LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Pradaxa 75 mg kapseli, kova 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Jokainen kova kapseli sisältää dabigatraanieteksilaattimesilaattia, joka vastaa 75 mg dabigatraanieteksilaattia Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan: Jokainen kova kapseli sisältää 2 mikrogrammaa paraoranssia (E110) Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Kapseli, kova Kapseli, jossa on vaaleansininen, läpinäkymätön kansi ja kermanvärinen, läpinäkymätön runko kokoa 2. Kapseli sisältää kellertäviä pellettejä. Kanteen on painettu Boehringer Ingelheimin logo ja runkoon merkintä R KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Laskimotromboembolioiden primaaripreventio aikuispotilaille, joille on tehty elektiivinen lonkan tai polven tekonivelleikkaus. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Laskimotromboembolian primaaripreventioortopedisessa kirurgiassa Elektiivisen polven tekonivelleikkauksen jälkeen Suositeltu Pradaxa-annos on 220 mg eli kaksi 110 mg kapselia kerran vuorokaudessa. Hoito tulee aloittaa suun kautta 1 4 tunnin kuluessa leikkauksen päättymisestä yhdellä 110 mg:n kapselilla ja sitä tulee jatkaa tämän jälkeen kahdella kapselilla kerran vuorokaudessa yhteensä 10 vuorokauden ajan. Elektiivisen lonkan tekonivelleikkauksen jälkeen Suositeltu Pradaxa-annos on 220 mg eli kaksi 110 mg kapselia kerran vuorokaudessa. Hoito tulee aloittaa 1 4 tunnin kuluessa leikkauksen päättymisestä yhdellä 110 mg:n kapselilla suun kautta otettuna ja sitä tulee jatkaa tämän jälkeen kahdella kapselilla kerran vuorokaudessa yhteensä vuorokauden ajan. Seuraaville ryhmille suositeltu Pradaxa-vuorokausiannos on 150 mg eli kaksi 75 mg kapselia kerran vuorokaudessa. Hoito tulee aloittaa suun kautta 1 4 tunnin kuluessa leikkauksen päättymisestä yhdellä 75 mg:n kapselilla ja jatkaa tämän jälkeen kahdella kapselilla kerran vuorokaudessa yhteensä 10 vuorokauden ajan (polven tekonivelleikkaus) tai vuorokauden ajan (lonkan tekonivelleikkaus): 2

3 Potilaat, joilla on kohtalainen munuaisten toimintahäiriö (kreatiniinipuhdistuma ml/min) [ks. Munuaisten toimintahäiriö (laskimotromboembolian primaaripreventio ortopedinen kirurgia)] Potilaat, jotka saavat samanaikaisesti verapamiilia, amiodaronia, kinidiiniä [ks. Pradaxan käyttö yhdessä heikkojen ja keskivahvojen P-glykoproteiinin estäjien kuten amiodaronin, kinidiinin tai verapamiilin kanssa (laskimotromboembolian primaaripreventio ortopedinen kirurgia)] 75-vuotiaat tai sitä vanhemmat potilaat [ks. Iäkkäät henkilöt (laskimotromboembolian primaaripreventio ortopedinen kirurgia)] Molemmissa leikkauksissa, jos verenvuodon tyrehtymistä ei ole varmistettu, hoidon aloittamista tulee siirtää. Jos hoitoa ei aloiteta leikkauspäivänä, tulee hoito aloittaa kahdella kapselilla kerran vuorokaudessa. Munuaisten toiminnan arviointi (laskimotromboembolian primaaripreventio ortopedinen kirurgia): Kaikki potilaat: Munuaisten toiminta pitää arvioida määrittämällä kreatiniinipuhdistuma ennen Pradaxa-hoidon aloittamista, jotta vaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivät potilaat (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) voidaan jättää hoidon ulkopuolelle (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.2). Pradaxa-valmisteen käyttö on vasta-aiheinen potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta. Munuaisten toiminta pitää myös arvioida, kun epäillään että munuaisten toiminta voi heiketä hoidon aikana (kuten hypovolemia, kuivuminen, ja jos käytössä on samanaikaisesti tiettyjä lääkevalmisteita). Menetelmä, jota käytettiin arvioimaan munuaisten toimintaa (kreatiniinipuhdistuma ml/min) Pradaxavalmisteen kliinisen kehityksen aikana oli Cockgroft-Gaultin menetelmä. Kaava on seuraavanlainen: Kreatiniini mol/l: 1,23 (140-ikä [vuosina]) paino [kg] ( 0,85 jos nainen) seerumin kreatiniini [ mol/l] Kreatiniini mg/dl: (140-ikä [vuosina]) paino [kg] ( 0,85 jos nainen) 72 seerumin kreatiniini [mg/dl] Tätä menetelmää suositellaan, kun halutaan määrittää potilaiden kreatiniinipuhdistuma ennen Pradaxahoidon aloittamista ja sen aikana. Erityisryhmät Munuaisten toimintahäiriö (laskimotromboembolian primaaripreventio ortopedinen kirurgia) Pradaxan käyttö on vasta-aiheinen potilailla, joilla on vaikea munuaisten toimintahäiriö (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) (ks. kohta 4.3). Potilaista, joilla on kohtalainen munuaisten toimintahäiriö (kreatiniinipuhdistuma ml/min), on vähän kliinistä kokemusta. Näitä potilaita tulee hoitaa varoen. Suositeltu annos on 150 mg eli kaksi 75 mg:n kapselia kerran vuorokaudessa (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). 3

4 Pradaxan käyttö yhdessä heikkojen ja keskivahvojen P-glykoproteiinin (P-gp) estäjien kuten amiodaronin, kinidiinin tai verapamiilin kanssa (laskimotromboembolian primaaripreventio ortopedinen kirurgia) Annos tulee vähentää 150 mg:aan Pradaxaa eli kaksi 75 mg kapselia kerran vuorokaudessa potilailla, jotka saavat samanaikaisesti dabigatraanieteksilaattia ja amiodaronia, kinidiiniä tai verapamiilia (ks. kohdat 4.4 ja 4.5). Pradaxa pitää tällöin ottaa samanaikaisesti näiden lääkevalmisteiden kanssa. Potilaille, joilla on kohtalainen munuaisten toimintahäiriö ja joita hoidetaan samanaikaisesti dabigatraanieteksilaatilla ja verapamiililla, pitää harkita annoksen pienentämistä 75 mg:aan Pradaxaa vuorokaudessa (ks. kohdat 4.4 ja 4.5). Iäkkäät henkilöt (laskimotromboembolian primaaripreventio ortopedinen kirurgia) Iäkkäistä (> 75-vuotiaista) henkilöistä on vähän kliinistä kokemusta. Näitä potilaita tulee hoitaa varoen. Suositeltu annos on 150 mg eli kaksi 75 mg:n kapselia kerran vuorokaudessa (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Munuaisten vajaatoiminta on yleisempää iäkkäillä (> 75-vuotiaat). Siksi munuaisten toiminta pitää arvioida määrittämällä kreatiniinipuhdistuma ennen Pradaxa-hoidon aloittamista, jotta vaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivät potilaat (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) voidaan jättää hoidon ulkopuolelle. Hoidon aikana munuaisten toiminta pitää arvioida tietyissä kliinisissä tilanteissa kun epäillään että munuaisten toiminta voi heiketä tai huonontua (kuten hypovolemia, kuivuminen, tiettyjen lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö jne.) (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.2). Maksan toimintahäiriö (laskimotromboembolian primaaripreventio ortopedinen kirurgia) Potilaat, joiden maksaentsyymit olivat kohonneet yli kaksinkertaisiksi verrattuna normaaliin ylärajaan jätettiin kliinisten tutkimusten, joissa tutkittiin laskimotromboembolioiden ehkäisyä elektiivisen lonkan tai polven tekonivelleikkauksen jälkeen, ulkopuolelle. Tästä potilasryhmästä ei ole hoitokokemusta, joten Pradaxan käyttöä ei suositella tässä ryhmässä (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Maksan toimintahäiriö tai maksasairaus, jolla uskotaan olevan vaikutusta eloonjäämiseen, on vasta-aiheinen (ks. kohta 4.3). Paino (laskimotromboembolian primaaripreventio ortopedinen kirurgia) Kliinistä kokemusta suositellulla annoksella potilaille, joiden paino on < 50kg tai > 110kg, on hyvin vähän. Saatavilla olevan kliinisen ja kineettisen tiedon perusteella annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, (ks. kohta 5.2) mutta tarkkaa kliinistä seurantaa suositellaan (ks. kohta 4.4). Sukupuoli (laskimotromboembolian primaaripreventio ortopedinen kirurgia) Saatavilla olevien kliinisten ja kineettisten tietojen perusteella annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta 5.2). Hoidon vaihtaminen (laskimotromboembolian primaaripreventio ortopedinen kirurgia) Pradaxa-hoidon vaihtaminen parenteraaliseen antikoagulanttiin Parenteraalinen antikoagulanttihoito on suositeltavaa aloittaa vasta kun viimeisestä dabigatraanieteksilaattiannoksesta on kulunut 24 tuntia (ks. kohta 4.5). Parenteraalisen antikoagulanttihoidon vaihtaminen Pradaxaan Parenteraalinen antikoagulanttihoito lopetetaan ja dabigatraanieteksilaatti aloitetaan 0 2 tuntia ennen kuin aiemman hoidon seuraava aiottu annos olisi ollut määrä ottaa tai yhtäjaksoisen hoidon lopettamisen yhteydessä (esim. laskimoon annettava fraktioimaton hepariini) (ks. kohta 4.5). 4

5 Pediatriset potilaat (laskimotromboembolian primaaripreventio ortopedinen kirurgia) Ei ole asianmukaista käyttää Pradaxa-valmistetta pediatrisille potilaille käyttöaiheessa laskimotromboembolioiden primaaripreventio potilailla, joille on tehty elektiivinen lonkan tai polven tekonivelleikkaus. Unohtunut annos (laskimotromboembolian primaaripreventio ortopedinen kirurgia) On suositeltavaa jatkaa dabigatraanieteksilaattihoitoa jäljellä olevilla vuorokausiannoksilla samaan aikaan seuraavana päivänä. Unohtunutta kerta-annosta ei saa korvata kaksinkertaisella annoksella. Antotapa (laskimotromboembolian primaaripreventio ortopedinen kirurgia) Pradaxa voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman. Pradaxa pitää niellä kokonaisena vesilasillisen kera, jotta sen kulkeutuminen mahaan helpottuu. Potilaita pitää neuvoa, että kapselia ei saa avata, koska avaaminen voi lisätä verenvuotoriskiä (ks. kohdat 5.2 ja 6.6). 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille Potilaat, joilla on vaikea munuaisten toimintahäiriö (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) (ks. kohta 4.2) Jatkuva kliinisesti merkittävä verenvuoto Vamma tai tai tila, jota pidetään merkittävän verenvuodon huomattavana riskitekijänä. Niitä voivat olla nykyinen tai äskettäinen maha-suolikanavan haavauma, pahanlaatuiset kasvaimet, joihin liittyy suuri verenvuotoriski, äskettäinen aivo- tai selkäydinvamma, äskettäinen aivo-, selkäydin- tai silmäleikkaus, äskettäinen kallonsisäinen verenvuoto, todetut tai epäillyt ruokatorven laskimonlaajentumat, valtimo-laskimoepämuodostumat, vaskulaariset valtimonpullistumat tai vakavat selkärangan- tai aivojensisäiset vaskulaariset poikkeamat Minkä tahansa antikoagulantin samanaikainen käyttö, esimerkiksi fraktioimaton hepariini, pienimolekyylinen hepariini (enoksapariini, daltepariini jne), hepariinijohdannaiset (fondaparinuuksi jne), suun kautta otettavat antikoagulantit (varfariini, rivaroksabaani, apiksabaani jne), paitsi erityistilanteissa antikoagulanttihoitoa vaihdettaessa (ks. kohta 4.2) tai kun annetaan fraktioimatonta hepariinia tarvittavina annoksina pitämään auki keskuslaskimo- tai valtimokatetri (ks. kohta 4.5) Maksan toimintahäiriö tai maksasairaus, jolla uskotaan olevan vaikutusta eloonjäämiseen Samanaikainen systeeminen ketokonatsoli-, siklosporiini-, itrakonatsoli- tai dronedaronihoito (ks. kohta 4.5) Antikoagulaatiohoitoa vaativa sydämen tekoläppä (ks. kohta 5.1). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Maksan toimintahäiriö Potilaat, joiden maksaentsyymit olivat kohonneet yli kaksinkertaisiksi verrattuna normaaliin ylärajaan jätettiin kontrolloitujen kliinisten tutkimusten, joissa arvioitiin dabigatraanin käyttöä laskimotromboembolioiden ehkäisyssä elektiivisen lonkan tai polven tekonivelleikkauksen jälkeen, ulkopuolelle. Tästä potilasryhmästä ei ole hoitokokemusta, joten Pradaxan käyttöä ei suositella tässä ryhmässä. 5

6 Verenvuotoriski Dabigatraanieteksilaatin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos verenvuotoriski on suurentunut ja tilanteissa, joissa käytetään samanaikaisesti lääkkeitä jotka vaikuttavat hemostaasiin estämällä trombosyyttien aggregaatiota. Dabigatraanieteksilaattihoidon aikana voi esiintyä verenvuotoa missä tahansa kohdassa elimistöä. Jos hemoglobiini- ja/tai hematokriittiarvot pienenevät tai verenpaine alenee ilman selvää syytä, potilas on tutkittava verenvuodon varalta. Heikentynyt munuaisten toiminta (kreatiniinipuhdistuma ml/min), ikä ( 75-vuotiaat), pieni paino (< 50 kg) tai samanaikainen heikon tai keskivahvan P-glykoproteiinin inhibiittorin käyttö (kuten amiodaroni, kinidiini tai verapamiili) ovat tekijöitä, joihin liittyy dabigatraanin suurentunut pitoisuus plasmassa (ks. kohdat 4.2, 4.5 ja 5.2). Tikagrelorin samanaikainen käyttö lisää dabigatraanialtistusta ja voi aiheuttaa farmakodynaamisen yhteisvaikutuksen, joka voi johtaa verenvuotoriskin kohoamiseen (ks. kohta 4.5). Ruoansulatuskanavan verenvuodon riskiä suurentavat asetyylisalisyylihapon (ASA), klopidogreelin tai steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden (NSAID) käyttö ja esofagiitti, gastriitti tai ruokatorven refluksitauti. Protonipumpun estäjähoitoa voidaan harkita ruoansulatuskanavan verenvuodon ehkäisemiseksi. Verenvuotoriski saattaa suurentua, jos potilas käyttää samanaikaisesti selektiivisiä serotoniinin takaisinoton estäjiä (SSRI-lääkkeet) tai selektiivisiä serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjiä (SNRI-lääkkeet) (ks. kohta 4.5). Tarkkaa kliinistä seurantaa (verenvuodon tai anemian löydösten etsimiseksi) suositellaan koko hoitojakson ajan, erityisesti jos potilaalla on useampia riskitekijöitä (ks. kohta 5.1). Taulukossa 1 on yhteenveto tekijöistä, jotka saattavat suurentaa verenvuotoriskiä. Katso myös vastaaiheet kohdassa

7 Taulukko 1: Tekijät, jotka saattavat suurentaa verenvuotoriskiä. Farmakodynaamiset ja kineettiset tekijät Ikä 75 vuotta Plasman dabigatraanipitoisuuksia suurentavat Merkittävät tekijät tekijät Kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma ml/min) Samanaikainen P-gp:n estäjähoito (jotkut P-gp:n estäjät ovat vasta-aiheisia, ks. kohdat 4.3 ja 4.5) Toissijaiset tekijät Pieni paino (< 50 kg) Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset ASA NSAID-lääkkeet Klopidogreeli SSRI-lääkkeet tai SNRI-lääkkeet Muut lääkkeet, jotka voivat heikentää hemostaasia Sairaudet/toimenpiteet, joihin liittyy suurentunut verenvuotoriski Synnynnäiset tai hankinnaiset hyytymishäiriöt Trombosytopenia tai verihiutaleiden toimintahäiriöt Äskettäinen biopsia, merkittävä trauma Bakteeriendokardiitti Esofagiitti, gastriitti ja ruokatorven refluksitauti Merkittävän verenvuodon riskiä huomattavasti lisäävät vammat, tilat, toimenpiteet ja/tai farmakologinen hoito (kuten NSAID-lääkkeet, verihiutaleiden toimintaan vaikuttavat lääkkeet, SSRIja SNRI-lääkkeet, ks. kohta 4.5) vaativat tarkkaa hyöty-riski-arviointia. Pradaxa-valmistetta annetaan vain, jos hyöty on suurempi kuin siihen liittyvät riskit. Pradaxa ei yleensä vaadi rutiininomaista antikoagulaatiohoidon seurantaa. Dabigatraanihoidon antikoagulaatiovasteen mittaaminen saattaa kuitenkin auttaa välttämään liian suurta dabigatraanialtistusta, jos potilaalla on muita riskitekijöitä. INR-testi on epäluotettava Pradaxavalmistetta käyttävillä potilailla ja vääriä positiivisia INR-arvojen kohoamisia on raportoitu. Siksi INR-testejä ei pidä tehdä. Laimennettu trombiiniaika- (dtt), ekariini-aktivoitu hyytymisaika- (ECT) ja aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaikatesti (APTT) voi antaa hyödyllistä tietoa, mutta testejä ei ole standardoitu ja tuloksia on tulkittava varoen (ks. kohta 5.1). Taulukko 2 osoittaa hyytymiskokeiden jäännöspitoisuuksilla mitatut raja-arvot, jotka saattavat liittyä lisääntyneeseen vuotoriskiin (ks. kohta 5.1). Taulukko 2: Hyytymiskokeiden jäännöspitoisuuksilla mitatut raja-arvot, jotka saattavat liittyä lisääntyneeseen vuotoriskiin. Testi (jäännöspitoisuus) dtt [ng/ml] > 67 ECT [x-kertainen normaaliarvon Ei tietoa ylärajaan verrattuna] APTT [x-kertainen normaaliarvon > 1,3 ylärajaan verrattuna] INR Ei pidä käyttää Jos potilaalla ilmenee akuutti munuaisten vajaatoiminta, Pradaxa-hoito on lopetettava (ks. kohta 4.3). 7

8 Tietoa potilaista, jotka painavat < 50 kg, on vähän (ks. kohta 5.2). Mikäli ilmenee vakavia verenvuotoja, tulee hoito keskeyttää ja verenvuodon alkuperä tutkia (ks. kohta 4.9). Lääkevalmisteita, jotka voivat lisätä verenvuotovaaraa, ei tule käyttää yhdessä Pradaxan kanssa tai niiden käytössä tulee noudattaa varovaisuutta (ks. kohta 4.5). Fibrinolyyttisten lääkevalmisteiden käyttö akuutin iskeemisen aivohalvauksen hoidossa Fibrinolyyttisten lääkevalmisteiden käyttöä akuutin iskeemisen aivohalvauksen hoidossa voidaan harkita, jos potilaan dtt- (laimennettu trombiiniaika), ECT- tai APTT-arvot eivät ylitä paikallista viitealueen ylärajaa. Yhteisvaikutukset P-gp:n indusoijien kanssa Samanaikainen käyttö voimakkaan P-gp:n indusoijan (kuten rifampisiinin, mäkikuisman (Hypericum perforatum), karbamatsepiinin tai fenytoiinin) kanssa pienentää todennäköisesti dabigatraanin pitoisuutta plasmassa ja sitä pitää välttää (ks. kohdat 4.5 ja 5.2). Leikkaukset ja toimenpiteet Verenvuotoriski on suurentunut, jos dabigatraanieteksilaattia käyttävälle potilaalle tehdään leikkaus tai invasiivinen toimenpide. Tämän takia kirurgiset toimenpiteet voivat edellyttää dabigatraanieteksilaattihoidon tauottamista. Varovaisuutta on noudatettava ja hyytymisarvoja on aiheellista seurata, kun hoito tauotetaan toimenpidettä varten. Dabigatraanin puhdistuma saattaa olla hitaampaa munuaisten vajaatoimintapotilailla (ks. kohta 5.2). Tämä on otettava huomioon ennen toimenpiteitä. Tällaisissa tapauksissa hyytymistutkimukset (ks. kohdat 4.4 ja 5.1) voivat auttaa määrittämään, onko hemostaasi edelleen heikentynyt. Preoperatiivinen vaihe Taulukossa 3 on yhteenveto hoidon tauottamisperiaatteista ennen invasiivisia tai kirurgisia toimenpiteitä. Taulukko 3: Hoidon tauottamisperiaatteet ennen invasiivisia tai kirurgisia toimenpiteitä. Munuaistoiminta (kreatiniinipuhdistuma, Arvioitu puoliintumisaika Dabigatraanihoidon tauottaminen ennen elektiivistä leikkausta ml/min) (tuntia) Suuri verenvuotoriski tai Tavanomainen riski merkittävä leikkaus vrk ennen 24 tuntia ennen 50, < vrk ennen 1 2 vrk ennen 30, < vrk ennen 2 3 vrk ennen (> 48 tuntia) Jos akuutti toimenpide on tarpeen, dabigatraanieteksilaattihoito on tauotettava. Mikäli mahdollista, leikkaus/toimenpide aloitetaan vasta vähintään 12 tunnin kuluttua viimeisestä annoksesta. Jos leikkausta ei voida viivyttää, verenvuotoriski saattaa suurentua. Verenvuotoriskiä ja toimenpiteen kiireellisyyttä on punnittava keskenään. Spinaalipuudutus/epiduraalipuudutus/lumbaalipunktio Tietyt toimenpiteet, esim. spinaalipuudutus, saattavat edellyttää täydellistä hemostaasia. 8

9 Spinaali- tai epiduraalihematooman riski voi olla suurentunut traumaattisten tai toistuvien punktioiden yhteydessä ja epiduraalikatetrin pitkäaikaisen käytön yhteydessä. Ensimmäinen dabigatraanieteksilaattiannos voidaan antaa vasta vähintään 2 tunnin kuluttua katetrin poistosta. Näillä potilailla tiheä seuranta on tarpeen spinaali- tai epiduraalihematooman neurologisten löydösten ja oireiden varalta. Postoperatiivinen vaihe Dabigatraanieteksilaatti tulee aloittaa uudelleen invasiivisen tai kirurgisen toimenpiteen jälkeen niin pian kuin mahdollista, mikäli kliininen tilanne sen sallii ja riittävä hemostaasi on saavutettu. Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on verenvuodon tai liiallisen altistuksen riski, etenkin potilaita, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma ml/min) (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Potilaat, joilla on korkea leikkauskuolleisuusriski ja sisäisiä riskitekijöitä tromboembolisille tapahtumille Tietoa dabigatraanin tehosta ja turvallisuudesta näillä potilailla on vähän ja siksi heitä pitää hoitaa varoen. Lonkkamurtumaleikkaus Pradaxan käytöstä potilaille, joille tehdään lonkkamurtumaleikkaus, ei ole tietoa. Sen vuoksi hoitoa ei suositella. Väriaineet Pradaxa kovat kapselit sisältävät paraoranssiväriainetta (E110), joka saattaa aiheuttaa allergisia reaktioita. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Antikoagulantit ja trombosyyttien aggregaatioon vaikuttavat lääkevalmisteet Seuraavista hoidoista, jotka voivat suurentaa verenvuotoriskiä ei ole tai on vain rajoitetusti kokemusta, kun niitä käytetään samanaikaisesti Pradaxan kanssa: antikoagulantit kuten fraktioimaton hepariini, pienimolekyylinen hepariini ja hepariinijohdannaiset (fondaparinuuksi, desirudiini), trombolyyttiset lääkevalmisteet ja K-vitamiiniantagonistit, rivaroksabaani tai muut oraaliset antikoagulantit (ks. kohta 4.3) ja trombosyyttien aggregaatioon vaikuttavat lääkevalmisteet kuten GPIIb/IIIa reseptoriantagonistit, tiklopidiini, prasugreeli, tikagrelori, dekstraani ja sulfiinipyratsoni (ks. kohta 4.4). Fraktioimatonta hepariinia voidaan käyttää tarvittavina annoksina pitämään auki potilaan keskuslaskimo- tai valtimokatetria (ks. kohta 4.3). Klopidogreeli: Vaiheen I tutkimuksessa nuorilla terveillä vapaaehtoisilla miehillä dabigatraanieteksilaatin ja klopidogreelin samanaikainen käyttö ei pidentänyt kapillaarista vuotoaikaa verrattuna pelkkään klopidogreeliin. Dabigatraanin AUC τ,ss - ja C max,ss -arvot, dabigatraanin vaikutusta mittaavat hyytymistutkimukset ja klopidogreelin vaikutusta mittaava trombosyyttiaggregaation esto pysyivät myös pääosin ennallaan verrattaessa yhdistelmähoitoa monoterapioihin. 300 mg tai 600 mg klopidogreelikyllästysannoksella dabigatraanin AUC τ,ss - ja C max,ss -arvot suurenivat noin % (ks. kohta 4.4). ASA: Dabigatraanieteksilaatin ja ASAn samanaikaisen käytön vaikutusta verenvuotoriskiin tutkittiin eteisvärinäpotilailla vaiheen II tutkimuksessa, jossa samanaikaisen ASA-hoidon käyttö perustui satunnaistamiseen. Logistisen regressioanalyysin perusteella ASAn ja 150 mg x 2 9

10 dabigatraanieteksilaatin samanaikainen käyttö saattaa suurentaa minkä tahansa verenvuodon riskiä 12 prosentista 18 prosenttiin ASA-annoksen 81 mg yhteydessä ja 24 prosenttiin ASA-annoksen 325 mg yhteydessä (ks. kohta 4.4). Tulehduskipulääkkeet: On osoitettu, että lyhytaikaiseen perioperatiiviseen kivunlievitykseen käytettävä NSAID-hoito ei suurenna verenvuotoriskiä, kun sitä käytetään yhdessä dabigatraanieteksilaatin kanssa. RE-LY-tutkimuksessa pitkäaikainen NSAID-hoito suurensi verenvuotoriskiä noin 50 % sekä dabigatraanieteksilaatin että varfariinin käytön yhteydessä. Siksi verenvuotovaaran vuoksi erityisesti käytettäessä tulehduskipulääkkeitä, joiden eliminaation puoliintumisaika on yli 12 tuntia, suositellaan tarkkaa verenvuodon löydösten seurantaa (ks. kohta 4.4). Pienimolekyyliset hepariinit: Pienimolekyylisten hepariinien, kuten enoksapariinin, käyttöä yhdessä dabigatraanieteksilaatin kanssa ei ole erityisesti tutkittu. Kun 3 päivän enoksapariinihoidosta (40 mg kerran vuorokaudessa ihon alle) siirryttiin dabigatraaniin, dabigatraanialtistus oli 24 tunnin kuluttua viimeisestä enoksapariiniannoksesta hieman pienempi kuin pelkän dabigatraanieteksilaatin annon jälkeen (220 mg kerta-annos). Hyytymistekijä Xa:han/IIa:han kohdistuvan vaikutuksen havaittiin olevan voimakkaampi silloin, kun dabigatraanieteksilaatti annettiin edeltävän enoksapariinihoidon jälkeen, kuin pelkkää dabigatraanieteksilaattihoitoa käytettäessä. Tämän katsotaan johtuvan enoksapariinihoidon vaikutuksen jatkumisesta hoidon päätyttyäkin, eikä sitä pidetä kliinisesti merkityksellisenä. Edeltävä enoksapariinihoito ei muuttanut merkitsevästi muiden dabigatraaniin liittyvien hyytymistutkimusten tuloksia. Dabigatraanieteksilaatin ja dabigatraanin metaboliseen profiiliin liittyvät yhteisvaikutukset Dabigatraanieteksilaatti ja dabigatraani eivät metaboloidu sytokromi P450 -järjestelmän kautta, eikä niillä ole vaikutusta ihmisen sytokromi P450 -entsyymeihin in vitro. Näin ollen siihen liittyviä lääkevalmisteiden yhteisvaikutuksia ei uskota ilmenevän dabigatraanin yhteydessä. Transportteriyhteisvaikutukset P-gp:n estäjät Dabigatraanieteksilaatti on effluksitransportteri P-gp:n substraatti. P-gp:n estäjien (esim. amiodaroni, verapamiili, kinidiini, ketokonatsoli, dronedaroni, klaritromysiini ja tikagrelori) samanaikainen käyttö suurentaa todennäköisesti plasman dabigatraanipitoisuuksia. Ellei muuta erikseen mainita, huolellinen kliininen seuranta (verenvuodon tai anemian löydösten varalta) on tarpeen, kun dabigatraania käytetään samanaikaisesti voimakkaiden P-gp:n estäjien kanssa. Hyytymistutkimukset auttavat tunnistamaan potilaat, joilla verenvuodon riski on suurentunut suurentuneen dabigatraanialtistuksen vuoksi (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 5.1). Seuraavat voimakkaat P-gp:n estäjät ovat vasta-aiheisia: systeemisesti käytetty ketokonatsoli, siklosporiini, itrakonatsoli ja dronedaroni (ks. kohta 4.3). Samanaikaista takrolimuusihoitoa ei suositella. Heikkoja ja keskivahvoja P-gp:n inhibiittoreita (kuten amiodaroni, posakonatsoli, kinidiini, verapamiili ja tikagrelori) on käytettävä varoen (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Ketokonatsoli: Ketokonatsoli lisäsi dabigatraanin AUC 0- - ja C max -arvoja 138 % ja 135 % 400 mg:n suun kautta otetun kerta-annoksen jälkeen ja 153 % ja 149 % toistuvan, 400 mg kerran päivässä suun kautta otetun ketokonatsoliannoksen jälkeen. Ketokonatsoli ei vaikuttanut huippupitoisuuden saavuttamiseen kuluneeseen aikaan, terminaaliseen puoliintumisaikaan tai laskennalliseen keskiviipymään (ks. kohta 4.4). Samanaikainen käyttö systeemisen ketokonatsolin kanssa on vastaaiheinen (ks. kohta 4.3). Dronedaroni: Kun dabigatraanieteksilaattia ja dronedaronia annettiin samanaikaisesti, dabigatraanin AUC 0- - ja C max -arvot kasvoivat noin 2,4-kertaiseksi (+136 %) ja 2,3-kertaiseksi (+125 %) toistuvan kaksi kertaa vuorokaudessa annetun 400 mg dronedaroniannoksen jälkeen sekä noin 2,1-kertaiseksi 10

11 (+114 %) ja 1,9-kertaiseksi (+87 %) 400 mg:n kerta-annoksen jälkeen. Dronedaroni ei vaikuttanut dabigatraanin terminaaliseen puoliintumisaikaan eikä munuaispuhdistumaan. Kun dronedaronia annettiin kerta- sekä toistuvana annoksena 2 tuntia dabigatraanieteksilaatin jälkeen, dabigatraanin AUC 0- -arvot lisääntyivät 1,3- ja 1,6-kertaiseksi. Samanaikainen käyttö dronedaronin kanssa on vastaaiheinen. Amiodaroni: Kun Pradaxaa annettiin samanaikaisesti amiodaronin kanssa (600 mg kerta-annos suun kautta), amiodaronin ja sen aktiivisen metaboliitin desetyyliamiodaronin imeytymisen määrä ja nopeus pysyivät pohjimmiltaan muuttumattomina. Dabigatraanin AUC lisääntyi 60 % ja C max 50 %. Yhteisvaikutuksen mekanismia ei ole täysin selvitetty. Amiodaronin pitkä puoliintumisaika huomioon ottaen lääkkeiden yhteisvaikutusten mahdollisuus saattaa kestää viikkoja amiodaronin lopettamisen jälkeen (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Jos potilas käyttää dabigatraania laskimotromboembolioiden ehkäisyyn lonkan tai polven tekonivelleikkauksen jälkeen, annos tulee pienentää 150 mg:aan Pradaxaa eli kahteen 75 mg kapseliin kerran vuorokaudessa, jos potilas käyttää dabigatraanieteksilaattia ja amiodaronia samanaikaisesti (ks. kohta 4.2). Tarkkaa kliinistä seurantaa suositellaan silloin kun dabigatraanieteksilaattia ja amiodaronia käytetään samanaikaisesti, erityisesti verenvuotoa esiintyessä ja etenkin potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Kinidiini: Kinidiiniä annettiin 200 mg:n annos joka toinen tunti aina 1000 mg:n kokonaisannokseen saakka. Dabigatraanieteksilaattia annettiin kahdesti päivässä kolmena peräkkäisenä päivänä, kolmantena päivänä joko kinidiinin kanssa tai ilman sitä. Dabigatraanin AUCτ,ss ja C max,ss lisääntyivät keskimäärin 53 % ja 56 % kun kinidiiniä annettiin samanaikaisesti (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Jos potilas käyttää dabigatraania laskimotromboembolioiden ehkäisyyn lonkan tai polven tekonivelleikkauksen jälkeen, annosta tulee pienentää 150 mg:aan Pradaxaa eli kahteen 75 mg kapseliin kerran vuorokaudessa, jos potilas käyttää samanaikaisesti dabigatraanieteksilaattia ja kinidiiniä (ks. kohta 4.2). Tarkkaa kliinistä seurantaa suositellaan silloin kun dabigatraanieteksilaattia ja kinidiiniä käytetään samanaikaisesti, erityisesti verenvuotoa esiintyessä ja etenkin potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Verapamiili: Kun dabigatraanieteksilaattia (150 mg) annettiin yhdessä suun kautta otettavan verapamiilin kanssa, dabigatraanin C max ja AUC lisääntyivät, mutta muutoksen suuruus riippui verapamiilin annostelun ajankohdasta sekä verapamiilin antomuodosta (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Suurin dabigatraanialtistuksen kasvu havaittiin annettaessa ensimmäinen annos välittömästi vapautuvaa muotoa olevaa verapamiilia tunti ennen dabigatraanieteksilaatin ottoa (C max lisääntyi n. 180 % ja AUC noin 150 %). Vaikutus väheni asteittain annettaessa hitaasti vapautuvaa muotoa olevaa verapamiilia (C max lisääntyi n. 90 % ja AUC n. 70 %) tai annettaessa useampia annoksia verapamiilia (C max lisääntyi n. 60 % ja AUC n. 50 %). Tämän vuoksi tarkkaa kliinistä seurantaa (verenvuodon tai anemian löydösten etsimiseksi) edellytetään, kun dabigatraania annetaan yhdessä verapamiilin kanssa. Potilaille, joilla munuaisten toiminta on polven tai lonkan tekonivelleikkauksen jälkeen normaali ja jotka saavat dabigatraanieteksilaattia ja verapamiilia samanaikaisesti, Pradaxa-annos pitää pienentää 150 mg:aan eli kahteen 75 mg kapseliin kerran vuorokaudessa. Potilaille, joilla on kohtalainen munuaisten toimintahäiriö ja joita hoidetaan samanaikaisesti dabigatraanieteksilaatilla ja verapamiililla, pitää harkita annoksen pienentämistä 75 mg:aan Pradaxaa vuorokaudessa (k. kohdat 4.2 ja 4.4). Tarkkaa kliinistä seurantaa suositellaan silloin kun dabigatraanieteksilaattia ja verapamiilia käytetään samanaikaisesti, erityisesti verenvuotoa esiintyessä ja etenkin potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Kun verapamiilia annettiin 2 tuntia dabigatraanieteksilaatin jälkeen, ei havaittu merkittävää yhteisvaikutusta (C max lisääntyi n. 10 % ja AUC n. 20 %). Tämä selittyy sillä, että dabigatraani imeytyy täydellisesti 2 tunnissa (ks. kohta 4.4). 11

12 Klaritromysiini: Kun klaritromysiiniä (500 mg kahdesti vuorokaudessa) annettiin yhdessä dabigatraanieteksilaatin kanssa terveille vapaaehtoisille, AUC lisääntyi n. 19 % ja C max n. 15 % ilman että sillä oli vaikutusta kliiniseen turvallisuuteen. Kuitenkin kliinisesti merkittävää yhteisvaikutusta ei voida sulkea pois dabigatraania saavilla potilailla kun hoitoon yhdistetään klaritromysiini. Sen vuoksi tarkkaa seurantaa on noudatettava, kun dabigatraanieteksilaatti yhdistetään klaritromysiinin kanssa, etenkin verenvuodon ilmaantuessa, varsinkin potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Tikagrelori: Kun kerta-annos 75 mg dabigatraanieteksilaattia annosteltiin samanaikaisesti 180 mg:n suuruisella tikagrelorin latausannoksella, dabigatraanin AUC kasvoi 1,73-kertaiseksi (+73 %) ja C max 1,95-kertaiseksi (+ 95 %). Toistuvan tikagreloriannoksen 90 mg kaksi kertaa päivässä jälkeen dabigatraanialtistus oli C max -arvon osalta 1,56-kertainen (+56 %) ja AUC:n osalta 1,46-kertainen (+46 %). Annettaessa samanaikaisesti kyllästysannos 180 mg tikagreloria ja 110 mg dabigatraanieteksilaattia vakaan tilan dabigatraanin AUC τ,ss ja C max,ss lisääntyi 1,49-kertaisesti ja 1,65-kertaisesti (+49 % ja 65 %) verrattuna pelkän dabigatraanieteksilaatin antoon. Kun tikagrelorin kyllästysannos 180 mg annettiin 2 tuntia 110 mg dabigatraanieteksilaatin jälkeen, vakaan tilan dabigatraanin AUC τ,ss ja C max,ss lisääntyi vain 1,27-kertaisesti ja 1,23-kertaisesti (+27 % ja 23 %) verrattuna pelkän dabigatraanieteksilaatin antoon. Tätä porrastettua antoa suositellaan, kun tikagrelorihoito aloitetaan kyllästysannoksella. Annettaessa samanaikaisesti 90 mg tikagreloria kahdesti vuorokaudessa (ylläpitoannos) ja 110 mg dabigatraanieteksilaattia vakioitu dabigatraanin AUC τ,ss ja C max,ss lisääntyi 1,26-kertaisesti ja 1,29- kertaisesti verrattuna pelkän dabigatraanieteksilaatin antoon. Seuraavien voimakkaiden P-gp:n inhibiittoreiden käyttöä ei ole kliinisesti tutkittu, mutta in vitro - tulosten perusteella voidaan olettaa samanlaisia vaikutuksia kuin ketokonatsolilla: Itrakonatsoli ja siklosporiini, jotka ovat vasta-aiheisia (ks. kohta 4.3). Takrolimuusin P-gp:tä estävä vaikutus in vitro on todettu olevan samantasoinen kuin itrakonatsolin ja siklosporiinin. Dabigatraanieteksilaattia ei ole kliinisesti tutkittu yhdessä takrolimuusin kanssa. Rajoitetut kliiniset tiedot käytöstä toisen P-gp:n substraatin (everolimuusin) kanssa kuitenkin viittaavat siihen, että takrolimuusin P-gp:n esto on heikompaa kuin mitä on havaittu voimakkaammilla P-gp:n estäjillä. Näiden tietojen perusteella yhtäaikaista takrolimuusihoitoa ei suositella. Myös posakonatsoli estää P-gp:tä jossain määrin, mutta sitä ei ole kliinisesti tutkittu. Pradaxan ja posakonatsolin yhtäaikaisessa käytössä on noudatettava varovaisuutta. P-gp:n indusoijat Dabigatraanieteksilaatin samanaikainen käyttö voimakkaan P-gp-indusoijan (kuten rifampisiinin, mäkikuisman (Hypericum perforatum), karbamatsepiinin tai fenytoiinin) kanssa pienentää todennäköisesti dabigatraanin pitoisuuksia, ja sitä pitää välttää (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Rifampisiini: Koeolosuhteissa annetun indusoijan rifampisiinin anto etukäteen 600 mg kerran päivässä 7 päivän ajan alensi dabigatraanin huippupitoisuutta 65,5 % ja kokonaisaltistusta 67 %. Indusoiva vaikutus väheni ja dabigatraanialtistus oli lähellä refererenssiä seitsemäntenä päivänä rifampisiinihoidon lopettamisen jälkeen. Hyötyosuuden kasvua ei enää havaittu seuraavan 7 päivän aikana. Muut P-gp-toimintaan vaikuttavat lääkevalmisteet Proteaasinestäjät, mukaan lukien ritonaviiri ja sen yhdistelmät muiden proteaasinestäjien kanssa, vaikuttavat P-gp-toimintaan (joko inhiboivat tai indusoivat). Niitä ei ole tutkittu ja siksi niiden samanaikaista käyttöä Pradaxan kanssa ei suositella. 12

13 P-gp:n substraatti Digoksiini: Tutkimuksessa, joka tehtiin 24 terveelle henkilölle, annettaessa Pradaxaa samanaikaisesti digoksiinin kanssa ei havaittu muutoksia digoksiinialtistuksessa eikä kliinisesti merkittäviä muutoksia dabigatraanialtistuksessa. Samanaikainen selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien (SSRI-lääkkeet) tai selektiivisten serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjien (SNRI-lääkkeet) käyttö SSRI-lääkkeet ja SNRI-lääkkeet lisäsivät verenvuodon riskiä kaikissa RE-LY-tutkimuksen hoitoryhmissä. Mahalaukun ph Pantopratsoli: Kun Pradaxaa annettiin samanaikaisesti pantopratsolin kanssa, dabigatraanin plasmapitoisuus-aikakäyrän alla olevan pinta-alan havaittiin pienenevän noin 30 %. Pantopratsolia ja muita protonipumpunestäjiä (PPI) annettiin samanaikaisesti Pradaxan kanssa kliinisissä tutkimuksissa, eikä samanaikaisella PPI-hoidolla näyttänyt olevan Pradaxan tehoa alentavaa vaikutusta. Ranitidiini: Ranitidiinin annolla samanaikaisesti Pradaxan kanssa ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta dabigatraanin imeytymisen määrään. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Hedelmällisessä iässä olevat naiset / Ehkäisy miehille ja naisille Hedelmällisessä iässä olevien naisten pitää välttää raskaaksi tulemista dabigatraanieteksilaattihoidon aikana. Raskaus Dabigatraanieteksilaatin käytöstä raskaana olevilla naisilla on rajallisesti tietoa. Eläinkokeissa on todettu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Mahdollista vaaraa ihmisille ei tunneta. Pradaxaa ei tule käyttää raskauden aikana ellei se ole selvästi välttämätöntä. Imetys Dabigatraanin vaikutuksesta vastasyntyneisiin imetyksen aikana ei ole kliinisiä tietoja. Imetys tulee keskeyttää Pradaxa-hoidon ajaksi. Hedelmällisyys Tietoja ei ole saatavilla. Eläintutkimuksissa havaittiin vaikutus naaraiden hedelmällisyyteen: implantaatioiden määrä pieneni ja implantaatiota edeltävä alkiokuolleisuus suureni annostasolla 70 mg/kg (5-kertainen plasman dabigatraanialtistus potilaisiin verrattuna). Muita naaraiden hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia ei havaittu. Urosten hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia ei ollut. Rotilla ja kaniineilla havaittiin sikiöiden painon pienenemistä, alkioiden/sikiöiden elinkelpoisuuden heikkenemistä ja sikiöiden epämuodostumien lisääntymistä emolle toksisilla annoksilla (5 10-kertainen plasman dabigatraanialtistus potilaisiin verrattuna). Pre- ja postnataalisessa tutkimuksessa havaittiin sikiökuolleisuuden suurenemista emolle toksisilla annoksilla (4-kertainen plasman dabigatraanialtistus potilaisiin verrattuna). 13

14 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Pradaxa-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Turvallisuusprofiilin yhteenveto Kaikkiaan potilasta hoidettiin ainakin yhdellä annoksella lääkevalmistetta kuudessa vaikuttavaan lääkeaineeseen vertailevassa tutkimuksessa, joissa tutkittiin laskimotromboembolian estämistä. Näistä hoidettiin 150 mg:lla tai 220 mg:lla Pradaxaa vuorokaudessa. Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset ovat verenvuodot, joita ilmenee keskimäärin 14 %:lla potilaista; merkittävien vuotojen esiintymistiheys (sisältäen haavan vuodot) on vähemmän kuin 2 %. Merkittäviä tai vakavia vuotoja saattaa esiintyä, vaikkakin kliinisissä kokeissa esiintymistiheys on ollut pieni. Riippumatta sijaintipaikasta vuoto saattaa johtaa invalidisoiviin, henkeä uhkaaviin tai jopa kuolemaan johtaviin seurauksiin. Taulukkoyhteenveto haittavaikutuksista Taulukossa 4 haittavaikutukset on luokiteltu elinjärjestelmän mukaisin otsikoin ja esiintymistiheyksittäin seuraavalla tavalla: hyvin yleinen ( 1/10); yleinen ( 1/100, <1/10); melko harvinainen ( 1/ 1 000, < 1/100); harvinainen ( 1/ , < 1/ 1 000); hyvin harvinainen (< 1/ ); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Taulukko 4: Haittavaikutukset Elinjärjestelmä/ Suositeltu termi Veri ja imukudos Hemoglobiinin lasku Anemia Hematokriitin lasku Trombosytopenia Immuunijärjestelmä Lääkeyliherkkyys Anafylaktinen reaktio Angioedeema Urtikaria Ihottuma Kutina Keuhkoputkien supistuminen Hermosto Kallonsisäinen verenvuoto Verisuonisto Verenpurkauma Haavaverenvuoto Verenvuoto Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Nenäverenvuoto Veriyskökset Ruoansulatuselimistö Yleinen Melko harvinainen Melko harvinainen Harvinainen Melko harvinainen Harvinainen Harvinainen Harvinainen Harvinainen Harvinainen Tuntematon Harvinainen Melko harvinainen Melko harvinainen Harvinainen Melko harvinainen Harvinainen 14

15 Maha-suolikanavan verenvuoto Peräsuoliverenvuoto Peräpukamaverenvuoto Ripuli Pahoinvointi Oksentelu Maha-suolikanavan haavauma, sisältäen ruokatorven haavauman Ruokatorvi- ja mahatulehdus Ruokatorven refluksitulehdus Vatsakipu Ruuansulatushäiriö Nielemishäiriö Maksa ja sappi Poikkeava maksan toiminta/ Poikkeavat arvot maksan toimintakokeissa Kohonnut ALAT Kohonnut ASAT Kohonnut maksaentsyymiarvo Hyperbilirubinemia Iho ja ihonalainen kudos Ihoverenvuoto Luusto, lihakset ja sidekudos Hemartroosi Munuaiset ja virtsatiet Urogenitaalinen verenvuoto, sisältäen verivirtsaisuuden Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Verenvuoto pistoskohdassa Verenvuoto katetrin kohdassa Verinen erite Vammat ja myrkytykset Traumaattinen verenvuoto Toimenpiteen jälkeinen verenpurkauma Toimenpiteen jälkeinen verenvuoto Toimenpiteen jälkeinen erite Haavaerite Leikkausviillon verenvuoto Leikkauksen jälkeinen anemia Kirurgiset ja lääketieteelliset toimenpiteet Haavan erittäminen Toimenpiteen jälkeinen dreenierite Melko harvinainen Melko harvinainen Melko harvinainen Melko harvinainen Melko harvinainen Melko harvinainen Harvinainen Harvinainen Harvinainen Harvinainen Harvinainen Harvinainen Yleinen Melko harvinainen Melko harvinainen Melko harvinainen Melko harvinainen Melko harvinainen Melko harvinainen Melko harvinainen Harvinainen Harvinainen Harvinainen Melko harvinainen Melko harvinainen Melko harvinainen Melko harvinainen Melko harvinainen Harvinainen Harvinainen Harvinainen Harvinainen Verenvuoto Taulukossa 5 on kuvattu haittavaikutuksena verenvuotoja saaneiden potilaiden osuus (%) laskimotromboembolian estämiseksi annetun hoidon aikana kahdessa keskeisessä tutkimuksessa, annoksen mukaan. 15

16 Taulukko 5: Haittavaikutuksena verenvuotoja saaneiden potilaiden osuus (%) Dabigatraanieteksilaatti 150 mg x 1 N (%) Dabigatraanieteksilaatti 220 mg x 1 N (%) Enoksapariini N (%) Hoidettuja 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (100,0) Merkittävä verenvuoto 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Mikä tahansa verenvuoto 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4) Haittavaikutuksena merkittävän verenvuodon määritelmä oli RE-NOVATE- ja RE-MODELtutkimuksissa seuraavanlainen: kuolemaan johtava verenvuoto odotettua voimakkaampi kliinisesti ilmeinen verenvuoto, jonka yhteydessä hemoglobiiniarvo pieneni 20 g/l (vastaten 1,24 mmol/l) odotettua enemmän odotettua voimakkaampi kliinisesti ilmeinen verenvuoto, joka edellytti verensiirtoa ( 2 yksikköä odotettua enemmän soluja tai kokoverta) oireinen retroperitoneaalinen tai kallon-, silmän- tai selkärangansisäinen verenvuoto hoidon lopettamista vaativa verenvuoto uutta leikkausta edellyttävä verenvuoto Objektiiviset tutkimukset tehtiin, jos kyseessä oli retroperitoneaalinen verenvuoto (kaikukuvaus tai TT-kuvaus) tai kallon- tai selkärangansisäinen verenvuoto (TT-kuvaus tai magneettikuvaus). Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. 4.9 Yliannostus Suositeltua suuremmat annokset dabigatraanieteksilaattia lisäävät potilaan verenvuodon vaaraa. Jos epäillään yliannostusta, hyytymistutkimukset voivat auttaa verenvuotoriskin määrittämisessä (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Kalibroidun kvantitatiivisen dtt (laimennettu trombiiniaika) -kokeen tai toistuvien dtt (laimennettu trombiiniaika) -mittausten avulla voidaan arvioida aika, jonka kuluessa tietyt dabigatraanipitoisuudet saavutetaan (ks. kohta 5.1). Arviointi onnistuu, vaikka lisätoimet kuten dialyysi olisi aloitettu. Liiallinen antikoagulaatio voi vaatia Pradaxa-hoidon keskeyttämistä. Spesifistä vastalääkettä dabigatraanille ei tunneta. Jos verenvuotokomplikaatioita ilmenee, on hoito lopetettava ja verenvuodon lähde tutkittava. Koska dabigatraani erittyy pääasiassa munuaisten kautta, on ylläpidettävä riittävää diureesia. Sopiva tukihoito, kuten kirurginen hemostaasi tai veritilavuuden korjaaminen, tulee toteuttaa lääkkeen määränneen lääkärin harkinnan mukaan. Aktivoituja protrombiinikompleksikonsentraatteja (esim. FEIBA) tai rekombinanttia hyytymistekijää VIIa tai hyytymistekijöiden II, IX ja X konsentraatteja voidaan harkita. On olemassa kokeellista näyttöä näiden lääkevalmisteiden roolista toimia dabigatraanin antikoagulaatiovaikutusta vastaan, mutta niiden hyödyllisyydestä kliinisessä käytössä tai myöskään mahdollisesta uuden tromboembolian riskistä on saatavilla rajallisesti tietoa. Hyytymiskokeiden tulokset voivat olla epäluotettavia näiden vaikutusta kumoavien lääkevalmisteiden annostelun jälkeen ja siksi tuloksia pitää tulkita varauksella. Verihiutaleiden antamista voidaan harkita trombosytopeniatapauksissa tai jos pitkävaikutteisia verihiutaleiden toimintaan vaikuttavia valmisteita on käytetty. Kaiken oireidenmukaisen hoidon on tapahduttava lääkärin arvion perusteella. 16

17 Merkittävän verenvuodon yhteydessä kannattaa konsultoida hyytymisasiantuntijaa, mikäli se on mahdollista. Dabigatraani sitoutuu vain vähäisessä määrin proteiineihin, joten se voidaan dialysoida; kliinistä kokemusta, joka osoittaisi tämän menettelyn hyödyllisyyden kliinisissä kokeissa on rajallisesti (ks. kohta 5.2). 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antitromboottiset lääkeaineet, suorat trombiinin estäjät, ATC-koodi: B01AE07 Vaikutusmekanismi Dabigatraanieteksilaatti on pienimolekyylinen aihiolääke, jolla ei ole lainkaan farmakologista vaikutusta. Suun kautta annon jälkeen dabigatraanieteksilaatti imeytyy nopeasti ja muuttuu dabigatraaniksi esteraasin katalysoimassa hydrolyysissa plasmassa ja maksassa. Dabigatraani on voimakas, kilpaileva, reversiibeli suora trombiinin estäjä ja pääasiallinen aktiivinen komponentti plasmassa. Koska trombiini (seriiniproteaasi) mahdollistaa fibrinogeenin muuttumisen fibriiniksi hyytymiskaskadin aikana, sen estäminen estää trombien kehittymisen. Dabigatraani estää myös vapaata trombiinia, fibriinin sitoutunutta trombiinia ja trombiinin aiheuttamaa verihiutaleiden aggregaatiota. Farmakodynaamiset vaikutukset In vivo- ja ex vivo -eläinkokeet ovat osoittaneet suonensisäisesti annetun dabigatraanin ja suun kautta annetun dabigatraanieteksilaatin antitromboottisen tehon ja veren hyytymistä ehkäisevän toiminnan erilaisissa tromboosin eläinmalleissa. Faasin 2 tutkimuksiin perustuen plasman dabigatraanipitoisuuden ja veren hyytymistä estävän vaikutuksen suuruuden välillä on selkeä korrelaatio. Dabigatraani pidentää trombiiniaikaa (TT), ekariini-aktivoitua hyytymisaikaa (ECT) ja aktivoitua partiaalista tromboplastiiniaikaa (APTT). Kalibroitu laimennettu trombiiniaikatesti (dtt) antaa arvion plasman dabigatraanipitoisuudesta, jota voidaan verrata odotettuun dabigatraanipitoisuuteen plasmassa. ECT-testillä voidaan mitata suoraan suorien trombiinin estäjien aktiivisuutta. Aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaikatesti (APTT) on laajasti saatavilla ja antaa summittaisen arvion dabigatraanilla saavutetun antikoagulaation voimakkuudesta. APTT-testin herkkyys on kuitenkin rajallinen eikä sen avulla voida tarkasti määrittää antikoagulaatiovaikutusta, etenkään jos dabigatraanin pitoisuus plasmassa on suuri. Pitkiä APTT-aikoja on tulkittava varoen. Yleisesti voidaan olettaa, että nämä antikoagulaation aktiivisuutta mittaavat testit voivat heijastaa dabigatraanin pitoisuuksia ja voivat auttaa arvioimaan verenvuotoriskiä. Dabigatraanin pitoisuuden tai koagulaatiomäärityksen kuten APTT:n 90 % fraktiilin ylittymisen jäännöspitoisuuksilla katsotaan viittaavan suurentuneeseen verenvuotoriskiin. Vakaan tilan (päivän 3 jälkeen) dabigatraanin huippupitoisuuden geometrinen keskiarvo plasmassa mitattuna noin 2 tuntia 220 mg:n dabigatraanieteksilaatin annon jälkeen oli 70,8 ng/ml, vaihteluvälin ollessa 35,2 162 ng/ml (alakvartiilin ja yläkvartiilin vaihteluväli). 17

18 Dabigatraanin jäännöspitoisuuden geometrinen keskiarvo mitattuna annosvälin lopussa (24 tuntia 220 mg:n dabigatraaniannoksen jälkeen) oli keskimäärin 22,0 ng/ml, vaihteluvälin ollessa 13,0 35,7 ng/ml (alakvartiilin ja yläkvartiilin vaihteluväli) (ks. kohta 4.4). Potilailla, joille annettiin 220 mg dabigatraanieteksilaattia kerran vuorokaudessa laskimotromboembolioiden ehkäisyyn lonkan tai polven tekonivelleikkauksen jälkeen, plasman dabigatraanipitoisuuden, joka mitattiin juuri ennen seuraavaa annosta (jäännöspitoisuus) 90 % fraktiili oli 67 ng/ml (20-28 tuntia edellisen annoksen jälkeen) (ks. kohdat 4.4 ja 4.9), APTT:n 90 % fraktiili juuri ennen seuraavaa annosta (jäännöspitoisuus) (20-28 tuntia edellisen annoksen jälkeen) oli 51 s, joka olisi 1,3-kertainen verrattuna normaaliin ylärajaan. ECT:a ei mitattu potilailla, joille annettiin 220 mg dabigatraanieteksilaattia kerran vuorokaudessa laskimotromboembolioiden ehkäisyyn lonkan tai polven tekonivelleikkauksen jälkeen. Kliininen teho ja turvallisuus Etninen alkuperä Valkoihoisten, afroamerikkalaisten, latinotaustaisten, japanilaisten ja kiinalaisten potilaiden välillä ei todettu kliinisesti merkitseviä, etnisestä ryhmästä riippuvia eroja. Kliiniset kokeet laskimotrombiembolian ehkäisyssä merkittävän tekonivelleikkauksen jälkeen Kahdessa laajassa satunnaistetussa, rinnakkaisryhmällisessä annoksen määrittämiseksi tehdyssä kaksoissokkotutkimuksessa potilaat, joille tehtiin elektiivinen merkittävä ortopedinen leikkaus (toisessa polven tekonivelleikkaus ja toisessa lonkan tekonivelleikkaus) saivat 75 mg tai 110 mg Pradaxaa 1 4 tunnin kuluessa leikkauksesta, ja tämän jälkeen 150 mg tai 220 mg kerran vuorokaudessa, kun verenvuodon tyrehtyminen oli varmistettu, tai 40 mg enoksapariinia leikkausta edeltävänä päivänä ja päivittäin sen jälkeen. RE-MODEL-tutkimuksessa (polven tekonivelleikkaus) hoito kesti 6 10 päivää ja RE-NOVATEtutkimuksessa (lonkan tekonivelleikkaus) päivää. Yhteensä 2076 potilasta (polvi) ja 3494 potilasta (lonkka) hoidettiin vastaavasti. Kaikkien laskimotromboembolioiden (sisältää keuhkoembolian sekä oireisen tai oireettoman tavanomaisella venografialla havaitun proksimaalisen tai distaalisen syvälaskimotukoksen) sekä kokonaiskuolleisuuden yhdistelmä oli molempien tutkimusten ensisijainen päätetapahtuma. Vakavien laskimotromboembolioiden (sisältää keuhkoembolian sekä oireisen tai oireettoman tavanomaisella venografialla havaitun proksimaalisen syvälaskimotukoksen) sekä laskimotromboembolioista johtuva kuolleisuuden yhdistelmä oli toissijainen päätetapahtuma, ja sillä katsotaan olevan kliinisesti enemmän merkitystä. Molempien tutkimusten tulokset osoittivat, että Pradaxa 220 mg ja 150 mg eivät olleet tilastollisesti huonompia kuin enoksapariini kaikkien laskimotromboembolioiden ja kokonaiskuolleisuuden yhdistelmän suhteen. Piste-estimaattia käytettäessä vakavien laskimotromboembolioiden ja laskimotromboembolioista johtuvan kuolleisuuden esiintyvyys 150 mg:n annoksella oli hieman huonompi kuin enoksapariinilla (taulukko 6). Paremmat tulokset saatiin 220 mg:n annoksella, jossa merkittävien laskimotromboembolioiden piste-estimaatti oli hieman parempi kuin enoksapariinilla (taulukko 6). Kliiniset kokeet on suoritettu potilasryhmällä, jonka keski-ikä on > 65 vuotta. Kliinisissä faasin 3 tutkimuksissa ei teho- ja turvallisuustiedoissa ollut eroja miesten ja naisten välillä. Tutkituissa RE-MODEL- ja RE-NOVATE-potilasryhmissä (5539 hoidettua potilasta), 51 %:lla oli samanaikaisesti kohonnut verenpaine, 9 %:lla samanaikainen diabetes, 9 %:lla samanaikainen 18

19 sepelvaltimotauti ja 20 %:lla oli aiemmin ollut laskimoiden vajaatoimintaa. Millään näistä sairauksista ei ollut vaikutusta dabigatraanin vaikutukseen laskimotromboembolioiden ehkäisyssä tai vuotomääriin. Tiedot päätetapahtumista vakavat laskimotromboemboliat ja laskimotromboemboliasta johtuva kuolleisuus olivat yhteneviä ensisijaisen päätetapahtuman kanssa ja ne esitetään taulukossa 6. Tiedot päätetapahtumista kaikki laskimotromboemboliat ja mistä tahansa syystä johtuva kuolleisuus esitetään taulukossa 7. Tiedot vahvistetuista päätetapahtumista merkittävä vuoto esitetään alla taulukossa 8. Taulukko 6: Vakavan laskimotromboembolian ja laskimotromboembolioista johtuvan kuolleisuuden analyysi hoidon aikana RE-MODEL ja RE-NOVATE ortopedisissä kirurgisissa tutkimuksissa Tutkimus Dabigatraanieteksilaatti 220 mg Dabigatraanieteksilaatti 150 mg Enoksapariini 40 mg RE-NOVATE (lonkka) N Ilmaantuvuus (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9) Riskisuhde verrattuna enoksapariiniin 0,78 1,09 95% luottamusväli 0,48, 1,27 0,70, 1,70 RE-MODEL (polvi) N Ilmaantuvuus (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5) Riskisuhde verrattuna enoksapariiniin 0,73 1,08 95% luottamusväli 0,36, 1,47 0,58, 2,01 Taulukko 7: Kaikkien laskimotromboembolioiden ja mistä tahansa syystä johtuvan kuolleisuuden analyysi hoidon aikana RE-NOVATE ja RE-MODEL ortopedisissä kirurgisissa tutkimuksissa. Tutkimus Dabigatraanieteksilaatti 220 mg Dabigatraanieteksilaatti 150 mg Enoksapariini 40 mg RE-NOVATE (lonkka) N Ilmaantuvuus (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7) Riskisuhde verrattuna enoksapariiniin 0,9 1,28 95 % luottamusväli (0,63, 1,29) (0,93, 1,78) RE-MODEL (polvi) N Ilmaantuvuus (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7) Riskisuhde verrattuna enoksapariiniin 0,97 1,07 95 % luottamusväli (0,82, 1,13) (0,92, 1,25) 19

20 Taulukko 8: Merkittävät vuototapahtumat hoidon mukaan yksittäisissä RE-MODEL ja RE-NOVATEtutkimuksissa Tutkimus Dabigatraanieteksilaatti 220 mg Dabigatraanieteksilaatti 150 mg Enoksapariini 40 mg RE-NOVATE (lonkka) Hoidetut potilaat N Vakavien vuototapahtumien lukumäärä N (%) 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6) RE-MODEL (polvi) Hoidetut potilaat N Vakavien vuototapahtumien lukumäärä N (%) Pediatriset potilaat 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3) Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Pradaxavalmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa tromboembolioiden preventiossa myönnetyssä käyttöaiheessa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa). Kliiniset tutkimukset tromboembolian ehkäisyssä potilailla, joilla on sydämen tekoläppä Faasin II tutkimuksessa tutkittiin dabigatraanieteksilaattia ja varfariinia yhteensä 252 potilaalla, joille mekaaninen sydämen tekoläppä oli asennettu äskettäin (sairaalajakson aikana) tai joille mekaaninen sydämen tekoläppä oli asennettu yli kolme kuukautta sitten. Dabigatraanieteksilaatilla havaittiin enemmän tromboembolisia tapahtumia (lähinnä aivohalvauksia ja symptomaattisia/asymptomaattisia läppätrombooseja) sekä verenvuototapahtumia varfariiniin verrattuna. Potilailla, joille tekoläppä oli asennettu äskettäin, merkittävät verenvuodot ilmenivät lähinnä hemorragisena sydänpussin nestekertymänä, erityisesti potilailla, jotka aloittivat dabigatraanieteksilaattihoidon pian sydämen tekoläppäleikkauksen jälkeen (eli 3. päivänä) (ks. kohta 4.3). 5.2 Farmakokinetiikka Suun kautta annon jälkeen dabigatraanieteksilaatti muuttuu nopeasti ja täydellisesti dabigatraaniksi, joka on aktiivinen muoto plasmassa. Aihiolääke dabigatraanieteksilaatin pilkkoutuminen esteraasin katalysoimassa hydrolyysissä aktiiviseksi komponentiksi dabigatraaniksi on pääasiallinen metaboliareaktio. Dabigatraanin absoluuttinen hyötyosuus Pradaxan suun kautta annon jälkeen oli noin 6,5 %. Terveille vapaaehtoisille suun kautta annetun Pradaxan jälkeen dabigatraanin farmakokineettiselle profiilille plasmassa on ominaista plasman dabigatraanipitoisuuksien nopea kasvu. C max saavutetaan 0,5 2,0 tunnin sisällä annon jälkeen. Imeytyminen Tutkimus, jossa arvioitiin dabigatraanieteksilaatin postoperatiivista imeytymistä 1 3 tuntia leikkauksen jälkeen, osoitti, että imeytyminen on suhteellisen hidasta verrattuna imeytymiseen terveissä vapaaehtoisissa, ja siinä esiintyi tasainen plasmapitoisuus-aikaprofiili, jossa ei ollut korkeita huippupitoisuuksia plasmassa. Leikkauksen jälkeen huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan 6 tuntia annon jälkeen johtuen muista vaikuttavista tekijöistä, kuten anestesia, maha-suolikanavan pareesi ja kirurgiset vaikutukset, jotka eivät liity suun kautta annettavan lääkevalmisteen koostumukseen. Lisätutkimus osoitti, että hidasta ja viivästynyttä imeytymistä ilmenee yleensä vain leikkauspäivänä. Seuraavina päivinä dabigatraanin imeytyminen on nopeaa ja huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan 2 tuntia lääkevalmisteen annon jälkeen. Ruoka ei vaikuta dabigatraanieteksilaatin hyötyosuuteen, mutta hidastaa huippupitoisuuden saavuttamista plasmassa kahdella tunnilla. 20