LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Truvada kalvopäällysteiset tabletit. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää 200 mg emtrisitabiiniä ja 245 mg tenofoviiridisoproksiilia (joka vastaa 300 mg tenofoviiridisoproksiilifumaraattia tai 136 mg tenofoviiriä). Apuaineet, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Kalvopäällysteinen tabletti. Sininen, kapselinmuotoinen kalvopäällysteinen tabletti, yhdellä puolella merkintä "GILEAD" ja toisella merkintä "701". 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Truvada on emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kiinteäannoksinen yhdistelmätabletti. Se on tarkoitettu antiretroviraaliseen yhdistelmähoitoon HIV-1 tartunnan saaneille aikuisille. Emtrisitabiini- ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattiyhdistelmän osoitettu hyöty antiretroviraalisessa hoidossa perustuu yksinomaan tutkimuksiin, jotka on suoritettu pelkästään potilailla, jotka eivät aikaisemmin saaneet HIV-lääkehoitoa (ks. kohta 5.1). 4.2 Annostus ja antotapa Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri. Annostus Aikuiset: Truvadan suositeltu annos on yksi tabletti kerran päivässä otettuna suun kautta. Tenofoviirin imeytymisen optimoimiseksi on suositeltavaa, että Truvada otetaan ruoan kanssa. Kevyt ateria riittää edistämään tenofoviirin imeytymistä yhdistelmätabletista (ks. kohta 5.2). Mikäli hoito jommalla kummalla Truvadan ainesosalla on aiheellista lopettaa tai jos annosmuutos on tarpeen, emtrisitabiiniä ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia on saatavisssa erillisinä valmisteina. Tutustu näiden lääkevalmisteiden valmisteyhteenvetoihin. Lapset ja nuoret: Koska Truvadan turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu alle 18-vuotialla potilailla, sitä ei pidä antaa lapsille eikä nuorille. Vanhukset: Tietoja, joiden perusteella voitaisiin tehdä annostussuositus yli 65-vuotiaille potilaille, ei ole käytettävissä. Suositellun päivittäisen annoksen muuttamisen ei pitäisi olla tarpeellista aikuisilla, ellei heillä ole viitteitä munuaisten vajaatoiminnasta. Munuaisten vajaatoiminta: Emtrisitabiini- ja tenofoviirialtistus saattaa lisääntyä merkittävästi annosteltaessa Truvadaa potilaille, joilla on kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta, koska emtrisitabiini ja tenofoviiri poistuvat pääasiassa munuaisten kautta erittymällä. Truvadan annosvälin muuttaminen on tarpeen potilailla, joilla on kohtalaisesti heikentynyt munuaisten toiminta (kreatiniinipuhdistuma ml/min) alla olevan taulukon mukaisesti. 2

3 Kreatiniinipuhdistuma (ml/min)* Annosvälisuositus 24 tunnin välein 48 tunnin välein * Laskettu ihannepainon (hoikan) mukaan Näiden annosvälimuutossuositusten turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu kliinisesti. Siitä syystä kliinistä hoitovastetta ja munuaisten toimintaa on syytä seurata tarkoin näillä potilailla (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Truvadaa ei suositella vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) eikä hemodialyysiä tarvitseville potilaille, koska sopivia annosmuutoksia ei voida tehdä yhdistelmätabletilla. Heikentynyt maksan toiminta: Truvadan ja emtrisitabiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on heikentynyt maksan toiminta. Tenofoviirin farmakokinetiikkaa on tutkittu potilailla, joilla on heikentynyt maksan toiminta eikä tenofoviiridisoproksiilifumaraatin annosta tarvitse muuttaa näillä potilailla. Perustuen emtrisitabiinin vähäiseen maksametaboliaan ja lääkkeen poistumiseen munuaisten kautta on epätodennäköistä, että Truvada-annoksen muutos olisi tarpeellinen potilailla, joilla on heikentynyt maksan toiminta (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Antotapa Potilaat, joilla on nielemisvaikeuksia, voivat liuottaa Truvadan noin 100 ml:aan vettä, appelsiinimehua tai viinirypälemehua ja ottaa sen välittömästi sen jälkeen. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys emtrisitabiinille, tenofoviirille, tenofoviiridisoproksiilifumaraatille tai apuaineille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Truvadaa ei pitäisi annostella samanaikaisesti muiden emtrisitabiiniä, tenofoviiridisoproksiilia (fumaraattina) tai muita sytidiinianalogeja, kuten lamivudiinia tai tsalsitabiinia, sisältävien lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohta 4.5). Kolmen nukleosidin yhdistelmähoito: Useita tapauksia virologisesta epäonnistumisesta ja resistenssin kehittymistä on raportoitu hoidon varhaisessa vaiheessa, kun tenofoviiridisoproksiilifumaraattia yhdistettiin lamivudiiniin ja abakaviiriin, ja lamivudiiniin ja didanosiiniin annossuosituksella kerran päivässä. Lamivudiini on rakenteellisesti hyvin paljon emtrisitabiinin kaltainen ja näiden kahden lääkeaineen farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka ovat myös samankaltaiset. Tästä syystä vastaavia ongelmia saattaa ilmetä, mikäli Truvada annostellaan samanaikaisesti kolmannen nukleosidianalogin kanssa. Koska Truvadaa tai jotakin muuta antiretroviraalista hoitoa saavilla potilailla saattaa ilmaantua opportunisti-infektioita ja muita HIV-infektioon liittyviä komplikaatioita, tarkka kliininen seuranta HIV:iin liittyvien sairauksien hoitoon perehtyneiden lääkäreiden toimesta on aiheellinen. Potilaille tulee kertoa, että antiretroviraalisten hoitojen, Truvada mukaan lukien, ei ole osoitettu ehkäisevän HIV:n tarttumista toisiin ihmisiin seksuaalikontaktissa tai veriteitse. Tarkoituksenmukaisia varotoimia tulee käyttää. Truvada sisältää laktoosimonohydraattia. Siitä syystä harvinaista perinnöllistä galaktoosi-intoleranssia, saamelaisilla esiintyvää laktaasin puutosta (Lapp lactase deficiency) tai glukoosi-galaktoosiimeytymishäiriötä sairastavien potilaiden ei pidä käyttää tätä lääkettä. Munuaisten vajaatoiminta: Emtrisitabiini ja tenofoviiri erittyvät pääasiassa munuaisten kautta sekä glomerulussuodoksen että aktiivisen tubulaarisen erityksen avulla. Emtrisitabiini- ja tenofoviirialtistus 3

4 saattaa olla huomattavasti lisääntynyt potilailla, joilla on kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta. Siitä syystä annosvälin muuttaminen on tarpeen potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on ml/min (ks. kohta 5.2). Truvadan turvallisuutta ja tehoa munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla ei ole varmistettu. Potilaita, joiden munuaisten toiminta on jo entuudestaan heikentynyt, tulee Truvadan annosvälin pidentämisen jälkeen seurata huolellisesti toksisuusoireiden, kuten heikentyneen munuaistoiminnan, suhteen sekä viruskuorman muutosten suhteen. Truvadaa ei suositella potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 30 ml/min eikä potilaille, jotka vaativat hemodialyysiä, koska emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin edellyttämiä annosmuutoksia ei Truvadalla voi tehdä (ks. kohta 4.2). Munuaisten toiminnan muutoksia, joihin saattaa liittyä hypofosfatemiaa, on raportoitu tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kliinisen käytön yhteydessä (ks. kohta 4.8). Munuaisten toiminnan tarkkaa seurantaa (seerumin kreatiniini ja seerumin fosfaatti) suositellaan ennen Truvadan ottamista, neljän viikon välein ensimmäisen vuoden aikana ja sen jälkeen kolmen kuukauden välein. Potilailla, joilla on aiemmin todettu heikentynyt munuaisten toiminta tai potilailla, joilla on riski munuaisten toiminnan heikkenemiseen, on syytä harkita munuaisten toiminnan tiheämpää seurantaa. Truvadan käyttöä tulee välttää potilailla, joilla samanaikaisesti on käytössä nefrotoksisia lääkevalmisteita tai potilailla, joilla ko. lääkevalmisteita on käytetty äskettäin(ks. kohta 4.5). Truvadaa tulee välttää potilailla, joita on aiemmin hoidettu antiretroviraalisilla lääkeaineilla ja joilla on HIV-1, johon liittyy K65R-mutaatio (ks. kohta 5.1). Kliinisessä kontrolloidussa tutkimuksessa, joka kesti 144 viikkoa verrattiin tenofoviiridisoproksiilifumaraattia ja stavudiinia lamivudiiniin ja efavirentsiin yhdistettynä potilailla, jotka eivät aiemmin olleet saaneet antiretroviraalisia lääkeineita. Tulokset osoittivat lonkassa ja selkärangassa pientä luutiheyden alenemista kummassakin hoitoryhmässä. Selkärangan luutiheyden aleneminen ja muutokset luun biomerkkiaineissa lähtötasoon verrattuna olivat merkittävästi suuremmat tenofoviiridisoproksiilifumaraattiryhmässä viikolla 144. Lonkan luutiheyden aleneminen oli myös merkittävästi suurempi tässä ryhmässä 96. viikkoon asti. Murtumariski ei kuitenkaan lisääntynyt eikä kliinisesti merkittäviä luustomuutoksia todettu 144 viikon jälkeen. Mikäli luustomuutoksia epäillään tulee potilas ohjata tämän alan asiantuntijalle. Potilaat, joilla on samanaikainen HIV- ja hepatiitti B- tai C-infektio: Vaikeiden ja mahdollisesti kuolemaan johtavien maksaan kohdistuvien haittavaikutusten riski on suurempi antiretroviraalista yhdistelmähoitoa saavilla kroonista hepatiitti B- tai C-infektiota sairastavilla potilailla. Lääkäreiden tulee perehtyä ajan tasalla oleviin HIV:n hoito-ohjeisiin saadakseen tietoa samanaikaista hepatiitti B-virus (HBV)-infektiota sairastavien potilaiden parhaasta mahdollisesta HIV-infektion hoidosta. Mikäli potilas saa samanaikaisesti antiviraalista hoitoa B- tai C-hepatiittiin, ks. myös näiden lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedot. Truvadan turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu kroonisen HBV-infektion hoidossa. Emtrisitabiinilla ja tenofoviirilla on osoitettu farmakodynaamisissa tutkimuksissa erikseen ja samanaikaisesti käytettynä olevan tehoa HBV:een (ks. kohta 5.1). Rajallisten kliinisten kokemusten perusteella emtrisitabiinilla ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatilla näyttää olevan tehoa HBV:tä vastaan, kun niitä käytetään osana HIV-infektion antiretroviraalista yhdistelmähoitoa. Hepatiitin pahenemista on raportoitu potilailla emtrisitabiini- tai tenofoviiridisoproksiilifumaraattihoidon lopettamisen jälkeen. Potilaita, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio, tulee seurata tarkoin sekä kliinisesti että laboratoriokokein useamman kuukauden ajan Truvada-hoidon päätyttyä. 4

5 Maksasairaus: Truvadan turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu potilailla, joilla on merkittäviä maksahäiriöitä. Truvadan ja emtrisitabiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on heikentynyt maksan toiminta. Tenofoviirin farmakokinetiikkaa on tutkittu potilailla, joilla on heikentynyt maksan toiminta eikä annosmuutoksia ole tarvinnut tehdä näillä potilailla. Perustuen emtrisitabiinin vähäiseen maksametaboliaan ja sen poistumiseen munuaisten kautta on epätodennäköistä, että Truvada-annoksen muutos olisi tarpeellinen heikentyneestä maksan toiminnasta kärsivillä potilailla (ks. kohta 5.2). Potilailla, joilla jo entuudestaan on maksan toiminta heikentynyt, mukaan lukien potilaat, joilla on krooninen aktiivinen hepatiitti, maksan toimintahäiriöitä esiintyy useammin antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aikana. Siitä syystä heitä tulee seurata standardi ohjeiden mukaisesti. Jos näillä potilailla todetaan maksasairauden pahenemista, hoidon keskeyttämistä tai lopettamista on harkittava. Maitohappoasidoosi: Yleensä maksasteatoosiin liittyvää maitohappoasidoosia on raportoitu nukleosidianalogien käytön yhteydessä. Varhaisia oireita (oireileva hyperlaktatemia) ovat hyvänlaatuiset ruoansulatusoireet (pahoinvointi, oksentelu ja vatsakipu), epämääräinen huonovointisuus, ruokahaluttomuus, laihtuminen, hengitysoireet (nopea ja/tai syvä hengitys) ja neurologiset oireet (mukaan lukien motorinen heikkous). Maitohappoasidoosiin liittyy suuri kuolleisuus ja siihen saattaa liittyä pankreatiitti, maksan vajaatoiminta tai munuaisten vajaatoiminta. Maitohappoasidoosia on yleensä esiintynyt muutaman tai usean kuukauden hoidon jälkeen. Nukleosidianalogien käyttö tulisi lopettaa oireilevan hyperlaktatemian ja metabolisen asidoosin/maitohappoasidoosin tai progredioivan hepatomegalian ilmaantuessa tai aminotransferaasiarvojen kohotessa nopeasti. Varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa nukleosidianalogeja potilaille (etenkin ylipainoisille naisille), joilla on hepatomegalia, hepatiitti tai jokin muu tunnettu maksasairauden ja maksasteatoosin riskitekijä (mukaan lukien tietyt lääkevalmisteet ja alkoholi). Potilaat, joilla on samanaikaisesti hepatiitti C-infektio ja joita hoidetaan alfainterferonilla ja ribaviriinillä, saattavat muodostaa erityisen riskiryhmän. Potilaita, joiden riski on suurentunut, tulee seurata tarkoin. Lipodystrofia: Antiretroviraalista yhdistelmähoitoa saaneilla HIV-potilailla on esiintynyt kehon rasvakudosten uudelleenjakautumista (lipodystrofiaa). Toistaiseksi ei tiedetä, mitä pitkäaikaisvaikutuksia tällä on. Ilmiön syntymekanismia ei tunneta täysin. On arveltu, että viskeraalinen lipomatoosi liittyy proteaasin estäjiin sekä vastaavasti lipoatrofia nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjiin. Suurempi lipodystrofiariski on liittynyt toisaalta tiettyihin potilaan ominaisuuksiin, esim. korkeampaan ikään ja toisaalta lääkitykseen liittyviin asioihin, kuten antiretroviraalisen hoidon pitkään kestoon sekä siihen liittyviin metabolisiin häiriöihin. Potilaan kliiniseen tutkimukseen tulee kuulua rasvakudoksen uudelleenjakautumiseen viittaavien merkkien arviointi. On syytä harkita seerumin lipidien ja veren glukoosin paastoarvojen mittaamista. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä tulee hoitaa tavallisen kliinisen käytännön mukaisesti (ks. kohta 4.8). Koska tenofoviiri on rakenteellisesti nukleosidianalogien kaltainen, ei lipodystrofiariskiä voida poissulkea. Kliinisessä tutkimuksessa, jossa kerättiin tietoa 144 viikon ajalta tulokset osoittivat, että potilailla, jotka eivät aiemmin olleet saaneet antiretroviraalisia lääkeaineita, lipodystrofiariski oli pienempi tenofoviiridisoproksiilifumaraatilla kuin stavudiinilla, kun molempia annettiin lamivudiinin ja efavirentsin kanssa. Mitokondrioiden toimintahäiriö: Nukleosidi- ja nukleotidianalogien on osoitettu in vitro ja in vivo aiheuttavan eriasteisia mitokondriovaurioita. HIV-negatiivisilla pikkulapsilla, jotka ovat altistuneet nukleosidianalogeille in utero ja/tai synnytyksen jälkeen on raportoitu mitokondrioiden toimintahäiriöitä. Tärkeimpiä raportoituja haittavaikutuksia ovat hematologiset häiriöt (anemia, neutropenia), metaboliset häiriöt (hyperlaktatemia, lipaasiarvon nousu). Nämä haitat ovat usein ohimeneviä. Joitakin viiveellä ilmaantuvia neurologisia häiriöitä (lisääntynyt lihasjänteys, 5

6 kouristukset, poikkeava käytös) on raportoitu. Toistaiseksi ei tiedetä ovatko neurologiset häiriöt pysyviä vai ohimeneviä. In utero nukleosidi- ja nukleotidianalogeille altistuneita lapsia, myös HIV-negatiivisia, tulee seurata sekä kliinisesti että laboratoriokokein ja heille tulee tehdä perusteellinen tarkastus mahdollisten mitokondrioiden toimintahäiriöiden varalta, jos heillä esiintyy siihen viittaavia löydöksiä tai oireita. Näillä havainnoilla ei ole vaikutusta tämänhetkisiin kansallisiin suosituksiin käyttää antiretroviraalista lääkitystä raskaana oleville naisille äidistä lapseen tapahtuvan HIV-infektion tarttumisen estämiseksi. Immuunireaktivaatio-oireyhtymä: Antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloitus voi vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla laukaista tulehdusreaktion. Opportunististen patogeenien aiheuttama latentti infektio voi muuttua oireiseksi aiheuttaen vakavia kliinisiä oireita tai oireiden lisääntymistä. Tällaisia oireita on havaittu erityisesti yhdistelmähoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Esimerkkejä tulehduksista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis cariniin aiheuttama keuhkokuume. Kaikkia tulehdusoireita tulee seurata ja tarvittaessa aloittaa niiden hoito. Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja didanosiinin samanaikainen annostelu lisäsi didanosiinin systeemistä altistusta. Tenofoviiridisoproksiilifumaraattia ja didanosiinia samanaikaisesti saavia potilaita tulee seurata tarkoin didanosiiniin liittyvien muidenkin haittavaikutusten kuin haimatulehduksen ja perifeerisen neuropatian varalta (ks. kohta 4.5). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Emtrisitabiinin ja tenofoviirin vakaan tilan farmakokinetiikka ei muuttunut, kun emtrisitabiini ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatti annosteltiin yhdessä, verrattuna kunkin lääkevalmisteen yksittäiseen annosteluun. In vitro ja kliinisten farmakokineettisten yhteisvaikutustutkimusten tulokset osoittavat, että mahdollisuus CYP450-välitteisiin yhteisvaikutuksiin on alhainen, kun emtrisitabiiniä ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia käytetään yhdessä muiden lääkevalmisteiden kanssa. Emtrisitabiinin yhteisvaikutukset: In vitro emtrisitabiini ei estänyt minkään seuraavan ihmisen CYP450-isoentsyymin välittämää metaboliaa: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4. Emtrisitabiini ei estänyt glukuronidaatiosta vastaavan entsyymin metaboliaa. Kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia ei ole todettu annosteltaessa emtrisitabiiniä samanaikaisesti indinaviirin, tsidovudiinin, stavudiinin tai famsikloviirin kanssa. Emtrisitabiini erittyy pääasiassa glomerulussuodoksen ja aktiivisen tubulaarisen erityksen kautta. Famsikloviiriä ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia lukuunottamatta emtrisitabiinin samanaikaista annostelua munuaisten kautta erittyvien lääkevalmisteiden tai muiden munuaisten toimintaan vaikuttavien lääkevalmisteiden kanssa ei ole tutkittu. Truvadan samanaikainen annostelu aktiivisen tubulaarisen erittymisen kautta erittyvien lääkevalmisteiden kanssa saattaa nostaa joko seerumin emtrisitabiinipitoisuuksia tai samanaikaisesti annostellun lääkevalmisteen pitoisuuksia näiden kilpaillessa samasta poistumisreitistä. Koska emtrisitabiinin ja sytidiinianalogien samanaikaisesta annostelusta ei ole kliinisiä kokemuksia, Truvadaa ei pitäisi annostella yhdessä lamivudiinin tai tsalsitabiinin kanssa HIV-infektion hoidossa(ks. kohta 4.4). Tenofoviirin yhteisvaikutukset: Lamivudiinin, indinaviirin tai efavirentsin samanaikainen annostus tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa ei johtanut yhteisvaikutuksiin. Kun tenofoviiridisoproksiilifumaraatti annettiin samanaikaisesti lopinaviirin/ritonaviirin kanssa, lopinaviirin ja ritonaviirin farmakokinetiikassa ei todettu mitään muutoksia. Tenofoviirin AUC-arvot 6

7 nousivat noin 30% kun tenofoviiridisoproksiilifumaraatti annettiin samanaikaisesti lopinaviirin/ritonaviirin kanssa. Kun didanosiini enterokapseleita annettiin 2 tuntia ennen tai yhtäaikaisesti tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa, nousivat didanosiinin AUC-arvot keskimäärin 48% ja 60%. AUC-arvon nousun keskiarvo didanosiinilla oli 44%, kun puskuroituja tabletteja annettiin 1 tunti ennen tenofoviiriä. Kummassakaan tapauksessa eivät kevyen aterian kanssa annetun tenofoviirin farmakokineettiset arvot muuttuneet. Suosituksia ei tässä vaiheessa voida vielä antaa näiden lääkevalmisteiden samanaikaisesta annostelusta (ks. kohta 4.4). Kun tenofoviiridisoproksiilifumaraattia annettin samanaikaisesti atatsanaviirin kanssa, atatsanaviiripitoisuuksissa todettiin laskua (25% ja 40%:n lasku AUC- ja C min -arvoissa verrattuna atatsanaviiri 400 mg:aan). Kun ritonaviiri yhdistettiin atatsanaviiriin, tenofoviirin kielteinen vaikutus atatsanaviirin C min-arvoon heikentyi merkittävästi, kun taas AUC-arvon lasku oli samaa luokkaa (25%:n lasku AUC-arvossa ja 26%:n lasku C min-arvossa verrattuna atatsanaviirii/ritonaviirii 300/100 mg:aan). Tenofoviiri erittyy munuaisten kautta sekä suodattumalla että erittymällä aktiivisesti anionisen eritysjärjestelmän 1 (human organic anion transporter 1, hoat1) kautta. Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin annostelu samanaikaisesti muiden anionisen eritysjärjestelmän kautta aktiivisesti erittyvien lääkevalmisteiden (esim. sidofoviiri) kanssa saattaa nostaa tenofoviirin tai samanaikaisesti annostellun lääkevalmisteen konsentraatiota. Tenofoviiridisoproksiilifumaraattia ei ole tutkittu potilailla, jotka saavat nefrotoksisia lääkevalmisteita (esim. aminoglykosidit, amfoterisiini B, foskarnaatti, gansikloviiri, pentamidiini, vankomysiini, sidofoviiri tai interleukiini-2). Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin käyttöä tulee välttää potilailla, joilla samanaikaisesti on käytössä nefrotoksisia lääkevalmisteita tai potilailla, joilla ko. lääkevalmisteita on käytetty äskettäin. Munuaisten toimintaa tulee seurata viikottain potilailla, joiden on pakko käyttää samanaikaisesti Truvadaa ja nefrotoksisia lääkeaineita (ks. kohta 4.4). Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja metadonin, ribaviriinin, adefoviiridipivoksiilin tai hormonaalisen ehkäisyvalmisteen norgestimaatin/etinyyliestradiolin samanaikainen annostus ei johtanut farmakokineettisiin yhteisvaikutuksiin. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus: Emtrisitabiinille ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatille altistetuista raskauksista ei ole riittävästi tietoa. Eläinkokeiden perusteella ei ole saatu tietoa emtrisitabiinin tai tenofoviiridisoproksiilifumaraatin suorista tai epäsuorista haitallisista vaikutuksista raskauteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen (ks. kohta 5.3). Truvadaa ei kuitenkaan pitäisi käyttää raskauden aikana, jos muita vaihtoehtoja on olemassa. Truvada-hoidon aikana on käytettävä tehokasta ehkäisyä. Imetys: Ihmisillä ei tiedetä, erittyykö emtrisitabiini tai tenofoviiri äidinmaitoon. On suositeltavaa, etteivät HIV-tartunnan saaneet äidit missään olosuhteissa imetä lapsiaan HIV:n lapseen tarttumisen välttämiseksi. 7

8 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia Truvadan vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Potilaille tulee kuitenkin kertoa, että huimausta on raportoitu sekä emtrisitabiini- että tenofoviiridisoproksiilifumaraattihoidon aikana. 4.8 Haittavaikutukset Koska Truvada sisältää emtrisitabiiniä ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia, näihin antiretroviraalisiin lääkkeisiin liittyviä haittavaikutuksia sekä laadullisia että vaikeusasteeltaan samankaltaisia on odotettavissa yhdistelmätabletin käytön yhteydessä. Kahden kliinisen tutkimuksen tulokset eivät osoittaneet uusia haittavaikutustyyppejä annosteltaessa emtrisitabiiniä ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia samanaikaisesti, kun tuloksia verrattiin aiempiin kokemuksiin kummallakin lääkeaineella erikseen. Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen todetut haittavaikutukset, joiden ainakin mahdollisesti oletetaan liittyvän Truvadan ainesosiin on luetteloitu seuraavassa elinjärjestelmien ja absoluuttisen esiintyvyyden mukaan. Esiintyvyys on jaettu erittäin yleisiin ( 1/10), yleisiin ( 1/100, < 1/10), melko harvinaisiin ( 1/1 000, < 1/100), harvinaisiin ( 1/10 000, < 1/1 000) tai erittäin harvinaisiin (< 1/10 000), mukaan lukien yksittäiset raportit. Veren ja imunestejärjestelmän häiriöt: Yleiset: neutropenia Immuunijärjestelmän häiriöt: Yleiset: allerginen reaktio Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt: Erittäin yleiset: hypofosfatemia Yleiset: hypertriglyseridemia, hyperglykemia Harvinaiset: maitohappoasidoosi Yleensä maksasteatoosiin liittyvää maitohappoasidoosia on raportoitu nukleosidianalogien käytön yhteydessä (ks. kohta 4.4). Psyykkiset häiriöt: Yleiset: unettomuus Hermoston häiriöt: Erittäin yleiset: huimaus, päänsärky Yleiset: epänormaalit unet Hengityselin-, rintakehä- ja välikarsinahäiriöt: Erittäin harvinaiset: hengenahdistus Ruoansulatuskanavan häiriöt: Erittäin yleiset: ripuli, pahoinvointi, oksentelu Yleiset: ilmavaivat, dyspepsia, vatsakipu, kohonnut seerumin lipaasi, kohonnut amylaasi, mukaan lukien haiman amylaasi Harvinaiset: haimatulehdus Maksa- ja sappihäiriöt: Yleiset: hyperbilirubinemia, kohonneet maksaentsyymit, mukaan lukien seerumin aspartaattiaminotransferaasi (ASAT) ja/tai kohonnut seerumin alaniiniaminotransferaasi (ALAT) ja gammaglutamyylitransferaasi (gamma-gt) Erittäin harvinaiset: hepatiitti 8

9 Ihon ja ihonalaiskerrosten häiriöt: Yleiset: ihottuma, kutina, makulopapulaarinen ihottuma, urtikaria, vesikulobulloosinen ihottuma, pustuloosinen ihottuma ja ihon värimuutokset (hyperpigmentaatio) Tuki- ja liikuntaelimistön ja sidekudosten häiriöt: Erittäin yleiset: kohonnut kreatiinikinaasi Munuais- ja virtsatiehäiriöt: Harvinaiset: munuaisten vajaatoiminta (akuutti ja krooninen), akuutti tubulusnekroosi, proksimaalinen tubulopatia, mukaan lukien Fanconin oireyhtymä, proteinuria, kohonnut kreatiniini Erittäin harvinaiset: polyuria Yleisluontoiset ja annostuspaikan häiriöt: Yleiset: kipu Erittäin harvinaiset: astenia Haittavaikutusprofiili potilailla, joilla on samanaikaisesti HBV-infektio, on samankaltainen kuin HIV-potilailla, joilla ei ole HBV-infektiota. Tässä potilasryhmässä kuitenkin odotetusti esiintyi kohonneita ASAT- ja ALAT-arvoja useammin kuin HIV-potilailla yleensä. Antiretroviraaliseen yhdistelmähoitoon on liittynyt metabolisia häiriöitä, kuten hypertriglyseridemiaa, hyperkolesterolemiaa, insuliiniresistenssiä, hyperglykemiaa ja hyperlaktatemiaa (ks. kohta 4.4). Antiretroviraalista yhdistelmähoitoa saaneilla HIV-potilailla on esiintynyt kehon rasvakudosten uudelleenjakautumista (lipodystrofiaa), mukaan lukien perifeerisen ja kasvojen ihonalaisen rasvakudoksen vähenemistä, lisääntynyttä vatsan ja sisäkudosten rasvakudosta, rintojen hypertrofiaa ja rasvan kerääntymistä niskaan (buffalo hump) (ks. kohta 4.4). Kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, joka kesti 144 viikkoa verrattiin tenofoviiridisoproksiilifumaraattia ja stavudiinia yhdistettynä lamivudiiniin ja efavirentsiin potilailla, jotka eivät aiemmin olleet saaneet antiretroviraalisia lääkeaineita. Tenofoviiridisoproksiilia saaneilla potilailla oli merkittävästi vähemmän lipodystrofiaa kuin stavudiinia saaneilla potilailla. Tenofoviiridisoproksiilifumaraattiryhmässä oli myös merkittävästi pienemmät keskimääräiset nousut triglyseridien ja kokonaiskolesterolin paastoarvoissa kuin verrokkiryhmässä. Vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla voi antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloitus laukaista piilevän opportunisti-infektion (ks. kohta 4.4). 4.9 Yliannostus Yliannostustapauksessa potilaita on seurattava myrkytysoireiden suhteen (ks. kohta 4.8) ja tarvittaessa heille on aloitettava tavanomainen tukihoito. Korkeintaan 30% emtrisitabiiniannoksesta ja noin 10% tenofoviiriannoksesta on poistettavissa hemodialyysillä. Emtrisitabiinin tai tenofoviirin poistumisesta peritoneaalidialyysillä ei ole tietoa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antiviraalinen lääkeaine systeemiseen käyttöön: Nukleosidi- ja nukleotidikäänteiskopioijaentsyymin estäjät, ATC-koodi: J05AF30. Toimintamekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset: Emtrisitabiini on sytidiinin nukleosidianalogi. Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti muuntuu in vivo tenofoviiriksi, joka on adenosiinimonofosfaatin 9

10 nukleosidimonofosfaatti(nukleotidi)-analogi. Sekä emtrisitabiini että tenofoviiri tehoavat spesifisesti ihmisen immuunikatovirukseen (HIV-1 ja HIV-2) ja hepatiitti B-virukseen. Solun entsyymit fosforyloivat emtrisitabiinin emtrisitabiinitrifosfaatiksi ja tenofoviirin tenofoviiridifosfaatiksi. In vitro-tutkimuksissa sekä emtrisitabiinin että tenofoviirin on todettu fosforyloituvan täysin niiden ollessa samanaikaisesti soluissa. Emtrisitabiinitrifosfaatti ja tenofoviiridifosfaatti estävät kilpailevasti HIV-1:n käänteiskopioijaentsyymin, jonka seurauksena DNA-ketju päättyy. Sekä emtrisitabiinitrifosfaatti että tenofoviiridifosfaatti ovat nisäkkäiden DNA-polymeraasien heikkoja estäjiä eikä mitokondriotoksisuutta ole todettu in vitro eikä in vivo. Antiviraalinen aktiivisuus in vitro: Emtrisitabiini- ja tenofoviiriyhdistelmän on todettu omaavan synergististä antiviraalista aktiivisuutta in vitro. Vaikutuksia, jotka vaihtelivat additiivisista synergistisiin todettiin yhdistelmätutkimuksissa proteaasin estäjillä sekä HIV:n käänteiskopioijaentsyymin nukleosidi- ja ei-nukleosidianalogien estäjillä. Resistenssi: Resistenssiä on todettu in vitro sekä joillakin HIV-1 tartunnan saaneilla potilailla emtrisitabiinin aiheuttaman M184V/I-mutaation että tenofoviirin aiheuttaman K65R-mutaation seurauksena. Mitään muita reittejä emtrisitabiinin tai tenofoviirin resistenssin kehittymiselle ei ole tunnistettu. Emtrisitabiinille resistentit virukset, joissa oli M184V/I-mutaatio, olivat ristiresistenttejä lamivudiinille, mutta ne säilyttivät herkkyytensä didanosiinille, stavudiinille, tenofoviirille, tsalsitabiinille ja tsidovudiinille. K65R mutaatio voidaan valikoida myös abakaviirilla, didanosiinilla tai tsalsitabiinilla ja se aiheuttaa alentuneen herkkyyden näille lääkeaineille sekä lamivudiinille, emtrisitabiinille ja tenofoviirille. Tenofoviiridisoproksiilifumaraattia tulee välttää potilailla, joilla on HIV-1, johon liittyy K65R-mutaatio. Potilaiden, joiden HIV-1 ilmensi vähintään kolme tymidiinianalogiin liittyvää mutaatiota (Thymidine-analogue Associated Mutations, TAMs), joissa oli joko M41L- tai L210W-käänteiskopioijaentsyymimutaatio, herkkyys tenofoviiridisoproksiilifumaraatille oli heikentynyt. Kliiniset kokemukset: Truvadan annostelusta ei erikseen ole kliinisiä tuloksia. Kliiniset kokemukset näiden kahden lääkeaineen yhdistelmästä perustuvat tutkimuksiin erillisillä emtrisitabiini- ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattivalmisteilla antiretroviraalisessa yhdistelmähoidossa. Alustavat tulokset meneillään olevasta 24 viikon kliinisestä tutkimuksesta potilailla, joita ei aiemmin ollut hoidettu antiretroviraalisilla lääkeaineilla, osoittivat emtrisitabiinin, tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja efavirentsin kerran päivässä annetun yhdistelmälääkityksen olevan antiviraaliselta teholtaan samankaltainen kuin tsidovudiinin ja lamivudiinin kahdesti päivässä ja efavirentsin kerran päivässä annettu yhdistelmälääkitys. Viruskuorma laski < 400:aan kopiota/ml ja pysyi sillä tasolla 88%:lla emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraattiryhmän potilaista ja 80%:lla tsidovudiini/lamivudiiniryhmän potilaista (p-arvo = 0,019). Vastaavat prosenttiluvut viruskuormalla < 50 kopiota/ml olivat 74% emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraattiryhmässä ja 66% tsidovudiini/lamivudiiniryhmässä (p-arvo = 0,075). CD4-solumäärien muutosten keskiarvot lähtötason ja viikon 24 välillä olivat +129 ja +111 solua/mm 3 emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraattiryhmässä ja tsidovudiini/lamivudiiniryhmässä. Aiemmin antiretroviraalisilla lääkeaineilla hoitamattomia aikuisia hoidettiin myös kerran päivässä emtrisitabiinillä ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattilla yhdessä kerran tai kahdesti päivässä annostellun lopinaviirin/ritonaviirin kanssa. Viikolla 48 HIV RNA oli < 50 kopiota/ml 70%:lla potilaista, jotka olivat saaneet lopinaviiria ja ritonaviiria kerran päivässä ja 64%:lla potilaista, jotka olivat saaneet lopinaviiria ja ritonaviiria kahdesti päivässä. CD4-solumäärien muutosten keskiarvot lähtötasosta olivat +185 solua/mm 3 kerran päivässä lopinaviiria ja ritonaviiria saaneilla potilailla ja +196 solua/mm 3 kahdesti päivässä lopinaviiria ja ritonaviiria saaneilla potilailla. 10

11 Rajallisten kliinisten kokemusten perusteella potilailla, joilla on samanaikainen HIV- ja HBV-infektio, näyttää emtrisitabiini tai tenofoviiridisoproksiilifumaraatti HIV-infektion antiretroviraalisen yhdistelmähoidon puitteissa käytettynä vaikuttavan HBV DNA:han laskevasti (4-5 log 10 :n lasku tai 3 log 10 :n lasku vastaavasti) (ks. kohta 4.4). 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen: Bioekvivalenssi yhden Truvada kalvopäällysteisen tabletin sekä yhden emtrisitabiini 200 mg kovan kapselin ja yhden tenofoviiridisoproksiilifumaraatti 245 mg kalvopäällysteisen tabletin välillä on varmistettu kerta-annoksen jälkeen paastonneilla terveillä henkilöillä. Kun Truvada annostellaan suun kautta terveille henkilöille, emtrisitabiini ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatti imeytyvät nopeasti ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatti muuntuu tenofoviiriksi. Paaston jälkeen emtrisitabiinin ja tenofoviirin huippupitoisuudet seerumissa todetaan 0,5-3 tunnin kuluttua annoksen jälkeen. Ruoan kanssa annostellun Truvadan jälkeen tenofoviirin huippupitoisuudet saavutettiin noin kolme varttia myöhemmin ja tenofoviirin AUC nousi noin 35% ja C max noin 15% runsasrasvaisen tai kevyen aterian jälkeen verrattuna paaston jälkeiseen tilanteeseen. Tenofoviirin imeytymisen optimoimiseksi on suositeltavaa, että Truvada otetaan ruoan kanssa. Jakautuminen: Suonensisäisen annostelun jälkeen emtrisitabiinin ja tenofoviirin jakautumistilavuudet olivat noin 1,4 l/kg ja 800 ml/kg vastaavasti. Kun emtrisitabiiniä tai tenofoviiridisoproksiilifumaraattia annetaan suun kautta, emtrisitabiini ja tenofoviiri jakautuvat laajalti kehoon. In vitro emtrisitabiinin sitoutuminen ihmisen plasmaproteiineihin oli < 4% ja pitoisuudesta riippumaton vaihteluvälillä 0, µg/ml. In vitro tenofoviirin sitoutuminen plasmaproteiiniin oli alle 0,7% ja seerumiproteiiniin alle 7,2% tenofoviirin pitoisuusrajojen ollessa 0,01-25 µg/ml. Biotransformaatio: Emtrisitabiinin metaboloituminen on vähäistä. Emtrisitabiinin biotransformaatio käsittää tioliosion hapettumisen, josta muodostuu 3 -sulfoksididiastereomeerejä (noin 9% annoksesta) ja konjugaation glukuronidihapon kanssa, josta muodostuu 2 -O-glukuronidia (noin 4% annoksesta). In vitro-kokeissa on osoitettu, etteivät tenofoviiridisoproksiilifumaraatti ja tenofoviiri ole CYP450-entsyymien substraatteja. Emtrisitabiini ja tenofoviiri eivät myöskään estäneet in vitro-lääkemetabolismia, jossa välittäjänä oli jokin lääkkeiden biotransformaatioon osallistuva ihmisen tärkeä CYP450-isoentsyymi. Emtrisitabiini ei myöskään estänyt glukuronidaatiosta vastaavaa entsyymiä uridiini-5 -difosfoglukuronyylitransferaasia. Poistuminen: Emtrisitabiini erittyy pääasiassa munuaisten kautta ja annoksen täydellisen poistumisen jälkeen lääkeainetta todetaan virtsassa (noin 86%) ja ulosteissa (noin 14%). Kolmetoista prosenttia emtrisitabiiniannoksesta erittyi virtsaan kolmena metaboliittina. Emtrisitabiinin systeeminen puhdistuma oli keskimäärin 307 ml/min. Suun kautta tapahtuvan annostelun jälkeen emtrisitabiinin poistumisen puoliintumisaika on noin 10 tuntia. Tenofoviiri erittyy pääasiassa munuaisten kautta sekä suodattumalla että aktiivisen tubulaarisen kuljetusmekanismin kautta. Noin 70-80% annoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan suonensisäisen annostelun jälkeen. Tenofoviirin laskennallinen puhdistuma oli keskimäärin noin 307 ml/min. Munuaispuhdistuma on noin 210 ml/min, mikä ylittää glomerulussuodosnopeuden. Tämän mukaan aktiivinen tubulaarinen eritys on tärkeä osa tenofoviirin erittymistä. Suun kautta annostellun tenofoviirin poistumisen puoliintumisaika on noin tuntia. Ikä, sukupuoli ja syntyperä: Emtrisitabiinin ja tenofoviirin farmakokinetiikka on samankaltaista miesja naispuolisilla potilailla. Yleisesti ottaen emtrisitabiinin farmakokinetiikka on samankaltaista pikkulapsilla, lapsilla ja nuorilla (iältään 4 kuukautta-18 vuotta) sekä aikuisilla. Farmakokineettisiä kokeita tenofoviirillä ei ole suoritettu lapsilla eikä nuorilla (alle 18-vuotiailla). Farmakokineettisiä kokeita emtrisitabiinillä ja tenofoviirillä ei ole suoritettu vanhuksilla (yli 65-vuotiailla). Munuaisten vajaatoiminta: Emtrisitabiinin ja tenofoviirin farmakokinetiikkaa annosteltuna samanaikaisesti erillisinä valmisteina tai Truvadana ei ole tutkittu potilailla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta. Farmakokineettiset arvot määritettiin sen jälkeen kun emtrisitabiiniä 200 mg tai tenofoviiridisoproksiilia 245 mg oli annosteltu kerta-annoksina potilaille, joilla ei ollut HIV-infektiota, 11

12 mutta joilla oli eri asteista munuaisten toiminnan heikentymistä. Munuaisten toiminnan heikentymisen vaikeusaste määritettiin lähtötilanteen kreatiniinipuhdistuman (Creatinine Clearance, CrCl) mukaan (munuaisten toiminta normaali, kun CrCl > 80 ml/min; lievästi heikentynyt, kun CrCl = ml/min; kohtalaisesti heikentynyt, kun CrCl = ml/min ja vaikeasti heikentynyt, kun CrCl = ml/min). Emtrisitabiinin lääkealtistuksen keskiarvo (variaatiokerroin%) oli 12 (25%) µg h/ml henkilöillä, joiden munuaistoiminta oli normaali, nousten tasoihin 20 (6%) µg h/ml, 25 (23%) µg h/ml ja 34 (6%) µg h/ml potilailla, joilla munuaisten toiminta oli vastaavasti lievästi, kohtalaisesti ja vaikeasti heikentynyt. Tenofoviirin lääkealtistuksen keskiarvo (variaatiokerroin%) oli (12%) ng h/ml potilailla, joiden munuaistoiminta oli normaali, nousten tasoihin (30%) ng h/ml, (42%) ng h/ml ja (45%) ng h/ml potilailla, joilla munuaisten toiminta oli vastaavasti lievästi, kohtalaisesti ja vaikeasti heikentynyt. Truvadan annossuositusten pidentämisen potilailla, joilla on kohtalaisesti heikentynyt munuaisten toiminta, odotetaan nostavan plasman huippupitoisuuksia ja laskevan C min -arvoja verrattuna potilaisiin, joiden munuaistoiminta on normaali. Tämän seikan kliinistä merkitystä ei tunneta. Potilailla, joilla on hemodialyysiä vaativa loppuvaiheen munuaistauti (End Stage Renal Disease, ESRD), dialyysien välisenä aikana emtrisitabiinialtistukset nousivat huomattavasti 72 tunnin sisällä 53 (19%) µg h/ml:aan ja tenofoviirialtistukset 48 tunnin sisällä (29%) ng h/ml:aan. On suositeltavaa muuttaa Truvadan annosväli potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on ml/min. Truvada ei sovi potilaille, joiden CrCl on < 30 ml/min tai jotka vaativat hemodialyysiä (ks. kohta 4.2). Heikentynyt maksan toiminta: Truvadan farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla maksan toiminta on heikentynyt. On kuitenkin epätodennäköistä, että Truvada-annoksen muutos olisi tarpeellinen potilailla, joilla on heikentynyt maksan toiminta. Emtrisitabiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu henkilöillä, joilla ei ole HBV-infektiota, mutta joilla on eri asteista maksan vajaatoimintaa. Yleisesti ottaen emtrisitabiinin farmakokinetiikka oli HBV-infektion saaneilla henkilöillä samankaltainen kuin terveillä ja HIV-infektion saaneilla henkilöillä. Tenofoviiridisoproksiilia 245 mg oli annosteltu kerta-annoksena potilaille, joilla ei ollut HIV-infektiota mutta Child-Pugh-Turcotte (CPT)-asteikon mukaan eri asteista maksan toiminnan heikentymistä. Tenofoviirin farmakokinetiikka ei muuttunut olennaisesti maksan toiminnan heikentymistä sairastavilla henkilöillä, mikä viittaa siihen, että näillä henkilöillä annosta ei tarvitse muuttaa. Tenofoviirin C max ja AUC 0- -keskiarvot (variaatiokerroin%) olivat vastaavasti 223 (34,8%) ng/ml ja (50,8%) ng h/ml normaaleilla henkilöillä ja 289 (46,0%) ng/ml ja (43,5%) ng h/ml henkilöillä, joilla oli kohtalainen maksan toiminnan heikentyminen ja 305 (24,8%) ng/ml ja (44,0%) ng h/ml henkilöillä, joilla oli vaikea maksan toiminnan heikentyminen. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Farmakologista turvallisuutta, toistuvaisannosten toksisuutta, geenitoksisuutta sekä lisääntymis/kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset emtrisitabiinistä eivät viittaa mihinkään erityiseen vaaraan ihmisillä. Pitkäaikaisissa karsinogeenisuustutkimuksissa hiirillä ja rotilla suun kautta annostellulla emtrisitabiinillä ei ollut karsinogeenistä vaikutusta. Tenofoviiridisoproksiilifumaraatilla tehdyissä prekliinisissä tutkimuksissa rotilla, koirilla ja apinoilla havaittiin kohde-elinvaikutuksia ruoansulatuskanavassa, munuaisissa ja luissa sekä seerumin fosfaattipitoisuuden laskua. Luutoksisuutena on todettu osteomalasiaa (apinat) ja luutiheyden laskua 12

13 (rotat ja koirat). Löydökset tutkimuksissa rotilla ja apinoilla osoittivat vaikuttavaan aineeseen liittyvää fosfaatin imeytymisen vähentymistä suolesta, jonka mahdollinen sekundaarinen vaikutus on luutiheyden aleneminen. Näiden toksisuuksien syntymekanismia ei täysin ymmärretä. Lisääntymis/kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa mihinkään erityiseen vaaraan ihmisillä. Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti oli positiivinen kahdessa kolmesta in vitro geenitoksisuustutkimuksesta, mutta negatiivinen in vivo mikronukleuskokeessa. Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti ei osoittautunut karsinogeeniseksi pitkäaikaisessa oraalisessa karsinogeenisuustutkimuksessa rotilla. Pitkäaikaisessa oraalisessa karsinogeenisuustutkimuksessa hiirillä on todettu pohjukaissuolikasvainten vähäistä esiintymistä, joiden on katsottu liittyvän korkeisiin paikallisiin tenofoviiridisoproksiilifumaraattipitoisuuksiin ruoansulatuskanavassa annoksella 600 mg/kg/vrk. Vaikka kasvainten syntymekanismi on epäselvä, löydöksillä tuskin on merkitystä ihmisille. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tabletin ydin: Natriumkroskarmelloosi Laktoosimonohydraatti Magnesiumstearaatti (E572) Mikrokiteinen selluloosa (E460) Pregelatinoitu tärkkelys (gluteeniton) Tabletin päällys: Glyserolitriasetaatti (E1518) Hypromelloosi (E464) Indigokarmiini (E132) Laktoosimonohydraatti Titaanidioksidi (E171) 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytä alkuperäispakkauksessa. Pidä pakkaus tiiviisti suljettuna. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Turvasulkimella varustettu HDPE-pullo, jossa on 30 kalvopäällysteistä tablettia ja piigeelikuivausainekapseli. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Ei erityisohjeita. 13

14 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Gilead Sciences International Limited Cambridge CB1 6GT Iso-Britannia 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 14

15 LIITE II A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA B. MYYNTILUPAAN LIITTYVÄT EHDOT 15

16 A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA Erän vapauttamisesta vastaavan valmistajan nimi ja osoite Gilead Sciences Limited, Unit 13, Stillorgan Industrial Park, Blackrock, Co. Dublin, Irlanti B. MYYNTILUPAAN LIITTYVÄT EHDOT MYYNTILUVAN HALTIJAA KOSKEVAT TOIMITTAMISEEN JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT EHDOT TAI RAJOITUKSET Rajoitettu lääkemääräys (ks. Liite I: valmisteyhteenvedon kohta 4.2). MUUT EHDOT Myyntiluvan haltijan on tiedotettava Euroopan komissiolle tämän päätöksen perusteella hyväksytyn lääkevalmisteen markkinointisuunnitelmista. 16

17 LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 17

18 A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 18

19 ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT PULLON JA PAKKAUKSEN ETIKETIN TEKSTI 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Truvada kalvopäällysteiset tabletit Emtrisitabiini ja tenofoviiridisoproksiili 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää 200 mg emtrisitabiiniä ja 245 mg tenofoviiridisoproksiilia (joka vastaa 300 mg tenofoviiridisoproksiilifumaraattia tai 136 mg tenofoviiriä). 3. LUETTELO APUAINEISTA Sisältää laktoosimonohydraattia, ks. pakkausselosteesta lisätietoja. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 30 kalvopäällysteistä tablettia. 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Suun kautta. Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP. 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä alkuperäispakkauksessa. Pidä pakkaus tiiviisti suljettuna. 19

20 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Gilead Sciences Intl Ltd Cambridge CB1 6GT Iso-Britannia 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/0/00/000/ VALMISTAJAN ERÄNUMERO Lot 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 15. KÄYTTÖOHJEET 20

21 B. PAKKAUSSELOSTE 21

22 PAKKAUSSELOSTE Lue tämä seloste huolellisesti, ennen kuin aloitat lääkkeen ottamisen. - Säilytä tämä seloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. - Jos Sinulla on lisäkysymyksiä, käänny lääkärisi tai apteekin puoleen. - Tämä lääke on määrätty Sinulle henkilökohtaisesti eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa haittaa muille, vaikka heidän oireensa olisivat samat kuin Sinun. Tässä selosteessa esitetään: 1. Mitä Truvada on ja mihin sitä käytetään 2. Ennen kuin otat Truvadaa 3. Miten Truvadaa otetaan 4. Mahdolliset haittavaikutukset 5. Truvadan säilyttäminen 6. Muuta tietoa Truvada kalvopäällysteiset tabletit Emtrisitabiini ja tenofoviiridisoproksiili Truvada kalvopäällysteiset tabletit sisältävät kahta vaikuttavaa ainetta, emtrisitabiiniä ja tenofoviiridisoproksiilia. Jokainen kalvopäällysteinen Truvada-tabletti sisältää 200 mg emtrisitabiiniä ja 245 mg tenofoviiridisoproksiilia (joka vastaa 300 mg tenofoviiridisoproksiilifumaraattia tai 136 mg tenofoviiriä). Muut aineet ovat: Natriumkroskarmelloosi, glyserolitriasetaatti (E1518), hypromelloosi (E464), indigokarmiini (E132), laktoosimonohydraatti, magnesiumstearaatti (E572), mikrokiteinen selluloosa (E460), pregelatinoitu tärkkelys (gluteeniton), titaanidioksidi (E171). Myyntiluvan haltija: Gilead Sciences International Limited Cambridge CB1 6GT Iso-Britannia Valmistaja: Gilead Sciences Limited Unit 13, Stillorgan Industrial Park Blackrock County Dublin Irlanti 1. MITÄ TRUVADA ON JA MIHIN SITÄ KÄYTETÄÄN Truvada on lääke ihmisen immuunikatovirusinfektion (HIV) hoitoon yli 18-vuotiaille aikuisille. Truvada kalvopäällysteiset tabletit ovat sinisiä, kapselinmuotoisia tabletteja, joihin yhdelle puolelle on kaiverrettu sana "GILEAD" ja toiselle puolelle numero "701". Truvada toimitetaan 30 tablettia sisältävissä pulloissa. Truvada sisältää kahta vaikuttavaa ainetta, emtrisitabiiniä ja tenofoviiridisoproksiilia. Kummatkin vaikuttavat aineet ovat HIV-infektion hoitoon käytettäviä antiretroviraalisia lääkkeitä. Emtrisitabiini on nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjä ja tenofoviiri on nukleotidikäänteiskopioijaentsyymin estäjä. Kummastakin käytetään yleisesti nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjä-nimitystä ja niiden vaikutus perustuu viruksen lisääntymiselle tärkeän entsyymin (käänteiskopioijan) normaalin toiminnan estoon. Truvadaa tulee aina käyttää yhdessä muiden HIV-infektion hoitoon käytettävien 22

23 lääkkeiden kanssa. Truvadaa voidaan antaa samalla annostuksella erikseen annettavan emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilin sijasta. Tämä lääke ei paranna HIV-infektiota. Truvadaa käyttäessäsi voit edelleen saada tulehduksia a tai muita HIV-infektioon liittyviä sairauksia. Voit myös tartuttaa viruksen toisiin ihmisiin. Siksi on tärkeää jatkaa tarkoituksenmukaisia varotoimia, jotta vältetään tartuttamasta toisia ihmisiä. 2. ENNEN KUIN OTAT TRUVADAA Älä ota Truvadaa jos olet allerginen (yliherkkä) emtrisitabiinille, tenofoviirille, tenofoviiridisoproksiilifumaraatille tai pakkausselosteen alussa luetellulle Truvada-tablettien jollekin muulle aineelle. Jos tämä koskee Sinua, kerro välittömästi asiasta lääkärillesi. Ole erityisen varovainen Truvadan suhteen Kerro lääkärillesi, jos kärsit laktoosi-intoleranssista tai ellet siedä muita sokereita. Truvada sisältää laktoosimonohydraattia. Jos tiedät kärsiväsi laktoosi-intoleranssista tai jos Sinulle on kerrottu, ettet siedä muita sokereita, keskustele asiasta lääkärisi kanssa ennen kuin otat tätä lääkettä. Kerro lääkärillesi, jos Sinulla on aikaisemmin ollut munuaissairaus tai kokeet ovat osoittaneet toimintahäiriöitä munuaisissasi. Truvadalla saattaa olla vaikutus munuaisiisi. Ennen hoidon aloittamista lääkärisi saattaa määrätä verikokeita arvioidakseen munuaistesi toiminnan ja neuvoa Sinua ottamaan tabletteja harvemmin. Lääkärisi saattaa myös määrätä verikokeita tehtäväksi hoidon aikana seuratakseen munuaistesi toimintaa. Truvadaa ei yleensä oteta muiden lääkkeiden kanssa, jotka saattavat vaurioittaa munuaisiasi (ks. Muiden lääkkeiden otto). Ellei tätä voida välttää, lääkärisi tulee seuraamaan munuaistesi toimintaa kerran viikossa. Keskustele lääkärisi kanssa, jos olet yli 65-vuotias. Truvadaa ei ole tutkittu yli 65-vuotiailla potilailla. Jos olet yli 65-vuotias ja Sinulle on määrätty Truvadaa, lääkärisi tulee seuraamaan Sinua tarkoin. Älä anna Truvadaa alle 18-vuotiaille lapsille ja nuorille. Keskustele lääkärisi kanssa jos Sinulla on ollut maksasairaus, mukaan lukien maksatulehdus (hepatiitti). Antiretroviraalista hoitoa saavilla potilailla, joilla on maksasairaus, mukaan lukien krooninen hepatiitti B- tai C-infektio, vaikeiden ja mahdollisesti kuolemaan johtavien maksaan kohdistuvien haittavaikutusten riski on suurempi. Jos sinulla on hepatiitti B-infektio, lääkärisi tulee huolellisesti valitsemaan Sinulle parhaiten sopivan hoidon. Truvadan kummatkin vaikuttavat aineet tehoavat jossakin määrin hepatiitti B-virukseen, joskaan niitä ole virallisesti hyväksytty hepatiitti B-infektion hoitoon. Jos sinulla on ollut maksasairaus tai krooninen hepatiitti B-infektio, lääkärisi saattaa tehdä verikokeita seuratakseen tarkoin maksan toimintaa. Aloitettuasi Truvada-hoidon, kiinnitä huomiota mahdollisiin maitohappoasidoosin merkkeihin. Lääkkeet, jotka sisältävät nukleosidianalogeja, mukaan lukien Truvada, voivat aiheuttaa maitohappoasidoosia (maitohappopitoisuuden liiallista nousua veressäsi) yhdessä maksan suurenemisen kanssa. Syvä ja nopea hengitys, uneliaisuus ja epämääräiset oireet kuten pahoinvointi, oksentaminen ja vatsakipu saattavat olla maitohappoasidoosin kehittymisen merkkejä. Tämä harvinainen, mutta vakava haittavaikutus on satunnaisesti ollut kuolemaan 23

24 johtava. Maitohappoasidoosi ilmenee useammin naisilla, erityisesti jos nämä ovat selkeästi ylipainoisia. Jos Sinulla on maksasairaus, riskisi sairastua tähän saattaa myös olla suurempi. Truvada-hoidon aikana lääkärisi tulee seuraamaan Sinua tarkoin mahdollisten maitohappoasidoosimerkkien havaitsemiseksi. Muita varotoimia Antiretroviraaliset yhdistelmähoidot (mukaan lukien Truvada) saattavat nostaa veren sokeria, lisätä veren rasva-arvoja (hyperlipemia), aiheuttaa muutoksia kehon rasvakudoksissa ja insuliiniresistenssiä (ks. kohta 4, Mahdolliset haittavaikutukset). Jos olet diabeetikko, ylipainoinen tai kolesteroliarvosi on korkea, keskustele lääkärisi kanssa. Kiinnitä huomiota infektioihin. Jos Sinulla on pitkälle edennyt HIV-infektio (AIDS) ja saat muun infektion, Sinulle saattaa kehittyä infektio- tai tulehdusoireita tai aiemman infektion oireet saattavat pahentua aloitettuasi Truvada-hoidon. Nämä oireet voivat olla viite siitä, että elimistösi parantunut immuunijärjestelmä puolustautuu infektiota vastaan. Kiinnitä huomiota tulehdus- tai infektiomerkkeihin aloitettuasi Truvada-hoidon. Jos toteat merkkejä tulehduksesta tai infektiosta, kerro välittömästi asiasta lääkärillesi. Raskaus ja Truvada Kysy lääkäriltäsi tai apteekista neuvoa ennen minkään lääkkeen käyttöä. Älä ota Truvadaa raskauden aikana ellet ole erityisesti keskustellut asiasta lääkärisi kanssa. Truvadan käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole kliinistä tietoa eikä sitä yleensä käytetä, ellei käyttö ole selvästi välttämätöntä. Mikäli on mahdollista, että tulet raskaaksi Truvada-hoidon aikana, Sinun on käytettävä tehokasta raskaudenehkäisykeinoa. Jos tulet raskaaksi tai suunnittelet raskautta, kysy lääkäriltäsi antiretroviraalisen hoidon hyödyistä ja riskeistä Sinulle ja lapsellesi. Jos olet ottanut Truvadaa raskauden aikana, lääkärisi saattaa määrätä verikokeita sekä muita diagnostisia kokeita otettavaksi säännöllisesti lapsesi kehityksen seuraamiseksi. Lasten, joiden äidit ovat käyttäneet nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjiä raskauden aikana, saama hyöty lääkityksestä HIV-infektion tarttumisen estämiseksi on suurempi kuin lääkityksen mahdolliset haittavaikutukset. Imettäminen ja Truvada Kysy lääkäriltäsi tai apteekista neuvoa ennen minkään lääkkeen käyttöä. Älä imetä Truvada-hoidon aika. Ei ole vielä tiedossa, erittyvätkö tämän lääkkeen vaikuttavat aineet äidinmaitoon. Jos Sinulla on HIV-infektio, on suositeltavaa olla imettämättä, ettei virus tartu lapseen äidinmaidon välityksellä. Ajaminen ja koneiden käyttö Truvada voi aiheuttaa huimausta. Jos Sinua huimaa Truvada-hoidon aikana, älä aja äläkä käytä mitään työvälineitä tai koneita. 24