Novartis Finland Oy 1(8) VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 Novartis Finland Oy 1(8) 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Lamisil 125 mg tabletti Lamisil 250 mg tabletti VALMISTEYHTEENVETO 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 tabletti sisältää terbinafiinihydrokloridia määrän, joka vastaa 125 mg:aa terbinafiinia. 1 tabletti sisältää terbinafiinihydrokloridia määrän, joka vastaa 250 mg:aa terbinafiinia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti. Valmisteen kuvaus 125 mg: Valkoinen tai keltaiseen vivahtava, pyöreä tabletti, jossa jakouurre ja tunnus LP tabletin toisella puolella. Tabletin läpimitta on 9 mm ja paino 210 mg. 250 mg: Valkoinen tai keltaiseen vivahtava, pyöreä tabletti, jossa on jakouurre ja tunnus LAMISIL 250 tabletin toisella puolella. Tabletin läpimitta on 11 mm ja paino 390 mg. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Dermatofyyttien aiheuttama onykomykoosi (kynnen silsasieni-infektio). Ihon sieni-infektiot. Vartalosilsan, nivustaipeen silsan ja jalkasilsan (tinea corporis, tinea cruris ja tinea pedis) hoitoon tapauksissa, joissa peroraalinen hoito yleensä katsotaan tarkoituksenmukaiseksi infektion sijainnin, vaikeusasteen tai laajuuden takia. Huom! Suun kautta annettava Lamisil ei tehoa pityriasis versicoloriin. 4.2 Annostus ja antotapa Hoidon kesto riippuu indikaatiosta ja infektion vaikeusasteesta. Aikuiset 250 mg kerran vuorokaudessa. Ihoinfektiot Suositetut hoitoajat: Tinea pedis (varpaiden välissä, jalkapohja/mokkasiinityyppinen): 2-6 viikkoa Tinea corporis, cruris: 2-4 viikkoa Infektion oireiden täydellinen häviäminen saattaa tapahtua vasta useita viikkoja mykologisen paranemisen jälkeen. Onykomykoosi Useimmilla potilailla onnistuneen hoidon kesto on 6-12 viikkoa. Sormen kynnen onykomykoosi Useimmissa tapauksissa 6 viikon hoito on riittävä sormen kynnen onykomykoosissa.

2 Novartis Finland Oy 2(8) Varpaan kynnen onykomykoosi Useimmissa tapauksissa 12 viikon hoito on riittävä varpaan kynnen onykomykoosissa. Eräät potilaat, joiden kynnet kasvavat huonosti, saattavat tarvita pitempää hoitoa. Kynsien sieniinfektioissa optimaalinen kliininen vaikutus nähdään muutamia kuukausia mykologisen paranemisen ja hoidon lopettamisen jälkeen. Tämä vastaa sitä ajanjaksoa, joka tarvitaan terveen kynnen kasvuun. Tiedot erityisryhmistä: Maksan vajaatoiminta Lamisil -tabletteja ei suositella potilaille, joilla on krooninen tai aktiivinen maksasairaus (ks. kohta 4.4). Munuaisten vajaatoiminta Lamisil -tablettien käyttöä munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tutkittu riittävästi, minkä vuoksi käyttöä ei suositella tässä potilasryhmässä (ks. kohta 4.4 ja 5.2). Vanhukset Ei ole näyttöä siitä, että vanhemmat potilaat tarvitsisivat erilaisia annoksia tai että heillä olisi erilaisia haittavaikutuksia kuin nuoremmilla potilailla. Määrättäessä Lamisil -tabletteja vanhuksille on otettava huomioon mahdollisuus, että maksan tai munuaisten toiminta on heikentynyt (ks. kohta 4.4). Lapset Kokemukset lapsilla suun kautta annettavasta Lamisilista ovat vähäiset, eikä sen käyttöä vielä suositeta. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille. Vaikea-asteinen maksan tai munuaisten vajaatoiminta. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Maksan toiminta Lamisil tabletteja ei suositella käytettäväksi potilaille, joilla on krooninen tai aktiivinen maksasairaus. Maksan toiminta tulee arvioida ennen hoidon aloittamista. Hepatotoksisuutta saattaa ilmetä potilailla, joilla on ollut aiemmin maksasairaus, mutta myös potilailla, joilla ei ole ollut maksasairautta. Hyvin harvinaisia tapauksia vaikeasta maksan vajaatoiminnasta (joista jotkut johtivat kuolemaan tai maksansiirtoon) on raportoitu potilailla, jotka saivat Lamisil -tablettihoitoa. Suurimmassa osassa ilmoitetuista maksan vajaatoimintatapauksista potilailla oli vakavia perussairauksia ja syy-yhteys Lamisil tablettien käyttöön jäi epäselväksi. Potilaita on neuvottava välittömästi ilmoittamaan, jos heillä ilmenee jokin seuraavista oireista: selittämätön jatkuva pahoinvointi, ruokahaluttomuus, väsymys, oksentelu, oikeanpuoleinen ylävatsakipu tai keltaisuus, tumma virtsa tai vaaleat ulosteet. Potilaiden, joilla näitä oireita ilmenee, tulee lopettaa suun kautta otettavan terbinafiinin käyttö ja potilaan maksan toiminta täytyy arvioida välittömästi. Vaikutukset ihoon Vakavia ihoreaktioita (esim. Stevens-Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekroosi) on raportoitu hyvin harvoin potilailla, jotka saivat Lamisil tablettihoitoa. Jos potilaalla esiintyy pahenevaa ihottumaa, on Lamisil tabletti hoito lopetattava. Vaikutukset verenkuvaan Hyvin harvinaisia tapauksia verenkuvan muutoksista (neutropenia, agranulosytoosi, trombosytopenia, pansytopenia) on raportoitu potilailla, jotka saivat Lamisil -tablettihoitoa. Kaikkien Lamisil tablettihoitoa saavilla potilailla ilmenevien verenkuvan muutosten syyt on tutkittava ja lääkityksen muuttamista on harkittava, mukaan lukien Lamisil tablettihoidon keskeyttäminen.

3 Novartis Finland Oy 3(8) Munuaisten toiminta Lamisil -tablettien käyttöä ei ole tutkittu riittävästi potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 50 ml/min tai seerumin kreatiniini yli 300 µmol/l), minkä vuoksi käyttöä ei suositella (ks. kohta 5.2). Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa In vitro ja in vivo -tutkimukset ovat osoittaneet, että terbinafiini inhiboi CYP2D6-aineenvaihduntaa. Potilaita, jotka saavat samanaikaista hoitoa pääasiallisesti tämän entsyymin välityksellä metaboloituvilla lääkkeillä, kuten trisyklisillä masennuslääkkeillä, beetasalpaajilla, selektiivisillä serotoniinin takaisinoton estäjillä, 1A, 1B ja 1C-ryhmään kuuluvilla rytmihäiriölääkkeillä ja tyypin B MAO-estäjillä, tulisi tämän vuoksi seurata, jos samanaikaisesti annetun lääkkeen terapeuttinen ikkuna on pieni (ks. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset). Muuta Lamisil 125 mg tabletti sisältää laktoosia (21 mg/tabletti). Potilaiden, joilla on perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisten laktaasin puutos tai glukoosi-galaktoosi imeytymishäiriö, ei tule käyttää Lamisil 125 mg tabletteja. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Muiden lääkeaineiden vaikutus terbinafiiniin Sytokromi P450- järjestelmää indusoivat lääkeaineet saattavat suurentaa terbinafiinin puhdistumaa ja järjestelmää estävät lääkeaineet saattavat hidastaa puhdistumaa. Mikäli tällaisten lääkeaineiden samanaikainen käyttö on välttämätöntä, tulee Lamisil tablettien annostusta muuttaa sen mukaisesti. Lääkeaineet, jotka voivat voimistaa terbinafiinin vaikutusta tai suurentaa sen pitoisuutta plasmassa Simetidiini pienensi terbinafiinin puhdistumaa 33 %. Lääkeaineet, jotka voivat heikentää terbinafiinin vaikutusta tai pienentää sen pitoisuutta plasmassa Rifampisiini suurensi terbinafiinin puhdistumaa 100 %. Terbinafiinin vaikutus muihin lääkeaineisiin In vitro -tutkimusten ja terveillä vapaaehtoisilla tehtyjen tutkimusten perusteella terbinafiinin vaikutus useimpien sytokromi-p450-järjestelmän kautta metaboloituvien lääkkeiden (esim. terfenadiini, triatsolaami, tolbutamidi tai oraaliset ehkäisyvalmisteet) puhdistumaan suurentavasti tai pienentävästi on merkityksetön. Poikkeuksena on CYP2D6- järjestelmän kautta metaboloituvat lääkeaineet (ks. alla). Terbinafiini ei vaikuta antipyriinin tai digoksiinin puhdistumaan. Muutamalla potilaalla, jotka ovat käyttäneet Lamisil tabletteja ja suun kautta otettavia ehkäisyvalmisteita samanaikaisesti, on raportoitu kuukautiskierron häiriöitä. Näiden häiriöiden esiintyvyys on kuitenkin samaa luokkaa kuin pelkästään suun kautta otettavia ehkäisyvalmisteita käyttävillä potilailla. Terbinafiini voi voimistaa seuraavien lääkeaineiden vaikutusta tai suurentaa niiden pitoisuutta plasmassa Kofeiini Terbinafiini pienentää laskimoon annetun kofeiinin puhdistumaa 19 %. Lääkeaineet, jotka metaboloituvat pääsääntöisesti CYP2D6-järjestelmän kautta In vitro ja in vivo -tutkimukset ovat osoittaneet, että terbinafiini estää CYP2D6- järjestelmän kautta tapahtuvaa metaboliaa. Tällä löydöksellä voi olla kliinistä merkitystä ko. entsyymin välityksellä pääasiallisesti metaboloituvien lääkkeiden käytön kannalta, esim. trisykliset masennuslääkkeet,

4 Novartis Finland Oy 4(8) beetasalpaajat, selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI), 1A, 1B ja 1C ryhmän rytmihäiriölääkkeet ja tyypin B MAOn estäjät, erityisesti mikäli näiden lääkkeiden terapeuttinen leveys on pieni. Terbinafiini pienensi desipramiinin puhdistumaa 82 %. Terbinafiini voi heikentää seuraavien lääkeaineiden vaikutusta tai pienentää niiden pitoisuutta plasmassa Terbinafiini suurensi siklosporiinin puhdistumaa 15 %. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus Eläimillä tehdyt sikiötoksisuus- ja fertiliteettitutkimukset eivät ole antaneet viitteitä haittavaikutuksista. Koska kliiniset kokemukset Lamisilin käytöstä raskauden aikana ovat hyvin vähäiset, Lamisil tabletteja ei pitäisi käyttää raskauden aikana elleivät mahdolliset hyödyt ole selvästi suuremmat kuin mahdolliset haitat. Imetys Suun kautta otettavaa tai paikallista Lamisilia ei tule käyttää imetyksen aikana, koska terbinafiini kulkeutuu äidin maitoon. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia Lamisil tablettien vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Potilaiden, joilla ilmenee haittavaikutuksena huimausta, on vältettävä ajamista ja koneiden käyttämistä. 4.8 Haittavaikutukset Lamisil tabletit ovat yleisesti hyvin siedetty lääke, sen aiheuttamat haittavaikutukset ovat yleensä lieviä ja ohimeneviä. Seuraavia haittavaikutuksia on havaittu kliinisissä tutkimuksissa tai rekisteröinnin jälkeisessä käytössä. Haittavaikutukset on taulukossa 1 lueteltu otsikoiden alla esiintymistiheyden mukaan, yleisin ensimmäisenä, käyttäen seuraavaa järjestystä: hyvin yleinen ( > 1/10), yleinen ( > 1/100, < 1/10), melko harvinainen ( > 1/1000, < 1/100), harvinainen (>1/10 000, < /1/1000), hyvin harvinainen ( < 1/10 000) mukaan lukien yksittäiset raportit. Taulukko 1 Veri ja imukudos Immuunijärjestelmä Hermosto Yleinen Melko harvinainen Ruoansulatuselimistö Hyvin yleinen Neutropenia, agranulosytoosi, trombosytopenia, pansytopenia Anafylaksian kaltaiset reaktiot (mukaan lukien angioedeema), kutaaninen ja systeeminen lupus erytematosus Päänsärky Makuaistin häiriintyminen, mukaan lukien makuaistin menettäminen. Makuaisti yleensä palautuu muutamien viikkojen kuluessa lääkityksen lopettamisesta. Yksittäisiä tapauksia pitkittyneen makuaistin häiriintymisestä on raportoitu. Joissakin hyvin harvoissa tapauksissa ravinnon saannin vähenemisen todettiin johtaneen merkittävään painon pudotukseen. Huimaus, parestesia ja hypoestesia Ruoansulatuskanavan oireet (täysinäisyyden tunne,

5 Novartis Finland Oy 5(8) Maksa- ja sappi Harvinainen Iho ja ihonalainen kudos Hyvin yleinen Luusto, lihakset ja sidekudos Hyvin yleinen Yleisoireet ruokahaluttomuus, dyspepsia, pahoinvointi, lievä vatsakipu, ripuli) Maksan ja sappiteiden toimintahäiriöt (pääasiallisesti kolestaattinen), mukaan lukien erittäin harvinaisia tapauksia vakavasta maksan vajaatoiminnasta (jotkut olivat fataaleja tai vaativat maksan siirron). Suurimmassa osassa maksan vajaatoimintatapauksissa potilailla oli vakavia perussairauksia ja haittatapahtuman syy-yhteys Lamisil -tablettien käyttöön jäi epäselväksi. Ihottuma, nokkosihottuma Vakavat ihoreaktiot (esim. Stevens-Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi, laajalle levinnyt, akuutti eksantemaattinen pustuloosi) Psoriaasinkaltaisten oireiden puhkeaminen tai psoriaasin paheneminen. Hiusten lähtöä on raportoitu, vaikka syy-yhteyttä ei ole vahvistettu. Tuki- ja liikuntaelimistön oireet (nivelsärky, lihassärky). Väsymys 4.9 Yliannostus Terbinafiinin likimääräinen LD 50 -arvo on sekä hiirillä että rotilla yli 4 g/kg. Muutamia yliannostustapauksia (ad 5 g) on kuvattu, jolloin potilaalle on aiheutunut päänsärkyä, pahoinvointia, epigastrista kipua ja huimausta. Yliannostuksen hoidoksi suositetaan lääkkeen poistamista elimistöstä ensisijaisesti antamalla lääkehiiltä. Tarvittaessa annetaan oireenmukaista tukihoitoa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemisesti käytettävät sienitautilääkkeet, ATC-koodi D01BA02. Terbinafiini on allyyliamiini, jolla on laajakirjoinen vaikutus ihon ja kynsien sienipatogeeneihin, mukaan lukien dermatofyytit, kuten Trichophyton (esim. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum (esim. M. canis), Epidermophyton floccosum, Candidalajien hiivat (esim. C. albicans) ja Pityrosporum. Pieninäkin pitoisuuksina terbinafiinilla on fungisidinen teho dermatofyytteihin, homesieniin ja eräisiin dimorfisiin sieniin. Vaikutus hiivasieniin on joko fungisidinen tai fungistaattinen riippuen lajista. Terbinafiini estää spesifisesti sienen sterolibiosynteesin varhaisessa vaiheessa. Tämä johtaa ergosterolin puutteeseen ja skvaleenin intrasellulaariseen kerääntymiseen, mikä johtaa sienisolun kuolemaan. Terbinafiinin vaikutus perustuu sienen solukalvossa olevan entsyymin, skvaleeniepoksidaasin, estämiseen. Skvaleeniepoksidaasi ei ole kytkeytynyt sytokromi-p450- järjestelmään. Suun kautta annettuna lääke kerääntyy ihoon, hiuksiin ja kynsiin pitoisuuksina, joilla on fungisidinen vaikutus.

6 Novartis Finland Oy 6(8) 5.2 Farmakokinetiikka Suun kautta annosteltu terbinafiini imeytyy hyvin ( 70 %). Ensikierron metabolian vuoksi terbinafiinin absoluuttinen hyötyosuus Lamisil tableteista on noin 50 %. Terbinafiinin 250 mg:n kerta-annos johtaa keskiarvona 1,3 µg/ml:n huippupitoisuuteen plasmassa 1,5 tuntia antamisen jälkeen. Vakaassa tilassa terbinafiinin huippupitoisuus oli keskimäärin noin 25 % korkeampi ja plasman AUC (systeeminen altistus) suureni 2,3 -kertaiseksi verrattuna yksittäiseen annokseen. AUC:n suurenemisen pohjalta voidaan efektiiviseksi puoliintumisajaksi laskea noin 30 tuntia. Ruoka saattaa hieman vaikuttaa terbinafiinin hyötyosuuteen (AUC suureni alle 20 %), mutta vaikutus ei ole kliinisesti merkittävä eikä vaadi muutoksia annostukseen. Terbinafiini sitoutuu hyvin runsaasti plasman proteiineihin (99 %). Se leviää nopeasti ihon läpi ja väkevöityy lipofiiliseen sarveiskerrokseen. Terbinafiini erittyy myös taliin ja saavuttaa siten suuria pitoisuuksia karvapusseissa, hiuksissa ja runsaasti talirauhasia sisältävässä ihossa. On myös olemassa todisteita siitä, että terbinafiini kulkeutuu kynsilevyyn muutamassa viikossa hoidon aloittamisen jälkeen. Terbinafiini metaboloituu nopeasti ja laajalti ainakin seitsemän CYP-isoentsyymin välityksellä. Siihen vaikuttavat eniten CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 ja CYP2C19. Biotransformaation tuloksena syntyy metaboliitteja, joilla ei ole antimykoottista aktiivisuutta ja jotka erittyvät pääasiallisesti virtsaan. Ikään liittyviä kliinisesti merkittäviä muutoksia terbinafiinin vakaan tilan plasmapitoisuuksissa ei ole havaittu. Farmakokineettiset kerta-annostutkimukset potilaille, joilla oli ennestään munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 50 ml/min) tai maksasairaus, ovat osoittaneet, että Lamisil -tablettien puhdistuma saattaa pienentyä noin 50 %:lla. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Rotilla ja koirilla tehdyissä pitkäaikaistutkimuksissa (ad 1 vuosi) ei todettu merkittäviä toksisia vaikutuksia peroraalisilla annoksilla ad 100 mg/kg/vrk. Suurilla peroraalisilla annoksilla potentiaalisia kohde-elimiä ovat maksa ja mahdollisesti myös munuaiset. Hiirillä tehdyssä 2-vuotisessa karsinogeenisuustutkimuksessa ei todettu kasvaimia eikä muitakaan hoitoon liittyviä poikkeavia löydöksiä peroraalisilla annoksilla ad 130 (koiraat) ja ad 156 (naaraat) mg/kg/vrk. Rotilla tehdyssä 2-vuotisessa karsinogeenisuustutkimuksessa todettiin suurimmalla peroraalisella annostasolla 69 mg/kg/vrk koiraiden maksatuumori-insidenssin suurenemista. Muutosten, jotka saattavat liittyä peroksisomien proliferaatioon, on osoitettu olevan lajispesifisiä, koska niitä ei havaittu hiirillä tehdyssä karsinogeenisuustutkimuksessa eikä muissa hiirillä, koirilla tai apinoilla tehdyissä tutkimuksissa. Apinoilla tehdyissä tutkimuksissa, joissa käytettiin suuria annoksia, todettiin retinan refraktiohäiriöitä suurimpia annoksia käytettäessä (ei-toksinen vaikutustaso 50 mg/kg). Näitä häiriöitä ilmeni erään terbinafiinin metaboliitin esiintyessä silmäkudoksessa ja ne katosivat, kun lääkkeen anto lopetettiin. Häiriöihin ei liittynyt histologisia muutoksia. Nuorilla rotilla tehdyssä 8 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa, jossa lääke annettiin suun kautta, saatiin ei-toksiseksi vaikutustasoksi (non-toxic-effect level, NTEL) noin 100 mg/kg/vrk ainoan löydöksen ollessa maksan lievästi noussut paino. Sukukypsyyttä saavuttamattomilla koirilla taas havaittiin annoksella 100 mg/kg/vrk (AUC uroksilla noin 13-kertainen ja nartuilla noin 6-kertainen verrattuna lapsiin) keskushermoston häiriöitä, mukaan lukien yksittäisillä eläimillä havaitut kouristukset. Samanlaisia löydöksiä on havaittu myös suurilla systeemisillä altistuksilla, kun terbinafiini annosteltiin täysikasvuisille rotille ja apinoille laskimoon. In vitro ja in vivo tehdyt, genotoksisuutta selvittävät standardikokeet eivät antaneet viitteitä mutageenisuudesta tai klastogeenisuudesta.

7 Novartis Finland Oy 7(8) Haittavaikutuksia fertiliteettiin tai muihin lisääntymisparametreihin ei todettu rotilla tai kaniineilla tehdyissä tutkimuksissa. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet 125 mg tabletti: Magnesiumstearaatti, hypromelloosi, mikrokiteinen selluloosa, laktoosimonohydraatti, natriumtärkkelysglykolaatti A. 250 mg tabletti: Magnesiumstearaatti, vedetön kolloidinen piidioksidi, hypromelloosi, mikrokiteinen selluloosa, natriumtärkkelysglykolaatti A. 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 5 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytä alle 25 o C:ssa. Suojattava valolta. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko 125 mg tabletti: PVC/alumiini-läpipainopakkaus. 14 tabl. 250 mg tabletti: PVC/alumiini-läpipainopakkaus. 14 ja 28 tabl. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Novartis Finland Oy, Metsänneidonkuja 10, ESPOO 8. MYYNTILUVAN NUMERO 125 mg tabletti: mg tabletti: MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ / TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

8 Novartis Finland Oy 8(8) Tuote