VALMISTEYHTEENVETO. Terbinafiinille herkkien dermatofyyttien aiheuttama onykomykoosi (kynnen silsasieni-infektio).

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Terbinafin Pfizer 125 mg tabletti Terbinafin Pfizer 250 mg tabletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 125 mg terbinafiinia, joka vastaa 140, 625 mg terbinafiinihydrokloridia. Yksi tabletti sisältää 250 mg terbinafiinia, joka vastaa 281,25 mg terbinafiinihydrokloridia. Täydellinen apuaineluettelo, ks.kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti Valkoinen tai lähes valkoinen, pyöreä, päällystämätön, kupera tabletti, jakotabletti, jossa viistotut reunat, toisella puolella tunnus D ja toisella puolella tunnus 56. Valkoinen tai lähes valkoinen, pyöreä, päällystämätön, kupera tabletti, jakotabletti, jossa viistotut reunat, toisella puolella tunnus D ja toisella puolella tunnus 74. Tabletti voidaan puolittaa. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Ihon sieni-infektiot. Vartalosilsan, nivustaipeen silsan ja jalkasilsan (tinea corporis, tinea cruris ja tinea pedis) hoitoon tapauksissa, joissa peroraalinen hoito yleensä katsotaan tarkoituksenmukaiseksi infektion sijainnin, vaikeusasteen tai laajuuden takia. Terbinafiinille herkkien dermatofyyttien aiheuttama onykomykoosi (kynnen silsasieni-infektio). Mikrobilääkehoidon toteutuksessa on huomioitava lääkehoidon tarkoituksenmukaista käyttöä koskevat viralliset/paikalliset ohjeet. 4.2 Annostus ja antotapa Aikuiset: 250 mg kerran päivässä. Hoidon kesto riippuu käyttöaiheesta ja infektion vakavuudesta. Ihon infektiot: Suositeltu hoidon kesto Oletettavat hoidon kestot ovat: Tinea pedis (varpaiden väleissä, jalkapohjassa/mokkasiinityyppinen): 2 6 viikkoa Tinea corporis: 2 4 viikkoa Tinea cruris: 2 4 viikkoa Onkomykoosi: Useimmilla potilailla onnistuneen hoidon kesto on 6-12 viikkoa. Useimmissa tapauksissa 6 viikon hoito on riittävä sormenkynsien onkomykoosissa. Useimmissa tapauksissa 12 viikon hoito on riittävä varpaankynsien onkomykoosissa. Eräät potilaat, joiden varpaankynnet kasvavat hitaasti, saattavat

2 tarvita pitempää hoitoa. Optimaalinen kliininen vaikutus nähdään muutamia kuukausia mykologisen paranemisen ja hoidon päättymisen jälkeen. Tämä vastaa sitä ajanjaksoa, joka tarvitaan terveen kynnen kasvuun. Käyttö vanhuksilla: Ei ole näyttöä siitä, että vanhemmat potilaat tarvitsisivat erilaista annostusta tai että heillä olisi erilaisia haittavaikutuksia kuin nuoremmilla potilailla. Määrättäessä tabletteja vanhuksille, on otettava huomioon maksan tai munuaisten vajaatoiminnan mahdollisuus (ks. osa 4.4). Munuaisten vajaatoiminta: Potilaille, joilla on munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinin puhdistuma alle 50 ml/min tai seerumin kreatiniini yli 300 micromol/l), annetaan puolet normaalista annoksesta. Maksan toiminnanhäiriö: Terbinafin Pfizer -tabletteja ei suositella potilaille, joilla on krooninen tai aktiivi maksasairaus. Riskejä arvioitaessa lääkkeen käytön edun ollessa riskejä suurempi on käytettävä pienennettyä annosta potilailla, joilla on maksan toiminnanhäiriö. Potilailla joilla on lievä tai vakava maksasairaus, terbinafiinin puhdistuma saattaa olla heikentynyt (ks. osa 5.2). Ks. myös osa 4.4 koskien potilaita, joilla on maksan toimintahäiriöitä. Annostus: Tabletti on nieltävä kokonaisena veden kanssa. Tabletti voidaan ottaa ruokailun yhteydessä tai ilman ruokaa. 4.3 Vasta-aiheet - -Yliherkkyys terbinafiinille tai jollekin apuaineista. - -Munuaisten vaikea vajaatoiminta (kreatiniinin puhdistuma alle 30 ml/min). - -Vaikea maksasairaus. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Terbinafiini-hoitoa ei ole tutkittu eikä suositella potilaille, joilla on krooninen tai aktiivi maksasairaus ks. myös kohta 4.2). Yhden annoksen farmakokineettisissä tutkimuksissa on maksasairaiden omaavilla potilailla terbinaafinin puhdistuman laskevan noin 50 %. Kun edut ovat suuremmat kuin riskit, hoito on aloitettava pienennetyllä annoksilla niillä potilailla, joilla on maksan toiminnanhäiriö. Kolestaasi- ja hepatiitti-tapauksia on raportoitu harvoin. Ne ilmenevät yleensä kahdeksan viikon sisällä hoidon aloittamisesta. Terbinafiini saattaa erittäin harvoin aiheuttaa maksan toimintahäiriön potilailla joilla on maksasairaus tai potilailla joilla ei ole aiempaa maksasairautta. Tämä saattaa johtaa maksansiirtoon tai kuolemaan (hepatotoksisuus). Potilaan transaminaasitasot suositellaan määrittelemään ennen hoidon aloittamista. Ne saattavat antaa tietoa akuutista tai olemassa olevasta maksasairaudesta. Jos potilaalla ilmenee seuraavia oireita: selittämätön, jatkuva pahoinvointi, anoreksia, väsymys, oksentelu, kipu oikealla ylävatsassa, keltaisuus, tummavirtsaisuus tai vaaleat ulosteet, terbinafiini-hoito tulee keskeyttää ja maksan toiminta määrittää välittömästi. Terbinafiinia tulee käyttää varoen psoriasispotilailla. Psoriasis voi pahentua terbinafiini-hoidon aikana. Terbinafiinia tulee käyttää varoen munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Potilaille, joilla on munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinin puhdistuma yli tai 30 ml mutta alle 50 ml/min tai seerumin kreatiniini yli 300 mikromol/l), annetaan puolet normaalista annoksesta. Peroraalista terbinafiinihoitoa saavilla saattaa harvoin ilmetä agranulosytoosia tai toksista epidermaalista nekrolyysiä. Potilaiden tulee siksi keskeyttää välittömästi hoito ja ottaa yhteyttä lääkäriin, jos seuraavia oireita ilmenee: korkea kuume, kurkkukipu tai muu tulehdustauti, kutinaa, disseminoituneita iho-oireita tai iho-oireita joihin liittyy limakalvo-oireita (ks. osa 4.8).

3 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Entsyymi-induktorit (kuten rifampisiini) saattavat suurentaa terbinafiinin puhdistumaa, kun taas sytokromi P450-metaboliaa estävät lääkeaineet (kuten simetidiini) saattavat pienentää sitä. Jos tällaisten lääkeaineiden samanaikainen käyttö terbinafiinin kanssa on välttämätöntä, terbinafiinin annostusta on tarvittaessa vastaavasti tarkistettava. In vitro-tutkimukset ovat osoittaneet, että terbinafiini inhiboi CYP2D6:n välityksellä tapahtuvaa metaboliaa. Tällä in vitro-löydöksellä saattaa olla kliinistä merkitystä pääasiallisesti tämän entsyymin välityksellä metaboloituvien lääkeaineiden, kuten trisyklisten masennuslääkkeiden, beetasalpaajien, selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien, rytmihäiriölääkkeiden (esim. flekainidi, propafenoni) ja tyypin B MAO-estäjien kohdalla. Näitä potilaita on seurattava huolella. In vitro-tutkimukset ovat osoittaneet, että terbinafiini metabolisoituu vähintään 7 CYP-isoentsyymin kanssa, pääasiassa isoentsyymien CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 ja CYP2C19 kanssa. Muut in-vitro-tutkimukset ja terveillä vapaaehtoisilla suoritetut tutkimukset ovat osoittaneet että sytokromi P450-metaboliaa estävät lääkeaineet (kuten syklosporiini, tolbutamidi, terfenadiini, tritsolami, oraaliset ehkäisylääkkeet) saattavat pienentää tai estää terbinafiinin puhdistumaa. Kuukautishäiriöitä (välivuotoa, kierron epäsäännöllisyyttä) on raportoitu terbinafiinin ja oraalisten ehkäisyvalmisteiden samanaikaisesta käytöstä. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus: Eläimillä tehdyt sikiötoksisuus- ja fertiliteettitutkimukset eivät ole antaneet viitteitä haittavaikutuksista. Koska kliiniset kokemukset terbinafiinista raskaana olevilla naisilla ovat hyvin vähäiset, ei terbinafiinia tule käyttää raskauden aikana, jos mahdollista. Imetys: Terbinafiini kulkeutuu äidinmaitoon. Terbinafiinia ei tule käyttää imetyksen aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Terbinafiini vaikuttaa vain vähän tai ei lainkaan kykyyn ajaa autoa tai käyttää koneita. 4.8 Haittavaikutukset Haittavaikutukset on lueteltu esiintymistaajuuden mukaan. Yleinen ( 1/100 - <1/10) Epätavallinen ( 1/ <1/100) Harvinainen ( 1/ <1/1 000) Erittäin harvinainen (< 1/10,000) ei tunneta (ei voida arvioida saatavilla olevan tiedon perusteella) Seuraavia haittavaikutuksia on havaittu: Tutkimukset: Yleinen: Maksaentsyymipitoisuuksien nousu (ks. osa 4.4). Veren ja imunestejärjestelmän häiriöt: Erittäin harvinainen: Agranulosytoosi, neutropenia, trombosytopenia. Hermojärjestelmän häiriöt: Yleinen: Päänsärky. Harvinainen: Huimaus, hypoestesia, parestesia. Erittäin harvinainen: vertigo.

4 Ruoansulatuskanavan häiriöt: Yleinen: Täysinäisyyden tunne, lievä vatsakipu, ripuli, dyspepsia, pahoinvointi. Epätavallinen: Ageusia tai dysgeusia (yli 65 vuoden ikä ja matala painoindeksi ovat riskitekijöitä). Yleensä paranee muutamassa viikossa tai kuukaudessa hoidon päättymisen jälkeen. Hyvin harvoin on raportoitu pitkittyneistä makuhäiriöistä, jotka joskus johtavat vähentyneeseen ruoan syöntiin ja huomattavaan painonlaskuun. Ihon ja ihonalaisen kerroksen häiriöt: Erittäin yleinen: Ihottuma, nokkosihottuma. Erittäin harvinainen: On raportoitu vakavista ihoreaktioista (esim. Stevens-Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi, fotosensitiivisyys, angioödeema). Jos ihottuma-alue kasvaa hoito on lopetettava. Psoriasis voi pahentua. Hiustenlähtö, joskaan syy-yhteyttä ei ole voitu osoittaa. Tuki-ja liikuntaelimistön ja sidekudosten häiriöt Erittäin yleinen: Artralgia ja myalgia. Nämä voivat ilmetä osana yliherkkyysreaktiota allergisten ihoreaktioiden yhteydessä. Metabolismin ja ravitsemuksen häiriöt: Yleinen: Anoreksia (ruokahalun menetys). Yleisoireet ja annostuspaikan häiriöt: Harvinainen: Väsymys, sairauden tunne. Immuunijärjestelmän häiriöt: Harvinainen: Allergisten reaktioiden ilmeneminen (kuten anafylaksia). Erittäin harvinainen: Kutaanisen tai systeemisen lupus erythematosuksen ilmeneminen tai paheneminen. Maksa- ja sappihäiriöt Harvinainen: Maksa- ja sappihäiriöitä, erityisesti kolestaasia ja harvinaisissa tapauksissa maksan vajaatoiminta, joka joissain tapauksissa johtaa maksasiirtoon tai kuolemaan (ks. osa 4.4). Lisääntymisjärjestelmä ja rintahäiriöt: Erittäin harvinainen: Kuukautiskierron häiriöt, välivuoto. Psykiatriset häiriöt: Erittäin harvinainen: Ahdistuneisuus, masennus. 4.9 Yliannostus Muutamia yliannostustapauksia (ad 5 g) on raportoitu. Oireet: päänsärky, pahoinvointi, epigastrinen kipu ja huimaus. Hoito: Yliannostuksen hoidoksi suositellaan lääkkeen poistamista elimistöstä ensisijaisesti antamalla lääkehiiltä. Tarvittaessa annetaan oireenmukaista hoitoa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Iholääkkeet: systeemisesti käytettävät sienitautilääkkeet. ATC-koodi: D01B A02

5 Terbinafiini on allyyliamiini, jolla on laajakirjoinen vaikutus ihon ja kynsien sienipatogeeneihin. Pieninäkin pitoisuuksina terbinafiinilla on fungisidinen vaikutus dermatofyytteihin, homesieniin ja eräisiin dimorfisiin sieniin. Vaikutus hiivoihin on joko fungisidinen tai fungistaattinen lajista riippuen. Vaikutustapa: Terbinafiini estää spesifisesti sienen sterolibiosynteesin varhaisessa vaiheessa. Tämä johtaa ergosterolin puutteeseen ja skvaleenin intrasellulaariseen kerääntymiseen, mikä johtaa sienisolun kuolemaan. Terbinafiinin vaikutus perustuu sienen solukalvossa olevan skvaleeniepoksidaasin inhibitioon. Skvaleeniepoksidaasientsyymi ei ole kytkeytynyt sytokromi-p450-järjestelmään. Terbinafiini ei vaikuta hormonien tai muiden lääkkeiden metaboliaan. Suun kautta annettuna lääke kerääntyy ihoon, hiuksiin ja kynsiin pitoisuuksina, joilla on fungisidinen vaikutus. Terbinafiinia on mitattavassa määrin elimistössä vielä vuorokauden kuluttua lääkekuurin päättymisestä. 5.2 Farmakokinetiikka Terbinafiinin 250 mg:n kerta-annos johtaa 0,97 mikrog/ml:n huippupitoisuuteen plasmassa 2 tunnin kuluessa lääkkeen ottamisesta. Imeytymisen puoliintumisaika on 0,8 tuntia ja jakautumisen puoliintumisaika on 4,6 tuntia. Terbinafiini sitoutuu runsaasti plasman proteiineihin (99 %). Se leviää nopeasti ihon läpi ja väkevöityy lipofiiliseen sarveiskerrokseen. Terbinafiini erittyy myös taliin ja siten sen pitoisuudet karvatupissa, hiuksissa ja runsaasti talirauhasia sisältävässä ihossa nousevat korkeiksi. On myös todisteita siitä, että terbinafiini kulkeutuu kynsiin muutaman ensimmäisen hoitoviikon aikana. Terbinafiini metaboloituu ja jakautuu nopeasti ainakin 7 CYP-isoentsyymin välityksellä, joista tärkeimmät ovat CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 ja CYP2C19. Biotransformaation tuloksena syntyy metaboliitteja, joilla ei ole antimykoottista aktiivisuutta ja jotka erittyvät pääasiassa virtsaan. Eliminaation puoliintumisaika on n. 17 tuntia. Kumuloitumisesta plasmaan ei ole näyttöä. Ikään liittyviä muutoksia terbinafiinin vakaan tilan plasmakonsentraatioissa ei ole havaittu, mutta eliminaatio saattaa olla hidastunut potilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta, mikä johtaa kohonneeseen terbinafiinin plasmapitoisuuteen. Biosaatavuus on noin 80 %, johon ruoka vaikuttaa väin vähäisessä määrin. Annoksen muuttamiseen ei siksi ole tarvetta. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Rotilla ja koirilla tehdyissä pitkäaikaistutkimuksissa (ad 1 vuosi) ei todettu merkittäviä toksisia vaikutuksia peroraalisilla n. 100 mg/kg vuorokausiannoksilla. Suuremmilla peroraalisilla annoksilla maksa ja mahdollisesti myös munuaiset olivat potentiaalisia kohde-elimiä. Hiirillä tehdyssä 2-vuotisessa karsinogeenisyystutkimuksessa ei todettu kasvaimia eikä muitakaan hoitoon liittyviä poikkeavia löydöksiä päiväannoksilla, jotka olivat maksimissaan 130 mg/kg (koiraat) ja 156 mg/kg (naaraat). Rotilla tehdyssä 2-vuotisessa karsinogeenisyystutkimuksessa todettiin suurimmalla annostasolla 69 mg/kg päivässä koiraiden maksatuumori-insidenssin suurenemista. Muutosten, jotka saattavat liittyä peroksisomien proliferaatioon, on osoitettu olevan lajispesifisiä, sillä niitä ei havaittu hiirillä tehdyssä karsinogeenisyystutkimuksessa eikä muissa hiirillä, koirilla tai apinoilla tehdyissä tutkimuksissa. Apinoilla tehdyissä tutkimuksissa, joissa käytettiin korkeita annostasoja, todettiin retinan refraktiohäiriöitä suurimmilla annoksilla (ei-toksinen vaikutustaso 50 mg/kg päivässä). Näitä häiriöitä

6 ilmeni terbinafiinimetaboliitin esiintyessä silmäkudoksessa ja ne katosivat hoidon päättymisen jälkeen. Häiriöihin ei liittynyt histologisia muutoksia. Genotoksisuutta selvittävät in vitro- ja in vivo-standardikokeet eivät antaneet viitteitä mutageenisuudesta tai klastogeenisuudesta. Haittavaikutuksia liittyen fertiliteettiin tai muihin lisääntymisparametreihin ei todettu rotilla ja kaneilla tehdyissä tutkimuksissa. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Mikrokiteinen selluloosa Natriumtärkkelysglykolaatti (tyyppi A) Vedetön kolloidinen piidioksidi Hypromelloosi Magnesiumstearaatti 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 6.4 Erityiset varotoimet säilytykselle Säilytettävä alkuperäispakkauksessa Herkkä valolle. 6.5 Pakkaukset ja valmisteen kuvaus PVC/PVDC/alumiini-läpipainopakkaus Pakkauskoot: 125 mg: 7, 8, 12, 14, 28, 42 ja 56 tablettia. 250 mg: 7, 8, 14, 28, 30, 42, 56 ja 98 tablettia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet ja hävittäminen Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Pfizer Oy Tietokuja Helsinki 8. MYYNTILUVAN NUMERO 125 mg: MTnr mg: MTnr 23667

7 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ