Liite I. Luettelo lääkevalmisteen nimistä, lääkemuodosta, vahvuuksista, antoreitistä ja myyntiluvan haltijoista jäsenvaltioissa

Transkriptio

1 Liite I Luettelo lääkevalmisteen nimistä, lääkemuodosta, vahvuuksista, antoreitistä ja myyntiluvan haltijoista jäsenvaltioissa 1

2 Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti (ETA) Belgia Ranska Alankomaat Yhdistynyt kuningaskunta Amdipharm Ltd Temple Chambers 3 Burlington Road Dublin 4 Ireland Amdipharm Ltd Temple Chambers 3 Burlington Road Dublin 4 Ireland Amdipharm Ltd Temple Chambers 3 Burlington Road Dublin 4 Ireland Alliance Pharmaceuticals Ltd Avonbridge House 2 Bath Road, Chippenham Wiltshire, SN15 2BB United Kingdom Deseril 1 mg Tabletti, päällystetty Suun kautta DESERNIL 1,65 mg Tabletti Suun kautta Deseril 1 mg Tabletti Suun kautta Deseril-tabletit 1 mg 1 mg Tabletti Suun kautta 2

3 Liite II Tieteelliset johtopäätökset ja perusteet myyntilupien muuttamiselle 3

4 Tieteelliset johtopäätökset Tiivistelmä tieteellisestä arvioinnista, joka koskee metysergidiä sisältäviä lääkevalmisteita (ks. liite I) Metysergidi on torajyväalkaloidi, jonka käyttöä kliinisessä käytännössä on kuvattu ensimmäisen kerran vuonna Metysergidi sitoutuu vaihtelevalla affiniteetilla moniin serotonergisiin reseptoreihin (5-HT-reseptoreihin). Se sitoutuu etenkin 5HT 2B -reseptoriin, jonka antagonisti se myös on. On olemassa useita farmakologisia reittejä, joiden kautta metysergidi voi estää tehokkaasti migreeniä. Jotkin tiedot tukevat esimerkiksi sen roolia 5-HT 2B -reseptorin antagonistina migreenin ehkäisemisessä. Tällä hetkellä metysergidin käyttöaiheita ovat migreenipäänsäryn ja sarjoittaisen päänsäryn ehkäisy sekä myös karsinoidioireyhtymän aiheuttaman ripulin hoito (käyttöaiheen täsmällinen sanamuoto voi vaihdella valmistekohtaisesti). Metysergidiä sisältäviä valmisteita on tällä hetkellä hyväksytty seuraavissa EU:n jäsenvaltioissa: Alankomaat, Belgia, Ranska ja Yhdistynyt kuningaskunta. Vuonna 2011 Ranskan kansallisessa lääketurvatoimintaa koskevassa katsauksessa ilmoitettiin vakavista tapauksista, joissa oli esiintynyt valvulopatiaa, keuhko- ja keuhkopussifibroosia sekä retroperitoneaalista fibroosia, ja kaikki tapaukset liittyivät metysergidiä sisältäviin lääkevalmisteisiin. Tämän perusteella Ranska katsoi, että metysergidiä sisältävien valmisteiden hyöty-riskisuhde on arvioitava, ja käynnisti direktiivin 2001/83/EY 31 artiklan mukaisen menettelyn. Teho Lääkevalmistekomitea arvioi kaikki saatavilla olevat tiedot metysergidin turvallisuudesta ja tehosta. Käyttöaiheen migreenin ehkäisy osalta toimitettiin tietoja, joita oli saatu satunnaistetuista, kaksoissokkoutetuista ja lumelääkekontrolloiduista tutkimuksista 1,2,3,4. Näiden tutkimusten tulokset viittasivat siihen, että metysergidi on lumelääkkeeseen verrattuna tehokas migreenin ehkäisyssä. Lisäksi esiteltiin muita tutkimuksia, joissa metysergidiä verrattiin lumelääkkeeseen tai vertailuvalmisteisiin, joista myös jotkin osoittautuivat olevan tehokkaita lumelääkkeeseen verrattuna tässä käyttöaiheessa 5,6,7. Lääkevalmistekomitea korosti, että näihin tuloksiin tulee suhtautua varauksellisesti, koska kyseiset tutkimukset ovat vanhoja, eikä niitä yleensä ole toteutettu nykyaikaisilla menetelmillä 8. Lisäksi lääkevalmistekomitea totesi, että metysergidi sisältyy Euroopan neurologiyhdistysten liiton uusimpiin migreeninestolääkitystä koskeviin suosituksiin (EFNS; 2009) 9, joissa se katsotaan kolmanneksi vaihtoehdoksi migreenin ehkäisyyn (ainoastaan lyhytaikaiseen käyttöön), ja Ranskan uusimpiin suosituksiin vuodelta 2013 luokan B tai C lääkkeenä (todennäköisesti tehokas) migreenin ehkäisyyn 10. Arvioituaan kaikki saatavilla olevat tiedot lääkevalmistekomitea katsoo, että on jonkin verran näyttöä siitä, että metysergidin teho on kliinisesti merkitsevä vaikean ja invalidisoivan migreenin ehkäisyssä. 1 Lance JW et al. An evaluation of methysergide in the prevention of migraine and other vascular headaches. Med J Aust 1963: Pedersen E, Møller CE. Methysergide in migraine prophylaxis. Clin Pharmacol Ther 19667(4): Ryan RE. Double-blind crossover comparison of BC-105, methysergide, and placebo in the prophylaxis of migraine headache. Headache 19688(3): Shekelle RB, Ostfeld AM. Methysergide in the migraine syndrome. Clin Pharmacol Ther 19645: Curran DA, Lance JW. Clinical trial of methysergide and other preparations in the management of migraine. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1964; 27: Southwell N, Williams J, Mackenzie I. Methysergide In The Prophylaxis Of Migraine. Lancet 1964 Jul 3; Whewell J. Methysergide in prophylaxis of migraine: a clinical trial in general practice. Br Med J 1966; 2(5510): Guideline on clinical investigation of medicinal products for the treatment of migraine. CPMP/EWP/788/01 Rev. 1 (2007) 9 Evers S, Afra J, Frese A et al. EFNS guideline on the drug treatment of migraine revised report of an EFNS task force. Eur J Neurol Sep;16(9): Lanteri-Minet M et al. Prise en charge diagnostique et thérapeutique de la migraine chez l adulte et chez l enfant. Rev Neurol (Paris) Jan;169(1): doi: /j.neurol Epub 2012 Dec 13. 4

5 Käyttöaiheen sarjoittainen päänsärky osalta hakija viittasi katsaukseen fn, jonka mukaan metysergidillä näyttää olevan etenkin sarjoittaisen päänsäryn jaksoittaista muotoa ehkäisevää tehoa, ja tutkimukseen 11, jossa 69 prosenttia sarjoittaisesta päänsärystä kärsivistä potilaista ilmoitti lääkityksen johtaneen hyviin tai erinomaisiin tuloksiin. Kahdesta tutkimuksesta, joista toinen oli havainnoiva ja toinen prospektiivinen, ilmoitettu näyttö oli vähemmän vakuuttavaa 12 ; noin 26 prosentilla potilaista tulokset olivat tyydyttäviä, hyviä tai erinomaisia. Uudemmassa katsauksessa 13 metysergidin ja verapamiilin todettiin olevan hyödyllisimpiä lääkkeitä sarjoittaisen päänsäryn jaksoittaisen muodon hoidossa. Lääkevalmistekomitea totesi, että kliinisistä tutkimuksista saatu näyttö metysergidin tehosta sarjoittaisen päänsäryn estolääkityksenä ei ole niin vankka kuin migreenin ehkäisyyn liittyvä näyttö ja että suurimmassa osassa tutkimuksia oli lukuisia rajoitteita. Lisäksi lääkevalmistekomitea totesi, että metysergidi sisältyy toisena hoitovaihtoehtona EFNS:n uusimpiin suosituksiin sarjoittaisen päänsäryn estolääkkeistä (2006) 14 ja että se sisältyy myös hiljattain julkaistuissa ohjeissa olevaan luetteloon sarjoittaisen päänsäryn estolääkkeistä 15,16,17. Lääkevalmistekomitea totesi myös, että asiantuntijat suosittelevat metysergidiä ensiapulääkkeeksi niille potilaille, joille muista lääkkeistä ei ole ollut apua. Metysergidin tehoa tukevia tietoja käyttöaiheessa karsinoidioireyhtymän aiheuttaman ripulin hoito ei toimitettu, joten komitea katsoo, ettei lääkkeen tehoa tässä käyttöaiheessa ole osoitettu. Tältä osin lääkevalmistekomitea pani merkille, että yksi niiden valmisteiden myyntiluvan haltijoista, joiden osalta tämä käyttöaihe on hyväksytty, ilmoitti komitealle, että se aikoo poistaa käyttöaiheen karsinoidioireyhtymän aiheuttaman ripulin hoito tuotetiedoista vapaaehtoisesti. Lääkevalmistekomitea otti huomioon tieteellisen neuvonnan työryhmän kannan. Työryhmä piti syyskuussa 2013 kokouksen, jonka aikana asiantuntijat keskustelivat kliinisen kokemuksensa perusteella siitä, onko mahdollista määrittää potilasryhmä, joka tarvitsee suun kautta otettavia metysergidiä sisältäviä valmisteita, kun näissä käyttöaiheissa käytettävät vakiolääkkeet eivät ole tehonneet. Päänsärkyasiantuntijoiden kliinisen kokemuksen perusteella tieteellisen neuvonnan työryhmä katsoi, että migreenistä ja sarjoittaisesta päänsärystä kärsivistä potilasryhmistä on erotettavissa pieni joukko, jolle vaikuttaa olevan hyötyä metysergidihoidosta, kun muut hoidot eivät ole tehonneet. Lisäksi lääkevalmistekomitea otti huomioon kolmansilta osapuolilta (potilailta ja terveydenhuollon ammattilaisilta) arvioinnin aikana saadun palautteen, jossa korostettiin, että on tärkeää pitää tämä valmiste saatavilla sille potilasryhmälle, jolla on vain vähän tai ei lainkaan muita hoitovaihtoehtoja invalidisoivaan sairauteensa, vaikka tämä ryhmä onkin pieni. Turvallisuus Metysergidin turvallisuuden arvioimiseksi lääkevalmistekomitea otti huomioon kirjallisuudesta ja turvallisuustietokannasta saadut tiedot sekä spontaanit ja kirjallisuudesta saadut ilmoitukset. 11 Lovshin LL. Use of methysergide in the treatment of extracranial vascular headache. The Journal of Head and Face Pain 1963;3(3): Krabbe A. Limited efficacy of methysergide in cluster headache. A clinical experience. Cephalalgia 1989;9 (SUPPL. 10): Pradalier A, Baudesson G, Vincent D, Imberty-Campinos C. Treatment of the cluster headache. Rev Med Interne 2001;22(2): May A, Leone M, Afra J et al. EFNS guidelines on the treatment of cluster headache and other trigeminal-autonomic cephalalgias. Eur J Neurol Oct;13(10): MacGregor EA, Steiner TJ, Davies PTG. Guidelines for All Healthcare Professionals in the Diagnosis and Management of Migraine, Tension-Type, Cluster and Medication-Overuse Headache. British Association for the Study of Headache 2010 (3rd edition (1st revision)). 16 Sarchielli P. XI Congress of the International headache society. Expert Opin Pharmacother 2004;5(4): Bendtsen L, Birk S, Kasch H et al. Reference programme: Diagnosis and treatment of headache disorders and facial pain. Danish Headache Society. J Headache Pain 2012;13(Suppl 1):S1 S29. 5

6 Sydänläpän fibroosin ja keuhkofibroosin ilmaantuvuus metysergidillä hoidettujen potilaiden keskuudessa osoittautui olevan samankaltainen kuin yleisväestössä 18,19,20,21. Näihin tuloksiin on kuitenkin suhtauduttava varauksellisesti, koska näissä tutkimuksissa fibroosin havaitsemiseen käytetyt menetelmät eivät ole riittävän herkkiä etenkään sydänläpän fibroosin osalta. Todellinen ilmaantuvuus voi olla aliarvioitu, ja fibroosin riski on todennäköisesti oletettua suurempi. Retroperitoneaalisen fibroosin riskin osalta on näyttöä siitä, että metysergidillä hoidettujen potilaiden riski sairastua siihen on suurentunut (200 vs. 1,3 potilasta potilasta kohti) 22,23. Nykyisten tietojen mukaan näyttää siltä, ettei fibroosin kehittyminen liity potilaan ikään. Lisäksi fibroosin kehittyminen näyttää korreloivan hoidon keston kanssa, sillä useimmille potilaille kehittyi fibroottisia tapahtumia pitkäkestoisen (vähintään vuoden mittaisen) hoidon jälkeen. Kuitenkin myös sellaisista tapauksista on ilmoitettu, joissa hoito kesti enintään kuusi kuukautta, joten fibroosin ilmaantumista lyhytaikaisen hoidon yhteydessä ei voida sulkea pois. Valtaosa potilaista (92,4 prosenttia), joille kehittyi fibroosi, sai nykyisen suosituksen mukaisia ( 6 mg/päivä) annoksia metysergidiä päivittäin. Kun otetaan huomioon ilmoitettujen fibroositapausten määrä ja todennäköinen aliraportointi, metysergidiin liittyviä fibroottisia reaktioita ei voida sulkea pois. Lääkevalmistekomitea totesi, että fibroosi voi olla hengenvaarallinen tapahtuma ja että jotkin ilmoitetuista retroperitoneaalisista fibroottisista reaktioista ovat hyvin vakavia (virtsanjohtimen fibroosi, molemminpuolinen virtsanjohtimen stenttileikkaus, molemminpuolinen nefrostomia jne.). Lääkevalmistekomitean mukaan fibroosin mekanistinen perusta vaikuttaa olevan hyvin perusteltu, ja se sopii metysergidin käytön ja fibroosin väliseen tunnettuun yhteyteen, josta on raportoitu sydämen läppäsairauden yhteydessä 1960-luvun puolivälistä alkaen. Koska fibroottisten reaktioiden uskotaan liittyvän 5-HT 2B -reseptorin agonistin pysyvään aktivaatioon, pitkäaikainen metysergidihoito altistaa potilaat mahdolliselle kudosfibroosille sen pääasiallisen aktiivisen metaboliitin, metylergometriinin, kautta. Näin ollen mahdollista fibroottisten reaktioiden ja metysergidin välistä kausaalista yhteyttä ei voida sulkea pois. Lääkevalmistekomitea otti huomioon myös sen, että tieteellisen neuvonnan työryhmä suositteli joitakin fibroottisten reaktioiden riskiä pienentäviä toimia metysergidin määräämisen yhteydessä. Näitä toimia ovat esimerkiksi hoidon rajoitettu kesto, optimaalinen annos, erikoislääkärin valvonta sekä lääkettä määrääville lääkäreille ja potilasjärjestöille toimitettavat tiedot. Lisäksi tieteellisen neuvonnan työryhmä katsoi, että potilaita on seurattava hoidon aloitushetkellä ja kuuden kuukauden välein hoidon aikana (sydämen ultraäänitutkimus, vatsan alueen MRI-kuvaus, keuhkojen toimintaa mittaavat kokeet), jotta kaikki fibroosin oireet voitaisiin havaita ennen vakavien ja mahdollisesti parantumattomien reaktioiden ilmaantumista. Kaiken kaikkiaan lääkevalmistekomitea katsoi, että metysergidistä vaikuttaa olevan hyötyä pienelle ryhmälle migreenistä ja sarjoittaisesta päänsärystä kärsiviä potilaita. Koska fibroosin riski on kuitenkin osoitettu, on ryhdyttävä asianmukaisiin riskinpienentämistoimiin. Käyttöaihe on rajattava toimintakyvyn heikkenemisestä kärsiviin potilaisiin, joille muista lääkkeistä ei ole ollut apua. Lääkevalmistekomitea suositteli myös, että metysergidihoidon saavat aloittaa migreenin ja sarjoittaisen päänsäryn hoidossa kokeneet erikoislääkärit, joiden tulee myös valvoa hoitoa. Tuotetietoihin on lisättävä fibroosin riskiä 18 Bana DS, MacNeal PS, LeCompte PM. Cardiac murmurs and endocardial fibrosis associated with methysergide therapy. Am Heart J 1974;88(5): Steffensen C, Maegbaek ML, Laurberg P, Andersen M, Kistorp CMN, Norrelund H, et al. Heart valve disease among patients with hyperprolactinemia: A nationwide population-based cohort study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2012;97(5): Silberstein SD. Methysergide. Cephalalgia 1998;18(7): Raghu G, Weycker D, Edelsberg J, Bradford WZ, Oster G. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2006;174(7): Graham JR, Suby HI, LeCompte PR, Sadowsky NL. Fibrotic disorders associated with methysergide therapy for headache. N Engl J Med 1966;274(7): van Bommel EFH, Jansen I, Hendriksz TR, Aarnoudse ALHJ. Idiopathic retroperitoneal fibrosis: Prospective evaluation of incidence and clinicoradiologic presentation. Medicine (GBR) 2009;88(4):

7 koskevia varoituksia sekä kehotukset seurata potilaita fibroosin kehittymisen varalta. Nämä tiedot on toimitettava perehdytysmateriaalissa myös lääkkeen määrääjille ja potilaille. Hyöty-riskisuhde Arvioituaan kaikki myyntiluvan haltijan toimittamat kirjalliset tiedot lääkevalmistekomitea katsoi, että metysergidin hyöty-riskisuhde on suotuisa aikuisten vaikean, hankalasti hoidettavan (aurallisen tai aurattoman) ja toimintakykyä heikentävän migreenin ehkäisyssä. Metysergidiä tulee käyttää vain silloin, kun hoito muihin luokkiin kuuluvilla vakiolääkkeillä ei ole onnistunut riittävän pitkän (vähintään neljän kuukauden) hoidon jälkeen, kun siinä on käytetty suurinta siedettyä annosta. Vaikea intoleranssi tai vasta-aiheisuus ensisijaiselle lääkkeelle katsotaan hoidon epäonnistumiseksi. Metysergidi ei tehoa jo alkaneeseen migreenikohtaukseen. aikuisten jaksoittaisen ja kroonisen sarjoittaisen päänsäryn ehkäisyssä. Potilaan pitää olla kokeillut vähintään kahden luokan lääkkeitä tuloksetta ennen metysergidihoidon aloittamista. Ennen hoidon epäonnistumisen toteamista hoidon on täytynyt kestää vähintään kaksi kuukautta. Tämä edellyttää sovittujen varoitusten sekä muiden tuotetietoihin tehtävien muutosten ja riskinpienentämisen lisätoimenpiteiden toteuttamista. Käyttöaiheen karsinoidioireyhtymän aiheuttaman ripulin hoito osalta lääkevalmistekomitea katsoi, että hyöty-riskisuhde on kielteinen, koska fibroosin riski on osoitettu selvästi mutta todisteita hyödystä ei ole toimitettu. 7

8 Perusteet myyntiluvan ehtojen muuttamiselle Ottaen huomioon seuraavat seikat: Lääkevalmistekomitea aloitti metysergidiä sisältäviä lääkevalmisteita koskevan menettelyn direktiivin 2001/83/EY 31 artiklan mukaisesti. Komitea arvioi kaikki saatavilla olevat tiedot metysergidiä sisältävistä lääkevalmisteista erityisesti fibroottisten reaktioiden riskin kannalta. Komitea katsoi, että saatavissa olevien tietojen perusteella metysergidin ja fibroottisten reaktioiden välinen kausaalinen yhteys on todennäköinen (pääasiassa retroperitoneaalisen fibroosin yhteydessä). Tällaiset haittavaikutukset voivat olla vakavia, joissakin tapauksissa parantumattomia ja mahdollisesti kuolemaan johtavia. Komitea totesi, ettei metysergidin tehosta karsinoidioireyhtymän aiheuttaman ripulin hoidossa ole näyttöä, joten tässä käyttöaiheessa havaittu riski on suurempi kuin potilaille mahdollisesti koituva hyöty. Komitea totesi, että on jonkin verran näyttöä metysergidin kliinisesti merkittävästä tehosta vaikean invalidisoivan migreenin ja sarjoittaisen päänsäryn hoidossa, kun hoitovaihtoehdot ovat vähäiset. Fibroosin riskin pienentämiseksi voidaan lisäksi ryhtyä riskinpienentämistoimiiin. Näin ollen lääkevalmistekomitea katsoi, että metysergidiä sisältävien valmisteiden hyöty-riskisuhde on suotuisa aikuisten vaikean, hankalasti hoidettavan (aurallisen tai aurattoman) ja toimintakykyä heikentävän migreenin ehkäisyssä. Metysergidiä tulee käyttää vain silloin, kun hoito muihin luokkiin kuuluvilla vakiolääkkeillä ei ole onnistunut riittävän pitkän (vähintään neljän kuukauden) hoidon jälkeen, kun siinä on käytetty suurinta siedettyä annosta. Vaikea intoleranssi tai vasta-aiheisuus ensisijaiselle lääkkeelle katsotaan hoidon epäonnistumiseksi. Metysergidi ei tehoa jo alkaneeseen migreenikohtaukseen. Tämä edellyttää, että suositellut riskinpienentämistoimet toteutetaan. on suotuisa aikuisten jaksoittaisen ja kroonisen sarjoittaisen päänsäryn ehkäisyssä. Potilaan pitää olla kokeillut vähintään kahden luokan lääkkeitä tuloksetta ennen metysergidihoidon aloittamista. Ennen hoidon epäonnistumisen toteamista hoidon on täytynyt kestää vähintään kaksi kuukautta. Tämä edellyttää, että suositellut riskinpienentämistoimet toteutetaan. ei ole suotuisa karsinoidioireyhtymän aiheuttaman ripulin hoidossa. Direktiivin 2001/83/EY 116 artiklan mukaisesti lääkevalmistekomitea suosittelee, että liitteessä I tarkoitettujen metysergidiä sisältävien lääkevalmisteiden myyntilupien ehtoja muutetaan. 8

9 Liite III Valmisteyhteenvedon ja pakkausselosteiden vastaavien kohtien muutokset Huomautus: Tämä valmisteyhteenveto ja pakkausseloste on tulosta menettelystä asian saattamiseksi käsittelyyn. Jäsenvaltion toimivaltaiset viranomaiset voivat myöhemmin tarvittaessa päivittää valmisteen tiedot yhteistyössä viitejäsenvaltion kanssa direktiivin 2001/83/ETY osaston III luvun 4 menettelyjen mukaisesti. Valmisteen olemassa olevat tiedot on muutettava (tekstiä on tarpeen mukaan lisättävä, korvattava tai poistettava) alla annetun uuden hyväksytyn sanamuodon mukaisiksi. 9

10 I. VALMISTEYHTEENVETO Kohta 4.1 Käyttöaiheet [Tämän kohdan sanamuodon on oltava kuten alla.] Aikuisten vaikean, vaikeasti hoidettavan ja toimintakykyä rajoittavan migreenin (aurallisen tai aurattoman) profylaktinen hoito. [Kauppanimi]-valmistetta saa käyttää vain silloin, kun hoito muiden tavanomaisten lääkeryhmien lääkkeillä epäonnistuu (ks. kohta 4.4) ja kun hoito suurimmalla siedetyllä annoksella on jatkunut riittävän pitkään (vähintään 4 kuukautta). Ensisijaisen lääkkeen vakava intoleranssi tai vasta-aihe katsotaan hoidon epäonnistumiseksi. [Kauppanimi] ei tehoa jo alkaneeseen migreenikohtaukseen. Aikuisten episodisen ja kroonisen sarjoittaisen päänsäryn profylaktinen hoito. Potilaan hoidon on epäonnistuttava vähintään kahden lääkeryhmän lääkkeellä ennen metysergidihoidon aloittamista (ks. kohta 4.4). Hoidon pitää kestää vähintään 2 kuukautta, ennen kuin se voidaan katsoa epäonnistuneeksi. Kohta 4.2 Annostus ja antotapa [Tämä kohta on muutettava seuraavan sanamuodon mukaiseksi.] Metysergidihoidon aloitus ja valvonta on sallittua vain erikoislääkäreille, joilla on kokemusta migreenin ja sarjoittaisen päänsäryn hoidosta (ks. kohdasta 4.4 erikoislääkärin valvontaa koskevaa vaatimukset). Hoitoa ei saa aloittaa, ennen kuin potilaalta on tutkittu mahdolliset olemassa olevat fibroottiset sairaudet. Kun hoito on aloitettu, potilas on tutkittava fibroosin esiintymisen varalta 6 kuukauden välein. Tämän tutkimuksen yhteydessä on arvioitava uudelleen yksittäisen potilaan hyötyhaittatasapaino. Annostus Aikuiset Migreenin estohoito Aloitusannos on yksi tabletti (1 1,65 mg) vuorokaudessa aterian yhteydessä. Annostusta voidaan suurentaa vähitellen vuorokausiannosta jakamalla, kunnes optimaalinen annos saavutetaan. Enimmäisannos saa olla enintään 6 mg vuorokaudessa. Jatkuva anto saa kestää enintään kuusi kuukautta. Hoitojaksojen välissä on oltava vähintään 4 viikon hoidoton jakso. Sarjoittaiset päänsäryt Episodisen sarjoittaisen päänsäryn hoidon kesto on määrättävä episodien tavanomaisen keston mukaan. Episodien kesto on normaalisti enintään 2 tai 3 kuukautta. Enimmäisannos saa olla enintään 6 mg vuorokaudessa. Kroonisen sarjoittaisen päänsäryn hoitoannos on normaalisti 6 mg, mutta joskus suurempi annos voi olla tarpeen. Jatkuva anto saa kestää enintään kuusi kuukautta. Hoitojaksojen välissä on oltava vähintään 4 viikon hoidoton jakso. Pediatriset potilaat [Kauppanimi]-valmistetta ei pidä käyttää pediatrisille potilaille. 10

11 Kohta 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet [Tämä kohta on muutettava seuraavan sanamuodon mukaiseksi.] Mahdollisten vakavien turvallisuusriskien (erityisesti fibroottisten reaktioiden) takia metysergidiä tulee käyttää vain silloin, kun muu hoito on epäonnistunut. Vaikean ja vaikeasti hoidettavan migreenin profylaktiseen hoitoon voidaan harkita useita muiden lääkeryhmien lääkkeitä (esimerkiksi beetasalpaajia, antikonvulsantteja, kalsiuminestäjää tai trisyklisiä masennuslääkkeitä). Episodisen ja kroonisen sarjoittaisen päänsäryn profylaktiseen hoitoon on harkittava ensin vähintään kahden muun lääkeryhmän lääkettä (esimerkiksi verapamiilia, topiramaattia tai litiumia). Potilaille on kerrottava metysergidihoidon aiheuttamasta fibroosivaarasta, ja heidän on hyväksyttävä tarvittavat ajoittaiset tutkimukset, jotka on kuvattu alla. Hoito on lopetettava, jos potilailla ei ole riittävää hoitovastetta ensimmäisten kahden kolmen kuukauden kuluessa. Ennen metysergidihoidon aloittamista on tehtävä alkuseulonta, jossa suljetaan pois potilaat, joilla on ennestään fibroosi tai jokin muu sairaus, joka saattaa suurentaa fibroosivaaraa. Seuraavat tutkimukset on tehtävä ennen metysergidihoidon aloittamista ja sen jälkeen 6 kuukauden välein: sydämen ultraäänikuvaus, keuhkojen toimintakokeet ja vatsan alueen magneettikuvaus. Potilaat on tutkittava säännöllisesti seuraavien tilojen varalta: perifeerinen turvotus, säärien värimuutokset, sormien ja varpaiden rumpupalikkamuutokset, heikko tai epäsäännöllinen pulssi, takykardia, sydämen sivuääni, verisuonten suhina, kohonnut kaulalaskimopaine, keuhkojen alaosan krepitaatio, keuhkopussin tai sydänpussin hankausäänet, vatsan tai kyljen kyhmyt tai kosketusarkuus. Potilaan kliinisessä arvioinnissa on kiinnitettävä erityistä huomiota seuraaviin oireisiin: vatsa-, kylki- tai rintakipu, sydämentykytykset, hengenahdistus, kuiva yskä, pahoinvointi, huonovointisuus, väsymys, ruokahaluttomuus tai painonlasku, virtsaamisoireet sekä raajojen kipu, kylmyys tai puutuminen. Jos potilaan oireet viittaavat fibroosiin, metysergidihoito on lopetettava, jos fibroosin ei vahvisteta johtuvan muusta syystä. Jatkuva anto saa kestää enintään kuusi kuukautta fibroosivaaran takia (ks. kohta 4.8). Hoitojaksojen välissä on oltava vähintään 4 viikon hoidoton jakso. Hoidon jatkamisen tarve on arvioitava uudelleen, ja uudelleenaloituksen optimaalisesta ajoituksesta on keskusteltava potilaan kanssa. Annostusta on suositeltavaa pienentää vähitellen hoitojakson viimeisten kahden kolmen viikon aikana tilapäisen voimistumisen (rebound-ilmiön) estämiseksi. <[Kauppanimi] sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen synnynnäinen galaktoosiintoleranssi, saamelaisten laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule ottaa tätä lääkettä.> <Tai> <[Kauppanimi] sisältää laktoosia ja sakkaroosia. Potilaiden, joilla on harvinainen synnynnäinen galaktoosi- tai fruktoosi-intoleranssi, saamelaisten laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosiimeytymishäiriö tai sakkaroosi-isomaltaasipuutos, ei tule ottaa tätä lääkettä.> 11

12 Kohta 4.8 Haittavaikutukset [Tämä kohta on muutettava seuraavan sanamuodon mukaiseksi.] Hermosto Unettomuus, uneliaisuus, heitehuimaus, lievät luonteeltaan väliaikaiset psykologiset muutokset (hermostuneisuus, levottomuus, masennus ja sekavuus harvinaisissa tapauksissa). Sydän ja verisuonisto Yksittäisissä tapauksissa on ilmoitettu sydäninfarkteja, etenkin tapauksissa, joissa potilaat eivät ole kiinnittäneet huomiota sepelvaltimohäiriöihin tai verisuonia supistavien lääkkeiden käyttöön liittyviin vasta-aiheisiin. Läpän fibroosi (ks. kohta Yleisoireet). Turvotusta ja suurten ja pienten valtimoiden vasokonstriktiota voi esiintyä. Verisuonen sijainnin mukaan tämän komplikaation oireita voivat olla prekordiaalinen kipu (angiina) tai vatsakipu, raajojen kylmyyden, puutumisen tai kivun tunne, johon voi liittyä parestesiaa, pulssin heikkeneminen tai puuttuminen ja teoreettisesti valtimoiden hypertensio. Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Pleura- ja keuhkofibroosi (ks. kohta Yleisoireet), hengenahdistus, keuhkopussitulehdus, pleuraeffuusio. Ruoansulatuselimistö Pahoinvointia ja oksentelua voi esiintyä, mutta nämä haittavaikutukset ovat usein vähemmän vaikeita, jos [kauppanimi] otetaan aterian yhteydessä. Retroperitoneaalinen fibroosi (ks. kohta Yleisoireet). Iho Ihoreaktiot (esimerkiksi ihottuma, nokkosihottuma) Yleisoireet Fibroottisia reaktioita on ilmoitettu, etenkin pleurassa ja vatsakalvon takana ja myös sydänpussissa ja sydänläpissä. Nämä reaktiot voivat olla vakavia ja tietyissä tapauksissa hengenvaarallisia. Retroperitoneaalista fibroosia voi esiintyä. Vaikka oireet voivat joskus lieventyä hoidon lopettamisen jälkeen joissakin tapauksissa, fibroottiset reaktiot voivat myös jatkua. Pleura- ja keuhkofibroosin oireita ovat prekordiaalinen kipu, hengenahdistus, keuhkopussin hankausääni, keuhkojen alaosan krepitaatio tai pleuraeffuusio, varpaiden ja sormien rumpupalikkamuutokset, kuiva yskä, ruokahaluttomuus ja painonlasku. Retroperitoneaalinen fibroosi voi aiheuttaa virtsatietukoksen, jonka oireita ovat yleinen heikkous, selkäkipu, lantiokipu, dysuria, oliguria, kohonnut veren typpipitoisuus, pahoinvointi, ruokahaluttomuus sekä verisuonten vajaatoiminta, heikko pulssi ja ihon värimuutokset alaraajoissa. Läpän fibroosi voi aiheuttaa muutoksia sydämen toiminnassa. Tämän oireita voivat olla sydämen sivuäänet tai verisuonten suhina, takykardia, perifeerinen turvotus, kohonnut kaulalaskimopaine tai sydämentykytykset. Lääkitys on lopetettava heti, kun jokin näistä oireista todetaan. 12

13 Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. 13

14 II. PAKKAUSSELOSTE 1. Mitä [kauppanimi] on ja mihin sitä käytetään [Tämän kohdan sanamuodon on oltava kuten alla.] [Kauppanimi] kuuluu migreenilääkkeiden lääkeryhmään. [Kauppanimi]-valmistetta ottavat henkilöt, joilla on vaikeita aurattomia tai aurallisia ja normaalia elämää rajoittavia migreenikohtauksia. Sitä otetaan säännöllisesti ennalta ehkäisevänä toimenpiteenä, jotta migreenikohtauksia esiintyisi harvemmin. Sitä saa kuitenkin käyttää vasta sitten, kun muut tavanomaiset hoidot ovat epäonnistuneet. Näitä hoitoja on kokeiltava tuloksetta vähintään 4 kuukauden ajan enimmäisannoksella, ennen kuin [kauppanimi]-hoito aloitetaan. [Kauppanimi]-valmistetta ei saa käyttää päänsäryn lopettamiseen, kun se on alkanut. [Kauppanimi]-valmistetta ottavat myös henkilöt, joilla on jaksoittaisia tai säännöllisiä sarjoittaisia päänsärkyjä (klusteripäänsärkyjä). Sitä otetaan säännöllisesti ennalta ehkäisevänä toimenpiteenä, jotta näitä päänsärkyjä esiintyisi harvemmin. Sitä saa kuitenkin käyttää vasta sitten, kun vähintään kahta muuntyyppistä tämäntyyppisen päänsäryn hoitoon tarkoitettua lääkettä on kokeiltu vähintään 2 kuukauden ajan ja kun niillä ei ole ollut riittävää tehoa sarjoittaisen päänsäryn hoidossa. 2. Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat [kauppanimi]-valmistetta Ole erityisen varovainen [kauppanimi]-valmisteen suhteen [Tämä kohta on muutettava seuraavan sanamuodon mukaiseksi.] Ennen kuin otat [kauppanimi]-valmistetta, kerro lääkärille, jos havaitset puutumista tai pistelyä sormissa ja varpaissa. Lääkäri tekee joitakin kokeita ennen hoidon aloittamista ja sitten 6 kuukauden välein ja varmistaa näin, ettei sinulla ole ja ettei sinulle tule fibroosia (arpikudosta elimiin). Näitä kokeita ovat sydämen ultraäänikuvaus ja keuhkojen kokeet, joilla tutkitaan, miten hyvin keuhkosi toimivat, sekä vatsan kuvaus esimerkiksi magneettikuvauksella. Jos havaitset joitakin seuraavista oireista, kerro niistä lääkärille heti: rinta- tai vatsakipu, sydämen lyöntien tuntuminen, hengitysvaikeudet, kuiva yskä, pahoinvointi, yleinen heikkous, väsymys, ruokahaluttomuus tai painonlasku, virtsaamisoireet tai raajojen kipu, kylmyys tai puutuminen. Lääkäri arvioi nämä oireet ja päättää, onko sinun lopetettava lääkitys. Hoito on lopetettava, jos potilailla ei ole riittävää hoitovastetta ensimmäisten kahden kolmen kuukauden kuluessa. Et saa ottaa metysergidiä jatkuvasti (ilman taukoja) yli kuuden kuukauden ajan. Keskustele tässä tapauksessa lääkärin kanssa. Hoitojaksojen välissä on oltava vähintään 4 viikon hoidoton jakso. Annostusta on suositeltavaa pienentää vähitellen hoitojakson viimeisten kahden kolmen viikon aikana päänsärkyjen tilapäisen voimistumisen (rebound-ilmiön) estämiseksi. <Potilaiden, joilla on harvinainen synnynnäinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisten laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule ottaa [kauppanimi]-valmistetta.> <Tai> 14

15 <Potilaiden, joilla on harvinainen synnynnäinen galaktoosi- tai fruktoosi-intoleranssi, saamelaisten laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö tai sakkaroosi-isomaltaasipuutos, ei tule ottaa [kauppanimi]-valmistetta.> 3. Miten [kauppanimi]-valmistetta otetaan [Tämä kohta on muutettava seuraavan sanamuodon mukaiseksi.] Lääkehoidon saa aloittaa ja sitä saa valvoa vain migreenin ja sarjoittaisen päänsäryn hoitoon erikoistunut lääkäri (neurologi). Ota [kauppanimi]-valmistetta juuri siten kuin lääkäri on määrännyt. Tarkista ohjeet lääkäriltä tai apteekista, jos olet epävarma. Ota aluksi yksi tabletti vuorokaudessa. Suurenna sitten annosta vähitellen lääkärin ohjeiden mukaisesti. Migreeni Hoito saa kestää enintään 6 kuukautta. Sarjoittainen päänsärky Jaksoittaisen sarjoittaisen päänsäryn hoidon kesto määrätään jaksojen tavanomaisen keston mukaan. Hoidon kesto on normaalisti enintään 2 tai 3 kuukautta. Kroonisen sarjoittaisen päänsäryn hoidon kesto saa olla enintään 6 kuukautta. Kahden hoitojakson välissä on oltava 3 4 viikon pituinen tauko, jonka aikana tarkistetaan, tarvitseeko sinun edelleen ottaa [kauppanimi]-valmistetta. Hoito tulee lopettaa vähitellen (kahden tai kolmen viikon kuluessa). Hoito on lopetettava heti, jos sinulla on fibroottinen reaktio. [Kauppanimi]-valmistetta ei saa käyttää lapsille. Antoreitti ja antotapa Ota tabletit aterian aikana ja juo samalla hiukan. 4. Mahdolliset haittavaikutukset [Tämä kohta on muutettava seuraavan sanamuodon mukaiseksi.] Kuten kaikki lääkkeet, [kauppanimi]-valmistekin voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa. Hermosto Unettomuus, uneliaisuus, heitehuimaus, lievät mielialan muutokset (hermostuneisuus, levottomuus, masennus ja sekavuus harvinaisissa tapauksissa). Sydän ja verisuonisto Yksittäisissä tapauksissa on ilmoitettu sydäninfarkteja, etenkin tapauksissa, joissa potilaat eivät ole kiinnittäneet huomiota sepelvaltimohäiriöihin tai verisuonia supistavien lääkkeiden käyttöön liittyviin vasta-aiheisiin. Läpän fibroosi (ks. kohta Yleisoireet). 15

16 Turvotusta ja suurten ja pienten valtimoiden vasokonstriktiota voi esiintyä. Verisuonen sijainnin mukaan tämän komplikaation oireita voivat olla rinta- tai vatsakipu, raajojen kylmyyden, puutumisen tai kivun tunne, johon voi liittyä puutumista, pulssin heikkeneminen tai puuttuminen ja teoreettisesti valtimopaineen nousu. Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Keuhkopussi- ja keuhkofibroosi (ks. kohta Yleisoireet), hengitysvaikeudet, keuhkopussitulehdus, neste keuhkopussissa. Ruoansulatuselimistö Pahoinvointi ja oksentelu, etenkin jos [kauppanimi]-valmistetta ei oteta aterian yhteydessä. Retroperitoneaalinen fibroosi (ks. kohta Yleisoireet). Iho Ihoreaktiot (esimerkiksi ihottuma, nokkosihottuma). Yleisoireet Jos [kauppanimi]-valmistetta otetaan keskeytyksettä pitkään, keuhkopussissa (keuhkoja peittävässä kalvossa) voi esiintyä fibroosia (elimien arpikudosta), samoin vatsakalvossa (vatsaonteloa ja vatsan elimiä ympäröivässä kalvossa) ja sydänläpissä. Keuhkopussin fibroosin oireita ovat rintakipu, hengenahdistus, kuiva yskä ja painonlasku. Vatsakalvontakaisen fibroosin oireita voivat olla yleinen epämukavuus, selkäkipu, kipu lantiossa tai kylkiluiden kohdalla, kipu virtsaamisen aikana, pienentynyt virtsan tuotanto, ruokahaluttomuus ja säärien ihon värimuutokset. Sydänläpän fibroosi voi aiheuttaa sydämen sykkeen nousua sekä käsien ja jalkaterien turvotusta, jotka voidaan havaita lääkärintarkastuksessa. Lääkitys on lopetettava heti, kun jokin näistä oireista todetaan. Haittavaikutuksista ilmoittaminen Jos havaitset haittavaikutuksia, kerro niistä <lääkärille> <tai> <,> <apteekkihenkilökunnalle> <tai sairaanhoitajalle>. Tämä koskee myös sellaisia mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Voit ilmoittaa haittavaikutuksista myös suoraan liitteessä V* luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. Ilmoittamalla haittavaikutuksista voit auttaa saamaan enemmän tietoa tämän lääkevalmisteen turvallisuudesta. 16