-fluorourasiili FA foliinihappo ITT intention-to-treat *NA ei sovellu Aiemmin muuta hoitoa saaneilla potilailla, joilla esiintyi hoidon alkaessa oireita, suurempi osuus oksaliplatiini/5-fluorourasiili/foliinihappo (5-FU/FA) -yhdistelmää saaneista koki sairauteen liittyvien oireiden lievittyvän merkittävästi verrattuna pelkästään 5-fluorourasiili/foliinihappo (5-FU/FA) - lääkitystä (LV5FU2) saaneisiin (27,7 % verrattuna 14,6 %:iin, p < 0,0033). Potilaiden, jotka eivät olleet saaneet muuta lääkitystä aiemmin, missään elämänlaadun mittarissa ei havaittu tilastollisesti merkitsevää eroa kahden hoitoryhmän välillä. Elämänlaatua osoittavat pisteet olivat kontrolliryhmässä kuitenkin yleisesti ottaen paremmat, kun mitattiin yleistä hyvinvointia ja kipua, ja huonoin oksaliplatiiniryhmässä pahoinvoinnin ja oksentelun vuoksi. Liitännäishoitoa selvittävässä vertailevassa vaiheen III MOSAIC-tutkimuksessa potilasta (899 potilaalla II asteen / Dukes B2-paksusuolisyöpä ja potilaalla III asteen / Dukes C- paksusuolisyöpä), joille oli tehty paksusuolen syövän primaarin kasvaimen poistoleikkaus, satunnaistettiin saamaan joko pelkkää 5-FU/FA-lääkitystä (LV5FU2), n = 1123, B2/C = 448/675) tai oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhdistelmähoitoa (FOLFOX4, n = 1 123, B2/C = 451/672). EFC 3313, taudista vapaa eloonjääminen 3 vuoden aikana (ITT-analyysi)*, koko tutkimusjoukko hoitoryhmä 5-FU/FA (LV5FU2) oksaliplatiini + 5-FU/FA (FOLFOX4) prosenttiosuus, taudista vapaa 73,3 (70,6 75,9) 78,7 (76,2 81,1) eloonjääminen 3 vuoden aikana (95 % CI) riskisuhde (95 % CI) 0,76 (0,64 0,89) ositettu log rank -testi P = 0,0008 * seuranta-ajan mediaani 44,2 kuukautta (kaikkien potilaiden tilaa seurattu vähintään kolme vuotta) Tutkimus osoitti oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhdistelmän (FOLFOX4) olevan kokonaisuutena tehokkaampi verrattuna 5-FU/FA-hoitoon yksinään (LV5FU2) potilaiden selviytymisessä kolme vuotta ilman sairauden ilmenemistä.

15 EFC 3313, taudista vapaa eloonjääminen kolmen vuoden aikana (ITT-analyysi)*, taudin vaikeusasteen mukaan vaihe vaihe II (Dukes B2) vaihe III (Dukes C) hoitoryhmä prosenttiosuus, taudista vapaa eloonjääminen 3 vuoden aikana (95 % CI) 5-FU/FA (LV5FU2) 84,3 (80,9 87,7) oksaliplatiini + 5- FU/FA (FOLFOX4) 87,4 (84,3 90,5) 5-FU/FA (LV5FU2) 65,8 (62,2 69,5) oksaliplatiini + 5-FU/FA (FOLFOX4) 72,8 (69,4 76,2) riskisuhde (95 % CI) 0,79 (0,57 1,09) 0,75 (0,62 0,90) Log rank -testi P = 0,151 P = 0,002 * seuranta-ajan mediaani 44,2 kuukautta (kaikkien potilaiden tilaa seurattu vähintään kolme vuotta) Kokonaisselviytyminen (ITT-analyysi): Analysointihetkellä kolmen vuoden taudista vapaan eloonjäämisen jälkeen, joka oli MOSAICtutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma, oksaliplatiinin ja 5-FU/FA:n yhdistelmää (FOLFOX4) saaneen tutkimusryhmän potilaista 85,1 % oli edelleen elossa verrattuna 5-FU/FA-ryhmän (LV5FU2) 83,8 prosenttiin. Näin oksaliplatiinin ja 5-fluorourasiilin/foliinihapon yhdistelmää (FOLFOX4) saaneiden kuolleisuusriski pieneni kaiken kaikkiaan 10 % enemmän, mikä ei ollut tilastollisesti merkitsevä tulos (riskisuhde = 0,90). Prosenttiosuudet olivat oksaliplatiinin ja 5- fluorourasiilin/foliinihapon yhdistelmää (FOLFOX4) tai 5-fluorourasiilia/foliinihappoa (LV5FU2) saaneessa ryhmässä 92,2 % verrattuna 92,4 prosenttiin vaiheen II (Duken B2) alaryhmässä (riskisuhde = 1,01) ja 80,4 % verrattuna 78,1 %:iin vaiheen III (Dukes C) alaryhmässä (riskisuhde = 0,87). 5.2 Farmakokinetiikka Yksittäisen vaikuttavan aineen farmakokinetiikkaa ei ole määritetty. Kaikista sitoutumattomista aktiivisista ja inaktiivisista platinayhdisteistä muodostetun sekoituksen, ultrasuodatetun platinan, farmakokinetiikka on oksaliplatiiniannoksella 130 mg/m 2 joka kolmas viikko 1 5 hoitosyklin ajan ja oksaliplatiiniannoksella 85 mg/m 2 joka toinen viikko 1 3 hoitosyklin ajan annetun kahden tunnin infuusion jälkeen seuraava: Yhteenveto platinan ultrasuodoksen perusteella arvioiduista farmakokineettisistä parametreistä useiden, annoksina 85 mg/m 2 kahden viikon välein tai annoksina 130 mg/m 2 kolmen viikon välein annettujen, oksaliplatiiniannosten jälkeen annos C max µg/ml AUC 0-48 µg h/ml AUC µg h/ml T 1/2α h T 1/2 h T 1/2γ h V ss l CL l/h 85 mg/m 2 keskiarvo keskihajonta 130 mg/m 2 keskiarvo keskihajonta 0,814 0,193 1,21 0,10 4,19 0,647 8,20 2,40 4,68 1,40 11,9 4,60 0,43 0,35 0,28 0,06 16,8 5,74 16,3 2, , ,4 6,35 10,1 3,07 Keskimääräiset AUC ja C max -arvot määritettiin kolmannesta (85 mg/m 2 ) tai viidennestä (130 mg/m 2 ) hoitosyklistä. Keskimääräiset V ss -, puhdistuma (Cl ja CL R0-48 ) ja AUC-arvot määritettiin ensimmäisestä hoitosyklistä. C end -, C max -, AUC-, AUC , V ss - ja CL-arvot määritettiin tilamalleista riippumattomalla analyysillä. T 1/2 α, t 1/2 ja t 1/2 γ määritettiin tilamallianalyysillä (hoitojaksot 1 3 yhdistettynä).

16 Kahden tunnin infuusion lopussa 15 % annetusta platinasta on systeemisessä verenkierrossa ja loput 85 % jakautuu nopeasti kudoksiin tai erittyy virtsaan. Kumoutumaton sitoutuminen veren punasoluihin ja plasmaan johtaa näissä kudoksissa puoliintumisaikaan, joka on lähellä punasolujen ja seerumin albumiinin luonnollista kiertoa. Kertymistä ei havaittu plasman ultrasuodoksessa annosten 85 mg/m 2 joka toinen viikko eikä 130 mg/m 2 joka kolmas viikko jälkeen ja vakaa tila plasmassa saavutettiin ensimmäisen hoitosyklin yhteydessä. Vaihtelu koehenkilöllä ja koehenkilöstä toiseen on yleensä vähäistä. Biotransformaation in vitro uskotaan johtuvan ei-entsymaattisesta hajoamisesta eikä näyttöä ole sytokromi P450:n välittämästä diaminosykloheksaanirenkaan (DACH) metaboliasta. Potilaissa oksaliplatiinin biotransformaatio on laaja eikä hajoamatonta lääkeainetta todettu plasman ultrasuodoksesta kahden tunnin infuusion loputtua. Useita sytotoksisia biotransformaatiotuotteita, kuten monokloori-, dikloori- ja divesi-dach-platinayhdisteitä, on havaittu myöhemmin systeemisessä verenkierrossa yhdessä lukuisien inaktiivisten konjugaattien kanssa. Platina erittyy ensisijaisesti virtsaan ja poistuu pääasiassa 48 tunnin sisällä annosta. Päivään 5 mennessä noin 54 % kokonaisannoksesta oli kertynyt virtsaan ja < 3 % ulosteisiin. Munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä havaittiin merkittävä puhdistuman pieneneminen arvosta 17,6 ± 2,18 l/h arvoon 9,95 ± 1,91 l/h sekä tilastollisesti merkittävä jakautumistilavuuden pieneneminen (arvosta 330 ± 40,9 arvoon 241 ± 36,1 litraa). Vaikean munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta platinan puhdistumaan ei ole arvioitu. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Prekliinisten tutkimusten lajeilla (hiiri, rotta, koira ja/tai apina) seurattuja kohde-elimiä olivat kertaannoksia ja useita annoksia käsittävissä tutkimuksissa luuydin, ruoansulatuselimistö, munuaiset, kivekset, hermosto ja sydän. Eläimillä havaittu kohde-elinten toksisuus on samankaltainen kuin muilla platinaa sisältävillä lääkeaineilla ja DNA:ta vaurioittavilla sytotoksisilla ihmisen syövän hoitoon käytetyillä lääkkeillä sydämeen kohdistuvia vaikutuksia lukuun ottamatta. Sydämeen kohdistuvia vaikutuksia havaittiin vain koirilla ja ne olivat elektrofysiologisia häiriöitä, jotka aiheuttivat kuolemaan johtavaa kammiovärinää. Kardiotoksisuuden todettiin olevan koiralle ominaista koska sitä havaittiin ainoastaan koiralla, mutta myös koska ihmiset sietivät hyvin koiralle tappavaa kardiotoksisuutta aiheuttavan annoksen (150 mg/m 2 ) kaltaiset annokset. Rotan sensorisilla hermosoluilla tehdyt prekliiniset tutkimukset viittaavat siihen, että oksaliplatiinista aiheutuviin akuutteihin neurosensorisiin oireisiin saattaa liittyä jänniteherkkiin Na + -kanaviin kohdistuva yhteisvaikutus. Oksaliplatiini oli mutageeninen ja klastogeeninen nisäkästestijärjestelmissä ja aiheutti rotille alkio- ja sikiötoksisuutta. Rotilla ja kaniineilla ei havaittu teratogeenisuutta, mutta nämä tulokset on saatu vain tutkimuksissa, joissa käytetyt annokset olivat enintään 1/20 kehon pinta-alan perusteella suositellusta kliinisestä enimmäisannoksesta. Oksaliplatiinia pidetään todennäköisesti karsinogeenisenä, vaikka karsinogeenisuustutkimuksia ei ole tehty.

17 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet laktoosimonohydraatti (45 mg/ml) injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Laimennettua lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa samaan infuusiopussiin tai infuusiolinjaan. Kohdassa 6.6 annetaan ohjeet oksaliplatiinin ja foliinihapon samanaikaiseen antoon kolmitiekanyylin kautta. - ÄLÄ sekoita emäksisten lääkevalmisteiden tai liuosten kanssa, etenkään 5-fluorourasiilin (5- FU), trometamolia apuaineena sisältävien foliinihappovalmisteiden (FA) tai muiden lääkeaineiden trometamolisuolojen kanssa. Emäksiset lääkevalmisteet ja liuokset heikentävät oksaliplatiinin säilyvyyttä (ks. kohta 6.6). - ÄLÄ laimenna oksaliplatiinia suolaliuosta tai muuhun kloridia sisältävään liuokseen (kalsium-, kalium- ja natriumkloridit mukaan lukien). - ÄLÄ sekoita muiden lääkevalmisteiden kanssa samaan infuusiopussiin tai infuusiolinjaan (katso ohjeet samanaikaisesta antamisesta foliinihapon (FA) kanssa kohdasta 6.6). - ÄLÄ käytä alumiinia sisältäviä injektiotarvikkeita. 6.3 Kestoaika Avaamaton ampulli 2 vuotta Käytönaikainen säilyvyys 5-prosenttiseen glukoosiliuokseen (50 mg/ml) laimentamisen jälkeen käytönaikainen kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys on osoitettu olevan 24 tuntia 2-8 C:n lämpötilassa ja 6 tuntia 25 C:n lämpötilassa. Mikrobiologiselta kannalta infuusiovalmiste on käytettävä heti. Jos valmistetta ei käytetä heti, käytönaikaiset säilytysajat ja olosuhteet ennen antoa ovat käyttäjän vastuulla eivätkä saa tavallisesti ylittää 24 tuntia 2-8 C:n lämpötilassa, ellei laimennusta ole tehty kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. 6.4 Säilytys Säilytä alle 25 C. Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Pakkaustyyppi ja pakkauskoot 1 väritön tyypin I lasinen injektiopullo, jossa on 4 ml konsentraattia. Pullossa on bromobutyylikumitulppa, alumiinisinetti ja polypropeeninen irti napsautettava korkki. 1 väritön tyypin I lasinen injektiopullo, jossa on 10 ml konsentraattia. Pullossa on bromobutyylikumitulppa, alumiinisinetti ja polypropeeninen irti napsautettava korkki.

18 1 väritön tyypin I injektiopullo, jossa on 20 ml konsentraattia. Pullossa on bromobutyylikumitulppa, alumiinisinetti ja polypropeeninen irti napsautettava korkki. 1 väritön tyypin I injektiopullo, jossa on 40 ml konsentraattia. Pullossa on bromobutyylikumitulppa, alumiinisinetti ja polypropeeninen irti napsautettava korkki. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Kuten muidenkin mahdollisesti toksisten yhdisteiden kanssa, oksaliplatiiniliuosten käsittelyssä ja käyttövalmiiksi saattamisessa on noudatettava varovaisuutta. Käsittelyohjeet Kun lääkäri tai hoitohenkilökunta käsittelee tätä sytotoksista ainetta, kaikki varotoimet on otettava käyttöön valmisteen käsittelijän ja ympäristön turvallisuuden varmistamiseksi. Injisoitavat sytotoksiset lääkeaineet saa sekoittaa käyttövalmiiksi vain siihen koulutuksen saanut erityinen henkilöstö, joka tuntee käytettävän lääkeaineen, ja vain sellaisissa olosuhteissa, joissa ympäristön ja etenkin valmistetta käsittelevän henkilöstön suojaaminen on varmistettu. Tähän tarkoitukseen on oltava erityinen alue. Syöminen, juominen ja tupakointi tällä alueella on kielletty. Henkilöstölle on annettava käyttöön asianmukaiset valmisteen käsittelyssä tarvittavat tarvikkeet, kuten pitkähihainen suoja-asu, suojanaamari, suojapäähine, suojalasit, steriilit kertakäyttöiset käsineet, työskentelyalueen suojapeitot, jätesäiliöt ja jätteen keräyspussit. Eritteitä ja oksennusta on käsiteltävä varoen. Raskaana olevia naisia on kehotettava välttämään sytotoksisten aineiden käsittelyä. Rikkoutuneiden säilytysastioiden käsittelyssä on noudatettava samoja varotoimia ja niitä on käsiteltävä kontaminoituneena jätteenä. Kontaminoitunut jäte on poltettava asianmukaisesti merkityissä tukevissa säiliöissä. Katso jäljempänä kohta Hävittäminen. Jos oksaliplatiini-infuusiokonsentraatti, liuosta varten, tai infuusioneste pääsee kosketuksiin ihon kanssa, alue on pestävä heti huolellisesti vedellä. Jos oksaliplatiini-infuusiokonsentraatti, liuosta varten, tai infuusioneste pääsee kosketuksiin limakalvojen kanssa, alue on pestävä heti huolellisesti vedellä. Valmisteen antoon liittyvät erityiset varotoimet ÄLÄ käytä alumiinia sisältäviä injektiovälineitä. ÄLÄ anna laimentamatonta valmistetta. Laimenna VAIN 5-prosenttiseen glukoosiliuokseen (50 mg/ml). ÄLÄ laimenna keittosuolaliuokseen äläkä kloridia sisältävään liuokseen. ÄLÄ sekoita samaan infuusiopussiin muiden lääkevalmisteiden kanssa äläkä anna samanaikaisesti saman infuusioletkun kautta. ÄLÄ sekoita emäksisten lääkevalmisteiden tai liuosten kanssa, etenkään 5-fluorourasiiliin (5-FU) tai foliinihappovalmisteeseen, joka sisältää apuaineena trometamolia tai muiden vaikuttavien aineiden trometamolisuoloja. Emäksinen lääkevalmiste tai liuos heikentää oksaliplatiinin säilyvyyttä (ks. kohta 6.6).

19 Käyttöohjeet foliinihapon (FA) (kalsiumfolinaatin tai natriumfolinaatin) käytön yhteydessä ml:aan 5 % glukoosi-infuusionestettä sekoitettu laskimoon annettava oksaliplatiiniannos 85 mg/m 2 voidaan antaa yhdessä laskimoon annettavan 5 % glukoosi-infuusionesteeseen sekoitetun foliinihapon kanssa 2 6 tuntia kestävänä infuusiona kolmitiekanyylin kautta, joka on asetettu aivan infuusiopaikan viereen. Näitä kahta lääkevalmistetta ei saa sekoittaa samaan infuusiopussiin. Foliinihappo (FA) ei saa sisältää apuaineena trometamolia ja sen saa laimentaa vain isotoniseen infuusionesteeseen, kuten 5 % glukoosi-infuusionesteeseen, mutta EI natriumkloridiliuoksiin, kloridia sisältäviin liuoksiin eikä emäksisiin liuoksiin. Käyttöohjeet 5-fluorourasiilin (5 FU) käytön yhteydessä Oksaliplatiini on annettava aina ennen fluoropyrimidiinejä (esim. 5-fluorourasiilia (5-FU)). Huuhtele letkusto aina oksaliplatiinin annon jälkeen, minkä jälkeen 5-fluorourasiili (5-FU) voidaan vasta antaa. Infuusiokonsentraatti, liuosta varten Tarkasta valmisten silmämääräisesti ennen käyttöä. Käytä vain kirkas liuos, jossa ei ole hiukkasia. Lääkevalmiste on kertakäyttöinen. Käyttämättä jäänyt liuos on hävitettävä. Laimentaminen laskimonsisäistä infuusiota varten Vedä injektiopullo(i)sta tarvittava määrä liuosta ja laimenna se sitten ml:aan 5 % glukoosiinfuusionestettä, jolloin oksaliplatiinipitoisuudeksi tulee 0,2 0,7 mg/ml. Oksaliplatiinin fysikokemiallinen säilyvyys on osoitettu pitoisuuksina 0,2 2,0 mg/ml. Anna infuusiona laskimoon. Kun valmiste on laimennettu 5 % glukoosi-infuusionesteeseen, sen käytönaikaisen kemiallisen ja fyysisen säilyvyyden on osoitettu olevan 24 tuntia 2 8 C:n lämpötilassa ja 6 tuntia 25 C:n lämpötilassa. Mikrobiologiselta kannalta infuusiovalmiste tulisi käyttää heti. Jos sitä ei käytetä heti, käytönaikaiset säilytysajat ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla eivätkä saisi tavallisesti ylittää 24 tuntia 2 8 C:n lämpötilassa, ellei valmistetta ole laimennettu kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. Tarkista valmiste silmämääräisesti ennen käyttöä. Käytä vain kirkas liuos, jossa ei ole hiukkasia. Lääkevalmiste on kertakäyttöinen. Käyttämättä jäänyt liuos on hävitettävä. ÄLÄ MILLOINKAAN käytä laimentamiseen natriumkloridia tai kloridia sisältäviä infuusionesteitä. Oksaliplatiini-infuusiokonsentraatin, liuosta varten, yhteensopivuus on tutkittu PVC-pohjaisten antolaitteiden kanssa. Infuusio Oksaliplatiinin anto ei edellytä nesteytystä ennen hoitoa ml:aan 5 % glukoosi-infuusionestettä laimennettu oksaliplatiini, jonka pitoisuus on vähintään 0,2 mg/ml, on annettava joko perifeeriseen suoneen tai keskuslaskimokatetrin kautta 2 6 tunnin aikana. Kun oksaliplatiini annetaan 5-fluorourasiilin (5-FU) kanssa, oksaliplatiini-infuusio on annettava ennen 5-fluorourasiili-infuusiota.

20 Hävittäminen Jäljelle jäänyt lääkeaine sekä kaikki laimentamiseen ja antoon käytetyt tarvikkeet on hävitettävä sytotoksisia lääkeaineita koskevien sairaalan vakioitujen toimintaohjeiden mukaisesti sekä vaarallisten aineiden hävittämisestä annettujen paikallisten ohjeiden mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Teva Sweden AB Box Helsingborg, Ruotsi 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ