LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Iscover 75 mg kalvopäällysteiset tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Klopidogreelivetysulfaatti 97,875 mg (vastaa 75 mg klopidogreeliemästä) 3. LÄÄKEMUOTO Kalvopäällysteinen tabletti. Iscover tabletit ovat vaaleanpunaisia, pyöreitä, kaksoiskuperia kalvopäällysteisiä tabletteja, toisella puolella on merkintä "75". 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Terapeuttiset indikaatiot Ateroskleroottisten tapahtumien (sydäninfarkti, aivohalvaus, verisuoniperäinen kuolema) vähentäminen potilailla joilla on ollut oireileva ateroskleroottinen sairaus, ja joka on diagnostisoitu iskeemiseksi aivohalvaukseksi (josta on 7 vuorokautta, mutta vähemmän kuin 6 kuukautta), sydäninfarkti (muutamasta vuorokaudesta 35 vuorokauteen) tai todettu perifeerinen valtimosairaus. Tämä indikaatio perustuu CAPRIE-tutkimuksen tuloksiin, jossa verrattiin klopidogreeliä asetyylisalisyylihappoon (ASA). Pieni, mutta tilastollisesti merkitsevä ero ASAan nähden klopidogreelin eduksi liittyi pääasiassa potilaisiin, jotka otettiin tutkimukseen perifeerisen valtimosairauden perusteella. Ks. kohta 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja kohta 5.1. Farmakodynamiikka 4.2 Annostus ja antotapa Aikuiset ja iäkkäät potilaat 75 mg klopidogreeliä kerta-annoksena kerran päivässä ruoan kanssa tai ilman. Lapset ja nuoret Valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiailla ei ole varmistettu. 4.3 Kontraindikaatiot Yliherkkyys valmisteen vaikuttavalle aineelle tai jollekin muulle valmisteen aineosalle. Vaikea maksan vajaatoiminta. Sairaudesta johtuva jatkuva verenvuoto, kuten peptinen haava tai kallonsisäinen verenvuoto. Imetys (ks. kohta 4.6 Käyttö raskauden ja imetyksen aikana). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Potilailla, jotka ovat sairastaneet akuutin sydäninfarktin klopidogreeli-hoitoa ei tule aloittaa sairastumisen jälkeisinä ensimmäisinä päivinä. 2

3 Tiedon puuttuessa klopidogreeliä ei voi suositella potilaille, joilla on epästabiili angina pectoris, PTCA (stentti), CABG ja akuutti iskeeminen aivohalvaus (josta vähemmän kuin 7 vuorokautta). Muiden verihiutaleiden toimintaa estävien lääkkeiden tavoin myös klopidogreelin käytössä on noudatettava varovaisuutta potilailla, joiden verenvuotoriski saattaa olla suurentunut vamman leikkauksen tai muun sairaustilan vuoksi. Jos potilas on menossa elektiiviseen leikkaukseen eikä veren hyytymistä hidastavaa vaikutusta toivota, klopidogreelihoito on keskeytettävä 7 päivää ennen leikkausta. Klopidogreeli pidentää vuotoaikaa ja valmisteen käytössä on noudatettava varovaisuutta potilailla, joilla on vuotoherkkiä leesioita (erityisesti ruoansulatuskanavassa tai silmänsiäisesti). Potilaille on kerrottava, että verenvuodon tyrehtyminen voi kestää klopidogreelihoidon aikana tavallista pitempään, ja että heidän tulisi ilmoittaa lääkärilleen kaikki epätavalliset verenvuodot. Potilaan tulisi kertoa häntä hoitaville lääkäreille ja hammaslääkäreille klopidogreelihoidosta ennen leikkausta ja ennen minkä tahansa uuden lääkkeen käytön aloittamista. Hoitokokemukset klopidogreelistä munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ovat vähäiset. Siksi on noudatettava varovaisuutta valmisteen annosta näille potilaille. Kokemukset valmisteen annosta potilaille, joilla on keskivaikea maksasairaus ja mahdollinen vuototaipumus ovat vähäiset. Siksi on noudatettava varovaisuutta valmisteen käytössä näillä potilailla. Klopidogreelin ja varfariinin samanaikaista antoa ei suositella, koska se voi lisätä verenvuotoriskiä. Mahdollisen lisääntyvän vuotoriskin takia on noudatettava varovaisuutta annettaessa klopidogreelia samanaikaisesti ASAn, hepariinin tai trombolyyttien kanssa (ks. kohta 4.5.Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut interaktiot). Ruoansulatuskanavan leesioita mahdollisesti aiheuttavia lääkkeitä (kuten ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet) tulee käyttää varoen klopidogreeliä saavilla potilailla (ks. kohta 4.5.Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut interaktiot). 4.5 Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut interaktiot Varfariini: ks. kohta 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Asetyylisalisyylihappo (ASA): Asetyylisalisyylihappo ei muuttanut klopidogreelivälitteistä ADP:n aiheuttaman verihiutaleiden aggregaation estoa, mutta klopidogreeli voimisti asetyylisalisyylihapon vaikutusta kollageenin aiheuttamaan verihiutaleiden aggregaatioon. Kuitenkaan samanaikaisesti annosteltu asetyylisalisyylihappo 500 mg kahdesti päivässä yhden päivän ajan ei lisännyt merkitsevästi klopidogreelistä johtuvaa vuotoajan pitenemistä. Samanaikaisen asetyylisalisyylihapon ja klopidogreelin pitkäaikaiskäytön turvallisuutta ei ole varmistettu. (Ks. kohta 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Hepariini: Terveillä koehenkilöillä suoritetussa kliinisessä tutkimuksessa klopidogreeli ei tehnyt tarpeelliseksi muuttaa hepariinin annostusta eikä muuttanut sen vaikutusta koagulaatioon. Samanaikainen hepariiniannostelu ei vaikuttanut klopidogreelin aiheuttamaan verihiutaleiden aggregaation estoon. Yhdistelmän turvallisuutta ei kuitenkaan ole varmistettu, ja samanaikaisessa käytössä tulisikin noudattaa varovaisuutta. (Ks. kohta 4.4. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Trombolyytit: Klopidogreelin, rt-pa:n ja hepariinin samanaikaisen käytön turvallisuutta arvioitiin potilailla, joilla oli ollut äskettäin sydäninfarkti. Kliinisesti merkitseviä verenvuotoja havaittiin yhtä paljon kuin rt-pa:n, hepariinin ja asetyylisalisyylihapon samanaikaisessa käytössä. Klopidogreelin ja muiden trombolyyttisten aineiden samanaikaisen annon turvallisuutta ei ole selvitetty ja samanaikaisessa käytössä tulisikin noudattaa varovaisuutta. 3

4 Ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID): Terveillä koehenkilöillä suoritetussa kliinisessä tutkimuksessa klopidogreelin ja naprokseenin samanaikainen käyttö lisäsi piilevää verenhukkaa ruoansulatuskanavassa. Koska interaktiotutkimuksia muiden NSAID-lääkkeiden kanssa ei ole kuitenkaan tehty, on toistaiseksi epäselvää, liittyykö kaikkien NSAID-lääkkeiden käyttöön ruoansulatuskanavan verenvuotoriskin lisääntyminen. Tämän vuoksi NSAID-lääkkeiden ja klopidogreelin samanaikaisessa käytössä on noudatettava varovaisuutta. (Ks. kohta 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Muu samanaikainen hoito: Klopidogreelillä ja muilla samanaikaisesti annetuilla lääkkeillä on tehty useita tutkimuksia mahdollisten farmakodynaamisten ja farmakokineettisten interaktioiden selvittämiseksi. Kliinisesti merkitseviä farmakodynaamisia interaktioita ei havaittu, kun klopidogreeliä annettiin samanaikaisesti joko atenololin tai nifedipiinin tai niiden molempien kanssa. Samanaikaisesti annosteltu fenobarbitaali, simetidiini tai estrogeeni ei myöskään vaikuttanut merkitsevästi klopidogreelin farmakodynamiikkaan. Samanaikainen klopidogreelin käyttö ei vaikuttanut digoksiinin eikä teofylliinin farmakokinetiikkaan. Antasidit eivät muuttaneet klopidogreelin imeytymistä. Ihmisen maksan mikrosomeilla tehdyt tutkimukset osoittavat, että klopidogreeli voi estää yhden sytokromi P 450 (CYP) - entsyymin (CYP 2C9) toiminnan. Tämä saattaa nostaa CYP 2C9 - entsyymin metaboloimien lääkkeiden, kuten fenytoiinin, tolbutamidin sekä NSAID-lääkkeiden pitoisuutta plasmassa.caprie-tutkimuksen tulokset antavat viitteitä siitä, että fenytoiinia ja tolbutamidia voidaan käyttää turvallisesti samanaikaisesti klopidogreelin kanssa. 4.6 Käyttö raskauden ja imetyksen aikana Raskaus Lisääntymiskykyyn kohdistuvia vaikutuksia on tutkittu rotilla ja kaneilla eikä klopidogreelin ole näissä tutkimuksissa osoitettu heikentävän hedelmällisyyttä tai vaikuttavan haitallisesti sikiöön. Valmisteen käytöstä raskaana olevilla naisilla ei kuitenkaan ole tehty riittäviä ja kontrolloituja tutkimuksia. Tutkimusten puuttuessa valmistetta ei suositella raskauden aikana. Imetys Rotilla tehtyjen tutkimusten mukaan klopidogreeli ja/tai sen metaboliitit erittyvät äidinmaitoon. Ei tiedetä, erittyykö klopidogreeli ihmisellä äidinmaitoon.(ks. kohta 4.3. Kontraindikaatiot). 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Klopidogreelin käytön ei ole havaittu heikentävän ajokykyä eikä psykometristä suorituskykyä. 4.8 Haittavaikutukset Valmisteen turvallisuutta on arvioitu yli potilaalla, joista yli potilasta hoidettiin klopidogreelillä vähintään vuoden ajan. Klopidogreeli 75 mg/päivä oli hyvin siedetty ASAan 325 mg/päivä verrattuna laajassa kontrolloidussa tutkimuksessa (CAPRIE). Klopidogreelin kokonaissiedettävyys oli samanlainen kuin ASAn iästä, sukupuolesta ja rodusta riippumatta. Seuraavassa ovat CAPRIE-tutkimuksessa havaitut kliinisesti merkitykselliset haittavaikutukset. Verenvuotohäiriöt: Klopidogreelillä tai ASA:lla hoidetuilla potilailla minkä tahansa verenvuodon ilmaantuvuus oli 9,3%. Vaikeiden tapausten esiintyvyys oli klopidogreeliryhmässä 1,4% ja asetyylisalisyylihapporyhmässä 1,6%. Ruoansulatuskanavan verenvuotoa esiintyi 2,0%:lla ja se vaati sairaalahoitoa 0,7%:lla klopidogreeliä saavista potilaista. Asetyylisalisyylihappoa saavilla potilailla vastaavat luvut olivat 2,7% ja 1,1%. Muiden verenvuotohäiriöiden esiintyvyys oli suurempi klopidogreeliryhmässä kuin asetyylisalisyylihapporyhmässä (7,3% vs. 6,5%). Kuitenkin vakavien haittavaikutusten esiintyvyys oli 4

5 samanlainen molemmissa hoitoryhmissä (0,6% vs. 0,4%). Yleisimmin kuvatut tapahtumat molemmissa hoitoryhmissä olivat purppura/verenpurkauma/hematooma ja nenäverenvuoto. Muita vähemmän ilmoitettuja haittavaikutuksia olivat verenpurkauma, verivirtsaisuus ja silmän verenvuodot (pääasiassa sidekalvot). Kallonsisäisen verenvuodon esiintyvyys oli klopidogreelillä 0,4% ja asetyylisalisyylihapolla 0,5%. Veri: Vaikeaa neutropeniaa (<0,45x10 9 /l) esiintyi neljällä klopidogreeliryhmän potilaalla (0,04%) ja kahdella asetyylisalisyylihapporyhmän potilaalla (0,02%). Neutrofiilien lukumäärä oli nolla kahdella 9599 klopidogreelia saaneesta potilaasta, mutta ei yhdelläkään 9586 ASAa saaneesta potilaasta. Yksi aplastinen anemia ilmeni klopidogreelihoitoryhmässä. Vaikean trombosytopenian (<80x10 9 /l) esiintyvyys oli 0,2% klopidogreeliryhmässä ja 0,1% asetyylisalisyylihapporyhmässä. Ruoansulatuskanava: Yleensä ruoansulatuskanavaan kohdistuvia vaikutuksia (esim. mahakipu, dyspepsia, gastriitti ja ummetus) esiintyi klopidogreelipotilailla merkitsevästi vähemmän kuin asetyylisalisyylihappoa saavilla potilailla (27,1% vs. 29,8%). Lisäksi hoidon keskeyttämiseen johtaneiden tapahtumien lukumäärä oli alhaisempi klopidogreeliryhmässä verrattuna ASA-ryhmään (3,2% vs. 4,0%). Kuitenkaan kliinisesti vakavina pidettyjen haittavaikutusten esiintyvyydessä ei ollut tilastollista eroa (3,0% vs. 3,6%). Yleisimmin kuvatut haittavaikutukset molemmissa hoitoryhmissä olivat vatsakipu, dyspepsia, ripuli ja pahoinvointi. Muita harvoin esiintyviä tapahtumia olivat ummetus, hammasvaikutukset, oksentelu, ilmavaivat ja gastriitti. Ripulia raportoitiin merkitsevästi enemmän klopidogreeliryhmässä verrattuna ASA-ryhmään ( 4,5% vs 3,4%). Vaikean ripulin esiintyvyys oli samanlainen molemmissa hoitoryhmissä ( 0,2% vs. 0,1%). Peptisen ulkuksen, maha- tai pohjukaissuolihaavan esiintyvyys oli 0,7% klopidogreeliryhmässä ja 1,2% asetyylisalisyylihapporyhmässä. Ihon ja ihorakenteiden häiriöt: Ihon ja ihorakenteiden häiriöiden kokonaisesiintyvyys oli merkitsevästi suurempi klopidogreeliryhmässä (15,8%) kuin asetyylisalisyylihapporyhmässä (13,1%). Vaikeiden häiriöiden esiintyvyys oli kuitenkin samanlainen molemmissa ryhmissä (0,7% vs. 0,5%). Ihottumaa esiintyi merkitsevästi enemmän klopidogreeliä saaneilla potilailla kuin asetyylisalisyylihappoa saaneilla (4,2% vs. 3,5%). Kutinaa esiintyi useammalla klopidogreeliryhmän potilaalla verrattuna asetyylisalisyylihapporyhmän potilaisiin (3,3% vs.1,6%). Keskus- ja ääreishermoston häiriöt: Keskus- ja ääreishermoston häiriöiden (esim. päänsärky, pyörrytys, huimaus ja tuntohäiriöt) kokonaisesiintyvyys oli merkitsevästi pienempi klopidogreeliryhmässä kuin asetyylisalisyylihapporyhmässä (22,3% vs. 23,8%). Maksan ja sappirakon toimintahäiriöt: Maksan ja sappirakon toimintahäiriöiden kokonaisesiintyyvyys oli sama klopidogreeliryhmässä kuin asetyylisalisyylihapporyhmässä (3,5% vs. 3,4%). 4.9 Yliannostus Yksi tahallinen klopidogreelin yliannostustapaus on raportoitu. 34-vuotias nainen otti kerta-annoksena mg klopidogreeliä (=14 kpl 75 mg:n tablettia). Yliannostukseen ei liittynyt haittavaikutuksia. Potilas ei tarvinnut erikoishoitoa, ja toipui ilman komplikaatioita. Haittavaikutuksia ei raportoitu, kun terveille koehenkilöille annettiin 600 mg klopidogreeliä (= 8 kpl 75 mg:n tablettia) kerta-annoksena suun kautta. Vuotoaika piteni 1,7-kertaiseksi, mikä vastaa terapeuttisella 75 mg:n vuorokausiannoksella tyypillisesti havaittua pitenemistä. Klopidogreelin farmakologiselle vaikutukselle ei ole löydetty vasta-ainetta. Mikäli pidentynyt vuotoaika on korjattava nopeasti, verihiutaleinfuusio saattaa kumota klopidogreelin vaikutukset. 5

6 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Verihiutaleiden aggregaation estäjät lukuun ottamatta hepariinia ATCkoodi: B01AC/04. Klopidogreeli estää selektiivisesti adenosiinidifosfaatin (ADP) sitoutumisen verihiutaleiden reseptoreihin ja tätä seuraavan ADP-välitteisen GPIIb-IIIa-kompleksin aktivoitumisen, jolloin verihiutaleiden aggregaatio estyy. Klopidogreelin metaboloituminen on välttämätön verihiutaleiden aggregaation eston aikaansaamiseksi. Klopidogreeli estää myös muiden agonistien aiheuttamaa verihiutaleiden aggregaatiota estämällä vapautuneen ADP:n aiheuttaman verihiutaleiden aktivaation moninkertaistumisen. Klopidogreeli vaikuttaa muuttamalla verihiutaleiden ADP-reseptoreita pysyvästi. Tämä muutos säilyy näiden klopidogreelille altistuneiden verihiutaleiden kohdalla niiden elinkaaren loppuajan ja verihiutaleiden toiminta normalisoituu verihiutaleiden uusiutuessa. Toistuvasti annettu 75 mg klopidogreeliä vuorokaudessa esti huomattavasti ADP:n aiheuttamaa verihiutaleiden aggregaatiota jo ensimmäisestä hoitopäivästä alkaen. Estovaikutus voimistui vähitellen, ja vakaa tila saavutettiin 3. ja 7. päivä. Vakaassa tilassa 75 mg:n vuorokausiannoksen estovaikutus oli keskimäärin 40-60%. Verihiutaleiden aggregaatio ja vuotoaika palautuivat lähtötasolle vähitellen, yleensä 5 päivän kuluessa hoidon päättymisestä. Klopidogreelin turvallisuutta ja tehoa iskeemisten verisuonitapahtumien estossa on verrattu sokkotutkimuksessa (CAPRIE, Clopidogrel versus ASA in Patients at Risk of Ischaemic Events) asetyylisalisyylihappoon. Tähän tutkimukseen osallistui potilasta joilla oli aterotromboottinen tapahtuma kuten äsken sairastettu sydäninfarkti (<35 päivää), äsken sairastettu iskeeminen aivohalvaus (7 päivää- 6 kuukautta) tai perifeerinen valtimosairaus (PAD). Potilaat satunnaistettiin saamaan joko 75 mg klopidogreeliä päivässä tai 325 mg asetyylisalisyylihappoa päivässä, ja seurantaaika oli 1-3 vuotta. Sydäninfarktin sairastaneiden potilaiden alaryhmässä suurin osa potilaista sai ASAa ensimmäisten päivien aikana akuutin sydäninfarktin jälkeen. Klopidogreeli vähensi merkitsevästi uusien iskeemisten tapahtumien esiintyvyyttä verrattuna asetyylisalisyylihappoon (sydäninfarktin, iskeemisen aivohalvauksen ja verisuoniperäisen kuoleman yhdistetty päätarkoitus): Intention-to-treat - analyysissä klopidogreeliä saaneilla esiintyi 939 tapahtumaa ja asetyylisalisyylihappoa saaneilla tapahtumaa, (suhteellisen riskin pieneneminen (RRR) 8,74%, [95% CI: 0,2-16,4%]; p = 0,045) joka vastaa sitä, että jokaista kahden vuoden ajan hoidettua potilasta kohti, klopidogreelillä estetään 10 (CI: ). uutta iskeemistä tapahtumaa enemmän kuin ASAlla. Toissijaisena päätepisteenä oli kokonaiskuolleisuus, jota analysoitaessa ei havaittu merkitsevää eroa klopidogreelin (5,8%) ja ASAn (6,0%) välillä. Diagnoosin mukaan tehdyssä alaryhmäanalyysissä (sydäninfarkti, iskeeminen aivohalvaus ja PAD) hyöty näytti olevan suurin (saavutti tilastollisen merkitsevyyden p = 0,003) potilailla, jotka oli otettu mukaan PAD-ryhmään (siinä erityisesti ne, joilla myös oli ollut aikaisemmin sydäninfarkti). (RRR = 23,7%; CI: 8,9-...6,2) ja pienempi (ei merkitsevää eroa ASAan) aivohalvauspotilailla (RRR=7,3%; CI : -5,7...18,7). Potilailla, jotka oli otettu tutkimukseen mukaan ainoana perusteena äsken sairastettu sydäninfarkti, klopidogreeli oli lukumääräisesti huonompi, mutta ei tilastollisesti eronnut ASAsta (RRR = -4,0%; CI: -22,5...11,7). Lisäksi iän mukaan tehty alaryhmäanalyysi viittaa klopidogreelin hyödyttävän yli 75-vuotiaita potilaita vähemmän kuin enintään 75-vuotiaita. Koska CAPRIE-tutkimuksella ei ollut tilastollista voimaa tarkastella lääkkeen tehokkuutta yksittäisissä alaryhmissä, ei ole selvää, ovatko erot suhteellisen riskin pienentymisessä diagnoosin mukaan tehdyssä analyysissä todellisia vai johtuvatko tulokset sattumasta. 5.2 Farmakokinetiikka Suun kautta annettu, toistuva 75 mg:n vuorokausiannos klopidogreeliä imeytyy nopeasti. Lähtöaineen pitoisuus plasmassa on erittäin pieni ja alle mitattavan määrän (0,00025 mg/l) 2 tunnin kuluttua. 6

7 Vähintään 50% klopidogreelistä imeytyy, mikä perustuu virtsaan erittyviin klopidogreelin metaboliitteihin. Klopidogreeli metaboloituu laajalti maksassa, ja plasmassa kiertävä yhdiste muodostuu noin 85- prosenttisesti sen päämetaboliitista, inaktiivisesta karboksyylihappojohdoksesta. Tämän metaboliitin huippupitoisuus plasmassa (noin 3 mg/l oraalisen 75 mg:n uusinta annoksen jälkeen) saavutetaan noin 1 tunnin kuluttua annostelusta. Klopidogreeli on prodrug. Aktiivinen metaboliitti, tiolijohdannainen, muodostuu klopidogreelin hapettumisreaktiossa 2-oksi-klopidogreeliksi ja myöhemmistä hydrolyyseistä. Hapettumisreaktio säädellään pääasiallisesti sytokromi P 450 isoentsyymien 2B6 ja 3A4 sekä vähäisemmässä määrin 1A1, 1A2 ja 2C19. Aktiivinen tiolijohdannainen, joka on eristetty in vitro, sitoutuu nopeasti ja pysyvästi verihiutaleiden reseptoreihin, estäen siten verihiutaleiden aggregaatiota. Tätä metaboliittia ei ole havaittu plasmassa. Kiertävän päämetaboliitin kinetiikka oli lineaarinen (pitoisuus plasmassa suureni suhteessa annokseen) annosvälillä mg klopidogreeliä. Klopidogreeli ja kiertävä päämetaboliitti sitoutuvat palautuvasti ihmisen plasmaproteiineihin in vitro (98% ja 94%). Sitoutuminen on kyllästymätön in vitro laajalla pitoisuusalueella. Ihmiselle suun kautta annetusta 14 C-merkitystä klopidogreelistä noin 50% erittyi virtsaan ja noin 46% ulosteeseen annostelua seuraavien 120 tunnin kuluessa. Kiertävän päämetaboliitin eliminaation puoliintumisaika oli 8 tuntia kerta-annoksen ja uusinta-annoksen jälkeen. Toistuvien 75 mg:n klopidogreelivuorokausiannosten jälkeen kiertävän päämetaboliitin pitoisuus plasmassa oli pienempi potilailla, joilla oli vaikea munuaistauti (kreatiniinipuhdistuma 5-15 ml/min) kuin potilailla, joilla oli keskivaikea munuaistauti (kreatiniinipuhdistuma ml/min) tai terveillä potilailla muissa tutkimuksissa havaitut pitoisuudet. Vaikka ADP:n aiheuttaman verihiutaleiden aggregaation esto oli vähäisempää (25%) kuin mitä terveillä koehenkilöillä havaittiin, vuotoaika piteni yhtä paljon kuin sellaisilla terveillä koehenkilöillä, jotka saivat 75 mg klopidogreeliä päivässä. Lisäksi kliininen siedettävyys oli hyvä kaikilla potilailla. Klopidogreelin farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa on tutkittu kerta-annoksen ja toistuvan annostelun jälkeen sekä terveillä koehenkilöillä että kirroosipotilailla (Child-Pugh-luokka A tai B). 75 mg:n vuorokausiannokset kymmenen päivän ajan olivat turvallisia ja hyvin siedettyjä. Kirroosipotilailla klopidogreelin C max oli sekä kerta-annoksen jälkeen että vakaassa tilassa moninkertainen terveisiin koehenkilöihin verrattuna. Kuitenkin kiertävän päämetaboliitin pitoisuus plasmassa ja klopidogreelin vaikutus ADP:n aiheuttamaan verihiutaleiden sakkaantumiseen ja kuitenkin vuotoaikaan vastasivat toisiaan näissä ryhmissä. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Rotalla ja paviaanilla tehdyissä prekliinisissä tutkimuksissa yleisimmät vaikutukset olivat maksamuutokset. Näitä ilmeni annostasoilla, joissa altistus oli vähintään 25-kertainen verrattuna kliiniseen 75 mg:n vuorokausiannokseen ihmisillä, ja ne olivat seurausta maksan metaboliaan osallistuviin entsyymeihin kohdistuvasta vaikutuksesta. Terapeuttisten klopidogreeliannosten ei ole havaittu vaikuttavan maksan metaboliaan osallistuviin entsyymeihin. Hyvin korkeilla klopidogreeliannoksilla kuvattiin rotilla ja paviaaneilla huono gastrointestinaalinen siedettävyys (gastriitti, vatsalaukun haavaumia ja/tai oksentelua). Klopidogreelin ei havaittu olevan karsinogeeninen, kun sitä annettiin 78 viikon ajan hiirille ja 104 viikon ajan rotille enintään 77 mg/kg:n vuorokausiannoksilla (vastaten vähintään 25-kertaista altistusta verrattuna kliiniseen 75 mg vuorokausiannokseen ihmisellä). Klopidogreelin genotoksisuutta on selvitetty useissa in vitro- ja in vivo -tutkimuksissa, eikä genotoksisuutta havaittu. 7

8 Klopidogreelillä ei todettu vaikutusta uros- tai naarasrottien hedelmällisyyteen eikä se myöskään ollut teratogeeninen rotilla eikä kaneilla. Imettäville rotille annettaessa klopidogreeli hidasti hieman poikasten kehitystä. Spesifiset farmakokineettiset tutkimukset, joissa käytettiin radioaktiivisesti merkittyä klopidogreeliä, osoittivat, että lähtöaine ja sen metaboliitit erittyvät maitoon. Tämän vuoksi suoran (lievä toksisuus) tai epäsuoran vaikutuksen (ruokahalun heikkeneminen) mahdollisuutta ei voida sulkea pois. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Ydin: Vedetön laktoosi Modifioitu maissitärkkelys Makrogoli 6000 Mikrokiteinen selluloosa Kovetettu risiiniöljy Päällyste: Hypromelloosi Makrogoli 6000 Titaanidioksidi (E171) Punainen rautaoksidi (E172) Karnaubavaha 6.2 Yhteensopimattomuus Ei aiheellista. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 6.4 Säilytys Ei erityisohjeita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) 28, 50 ja 84 tablettia läpipainoliuskoissa pahvikotelossa. 6.6 Käyttö- käsittely- ja hävittämisohjeet (tarvittaessa) Ei aiheellista. 8

9 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Pharma EEIG Swakeleys House, Milton Road Ickenham UB10 8PU, Iso-Britannia 8. NUMERO YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 9

10 LIITE II ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA SEKÄ TOIMITTAMISTA JA KÄYTTÖÄ KOSKEVAT EHDOT TAI RAJOITUKSET 10

11 A. VALMISTUSLUVAN HALTIJA Sanofi Winthrop Industrie 1, rue de la Vierge Ambarès Ranska Valmistusluvan on 19. marraskuuta 1996 myöntänyt Agence du Médicament (Boulevard Anatole France, Saint-Denis, Ranska). B. TOIMITTAMISTA JA KÄYTTÖÄ KOSKEVAT EHDOT TAI RAJOITUKSET Reseptilääke. 11

12 LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 12

13 A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 13

14 Ulkopakkauksen teksti ISCOVER 75 mg kalvopäällysteinen tabletti Klopidogreeli Yksi tabletti sisältää: Klopidogreelivetysulfaattia, vastaten 75 mg klopidogreeliä, laktoosia, väriaineita (E171, E172) ja muita apuaineita. 28 kalvopäällysteistä tablettia Lue pakkausseloste ennen käyttöä. Ei lasten ulottuville. Reseptilääke. Suun kautta. Käyt. Ennen: Eränro: EU/1/ Myyntiluvan haltija: Pharma EEIG Swakeleys House, Milton Road Ickenham UB10 8PU, Iso-Britannia 14

17 Läpipainopakkauksen teksti: ISCOVER 75 mg kalvopäällysteistä tablettia Klopidogreeli Pharma EEIG Käyt. Ennen: Eränro: 17

18 B. PAKKAUSSELOSTE 18

19 ISCOVER 75 MG TABLETIT (KLOPIDOGREELI) Lue tämä pakkausseloste huolellisesti. Tässä on tärkeää tietoa lääkkeestäsi ja sairaudestasi. Jos Sinulla on vielä kysyttävää luettuasi tämän, käänny hoitavan lääkärisi tai apteekkisi puoleen. Lääkkeesi nimi on Iscover Mitä Iscover-tabletit sisältävät? Yksi Iscover- tabletti sisältää 75 milligrammaa (mg) klopidogreeli -nimistä lääkeainetta. Mitä muuta Iscover-tabletit sisältävät? Iscoverin vaikuttavan aineen (klopidogreeli) lisäksi tabletit sisältävät seuraavia apuaineita:maissitärkkelys, laktoosi, risiiniöljy, selluloosa, makrogoli 6 000, rautaoksidi (E172), titaanidioksidi (E171), hypromelloosi, karnaubavaha. Jotkut ihmiset saattavat olla yliherkkiä tai allergisia yhdelle tai useammalle edellä mainituista aineista. Millaisia Iscover-tabletit ovat? Iscover-tabletit ovat pyöreitä, vaaleanpunaisia ja toisella puolella on kaiverrettuna luku 75. Tabletit (28, 50 ja 84) ovat läpipainolevyissä, jotka on pakattu pahvikoteloon. Minkälainen lääke Iscover on? Klopidogreeli, Iscover-tablettien vaikuttava aine, kuuluu verihiutaleiden toimintaa estävien lääkeaineiden ryhmään. Verihiutaleet ovat rakenteeltaan pieniä, pienempiä kuin punaiset tai valkoiset verisolut. Veren hyytyessä verihiutaleet paakkuuntuvat. Verihiutaleiden toimintaa estävät lääkkeet vähentävät verisuonitukoksen (tapahtumaa kutsutaan tromboosiksi) muodostumismahdollisuutta estämällä tätä paakkuuntumista. Kuka vastaa Iscover in markkinoinnista? Pharma EEIG Swakeleys House, Milton Road Ickenham UB10 8PU, Iso-Britannia Kuka valmistaa Iscover-tabletit? Sanofi Winthrop Industrie 1, rue de la Vierge, F Ambarès, Ranska. Mihin Iscover ia käytetään? Sinulle on määrätty Iscoveria, koska sinulla on todettu valtimon kovettumatauti (ateroskleroosi). Ateroskleroosi johtaa verisuonten ahtautumiseen (valtimoissa) ja lisää veritulppariskiä (trombi). Tämä voi aiheuttaa aivohalvauksen tai sydäninfarktin. Iscoveria käytetään estämään veritulppien muodostumista kovettuneissa valtimoissa (tapahtuma tunnetaan aterotromboosina), ja täten vähennetään aivohalvauksen ja sydäninfarktin riskiä. Tämä valmiste on määrätty henkilökohtaisesti sinun käyttöösi, älä luovuta sitä muille. Kenen ei pidä käyttää Iscover ia? Sinun on vältettävä Iscover in käyttöä: Jos olet aikaisemmin saanut vaikean yliherkkyysreaktion jostakin tablettien sisältämästä aineesta, mitkä on esitetty kohdissa " Mitä Iscover-tabletit sisältävät?" ja " Mitä muuta Iscovertabletit sisältävät?". Jos sinulla on sairaus, joka aiheuttaa verenvuotoa, esim. vatsahaava. Jos sinulla on vakava maksasairaus Jos imetät Jos sinulla on jokin edellä mainituista tai olet muuten epävarma, kysy neuvoa lääkäriltäsi ennen Iscover-hoidon aloittamista. 19

20 Mitä on huomioitava Iscover-hoidon aikana? Käänny lääkärisi puoleen jos: Olet vammautunut hiljattain vakavasti. Olet ollut äskettäin leikkauksessa (koskee myös hammasleikkauksia). Sinulla on verisairaus, joka altistaa sinut sisäisille verenvuodoille (verenvuotoon jossakin kehon kudoksessa, elimissä tai nivelessä). Sinulla on muu sairaus, joka saattaa aiheuttaa sisäisen verenvuodon (esim. vatsahaava). Sinulle on tulossa leikkaus ( koskee myös hammaskirurgiaa) seuraavien kahden viikon aikana. Otat jotain muuta lääkettä. Tämä koskee kaikkia lääkkeitä, myös niitä, joita olet ostanut ilman lääkemääräystä. Sinulla on munuais- tai maksasairaus. Mitä teet, jos huomaat verenvuodon jatkuvan pidempään käyttäessäsi Iscover ia? Jos saat haavan tai kolhit vahingossa itseäsi, verenvuodon tyrehtyminen voi kestää hieman pidempään. Tämä johtuu lääkkeen vaikutustavasta. Pienistä haavoista ja vahingoista, esim. haava partaa ajettaessa, ei pidä olla huolissaan. Jos olet kuitenkin epävarma, ota välittömästi yhteyttä lääkäriisi. Muiden lääkkeiden samanaikainen käyttö ottaessasi Iscover ia? Tietyt lääkkeet, olivatpa ne lääkärisi määräämiä tai apteekista ilman reseptiä hankittuja, voivat vaikuttaa Iscover in tehoon aiheuttamalla ei toivottuja vaikutuksia. Jos olet hiemankin epävarma siitä, voitko ottaa jotain lääkettä Iscover-hoidon aikana, kysy lääkäriltäsi tai apteekista. Iscover in kanssa ei suositella käytettäväksi samanaikaisesti seuraavia lääkkeitä: Asetyylisalisyylihappo pidempiaikaisessa käytössä, paitsi lääkärisi erityisestä määräyksestä. Tilapäisen asetyylisalisyylihappoannoksen (korkeintaan mg 24 tunnin aikana) ei pitäisi olla haitaksi. Muut veren hyytymistä estävät lääkeaineet, kuten varfariini ja hepariini. Tulehduskipulääkkeiden (lääkkeet, joita käytetään kivuliaisiin ja/tai tulehduksellisiin tiloihin lihaksissa tai nivelissä) pidempiaikainen käyttö. Mitä teet jos olet raskaana tai imetät? Jos olet raskaana tai imetät, sinun on kerrottava siitä lääkärillesi, ennen kuin otat Iscover ia. Jos tulet raskaaksi Iscover-hoidon aikana, ota välittömästi yhteyttä lääkäriisi. Vaikuttaako Iscover ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn? Iscoverin ei tiedetä vaikuttavan ajokykyä heikentävästi eikä haittaa monimutkaistenkaan koneiden käyttöä. Miten Iscover otetaan? Aikuiset (vanhukset mukaan lukien): Yksi Iscover 75 mg:n tabletti kerran päivässä suun kautta. Tabletti voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman. Sinun tulisi ottaa lääkkeesi säännöllisesti ja samaan aikaan päivästä. Lapset ja nuoret: Iscoveria ei suositella alle 18 vuotiaille. Kuinka kauan Iscover ia käytetään? Iscoveria käytetään lääkärin määräämän ajan. Jos otat kerralla liian monta Iscover-tablettia? Jos olet ottanut liian suuren annoksen, ilmoita siitä heti lääkärillesi tai käy lähimmän sairaalan ensiapuvastaanotolla. Yliannostus saattaa lisätä, pikaista hoitoa vaativan verenvuodon riskiä. 20

21 Mitä teet, jos unohdat ottaa annoksesi? Jos olet unohtanut ottaa Iscover-tablettisi, mutta muistat asian 12 tunnin sisällä, ota tabletti välittömästi ja ota seuraava tabletti tavalliseen aikaan. Jos unohduksestasi on enemmän kuin12 tuntia, ota seuraava yksittäisannos tavalliseen aikaan. Älä ota kaksinkertaista annosta korvaamaan unohdustasi. Voit tarkistaa viimeisen lääkkeenottopäivän lääkepakkauksen kalenterista. Millaisia haittavaikutuksia Iscover voi aiheuttaa? Iscoverista ilmoitettuja satunnaisia haittavaikutuksia ovat: Ihottuma ja/tai kutina Ripuli Vatsakivut Ruoansulatusvaivat tai närästys Ummetus Pahoinvointi Oksentelu Huimaus Päänsärky Pistelyn tunne käsissä ja jaloissa Vatsa- tai suolistoverenvuoto Nenäverenvuoto Mustelmat Verta virtsassa Maksa- ja sappisairaudet Silmien verisuonten ja kallonsisäistä verenvuotoa on raportoitu harvoissa tapauksissa. Jos toteat edellä mainittuja tai muita haittavaikutuksia, kerro näistä lääkärillesi tai apteekissasi. Kuinka kauan Iscover-tabletit säilyvät? Älä käytä tablettejasi pakkauksessa ilmoitetun viimeisen käyttöpäivän jälkeen. Missä säilytät tablettejasi? Iscover-tabletteja on säilytettävä turvallisessa paikassa ja lasten ulottumattomissa. Älä jätä tabletteja lämpöpatterin lähelle, ikkunalaudalle tai kosteaan paikkaan. Älä poista tabletteja pakkauksesta ennen käyttöönottoa. 21

Näytä lisää