VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. Lamisil 125 mg tabletti Lamisil 250 mg tabletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Transkriptio

1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Lamisil 125 mg tabletti Lamisil 250 mg tabletti VALMISTEYHTEENVETO 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 tabletti sisältää terbinafiinihydrokloridia määrän, joka vastaa 125 mg:aa terbinafiinia. 1 tabletti sisältää terbinafiinihydrokloridia määrän, joka vastaa 250 mg:aa terbinafiinia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti. Valmisteen kuvaus 125 mg: Valkoinen tai keltaiseen vivahtava, pyöreä tabletti, jossa jakouurre ja tunnus LP tabletin toisella puolella. Tabletin läpimitta on 9 mm ja paino 210 mg. 250 mg: Valkoinen tai keltaiseen vivahtava, pyöreä tabletti, jossa on jakouurre ja tunnus LAMISIL 250 tabletin toisella puolella. Tabletin läpimitta on 11 mm ja paino 390 mg. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Dermatofyyttien aiheuttama onykomykoosi (kynnen silsasieni-infektio). Ihon sieni-infektiot. Vartalosilsan, nivustaipeen silsan ja jalkasilsan (tinea corporis, tinea cruris ja tinea pedis) hoitoon tapauksissa, joissa peroraalinen hoito yleensä katsotaan tarkoituksenmukaiseksi infektion sijainnin, vaikeusasteen tai laajuuden takia. Huom! Suun kautta annettava Lamisil ei tehoa pityriasis versicoloriin. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Hoidon kesto riippuu indikaatiosta ja infektion vaikeusasteesta. Aikuiset 250 mg kerran vuorokaudessa. Ihoinfektiot Suositetut hoitoajat: Tinea pedis (varpaiden välissä, jalkapohja/mokkasiinityyppinen): 2-6 viikkoa Tinea corporis, cruris: 2-4 viikkoa Infektion oireiden täydellinen häviäminen saattaa tapahtua vasta useita viikkoja mykologisen paranemisen jälkeen. Onykomykoosi Useimmilla potilailla onnistuneen hoidon kesto on 6-12 viikkoa. Sormen kynnen onykomykoosi

2 Useimmissa tapauksissa 6 viikon hoito on riittävä sormen kynnen onykomykoosissa. Varpaan kynnen onykomykoosi Useimmissa tapauksissa 12 viikon hoito on riittävä varpaan kynnen onykomykoosissa. Eräät potilaat, joiden kynnet kasvavat huonosti, saattavat tarvita pitempää hoitoa. Kynsien sieniinfektioissa optimaalinen kliininen vaikutus nähdään muutamia kuukausia mykologisen paranemisen ja hoidon lopettamisen jälkeen. Tämä vastaa sitä ajanjaksoa, joka tarvitaan terveen kynnen kasvuun. Erityisryhmät Maksan vajaatoiminta Lamisil -tabletteja ei suositella potilaille, joilla on krooninen tai aktiivinen maksasairaus (ks. kohta 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Munuaisten vajaatoiminta Lamisil -tablettien käyttöä munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tutkittu riittävästi, minkä vuoksi käyttöä ei suositella tässä potilasryhmässä (ks. kohta 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja 5.2 Farmakokinetiikka). Vanhukset Ei ole näyttöä siitä, että vanhemmat potilaat tarvitsisivat erilaisia annoksia tai että heillä olisi erilaisia haittavaikutuksia kuin nuoremmilla potilailla. Määrättäessä Lamisil -tabletteja vanhuksille on otettava huomioon mahdollisuus, että maksan tai munuaisten toiminta on heikentynyt (ks. kohta 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Lapset Kokemukset lapsilla suun kautta annettavasta Lamisilista ovat vähäiset, eikä sen käyttöä vielä suositeta. Antotapa Jakouurteelliset tabletit otetaan suun kautta veden kera. Ne on mieluiten otettava samaan aikaan joka päivä, ja ne voidaan ottaa joko tyhjään vatsaan tai ruokailun jälkeen. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille. Vaikea-asteinen maksan tai munuaisten vajaatoiminta. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Maksan toiminta Lamisil tabletteja ei suositella käytettäväksi potilaille, joilla on krooninen tai aktiivinen maksasairaus. Maksan toimintakokeet tulee tehdä ennen hoidon aloittamista, sillä hepatotoksisuutta saattaa ilmetä potilailla, joilla on ollut aiemmin maksasairaus, mutta myös potilailla, joilla ei ole ollut maksasairautta. Maksan toimintaa tulee siksi seurata määräajoin laboratoriokokeilla (4-6 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen). Hoito tulee keskeyttää välittömästi, jos kokeissa ilmenee maksa-arvojen kohoamista. Hyvin harvinaisia tapauksia vaikeasta maksan vajaatoiminnasta (joista jotkut johtivat kuolemaan tai maksansiirtoon) on raportoitu potilailla, jotka saivat Lamisil -tablettihoitoa. Suurimmassa osassa ilmoitetuista maksan vajaatoimintatapauksista potilailla oli vakavia perussairauksia ja syy-yhteys Lamisil tablettien käyttöön jäi epäselväksi (ks. kohta 4.8 Haittavaikutukset). Potilaita on neuvottava välittömästi ilmoittamaan, jos heillä ilmenee jokin seuraavista oireista: selittämätön jatkuva pahoinvointi, ruokahaluttomuus, väsymys, oksentelu, oikeanpuoleinen ylävatsakipu tai keltaisuus, tumma virtsa tai vaaleat ulosteet. Potilaiden, joilla näitä oireita ilmenee, tulee lopettaa suun kautta otettavan terbinafiinin käyttö ja potilaan maksan toiminta täytyy arvioida välittömästi.

3 Vaikutukset ihoon Vakavia ihoreaktioita (esim. Stevens-Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekroosi ja DRESS, eli lääkeaineihottuma, jonka yhteydessä ilmenee eosinofiliaa ja systeemisiä oireita) on raportoitu hyvin harvoin potilailla, jotka saivat Lamisil tablettihoitoa. Jos potilaalla esiintyy pahenevaa ihottumaa, on Lamisil tabletti hoito lopetattava. Lamisil-tabletteja tulee käyttää varoen potilailla, joiden on aiemmin todettu sairastavan psoriaasia tai lupus erytematosusta sillä hyvin harvinaisia psoriaasi- ja lupus erytematosus-tapauksia tai näiden pahenemisia on raportoitu. Vaikutukset verenkuvaan Hyvin harvinaisia tapauksia verenkuvan muutoksista (neutropenia, agranulosytoosi, trombosytopenia, pansytopenia) on raportoitu potilailla, jotka saivat Lamisil -tablettihoitoa. Kaikkien Lamisil tablettihoitoa saavilla potilailla ilmenevien verenkuvan muutosten syyt on tutkittava ja lääkityksen muuttamista on harkittava, mukaan lukien Lamisil tablettihoidon keskeyttäminen. Munuaisten toiminta Lamisil -tablettien käyttöä ei ole tutkittu riittävästi potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 50 ml/min tai seerumin kreatiniini yli 300 µmol/l), minkä vuoksi käyttöä ei suositella (ks. kohta 5.2 Farmakokinetiikka). Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa In vitro ja in vivo -tutkimukset ovat osoittaneet, että terbinafiini inhiboi CYP2D6-aineenvaihduntaa. Potilaita, jotka saavat samanaikaista hoitoa pääasiallisesti tämän entsyymin välityksellä metaboloituvilla lääkkeillä, kuten trisyklisillä masennuslääkkeillä, beetasalpaajilla, selektiivisillä serotoniinin takaisinoton estäjillä, 1A, 1B ja 1C-ryhmään kuuluvilla rytmihäiriölääkkeillä ja tyypin B MAO-estäjillä, tulisi tämän vuoksi seurata, jos samanaikaisesti annetun lääkkeen terapeuttinen ikkuna on pieni (ks. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset). Muuta Lamisil 125 mg tabletti sisältää laktoosia (21 mg/tabletti). Potilaiden, joilla on perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisten laktaasin puutos tai glukoosi-galaktoosi imeytymishäiriö, ei tule käyttää Lamisil 125 mg tabletteja. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Muiden lääkeaineiden vaikutus terbinafiiniin Sytokromi P450- järjestelmää indusoivat lääkeaineet saattavat suurentaa terbinafiinin puhdistumaa ja järjestelmää estävät lääkeaineet saattavat hidastaa puhdistumaa. Mikäli tällaisten lääkeaineiden samanaikainen käyttö on välttämätöntä, tulee Lamisil tablettien annostusta muuttaa sen mukaisesti. Lääkeaineet, jotka voivat voimistaa terbinafiinin vaikutusta tai suurentaa sen pitoisuutta plasmassa Simetidiini pienensi terbinafiinin puhdistumaa 33 %. Flukonatsoli lisäsi terfinafiinin Cmax arvoa 52 %:lla ja AUC arvoa 69 %:lla sekä CYP2C9 että CYP3A4 entsyymin inhibition johdosta. Samankaltainen altistumisen lisääntyminen voi tapahtua, kun muita sekä CYP2C9 että CYP3A4 entsyymejä estäviä lääkkeitä, kuten ketokonatsolia ja amiodaronia, annostellaan yhdessä terbinafiinin kanssa. Lääkeaineet, jotka voivat heikentää terbinafiinin vaikutusta tai pienentää sen pitoisuutta plasmassa Rifampisiini suurensi terbinafiinin puhdistumaa 100 %. Terbinafiini voi voimistaa seuraavien lääkeaineiden vaikutusta tai suurentaa niiden pitoisuutta plasmassa

4 Lääkeaineet, jotka metaboloituvat pääsääntöisesti CYP2D6-järjestelmän kautta In vitro ja in vivo -tutkimukset ovat osoittaneet, että terbinafiini estää CYP2D6- järjestelmän kautta tapahtuvaa metaboliaa. Tällä löydöksellä voi olla kliinistä merkitystä ko. entsyymin välityksellä pääasiallisesti metaboloituvien lääkkeiden käytön kannalta, esim. trisykliset masennuslääkkeet, beetasalpaajat, selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI), 1A, 1B ja 1C ryhmän rytmihäiriölääkkeet ja tyypin B MAOn estäjät, erityisesti mikäli näiden lääkkeiden terapeuttinen leveys on pieni (ks. kohta 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Terbinafiini pienensi desipramiinin puhdistumaa 82 %. Tutkimuksissa terveillä vapaaehtoisilla, jotka luokitellaan nopeiksi metaboloijiksi dekstrometorfaanille (antitussiivinen lääke ja CYP2D6 koetin substraatti), terbinafiini lisäsi dekstrometorfaanin/dekstrorfaanin metabolista suhdetta virtsassa keskimäärin kertaiseksi. Näin ollen terbinafiini voi tehdä nopeista CYP2D6 metaboloijista hitaita metaboloijia. Kofeiini Terbinafiini pienentää laskimoon annetun kofeiinin puhdistumaa 19 %. Tietoa muista lääkkeistä, joilla ei ole yhteisvaikutuksia terbinafiinin kanssa tai ne ovat vähäisiä In vitro -tutkimusten ja terveillä vapaaehtoisilla tehtyjen tutkimusten perusteella terbinafiinin vaikutus useimpien sytokromi-p450-järjestelmän kautta metaboloituvien lääkkeiden (esim. terfenadiini, triatsolaami, tolbutamidi tai oraaliset ehkäisyvalmisteet) puhdistumaan suurentavasti tai pienentävästi on merkityksetön. Poikkeuksena on CYP2D6- järjestelmän kautta metaboloituvat lääkeaineet (ks. alla). Terbinafiini ei vaikuta antipyriinin tai digoksiinin puhdistumaan. Terbinafiinilla ei ollut vaikutusta flukonatsolin farmakokinetiikkaan. Terbinafiinin ja mahdollisten lisälääkkeiden kotrimoksatsolin (trimetopriimin ja sulfametoksatsolin yhdistelmä), tsidovudiinin tai teofylliinin välillä ei ollut kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia. Joitakin kuukautiskierron häiriötapauksia on raportoitu potilailla, jotka ovat käyttäneet Lamisiltabletteja ja suun kautta otettavia ehkäisyvalmisteita samanaikaisesti. Näiden häiriöiden esiintyvyys on kuitenkin samaa luokkaa kuin pelkästään suun kautta otettavia ehkäisyvalmisteita käyttävillä potilailla. Terbinafiini voi heikentää seuraavien lääkeaineiden vaikutusta tai pienentää niiden pitoisuutta plasmassa Terbinafiini suurensi siklosporiinin puhdistumaa 15 %. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi Joitakin kuukautiskierron häiriötapauksia on raportoitu potilailla, jotka ovat käyttäneet Lamisiltabletteja ja suun kautta otettavia ehkäisyvalmisteita samanaikaisesti. Näiden häiriöiden esiintyvyys on kuitenkin samaa luokkaa kuin pelkästään suun kautta otettavia ehkäisyvalmisteita käyttävillä potilailla. Raskaus Eläimillä tehdyt sikiötoksisuustutkimukset eivät ole antaneet viitteitä terbinafiinin aiheuttamista haittavaikutuksista. Koska dokumentoidut kliiniset kokemukset Lamisilin käytöstä raskauden aikana ovat hyvin vähäiset, Lamisil tabletteja ei pitäisi käyttää raskauden aikana elleivät mahdolliset hyödyt ole selvästi suuremmat kuin mahdolliset haitat. Imetys Suun kautta otettavaa tai paikallista Lamisilia ei tule käyttää imetyksen aikana, koska terbinafiini kulkeutuu äidin maitoon.

5 Fertiliteetti Koe-eläimillä suoritetut sikiötoksisuus- ja hedelmällisyyskokeet eivät viittaa haittavaikutusten esiintymiseen. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia Lamisil tablettien vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Potilaiden, joilla ilmenee haittavaikutuksena huimausta, on vältettävä ajamista ja koneiden käyttämistä. 4.8 Haittavaikutukset Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen ilmenneet haittavaikutukset on lueteltu MeDRAn elinjärjestelmäluokituksen mukaan. Kussakin elinjärjestelmäluokassa haittavaikutukset on listattu esiintymistiheyden perusteella, yleisin ensimmäisenä. Kussakin esiintymistiheysluokassa haittavaikutukset on listattu vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Esiintymistiheysjako perustuu seuraavaan järjestykseen (CIOMS III): hyvin yleinen (> 1/10), yleinen (> 1/100, < 1/10), melko harvinainen (> 1/1000, < 1/100), harvinainen (>1/10 000, < /1/1000), hyvin harvinainen ( < 1/10 000); tuntematon (saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Taulukko 1 Veri ja imukudos Hyvin harvinainen Immuunijärjestelmä Hyvin harvinainen Anemia Neutropenia, agranulosytoosi, trombosytopenia, pansytopenia Anafylaksian kaltaiset reaktiot, angioedeema, kutaaninen ja systeeminen lupus erytematosus Anafylaktinen reaktio, seerumitautia muistuttava reaktio Aineenvaihdunta ja ravitsemus Ruokahaluttomuus Psyykkiset häiriöt Yleinen Masennus Ahdistuneisuus Hermosto Päänsärky Yleinen Makuhäirö*, mukaan lukien makuaistin menettäminen.*, huimaus Parestesia ja hypoestesia Hajuaistin heikentyminen tai menettäminen Verenkiertoelimistö Vaskuliitti Silmät Yleinen Näköhäiriöt Näön hämärtyminen, heikentynyt näön tarkkuus Kuulo ja tasapainoelin Tinnitus Kuulon heikkeneminen, huonokuuloisuus Ruoansulatuselimistö Ruoansulatuskanavan oireet (vatsan pingottuneisuus, Maksa- ja sappi Harvinainen Iho ja ihonalainen kudos dyspepsia, pahoinvointi, vatsakipu, ripuli) Haimatulehdus Maksan vajaatoiminta, hepatiitti, keltaisuus, kolestaasi, maksan entsyymiarvojen nousu (ks. kohta 4.4) Ihottuma, nokkosihottuma Valoherkkyysreaktiot (esim. valoihottuma, valoallerginen

6 Hyvin harvinainen Luusto, lihakset ja sidekudos Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Yleinen Tutkimukset reaktio ja monimuotoinen valoihottuma) Vakavat ihoreaktiot (esim. Stevens-Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi, laajalle levinnyt, akuutti eksantemaattinen pustuloosi (AGEP), erythema multiforme, toksinen ihoeruptio, hilseilevä dermatiitti, rakkulainen dermatiitti), psoriaasinkaltaisten oireiden puhkeaminen tai psoriaasin paheneminen, alopesia DRESS, eli lääkeaineihottuma, jonka yhteydessä ilmenee eosinofiliaa ja systeemisiä oireita Tuki- ja liikuntaelimistön oireet (nivelsärky, lihassärky). Rabdomyolyysi Kuume Väsymys Influenssan kaltainen sairaus Painon putoaminen** Kohonnut veren kreatiinikinaasi-arvo *Makuaistin heikkeneminen, mukaanlukien makuaistin menettäminen, palautuu muutamien viikkojen kuluessa lääkityksen lopettamisesta. Yksittäisiä tapauksia pitkittyneestä makuaistin heikkenemisestä on raportoitu. **Painon putoaminen liittyy makuaistin häiriintymiseen. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www sivusto: Lääkealan turvallisuus ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL FIMEA 4.9 Yliannostus Terbinafiinin likimääräinen LD 50 -arvo on sekä hiirillä että rotilla yli 4 g/kg. Muutamia yliannostustapauksia (ad 5 g) on kuvattu, jolloin potilaalle on aiheutunut päänsärkyä, pahoinvointia, epigastrista kipua ja huimausta. Yliannostuksen hoidoksi suositetaan lääkkeen poistamista elimistöstä ensisijaisesti antamalla lääkehiiltä. Tarvittaessa annetaan oireenmukaista tukihoitoa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemisesti käytettävät sienitautilääkkeet, ATC-koodi D01BA02. Vaikutusmekanismi

7 Terbinafiini on allyyliamiini, jolla on laajakirjoinen vaikutus ihon ja kynsien sienipatogeeneihin, mukaan lukien dermatofyytit, kuten Trichophyton (esim. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum (esim. M. canis), Epidermophyton floccosum, Candidalajien hiivat (esim. C. albicans) ja Pityrosporum. Pieninäkin pitoisuuksina terbinafiinilla on fungisidinen teho dermatofyytteihin, homesieniin ja eräisiin dimorfisiin sieniin. Vaikutus hiivasieniin on joko fungisidinen tai fungistaattinen riippuen lajista. Terbinafiini estää spesifisesti sienen sterolibiosynteesin varhaisessa vaiheessa. Tämä johtaa ergosterolin puutteeseen ja skvaleenin intrasellulaariseen kerääntymiseen, mikä johtaa sienisolun kuolemaan. Terbinafiinin vaikutus perustuu sienen solukalvossa olevan entsyymin, skvaleeniepoksidaasin, estämiseen. Skvaleeniepoksidaasi ei ole kytkeytynyt sytokromi-p450- järjestelmään. Suun kautta annettuna lääke kerääntyy ihoon, hiuksiin ja kynsiin pitoisuuksina, joilla on fungisidinen vaikutus. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Suun kautta annosteltu terbinafiini imeytyy hyvin ( 70 %). Ensikierron metabolian vuoksi terbinafiinin absoluuttinen hyötyosuus Lamisil tableteista on noin 50 %. Terbinafiinin 250 mg:n kerta-annos johtaa keskiarvona 1,3 µg/ml:n huippupitoisuuteen plasmassa 1,5 tuntia antamisen jälkeen. Vakaassa tilassa (70 % vakaa tila saavutetaan noin 28 päivässä) terbinafiinin huippupitoisuus oli keskimäärin noin 25 % korkeampi ja plasman AUC (systeeminen altistus) suureni 2,3 -kertaiseksi verrattuna yksittäiseen annokseen. AUC:n suurenemisen pohjalta voidaan efektiiviseksi puoliintumisajaksi laskea noin 30 tuntia. Ruoka saattaa hieman vaikuttaa terbinafiinin hyötyosuuteen (AUC suureni alle 20 %), mutta vaikutus ei ole kliinisesti merkittävä eikä vaadi muutoksia annostukseen. Jakautuminen Terbinafiini sitoutuu hyvin runsaasti plasman proteiineihin (99 %). Se leviää nopeasti ihon läpi ja kertyy lipofiiliseen sarveiskerrokseen. Terbinafiini erittyy myös taliin ja saavuttaa siten suuria pitoisuuksia karvapusseissa, hiuksissa ja runsaasti talirauhasia sisältävässä ihossa. On myös olemassa todisteita siitä, että terbinafiini kulkeutuu kynsilevyyn muutamassa viikossa hoidon aloittamisen jälkeen. Biotransformaatio Terbinafiini metaboloituu nopeasti ja laajalti ainakin seitsemän CYP-isoentsyymin välityksellä. Siihen vaikuttavat eniten CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 ja CYP2C19. Biotransformaation tuloksena syntyy metaboliitteja, joilla ei ole antimykoottista aktiivisuutta. Eliminaatio Metaboliitit erittyvät pääasiallisesti virtsaan. AUC:n kasvusta vakaassa tilassa laskettu puoliintumisaika oli noin 30 tuntia. Toistuvan annoksen jälkeen tehdyissä laajoissa verikokeissa havaittiin kolmivaiheinen eliminaatio, jonka puoliintumisaika oli 16,5 päivää. Biologinen hyötyosuus Lamisil-tablettien terbinafiinin biologinen hyötyosuus ensikierron metabolian jälkeen on noin 50 %. Erityisryhmät Ikään liittyviä kliinisesti merkittäviä muutoksia terbinafiinin vakaan tilan plasmapitoisuuksissa ei ole havaittu. Farmakokineettiset kerta-annostutkimukset potilaille, joilla oli ennestään munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 50 ml/min) tai maksasairaus, ovat osoittaneet, että Lamisil -tablettien puhdistuma saattaa pienentyä noin 50 %:lla.

8 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Rotilla ja koirilla tehdyissä pitkäaikaistutkimuksissa (ad 1 vuosi) ei todettu merkittäviä toksisia vaikutuksia peroraalisilla annoksilla ad 100 mg/kg/vrk. Suurilla peroraalisilla annoksilla potentiaalisia kohde-elimiä ovat maksa ja mahdollisesti myös munuaiset. Hiirillä tehdyssä 2-vuotisessa karsinogeenisuustutkimuksessa ei todettu kasvaimia eikä muitakaan hoitoon liittyviä poikkeavia löydöksiä peroraalisilla annoksilla ad 130 (koiraat) ja ad 156 (naaraat) mg/kg/vrk. Rotilla tehdyssä 2-vuotisessa karsinogeenisuustutkimuksessa todettiin suurimmalla peroraalisella annostasolla 69 mg/kg/vrk koiraiden maksatuumori-insidenssin suurenemista. Muutosten, jotka saattavat liittyä peroksisomien proliferaatioon, on osoitettu olevan lajispesifisiä, koska niitä ei havaittu hiirillä tehdyssä karsinogeenisuustutkimuksessa eikä muissa hiirillä, koirilla tai apinoilla tehdyissä tutkimuksissa. Apinoilla tehdyissä tutkimuksissa, joissa käytettiin suuria annoksia, todettiin retinan refraktiohäiriöitä suurimpia annoksia käytettäessä (ei-toksinen vaikutustaso 50 mg/kg). Näitä häiriöitä ilmeni erään terbinafiinin metaboliitin esiintyessä silmäkudoksessa ja ne katosivat, kun lääkkeen anto lopetettiin. Häiriöihin ei liittynyt histologisia muutoksia. Nuorilla rotilla tehdyssä 8 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa, jossa lääke annettiin suun kautta, saatiin ei-toksiseksi vaikutustasoksi (non-toxic-effect level, NTEL) noin 100 mg/kg/vrk ainoan löydöksen ollessa maksan lievästi noussut paino. Sukukypsyyttä saavuttamattomilla koirilla taas havaittiin annoksella 100 mg/kg/vrk (AUC uroksilla noin 13-kertainen ja nartuilla noin 6-kertainen verrattuna lapsiin) keskushermoston häiriöitä, mukaan lukien yksittäisillä eläimillä havaitut kouristukset. Samanlaisia löydöksiä on havaittu myös suurilla systeemisillä altistuksilla, kun terbinafiini annosteltiin täysikasvuisille rotille ja apinoille laskimoon. In vitro ja in vivo tehdyt, genotoksisuutta selvittävät standardikokeet eivät antaneet viitteitä mutageenisuudesta tai klastogeenisuudesta. Haittavaikutuksia fertiliteettiin tai muihin lisääntymisparametreihin ei todettu rotilla tai kaniineilla tehdyissä tutkimuksissa. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet 125 mg tabletti: Magnesiumstearaatti, hypromelloosi, mikrokiteinen selluloosa, laktoosimonohydraatti, natriumtärkkelysglykolaatti A. 250 mg tabletti: Magnesiumstearaatti, vedetön kolloidinen piidioksidi, hypromelloosi, mikrokiteinen selluloosa, natriumtärkkelysglykolaatti A. 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytä alle 25 o C:ssa. Suojattava valolta.

9 Novartis Finland Oy 9(9) Valmisteyhteenveto Tuote 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko 125 mg tabletti: PVC/alumiini-läpipainopakkaus. 14 tabl. 250 mg tabletti: PVC/alumiini-läpipainopakkaus. 14 ja 28 tabl. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Novartis Finland Oy, Metsänneidonkuja 10, ESPOO 8. MYYNTILUVAN NUMERO 125 mg tabletti: mg tabletti: MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ / TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ