LÄÄKEVALMISTEKOMITEAN LAUSUNTO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISESTÄ

Transkriptio

1 The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products LÄÄKEVALMISTEKOMITEAN LAUSUNTO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISESTÄ CPMP/2831/03/fi EMEA/H/C/482 Lääkevalmiste Kauppanimi: Kansainvälinen yleisnimi: Lääkemuoto: Vahvuus: Antoreitti: Pakkaus ja pakkauskoot: Trudexa adalimumabi Ks. liite A Ks. liite A Ks. liite A Ks. liite A Lausunnon perusteet Neuvoston muutetun asetuksen (ETY) N:o 2309/93, joka on annettu 22. heinäkuuta 1993, 6 artiklan mukaisesti Abbott Laboratories Ltd on jättänyt EMEA:lle 28. maaliskuuta 2002 myyntilupahakemuksen, joka koskee edellä mainittua, neuvoston muutetun asetuksen (ETY) N:o 2309/93 liitteen osan A soveltamisalaan kuuluvaa lääkevalmistetta. Käsittely alkoi 22. huhtikuuta Hakija on toimittanut lisätietoja 12. marraskuuta Hakija on antanut kirjallisia selvityksiä 12. maaliskuuta 2003 ja 2. toukokuuta Lausunto 1. Tutkittuaan hakemuksen 22. heinäkuuta 1993 annetun, muutetun neuvoston asetuksen (ETY) N:o 2309/93 7 artiklan mukaisesti CPMP suosittelee liitteenä olevasta arviointilausunnosta ilmenevällä tavalla myyntiluvan myöntämistä yllä mainitulle lääkevalmisteelle, jota koskeva valmisteyhteenvetoluonnos on liitteessä I. CPMP:n norjalaiset ja islantilaiset jäsenet kannattavat CPMP:n edellä mainittua suositusta. 2. Biologisen vaikuttavan aineen valmistaja ja erän vapauttamisesta vastaava valmistusluvan haltija sekä myyntiluvan ehdot, mukaan lukien toimittamista ja käyttöä koskevat ehdot tai rajoitukset ja muut ehdot, ovat liitteessä II. 3. Myyntipäällysmerkintä- ja pakkausselosteluonnokset ovat liitteessä III. Tämä lausunto liitteineen ja lisäyksineen toimitetaan Euroopan komissiolle, jäsenvaltioille, Norjalle ja Islannille sekä hakijalle. Lontoossa 22. toukokuuta 2003 CPMP:n puolesta Tri Daniel Brasseur, puheenjohtaja 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel. (44-20) Fax (44-20) mail@emea.eu.int

2 LIITE A

3 EMEA:n menettelyn Kauppanimi numero Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus Sisältö (pitoisuus) Pakkauskoko EMEA/H/C/482/01 Trudexa 40 mg Injektioneste, liuos EMEA/H/C/482/02 Trudexa 40 mg Injektioneste, liuos EMEA/H/C/482/03 Trudexa 40 mg Injektioneste, liuos EMEA/H/C/482/04 Trudexa 40 mg Injektioneste, liuos EMEA/H/C/482/05 Trudexa 40 mg Injektioneste, liuos EMEA/H/C/482/06 Trudexa 40 mg Injektioneste, liuos Ihon alle Injektiopullo (lasinen) 0,8 ml 1 injektiopullo + 1 injektioruisku + 2 puhdistuslappua Ihon alle Esitäytetty ruisku (lasinen) 0,8 ml 1 esitäytetty ruisku + 1 puhdistuslappu Ihon alle Esitäytetty ruisku (lasinen) 0,8 ml 2 esitäytettyä ruiskua + 2 puhdistuslappua Ihon alle Esitäytetty ruisku (lasinen) 0,8 ml 4 esitäytettyä ruiskua + 4 puhdistuslappua Ihon alle Esitäytetty ruisku (lasinen) 0,8 ml 6 esitäytettyä ruiskua + 6 puhdistuslappua Ihon alle Esitäytetty ruisku (lasinen) 0,8 ml 1 esitäytetty ruisku + jossa neulansuojus + 1 puhdistuslappu

4 LIITE 1 VALMISTEYHTEENVETO 1

5 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Trudexa 40 mg injektioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi 0,8 ml:n kerta-annosinjektiopullo sisältää 40 mg adalimumabia. Adalimumabi on rekombinantti ihmisen monoklonaalinen vasta-aine, joka on tuotettu kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO). Apuaineet, ks LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Trudexaa käytetään keskivaikeaa tai vaikeaa, aktiivista nivelreumaa sairastavien aikuispotilaiden hoitoon silloin, kun varsinaisilla taudin kulkuun vaikuttavilla reumalääkkeillä (DMARD), kuten metotreksaatilla, ei ole saatu riittävää vastetta. Tehon maksimoimiseksi Trudexa annetaan yhdessä metotreksaatin kanssa. Trudexa voidaan antaa myös yksinään, jos potilas ei siedä metotreksaattia tai metotreksaattihoidon jatkaminen ei ole tarkoituksenmukaista. 4.2 Annostus ja antotapa Trudexa-hoito tulee toteuttaa reumasairauksien erikoislääkärin aloittamana ja valvonnassa. Trudexahoitoa saaville potilaille tulee antaa erityinen potilaskortti. Kun potilas hallitsee pistämistekniikan kunnolla, hän voi pistää Trudexa-annoksensa itse, jos lääkäri pitää tätä soveliaana ja seuraa tarvittaessa potilaan tilaa. Aikuiset Trudexan annossuositus aikuisille nivelreumapotilaille on 40 mg adalimumabia kerta-annoksena joka toinen viikko pistoksena ihon alle. Metotreksaattihoitoa tulee jatkaa Trudexa-hoidon aikana. Glukokortikoidien, salisylaattien, steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden tai kipulääkkeiden käyttöä voidaan jatkaa Trudexa-hoidon aikana. Yhdistäminen muihin taudin kulkuun vaikuttaviin lääkkeisiin metotreksaattia lukuun ottamatta, ks. 4.4 ja 5.1. Jos vaste Trudexalle heikkenee monoterapiahoidon aikana, voi antotiheyden lisääminen tasolle 40 mg adalimumabia kerran viikossa hyödyttää osaa potilaista. Saatavilla olevien tietojen mukaan kliininen vaste saavutetaan 12 viikossa. Hoidon jatkamisen kannattavuutta tulee harkita, jos vastetta ei tämän ajan kuluessa saavuteta. Vanhuspotilaat 2

6 Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen. Lapset ja nuoret Trudexaa ei ole tutkittu tässä potilasryhmässä. Siksi Trudexan käyttöä ei suositella alle 18-vuotiaille potilaille, ennen kun tietoa saadaan lisää. Munuaisten ja/tai maksan vajaatoiminta Trudexaa ei ole tutkittu näissä potilasryhmissä. Annossuosituksia ei voida antaa. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin apuaineelle. Aktiivinen tuberkuloosi tai jokin muu vakava infektio, kuten sepsis, sekä opportunistiset infektiot (ks. 4.4). Keskivaikea tai vaikea sydämen vajaatoiminta (NYHA III/IV) (ks. 4.4) 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Infektiot Potilaita tulee seurata huolellisesti infektioiden mm. tuberkuloosin varalta ennen Trudexa-hoidon aloittamista, hoidon aikana ja sen jälkeen. Koska adalimumabin eliminoituminen voi viedä viisi kuukautta, seurantaa tulee jatkaa siihen saakka. Trudexa-hoitoa ei tule aloittaa potilailla, joilla on aktiivinen infektio (krooninen tai paikallinen), ennen kuin infektio on hallinnassa. Potilaita, joille kehittyy uusi infektio Trudexa-hoidon aikana, tulee seurata huolellisesti. Jos potilaalle kehittyy uusi, vakava infektio, tulee Trudexan antaminen keskeyttää välittömästi, kunnes infektio saadaan hallintaan. Lääkärien tulee noudattaa varovaisuutta harkitessaan Trudexan käyttöä potilailla, joilla on ollut toistuvia infektioita tai perussairaus, joka voi altistaa infektioille. Trudexan käytön yhteydessä on ilmoitettu vakavista, myös kuolemaan johtaneista infektioista, sepsiksestä sekä opportunistisista infektioista. Trudexaa saavilla potilailla on tavattu tuberkuloosia. Kaikki potilaat toipuivat tavanomaisella mikrobilääkityksellä. Kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu yhtään tuberkuloosin aiheuttamaa kuolemaa. Ennen Trudexa-hoidon aloittamista tulee kaikki potilaat tutkia aktiivisen tai inaktiivisen (latentin) tuberkuloosin varalta. Tähän tutkimukseen tulee kuulua huolellinen esitietojen otto, jotta saadaan selville potilaan aikaisemmin sairastama tuberkuloosi ja aiemmat kontaktit aktiivista tuberkuloosia sairastavan henkilön kanssa sekä aikaisemmat ja/tai käynnissä olevat immunosuppressiiviset hoidot. Asianmukaisia seulontatestejä (tuberkuliinikoe ja keuhkoröntgen) voidaan joutua tekemään kaikille potilaille (paikallisten vaatimusten mukaisesti). Nämä kokeet tulee merkitä potilaskorttiin. Lääkäriä muistutetaan, että tuberkuliinikokeessa saatetaan saada väärä negatiivinen tulos etenkin, jos kyseessä on vaikeasti sairas tai immuunivajavuudesta kärsivä potilas. Jos todetaan aktiivista tuberkuloosia, Trudexa-hoitoa ei saa aloittaa (ks. 4.3) Jos todetaan latentti tuberkuloosi, tulee ennen Trudexa-hoidon käynnistämistä aloittaa paikallisten vaatimusten mukainen tuberkuloosin estolääkitys. Tässä tilanteessa tulee Trudexa-hoidon riski/hyötysuhde punnita erittäin huolella. 3

7 Potilaita tulee myös kehottaa kääntymään lääkärin puoleen, jos heillä esiintyy tuberkuloosi-infektioon viittaavia merkkejä/oireita (esim. sitkeää yskää, laihtumista/painon laskua, lämpöilyä) Trudexa-hoidon aikana tai sen jälkeen. Neurologiset tapahtumat Kuten muihinkin TNF-salpaajiin myös Trudexaan on harvinaisissa tapauksissa liittynyt demyelinisoivan sairauden kliinisten oireiden ja/tai röntgenlöydösten paheneminen. Siksi tulee noudattaa varovaisuutta määrättäessä Trudexaa potilaille, joilla on aiemmin tai hiljattain alkanut keskushermoston myeliinikatoa aiheuttava sairaus. Allergiset reaktiot Kliinisissä tutkimuksissa ei ole ilmoitettu yhdestäkään ihonalaisesti annetun Trudexan aiheuttamasta vakavasta allergisesta haitallisesta reaktiosta. Trudexaan liitetyt lievät allergiset reaktiot olivat kliinisissä tutkimuksissa epätavallisia. Jos anafylaktinen tai muu vakava allerginen reaktio ilmenee, tulee Trudexan antaminen keskeyttää välittömästi ja aloittaa asianmukainen hoito. Immunosuppressio Tutkimuksessa, jossa 64 nivelreumapotilasta sai Trudexa-hoitoa, ei havaittu viivästyneen yliherkkyysreaktion heikkenemistä, immunoglobuliinipitoisuuden pienenemistä eikä muutoksia efektori T- tai B-solujen, luonnollisten tappajasolujen, monosyyttien/makrofagien eikä neutrofiilien määrässä. Ei tiedetä, lisääkö adalimumabialtistus kasvainten tai lymfoproliferatiivisten häiriöiden kehittymisen riskiä. Rokotukset Trudexaa ja metotreksaattia saaneille 61 nivelreumapotilaalle annettiin pneumokokkirokotus. Suurimmalla osalla Trudexaa saaneista potilaista saavutettiin tehokas B-soluvaste pneumokokkipolysakkaridirokotteelle. Koska tietoa ei ole, Trudexan ja elävien rokotteiden samanaikaista antamista ei kuitenkaan suositella. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta Erästä toista TNF-salpaajaa koskevassa kliinisessä tutkimuksessa havaittiin kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan pahenemista ja kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta johtuvan kuolleisuuden lisääntymistä. Trudexan käytössä on noudatettava varovaisuutta potilailla, joilla on lievä sydämen vajaatoiminta (NYHA I/II). Keskivaikea ja vaikea sydämen vajaatoiminta ovat Trudexan käytön vastaaiheita (ks. 4.3). Trudexa-hoito tulee keskeyttää, jos potilaalle tulee kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan oireita tai jos oireet pahenevat. Autoimmuuniprosessit Trudexa-hoito voi johtaa autovasta-aineiden muodostukseen. Pitkäaikaisen Trudexa-hoidon vaikutusta autoimmuunisairauksien kehittymiseen ei tunneta. Samanaikainen TNFα:n ja anakinran antaminen Samanaikaiseen etanerseptin (toinen TNFα:aa estävä lääke) ja anakinran (rekombinantti, ihmisen interleukiini-1-reseptoriantagonistin glykolysoitumaton muoto) antamiseen on liittynyt lisääntynyt vakavien infektioiden ja neutropenian riski, eikä yhteiskäytöstä ole havaittu olevan enempää hyötyä kuin kummankaan lääkkeen antamisesta yksinään. Anakinran ja adalimumabin yhteiskäytön turvallisuutta ja tehokkuutta ei ole vahvistettu. Siksi anakinran ja adalimumabin yhdistelmää ei suositella. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Trudexaa on tutkittu nivelreumapotilailla sekä yksinään että metotreksaattiin yhdistettynä. Vastaainemuodostus oli vähäisempää (<1 %) metotreksaatin kanssa annettuna kuin yksinään. Trudexan käyttö ilman metotreksaattia lisäsi vasta-ainemuodostusta ja tehosti adalimumabin puhdistumaa (ks. 5.1). Tehokkuudesta ja turvallisuudesta aiemmin muita TNF-salpaajia saaneilla potilailla ei ole kokemusta. 4

8 4.6 Raskaus ja imetys Adalimumabin käytöstä raskausaikana ei ole kokemusta. Apinoilla tehdyssä sikiökehityksen toksisuustutkimuksessa ei havaittu merkkejä emoon eikä alkioon kohdistuvasta toksisuudesta eikä teratogeenisuudesta. Adalimumabin postnataalitoksisuudesta ja vaikutuksista hedelmällisyyteen ei ole tietoa (ks. 5.3). Koska adalimumabi estää TNFα:aa, sen antaminen raskausaikana voi vaikuttaa vastasyntyneen normaaliin immuunivasteeseen. Trudexan käyttöä raskausaikana ei suositella. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on erittäin suositeltava huolehtia raskauden ehkäisystä Trudexa-hoidon aikana ja vähintään viiden kuukauden ajan viimeisen Trudexa-annoksen jälkeen. Käyttö imetyksen aikana Ei tiedetä, erittyykö adalimumabi äidinmaitoon tai imeytyykö se imeväiseen systeemisesti. Koska ihmisen immunoglobuliinit kuitenkin erittyvät äidinmaitoon, imettämisestä tulee pidättäytyä vähintään viisi kuukautta viimeisen Trudexa-annoksen jälkeen. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai kykyyn käyttää koneita ei ole tehty. 4.8 Haittavaikutukset Trudexaa on tutkittu plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa 2334:llä potilaalla sekä pitkäaikaisseuranta-tutkimuksissa, joissa 2073 potilasta sai lääkettä kuusi kuukautta ja 1497 potilasta yli vuoden. Taulukon tiedot perustuvat asianmukaisiin ja hyvin kontrolloituihin tutkimuksiin I, II, III, IV (ks. 5.1), joissa tutkittiin 1380 adalimumabia saanutta potilasta satunnaistetun plasebokontrolloidun vaiheen aikana. Potilaiden keski-ikä oli 54,5 vuotta, 77 % oli naisia, 91 % valkoihoisia ja heillä oli kohtalaisen aktiivinen tai hyvin aktiivinen nivelreuma. Suurin osa potilaista sai Trudexaa 40 mg joka toinen viikko. Plasebokontrolloiduissa kaksoissokkotutkimuksissa I, II, III ja IV hoidon keskeytti haittatapahtumien vuoksi 6,6 % Trudexaa ja 4,2 % plaseboa saaneista potilaista. Alla olevassa taulukossa I on lueteltu kliiniset ja laboratoriokokeissa havaitut haittatapahtumat, joiden syy-yhteys adalimumabiin oli vähintään mahdollinen, elinryhmittäin ja esiintyvyyden perusteella (erittäin yleiset >1/10; yleiset >1/100 <1/10; melko >1/1000 <1/100). Taulukko 1 Kliinisissä tutkimuksissa esiintyneet haittavaikutukset Elinjärjestelmä Yleisyys Haittavaikutus Kasvaimet Verenkierto- ja imunestejärjestelmä Yleiset Hyvänlaatuiset ihokasvaimet Hemoglobiinin lasku Granulosytopenia, hyytymisajan pidentyminen, tumavasta-aineiden muodostuminen, leukopenia, lymfadenopatia, lymfosytoosi, vähentynyt verihiutaleiden määrä, purppura Aineenvaihdunta- ja Yleiset Hyperlipidemia 5

9 ravitsemushäiriöt Psykiatriset häiriöt Hermojärjestelmä Aistit Sydän ja verenkiertojärjestelmä Verenvuoto Hengitystiet Ruoansulatusjärjestelmä Iho- ja apuelimet Yleiset Yleiset Yleiset Yleiset Hyperkolesterolemia, alkalisen fosfataasin nousu, kohonnut veren ureatyppi, hyperurikemia, ääreisosien turvotus, painon nousu, kreatiniinifosfokinaasin nousu, hidastunut paraneminen, hypokalemia, laktaattidehydrogenaasin nousu Masennus, uneliaisuus, unettomuus, kiihtyminen Päänsärky, heitehuimaus Parestesia, kiertohuimaus, hypestesia, neuralgia, vapina Sidekalvotulehdus, silmähäiriö*, otitis media, makuaistin muutokset, näköhäiriöt, näkökyvyn hämärtyminen, silmien kuivuminen, korvahäiriö*, silmäkipu Hypertensio, vasodilataatio, rintakipu, migreeni Ekkymoosi Ylähengitystieinfektio, riniitti, sinuiitti, bronkiitti, lisääntynyt yskä, pneumonia Faryngiitti, dyspnea, keuhkohäiriö*, astma Pahoinvointi, ripuli, kurkkukipu Poikkeavat laboratoriotulokset, ALAT- ja ASAT-arvojen nousu, suun haavaumat, esofagiitti, oksentelu, dyspepsia, ummetus, vatsakipu, hammashäiriö*, gastriitti, gastroenteriitti, kielihäiriö*, suun hiivasieniinfektio, aftainen stomatiitti, dysfagia, stomatiitti, haavainen stomatiitti Ihottuma, kutina, herpes simplex Tuki- ja liikuntaelimistön häiriöt Ihohäiriö*, herpes zoster, makulopapulaarinen ihottuma, kynsihäiriö*, kuiva iho, hikoilun lisääntyminen, alopesia, sieni-ihottuma, urtikaria, ihokyhmy, ihon haavauma, ekseema, hematooma Nivelkipu, lihaskrampit, lihaskipu, nivelvaiva, synoviitti, jännevaiva* Sukuelimet ja virtsatiet Koko elimistö Yleiset Yleiset 6 Virtsatieinfektio Emättimen hiivasieni-infektio, hematuria, kystiitti, runsaat kuukautiset, proteinuria, tihentynyt virtsaamistarve Poikkeavat laboratoriotulokset, astenia, kliininen ihoreaktio, flunssaoireyhtymä, vatsakipu, tulehdus Kuume, limakalvohäiriö*, kipu raajoissa, kasvojen turvotus, selkäkipu, selluliitti,

10 Pistokohdan reaktiot Yliherkkyys, yleiset *tarkemmin määrittelemätön Erittäin yleiset Yleiset vilunväristykset, sepsis, leikkaus Pistokohdan kipu Reaktio, verenvuoto tai ihottuma pistokohdassa Allergiset reaktiot Pistokohdan reaktiot Plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa pistokohdan reaktioita (punoitus ja/tai kutina, verenvuoto, kipu tai turvotus) ilmeni 20 %:lla Trudexaa ja 14 %:lla plaseboa saaneista potilaista. Pistokohdan reaktioiden yhteydessä ei lääkityksen keskeyttäminen yleensä ollut tarpeen. Infektiot Plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa infektioiden esiintyvyys oli Trudexaa saaneilla 1 tapaus ja plaseboa saaneilla 0,9 tapausta potilasvuotta kohti. Vakavien infektioiden esiintyvyys oli Trudexaa saaneilla 0,04 tapausta ja plaseboa saaneilla 0,02 tapausta potilasvuotta kohti. Valtaosa infektioista oli ylähengitystieinfektioita, keuhkoputkitulehduksia ja virtsatieinfektioita. Useimmat potilaat jatkoivat Trudexa-lääkitystä infektion parannuttua. Maligniteetit Kaikkiaan 2334 nivelreumapotilaalla, jotka saivat Trudexaa kliinisissä tutkimuksissa enimmillään 53 kuukautta, todettiin 24 ihosyöpää (melanooma poislukien) ja 30 muuta syöpää. Havaitut lukumäärät ja esiintyvyydet olivat tutkitussa ryhmässä odotusten mukaiset. Autovasta-aineet Potilaiden seeruminäytteistä määritettiin autovasta-aineet useana ajankohtana. Asianmukaisissa ja hyvin kontrolloiduissa tutkimuksissa 12,6 %:lla Trudexaa ja 7,3 %:lla plaseboa saaneista potilaista lähtötason negatiivinen tumavasta-ainetitteri muuttui positiiviseksi viikolla 24. Yhdellä 2334:stä Trudexaa saaneesta potilaasta havaittiin kliinisiä merkkejä, jotka viestivät lupuksen kaltaisen oireiston kehittymisestä. Tila korjaantui hoidon keskeyttämisen jälkeen. Yhdellekään potilaalle ei kuitenkaan tullut lupuksesta johtuvaa nefriittiä eikä keskushermosto-oireita. 4.9 Yliannostus Annosta rajoittavaa toksisuutta ei havaittu kliinisissä tutkimuksissa nivelreumapotilailla. Suurin tutkittu annos on 10 mg/kg laskimonsisäisesti useana annoksena. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Selektiiviset immunosuppressiiviset lääkeaineet ATC-koodi: L04AA17 Vaikutusmekanismi Adalimumabi sitoutuu spesifisesti tuumorinekroositekijään (TNF) ja neutraloi TNF:n biologisen toiminnan estämällä sen vaikutuksen solukalvon TNF-reseptoreihin (p55 ja p75). Adalimumabi säätelee myös TNF:n indusoimia tai säätelemiä biologisia vasteita, mm. leukosyyttien migraatiosta vastaavien adheesiomolekyylien määrän muutoksia (ELAM-1, VCAM-1 ja ICAM-1, joilla IC 50 on 1-2 x M). 7

11 Farmakodynaamiset vaikutukset Trudexa-hoidon jälkeen todettiin, että nivelreumapotilailla tulehduksen akuutin vaiheen osoittajien (Creaktiivinen proteiini ja lasko) ja seerumin sytokiinien (IL-6) määrät pienenivät lähtötasoon verrattuna nopeasti. Myös rustotuhoa aiheuttavaa kudosten uudismuodostusta tuottavien matriksin metalloproteinaasientsyymien (MMP-1 ja MMP-3) pitoisuudet seerumissa pienenivät Trudexan antamisen jälkeen. Trudexaa saaneilla potilailla havaittiin usein kroonisen tulehduksen hematologisten merkkien parantumista. Kliiniset tutkimukset Trudexaa on kliinisissä tutkimuksissa arvioitu yhteensä yli 2330:llä potilaalla. Osa potilaista sai hoitoa yli 36 kuukautta. Trudexan tehokkuutta ja turvallisuutta on arvioitu neljässä satunnaistetussa, hyvin kontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa. Tutkimuksessa I arvioitiin 271 vähintään 18-vuotiasta kohtalaisen aktiivista tai hyvin aktiivista nivelreumaa sairastavaa potilasta, joilla hoito vähintään yhdellä taudin kulkuun vaikuttavalla reumalääkkeillä oli epäonnistunut ja joilla metotreksaatti ei ollut riittävän tehokas annostasolla 12,5-25 mg/vko (10 mg/vko jos potilas ei siedä metotreksaattia) annoksen pysyessä vakiona mg/vko. Trudexaa tai plaseboa annettiin 20, 40 tai 80 mg:n annoksina joka toinen viikko 24 viikon ajan. Tutkimuksessa II arvioitiin 544 vähintään 18-vuotiasta kohtalaisen aktiivista tai hyvin aktiivista nivelreumaa sairastavaa potilasta, joilla hoito vähintään yhdellä taudin kulkuun vaikuttavalla reumalääkkeellä oli epäonnistunut. Trudexaa annettiin ihonalaisina injektioina 20 tai 40 mg annoksina siten, että Trudexaa annettiin yksinään joko viikoittain tai vuoroviikoin plasebon kanssa 26 viikon ajan; plaseboa annettiin viikoittain samanmittaisen ajanjakson verran. Muiden taudin kulkuun vaikuttavien reumalääkkeiden käyttö ei ollut sallittua. Tutkimuksessa III arvioitiin 619 vähintään 18-vuotiasta kohtalaisen aktiivista tai hyvin aktiivista nivelreumaa sairastavaa potilasta, joilla metotreksaatti ei ollut riittävän tehokas annostasolla 12,5 25 mg/vko (10 mg/vko, jos potilas ei siedä metotreksaattia) annoksen pysyessä vakiona 12,5 25 mg/vko. Tutkimuksessa oli kolme ryhmää. Ensimmäinen ryhmä sai plaseboa viikoittain pistoksena 52 viikon ajan. Toinen ryhmä sai 20 mg Trudexaa viikoittain 52 viikon ajan. Kolmas ryhmä sai vuoroviikoin 40 mg Trudexaa ja vuoroviikoin plaseboa. Tutkimuksessa IV arvioitiin lähinnä turvallisuutta 636 vähintään 18-vuotiaalla kohtalaisen aktiivista tai hyvin aktiivista nivelreumaa sairastavalla potilaalla. Potilailla ei ollut aikaisempaa reumalääkitystä tai he saivat jatkaa nykyistä reumalääkitystään, kunhan hoito pysyi samana vähintään 28 päivän ajan. Lääkitys oli metotreksaatti, leflunomidi, hydroksiklorokiini, sulfasalatsiini ja/tai kultasuolat. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko 40 mg Trudexaa tai plaseboa joka toinen viikko 24 viikon ajan. Ensisijainen päätetapahtuma tutkimuksissa I, II ja III ja toissijainen päätetapahtuma tutkimuksessa IV oli niiden potilaiden prosentuaalinen osuus, jotka saavuttivat ACR 20-vasteen viikolla 24 tai 26. Ensisijaisina päätetapahtumina tutkimuksessa III olivat lisäksi taudin etenemisen hidastuminen (röntgentutkimuksella todettuna) ja elämänlaadun paraneminen viikolla 52. ACR-vaste Prosentuaaliset osuudet niistä Trudexaa saaneista potilasta, jotka saavuttivat ACR 20, 50 ja 70 -vasteet, olivat yhdenmukaiset tutkimuksissa I, II ja III. Yhteenveto annostasolla 40 mg joka toinen viikko saaduista tuloksista on esitetty Taulukossa 2. Taulukko 2: ACR-vasteet plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa (prosentuaalinen osuus potilaista) Vaste Tutkimus I a * Tutkimus II a * Tutkimus III a * 8

12 ACR 20 6 kk kuluttua 12 kk kuluttua ACR 50 6 kk kuluttua 12 kk kuluttua ACR 70 6 kk kuluttua 12 kk Plasebo/ MTX c n=60 Trudexa b / MTX c n=63 Plasebo n=110 Trudexa b n=113 Plasebo/ MTX c n=200 Trudexa b /MTX c n=207 13,3 % 65,1 % 19,1 % 46,0 % 29,5 % 63,3 % NA NA NA NA 24,0 % 58,9 % 6,7 % 52,4 % 8,2 % 22,1 % 9,5 % 39,1 % NA NA NA NA 9,5 % 41,5 % 3,3 % 23,8 % 1,8 % 12,4 % 2,5 % 20,8 % NA NA NA NA 4,5 % 23,2 % kuluttua a Tutkimus I viikolla 24, tutkimus II viikolla 26 ja tutkimus III viikoilla 24 & 52 b 40 mg Trudexaa joka toinen viikko c MTX = metotreksaatti * p<0,01, Trudexa vs. placebo Tutkimuksissa I-IV viikon 24 tai 26 kohdalla mitattu paraneminen kaikkien yksittäisten ACRvastekriteerien osalta [aristavien ja turvonneiden nivelten lukumäärä, lääkärin ja potilaan arvio sairauden aktiivisuudesta ja kivusta, toimintakyky-indeksin (HAQ) pisteet ja CRP (mg/dl)] oli huomattavampaa kuin plaseboryhmässä. Tutkimuksessa III tulokset säilyivät koko 52 viikon jakson ajan. Tutkimuksessa IV Trudexaa ja standardihoitoa saaneiden potilaiden ACR 20-vaste oli tilastollisesti merkitsevästi parempi kuin plaseboa ja standardihoitoa saaneiden (p<0,001). Kaikissa neljässä tutkimuksessa Trudexaa saaneet potilaat saavuttivat plaseboon verrattuna tilastollisesti merkitsevät ACR 20 ja 50-vasteet jopa 1-2 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta. Elämänlaatu ja fyysinen toimintakyky Terveyteen liittyvää elämänlaatua ja fyysistä toimintakykyä arvioitiin kaikissa neljässä asianmukaisessa ja hyvin kontrolloidussa tutkimuksessa invaliditeetti-indeksillä (HAQ), joka oli tutkimuksessa III ennaltamääritelty ensisijainen päätetapahtuma viikolla 52. Kaikki Trudexaannokset/annostusohjelmat kaikissa neljässä tutkimuksessa osoittivat, että paraneminen mitattuna HAQ toimintakyky-indeksillä lähtötasolta kuukaudelle 6 oli plaseboon verrattuna tilastollisesti merkitsevästi parempaa, ja tutkimuksessa III havaittiin samaa viikolla 52. Short Form Health Survey (SF 36) kyselyn tulokset Trudexan kaikkien annosten/annostusohjelmien osalta tukevat näitä löydöksiä (mm. PCS-pisteet ja kipu- ja vitaliteettiosioiden pisteet annokselle 40 mg joka toinen viikko olivat tilastollisesti merkitseviä). FACIT-pisteet osoittavat, että väsymys väheni tilastollisesti merkitsevästi kaikissa niissä kolmessa tutkimuksessa, joissa sitä arvioitiin (tutkimukset I, II, III). Immunogeenisuus Tutkimuksissa I, II, ja III potilailta mitattiin adalimumabin vasta-aineet 6 12 kuukauden aikana useana ajankohtana. Pivotaalisissa tutkimuksissa adalimumabin vasta-aineita todettiin 58/1053:lla (5,5 %) adalimumabia saaneista potilaasta verrattuna 2/370:een (0,5 %) plaseboa saaneisiin. Potilailla, joilla ei ollut samanaikaista metotreksaattilääkitystä, insidenssi oli 12,4 % verrattuna 0,6 %:iin samanaikaista metotreksaattilääkitystä saavilla. Koska immunogeenisuusanalyysit ovat valmistekohtaisia, ei niitä voi verrata muita valmisteita koskeviin vasta-ainemuodostuslukuihin. 9

13 5.2 Farmakokinetiikka Ihonalaisen 40 mg:n kerta-annoksen jälkeen adalimumabin imeytyminen ja jakautuminen oli hidasta, huippupitoisuus seerumissa saavutettiin n. 5 päivän kuluttua lääkkeen antamisesta. Kolmesta tutkimuksesta saatujen tulosten perusteella adalimumabin absoluuttisen biologisen hyötyosuuden arvioidaan olevan keskimäärin 64 % 40 mg:n ihonalaisen kerta-annoksen jälkeen. Laskimonsisäisten kerta-annosten (0,25-10 mg/kg) jälkeen pitoisuudet olivat annoksesta riippuvaisia. Puhdistuma 0,5 mg/kg:n annosten (~40 mg) jälkeen oli ml/h, jakautumistilavuus (V ss ) vaihteli välillä 5-6 litraa, ja terminaalivaiheen puoliintumisajan keskiarvo oli noin kaksi viikkoa. Useilla nivelreumapotilailla adalimumabin pitoisuudet nivelnesteessä olivat % seerumista mitattaviin pitoisuuksiin verrattuna. Ihonalaisen 40 mg:n kerta-annoksen jälkeen vakaan tilan pienin pitoisuus oli keskimäärin n. 5 µg/ml (jos samanaikaisesti ei käytetty metotreksaattia) tai 8 9 µg/ml (jos samanaikaisesti käytettiin metotreksaattia). Vakaassa tilassa seerumin pienin adalimumabipitoisuus suureni lähes annoksesta riippuvaisesti, kun valmistetta annettiin ihonalaisesti 20, 40 ja 80 mg joka toinen viikko tai viikoittain. Farmakokineettisissä yli 1300 potilasta käsittävissä väestötutkimuksissa havaittiin adalimumabin näennäisen puhdistuman lisääntyvän ruumiinpainon mukaan. Kun tulokset vakioitiin painoerojen suhteen, havaittiin sukupuolella ja iällä olevan ainoastaan minimaalinen vaikutus adalimumabin puhdistumaan. Vapaan adalimumabin (adalimumabin, joka ei ole sitoutunut adalimumabin vastaaineisiin) pitoisuudet seerumissa todettiin pienemmiksi niillä potilailla, joilla oli mitattavissa olevat määrät adalimumabin vasta-aineita. Trudexaa ei ole tutkittu lapsilla eikä potilailla, joilla on maksan tai munuaisten vajaatoiminta. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Prekliiniset tiedot kerta-annosten ja toistuvaisannosten toksisuutta ja genotoksisuutta koskevista tutkimuksista eivät viittaa mihinkään erityiseen vaaraan ihmisillä käytettäessä. Makakiapinoilla tehdyssä alkion/sikiön kehitykseen kohdistuvaa toksisuutta/postnataalia kehitystä koskevassa tutkimuksessa ei havaittu adalimumabin aiheuttavan haittaa sikiölle annostasolla 0, 30 ja 100 mg/kg (9-17 apinaa/ryhmä). Adalimumabilla ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia eikä fertiliteettiä tai postnataalitoksisuutta koskevia standardiarviointeja, koska ei ole saatavilla sopivia malleja, joissa vasta-aine reagoisi rajoitetusti ristiin jyrsijän TNF:n kanssa, ja koska jyrsijöissä kehittyy neutraloivia vasta-aineita. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Mannitoli Sitruunahappomonohydraatti Natriumsitraatti Natriumvetyfosfaattidihydraatti Dinatriumfosfaattidihydraatti Natriumkloridi Polysorbaatti 80 Natriumhydroksidi Injektionesteisiin käytettävä vesi. 6.2 Yhteensopimattomuudet Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika 10

14 18 kuukautta 6.4 Säilytys Säilytä 2 C 8 C (jääkaapissa). Pidä pakkaus ulkopakkauksessa. Ei saa jäätyä. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko Trudexa 40 mg injektioneste, liuos injektiopullossa (tyypin I lasi) yhtä käyttökertaa varten. Injektiopullossa kumitulppa, alumiinireunus ja repäisysinetti. Pakkaukset: 1 injektiopullo (0,8 ml steriiliä liuosta), 1 tyhjä steriili injektioruisku pussissa ja 2 alkoholityynyä pakattuna läpipainopakkaukseen. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Käyttämättä jäänyt valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaan. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Abbott Laboratories Ltd. Queenborough Kent ME11 5EL Yhdistynyt kuningaskunta 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 11

15 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Trudexa 40 mg injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi esitäytetty 0,8 ml:n kerta-annosruisku sisältää 40 mg adalimumabia. Adalimumabi on rekombinantti ihmisen monoklonaalinen vasta-aine, joka on tuotettu kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO). Apuaineet, ks LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Trudexaa käytetään keskivaikeaa tai vaikeaa, aktiivista nivelreumaa sairastavien aikuispotilaiden hoitoon silloin, kun varsinaisilla taudin kulkuun vaikuttavilla reumalääkkeillä (DMARD), kuten metotreksaatilla, ei ole saatu riittävää vastetta. Tehon maksimoimiseksi Trudexa annetaan yhdessä metotreksaatin kanssa. Trudexa voidaan antaa myös yksinään, jos potilas ei siedä metotreksaattia tai metotreksaattihoidon jatkaminen ei ole tarkoituksenmukaista. 4.2 Annostus ja antotapa Trudexa-hoito tulee toteuttaa reumasairauksien erikoislääkärin aloittamana ja valvonnassa. Trudexahoitoa saaville potilaille tulee antaa erityinen potilaskortti. Kun potilas hallitsee pistämistekniikan kunnolla, hän voi pistää Trudexa-annoksensa itse, jos lääkäri pitää tätä soveliaana ja seuraa tarvittaessa potilaan tilaa. Aikuiset Trudexan annossuositus aikuisille nivelreumapotilaille on 40 mg adalimumabia kerta-annoksena joka toinen viikko pistoksena ihon alle. Metotreksaattihoitoa tulee jatkaa Trudexa-hoidon aikana. Glukokortikoidien, salisylaattien, steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden tai kipulääkkeiden käyttöä voidaan jatkaa Trudexa-hoidon aikana. Yhdistäminen muihin taudin kulkuun vaikuttaviin lääkkeisiin metotreksaattia lukuun ottamatta, ks. 4.4 ja 5.1. Jos vaste Trudexalle heikkenee monoterapiahoidon aikana, voi antotiheyden lisääminen tasolle 40 mg adalimumabia kerran viikossa hyödyttää osaa potilaista. Saatavilla olevien tietojen mukaan kliininen vaste saavutetaan 12 viikossa. Hoidon jatkamisen kannattavuutta tulee harkita, jos vastetta ei tämän ajan kuluessa saavuteta. Vanhuspotilaat 12

16 Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen. Lapset ja nuoret Trudexaa ei ole tutkittu tässä potilasryhmässä. Siksi Trudexan käyttöä ei suositella alle 18-vuotiaille potilaille, ennen kun tietoa saadaan lisää. Munuaisten ja/tai maksan vajaatoiminta Trudexaa ei ole tutkittu näissä potilasryhmissä. Annossuosituksia ei voida antaa. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin apuaineelle. Aktiivinen tuberkuloosi tai jokin muu vakava infektio, kuten sepsis, sekä opportunistiset infektiot (ks. 4.4). Keskivaikea tai vaikea sydämen vajaatoiminta (NYHA III/IV) (ks. 4.4) 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Infektiot Potilaita tulee seurata huolellisesti infektioiden (mm. tuberkuloosin) varalta ennen Trudexa-hoidon aloittamista, hoidon aikana ja sen jälkeen. Koska adalimumabin eliminoituminen voi viedä viisi kuukautta, seurantaa tulee jatkaa siihen saakka. Trudexa-hoitoa ei tule aloittaa potilailla, joilla on aktiivinen infektio (krooninen tai paikallinen), ennen kuin infektio on hallinnassa. Potilaita, joille kehittyy uusi infektio Trudexa-hoidon aikana, tulee seurata huolellisesti. Jos potilaalle kehittyy uusi, vakava infektio, tulee Trudexan antaminen keskeyttää välittömästi, kunnes infektio saadaan hallintaan. Lääkärien tulee noudattaa varovaisuutta harkitessaan Trudexan käyttöä potilailla, joilla on ollut toistuvia infektioita tai perussairaus, joka voi altistaa infektioille. Trudexan käytön yhteydessä on ilmoitettu vakavista, myös kuolemaan johtaneista infektioista, sepsiksestä sekä opportunistisista infektioista. Trudexaa saavilla potilailla on tavattu tuberkuloosia. Kaikki potilaat toipuivat tavanomaisella mikrobilääkityksellä. Kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu yhtään tuberkuloosin aiheuttamaa kuolemaa. Ennen Trudexa-hoidon aloittamista tulee kaikki potilaat tutkia aktiivisen tai inaktiivisen (latentin) tuberkuloosin varalta. Tähän tutkimukseen tulee kuulua huolellinen esitietojen otto, jotta saadaan selville potilaan aikaisemmin sairastama tuberkuloosi ja aiemmat kontaktit aktiivista tuberkuloosia sairastavan henkilön kanssa sekä aikaisemmat ja/tai käynnissä olevat immunosuppressiiviset hoidot. Asianmukaisia seulontatestejä (tuberkuliinikoe ja keuhkoröntgen) voidaan joutua tekemään kaikille potilaille (paikallisten vaatimusten mukaisesti). Nämä kokeet tulee merkitä potilaskorttiin. Lääkäriä muistutetaan, että tuberkuliinikokeessa saatetaan saada väärä negatiivinen tulos, jos kyseessä on vakavasti sairas tai immuunivajavuudesta kärsivä potilas. Jos todetaan aktiivista tuberkuloosia, Trudexa-hoitoa ei saa aloittaa (ks. 4.3) Jos todetaan latentti tuberkuloosi, tulee ennen Trudexa-hoidon käynnistämistä aloittaa paikallisten vaatimusten mukainen tuberkuloosin estolääkitys. Tässä tilanteessa tulee Trudexa-hoidon riski/hyötysuhde punnita erittäin huolella. 13

17 Potilaita tulee myös kehottaa kääntymään lääkärin puoleen, jos heillä esiintyy tuberkuloosi-infektioon viittaavia merkkejä/oireita (esim. sitkeää yskää, laihtumista/painon laskua, lämpöilyä) Trudexa-hoidon aikana tai sen jälkeen. Neurologiset tapahtumat Kuten muihinkin TNF-salpaajiin myös Trudexaan on harvinaisissa tapauksissa liittynyt demyelinisoivan sairauden kliinisten oireiden ja/tai röntgenlöydösten paheneminen. Siksi tulee noudattaa varovaisuutta määrättäessä Trudexaa potilaille, joilla on aiemmin tai hiljattain alkanut keskushermoston myeliinikatoa aiheuttava sairaus. Allergiset reaktiot Kliinisissä tutkimuksissa ei ole ilmoitettu yhdestäkään ihonalaisesti annetun Trudexan aiheuttamasta vakavasta allergisesta haitallisesta reaktiosta. Trudexaan liitetyt lievät allergiset reaktiot olivat kliinisissä tutkimuksissa epätavallisia. Jos anafylaktinen tai muu vakava allerginen reaktio ilmenee, tulee Trudexan antaminen keskeyttää välittömästi ja aloittaa asianmukainen hoito. Immunosuppressio Tutkimuksessa, jossa 64 nivelreumapotilasta sai Trudexa-hoitoa, ei havaittu viivästyneen yliherkkyysreaktion heikkenemistä, immunoglobuliinipitoisuuden pienenemistä eikä muutoksia efektori T- tai B-solujen, luonnollisten tappajasolujen, monosyyttien/makrofagien eikä neutrofiilien määrässä. Ei tiedetä, lisääkö adalimumabialtistus kasvainten tai lymfoproliferatiivisten häiriöiden kehittymisen riskiä. Rokotukset Trudexaa ja metotreksaattia saaneille 61 nivelreumapotilaalle annettiin pneumokokkirokotus. Suurimmalla osalla Trudexaa saaneista potilaista saavutettiin tehokas B-soluvaste pneumokokkipolysakkaridirokotteelle. Koska tietoa ei ole, Trudexan ja elävien rokotteiden samanaikaista antamista ei kuitenkaan suositella. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta Erästä toista TNF-salpaajaa koskevassa kliinisessä tutkimuksessa havaittiin kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan pahenemista ja kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta johtuvan kuolleisuuden lisääntymistä. Trudexan käytössä on noudatettava varovaisuutta potilailla, joilla on lievä sydämen vajaatoiminta (NYHA I/II). Keskivaikea ja vaikea sydämen vajaatoiminta ovat Trudexan käytön vastaaiheita (ks. 4.3). Trudexa-hoito tulee keskeyttää, jos potilaalle tulee kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan oireita tai jos oireet pahenevat. Autoimmuuniprosessit Trudexa-hoito voi johtaa autovasta-aineiden muodostukseen. Pitkäaikaisen Trudexa-hoidon vaikutusta autoimmuunisairauksien kehittymiseen ei tunneta. Samanaikainen TNFα:n ja anakinran antaminen Samanaikaiseen etanerseptin (toinen TNFα:aa estävä lääke) ja anakinran (rekombinantti, ihmisen interleukiini-1-reseptoriantagonistin glykolysoitumaton muoto) antamiseen on liittynyt lisääntynyt vakavien infektioiden ja neutropenian riski, eikä yhteiskäytöstä ole havaittu olevan enempää hyötyä kuin kummankaan lääkkeen antamisesta yksinään. Anakinran ja adalimumabin yhteiskäytön turvallisuutta ja tehokkuutta ei ole vahvistettu. Siksi anakinran ja adalimumabin yhdistelmää ei suositella. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Trudexaa on tutkittu nivelreumapotilailla sekä yksinään että metotreksaattiin yhdistettynä. Vastaainemuodostus oli vähäisempää (<1 %) metotreksaatin kanssa annettuna kuin yksinään. Trudexan käyttö ilman metotreksaattia lisäsi vasta-ainemuodostusta ja tehosti adalimumabin puhdistumaa (ks. 5.1). Tehokkuudesta ja turvallisuudesta aiemmin muita TNF-salpaajia saaneilla potilailla ei ole kokemusta. 14

18 4.6 Raskaus ja imetys Adalimumabin käytöstä raskausaikana ei ole kokemusta. Apinoilla tehdyssä sikiökehityksen toksisuustutkimuksessa ei havaittu merkkejä emoon eikä alkioon kohdistuvasta toksisuudesta eikä teratogeenisuudesta. Adalimumabin postnataalitoksisuudesta ja vaikutuksista hedelmällisyyteen ei ole tietoa (ks. 5.3). Koska adalimumabi estää TNFα:aa, sen antaminen raskausaikana voi vaikuttaa vastasyntyneen normaaliin immuunivasteeseen. Trudexan käyttöä raskausaikana ei suositella. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on erittäin suositeltava huolehtia raskauden ehkäisystä Trudexa-hoidon aikana ja vähintään viiden kuukauden ajan viimeisen Trudexa-annoksen jälkeen. Käyttö imetyksen aikana Ei tiedetä, erittyykö adalimumabi äidinmaitoon tai imeytyykö se imeväiseen systeemisesti. Koska ihmisen immunoglobuliinit kuitenkin erittyvät äidinmaitoon, imettämisestä tulee pidättäytyä vähintään viisi kuukautta viimeisen Trudexa-annoksen jälkeen. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai kykyyn käyttää koneita ei ole tehty. 4.8 Haittavaikutukset Trudexaa on tutkittu plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa 2334:llä potilaalla sekä pitkäaikaisseuranta-tutkimuksissa, joissa 2073 potilasta sai lääkettä kuusi kuukautta ja 1497 potilasta yli vuoden. Taulukon tiedot perustuvat asianmukaisiin ja hyvin kontrolloituihin tutkimuksiin I, II, III, IV (ks. 5.1), joissa tutkittiin 1380 adalimumabia saanutta potilasta satunnaistetun plasebokontrolloidun vaiheen aikana. Potilaiden keski-ikä oli 54,5 vuotta, 77 % oli naisia, 91 % valkoihoisia ja heillä oli kohtalaisen aktiivinen tai hyvin aktiivinen nivelreuma. Suurin osa potilaista sai Trudexaa 40 mg joka toinen viikko. Plasebokontrolloiduissa kaksoissokkotutkimuksissa I, II, III ja IV hoidon keskeytti haittatapahtumien vuoksi 6,6 % Trudexaa ja 4,2 % plaseboa saaneista potilaista. Alla olevassa taulukossa I on lueteltu kliiniset ja laboratoriokokeissa havaitut haittatapahtumat, joiden syy-yhteys adalimumabiin oli vähintään mahdollinen, elinryhmittäin ja esiintyvyyden perusteella (erittäin yleiset >1/10; yleiset >1/100 <1/10; melko >1/1000 <1/100). Taulukko 1 Kliinisissä tutkimuksissa esiintyneet haittavaikutukset Elinjärjestelmä Yleisyys Haittavaikutus Kasvaimet Verenkierto- ja imunestejärjestelmä Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt Yleiset Yleiset Hyvänlaatuiset ihokasvaimet Hemoglobiinin lasku Granulosytopenia, hyytymisajan pidentyminen, tumavasta-aineiden muodostuminen, leukopenia, lymfadenopatia, lymfosytoosi, vähentynyt verihiutaleiden määrä, purppura Hyperlipidemia 15

19 Psykiatriset häiriöt Hermojärjestelmä Aistit Sydän ja verenkiertojärjestelmä Verenvuoto Hengitystiet Ruoansulatusjärjestelmä Iho- ja apuelimet Yleiset Yleiset Yleiset Yleiset Hyperkolesterolemia, alkalisen fosfataasin nousu, kohonnut veren ureatyppi, hyperurikemia, ääreisosien turvotus, painon nousu, kreatiniinifosfokinaasin nousu, hidastunut paraneminen, hypokalemia, laktaattidehydrogenaasin nousu Masennus, uneliaisuus, unettomuus, kiihtyminen Päänsärky, heitehuimaus Parestesia, kiertohuimaus, hypestesia, neuralgia, vapina Sidekalvotulehdus, silmähäiriö*, otitis media, makuaistin muutokset, näköhäiriöt, näkökyvyn hämärtyminen, silmien kuivuminen, korvahäiriö*, silmäkipu Hypertensio, vasodilataatio, rintakipu, migreeni Ekkymoosi Ylähengitystieinfektio, riniitti, sinuiitti, bronkiitti, lisääntynyt yskä, pneumonia Faryngiitti, dyspnea, keuhkohäiriö*, astma Pahoinvointi, ripuli, kurkkukipu Poikkeavat laboratoriotulokset, ALAT- ja ASAT-arvojen nousu, suun haavaumat, esofagiitti, oksentelu, dyspepsia, ummetus, vatsakipu, hammashäiriö*, gastriitti, gastroenteriitti, kielihäiriö*, suun hiivasieniinfektio, aftainen stomatiitti, dysfagia, stomatiitti, haavainen stomatiitti Ihottuma, kutina, herpes simplex Tuki- ja liikuntaelimistön häiriöt Ihohäiriö*, herpes zoster, makulopapulaarinen ihottuma, kynsihäiriö*, kuiva iho, hikoilun lisääntyminen, alopesia, sieni-ihottuma, urtikaria, ihokyhmy, ihon haavauma, ekseema, hematooma Nivelkipu, lihaskrampit, lihaskipu, nivelvaiva, synoviitti, jännevaiva* Sukuelimet ja virtsatiet Koko elimistö Yleiset Yleiset 16 Virtsatieinfektio Emättimen hiivasieni-infektio, hematuria, kystiitti, runsaat kuukautiset, proteinuria, tihentynyt virtsaamistarve Poikkeavat laboratoriotulokset, astenia, kliininen ihoreaktio, flunssaoireyhtymä, vatsakipu, tulehdus Kuume, limakalvohäiriö*, kipu raajoissa, kasvojen turvotus, selkäkipu, selluliitti, vilunväristykset, sepsis, leikkaus

20 Pistokohdan reaktiot Yliherkkyys, yleiset *tarkemmin määrittelemätön Erittäin yleiset Yleiset Pistokohdan kipu Reaktio, verenvuoto tai ihottuma pistokohdassa Allergiset reaktiot Pistokohdan reaktiot Plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa pistokohdan reaktioita (punoitus ja/tai kutina, verenvuoto, kipu tai turvotus) ilmeni 20 %:lla Trudexaa ja 14 %:lla plaseboa saaneista potilaista. Pistokohdan reaktioiden yhteydessä ei lääkityksen keskeyttäminen yleensä ollut tarpeen. Infektiot Plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa infektioiden esiintyvyys oli Trudexaa saaneilla 1 tapaus ja plaseboa saaneilla 0,9 tapausta potilasvuotta kohti. Vakavien infektioiden esiintyvyys oli Trudexaa saaneilla 0,04 tapausta ja plaseboa saaneilla 0,02 tapausta potilasvuotta kohti. Valtaosa infektioista oli ylähengitystieinfektioita, keuhkoputkitulehduksia ja virtsatieinfektioita. Useimmat potilaat jatkoivat Trudexa-lääkitystä infektion parannuttua. Maligniteetit Kaikkiaan 2334 nivelreumapotilaalla, jotka saivat Trudexaa kliinisissä tutkimuksissa enimmillään 53 kuukautta, todettiin 24 ihosyöpää (melanooma poislukien) ja 30 muuta syöpää. Havaitut lukumäärät ja esiintyvyydet olivat tutkitussa ryhmässä odotusten mukaiset. Autovasta-aineet Potilaiden seeruminäytteistä määritettiin autovasta-aineet useana ajankohtana. Asianmukaisissa ja hyvin kontrolloiduissa tutkimuksissa 12,6 %:lla Trudexaa ja 7,3 %:lla plaseboa saaneista potilaista lähtötason negatiivinen tumavasta-ainetitteri muuttui positiiviseksi viikolla 24. Yhdellä 2334:stä Trudexaa saaneesta potilaasta havaittiin kliinisiä merkkejä, jotka viestivät lupuksen kaltaisen oireiston kehittymisestä. Tila korjaantui hoidon keskeyttämisen jälkeen. Yhdellekään potilaalle ei kuitenkaan tullut lupuksesta johtuvaa nefriittiä eikä keskushermosto-oireita. 4.9 Yliannostus Annosta rajoittavaa toksisuutta ei havaittu kliinisissä tutkimuksissa nivelreumapotilailla. Suurin tutkittu annos on 10 mg/kg laskimonsisäisesti useana annoksena. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Selektiiviset immunosuppressiiviset lääkeaineet ATC-koodi: L04AA17 Vaikutusmekanismi Adalimumabi sitoutuu spesifisesti tuumorinekroositekijään (TNF) ja neutraloi TNF:n biologisen toiminnan estämällä sen vaikutuksen solukalvon TNF-reseptoreihin (p55 ja p75). Adalimumabi säätelee myös TNF:n indusoimia tai säätelemiä biologisia vasteita, mm. leukosyyttien migraatiosta vastaavien adheesiomolekyylien määrän muutoksia (ELAM-1, VCAM-1 ja ICAM-1, joilla IC 50 on 1-2 x M). 17