LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Viread 245 mg kalvopäällysteiset tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää 245 mg tenofoviiridisoproksiilia (fumaraattina), joka vastaa 300 mg tenofoviiridisoproksiilifumaraattia tai 136 mg tenofoviiriä. Apuaineet, ks LÄÄKEMUOTO Kalvopäällysteinen tabletti. Vaaleansinisiä, mantelinmuotoisia kalvopäällysteisiä tabletteja, yhdellä puolella merkinnät "GILEAD" ja "4331" ja toisella merkintä "300". 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Viread on tarkoitettu kombinaatiohoitoon muiden antiretroviraalisten lääkeaineiden kanssa yli 18-vuotiaille HIV-tartunnan saaneille potilaille, joilla on todettu hoidon virologinen epäonnistuminen. Vireadin todennettu hyöty perustuu tehostustutkimuksiin, joissa tenofoviiridisoproksiilifumaraatti lisättiin ylläpitohoitoon, joka useimmissa tapauksissa koostui kolmoishoidosta potilailla, jotka aiemmin olivat saaneet antiretroviraalista hoitoa ja joilla oli varhaisessa vaiheessa todettu virologinen epäonnistuminen (< kopiota/ml, suurimmalla osalla potilaista ollessa < kopiota/ml). Vireadin etua potilaille, joilla on > kopiota/ml ei tällä hetkellä tunneta. Päätettäessä uutta hoitoa potilaille, joilla antiretroviraalinen hoito ei ole tehonnut, tulee huolellisessa harkinnassa ottaa huomioon eri lääkevalmisteisiin liittyvät mutaatiot ja yksittäisen potilaan hoitohistoria. Resistenssitestaus voi olla tarkoituksenmukainen, jos se on saatavissa. Lisätietoja kohdassa 5.1, Farmakodynamiikka. 4.2 Annostus ja antotapa Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri. Aikuiset: Suositeltu annos on 245 mg (yksi tabletti) kerran päivässä suun kautta ruoan kanssa. Lapset ja nuoret: Vireadin turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu alle 18-vuotialla potilailla (ks. 4.4). Vireadia ei pidä antaa lapsille eikä nuorille ennen kuin tenofoviiridisoproksiilifumaraatin turvallisuudesta ja tehosta alle 18-vuotiailla on saatu lisätietoa. Vanhukset: Tietoja, joiden perusteella voitaisiin tehdä annostussuositus yli 65-vuotiaille potilaille, ei ole saatavissa (ks. 4.4). Munuaisten vajaatoiminta: Tietoja, joiden perusteella voitaisiin tehdä annostussuositus munuaisten vajaatoiminnasta kärsiville potilaille, ei ole saatavissa (ks. 4.4).

3 Heikentynyt maksan toiminta: Tietoja, joiden perusteella voitaisiin tehdä annossuositus maksan toiminnan heikentymisestä sairastaville potilaille, ei ole saatavissa (ks. 4.4). 4.3 Vasta-aiheet Tunnettu yliherkkyys tenofoviirille, tenofoviiridisoproksiilifumaraatille tai jollekin apuaineelle. Vaikea munuaisten toiminnan heikentyminen. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Tenofoviiridisoproksiilifumaraattia ei ole tutkittu alle 18-vuotiailla. Tenofoviiri poistuu pääasiassa munuaisten kautta. Prekliinisissä tutkimuksissa nefrotoksisuutta on todettu kliinisiä tutkimuksia vastaavilla tai niitä korkeammilla altistustasoilla. Kliinisissä tutkimuksissa ei ole todettu merkittävää tenofoviiristä johtuvaa nefrotoksisuutta annettaessa 245 mg tenofoviiridisoproksiilia (fumaraattina) päivässä keskimääräisesti 58 viikon ajan (noin 700:lle potilaalle). Siitä huolimatta suositellaan munuaisten toiminnan seurantaa, koska tenofoviirin nefrotoksisuutta ei voida täysin sulkea pois. Munuaisten toiminnan seurantaa (seerumin kreatiniini ja seerumin fosfaatti) suositellaan ennen hoidon aloittamista ja rutiininomaisesti hoidon aikana kerran neljässä viikossa. Potilailla, joiden seerumin fosfaatti on < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) tai seerumin kreatiniini on > 1,7 mg/dl (150 µmol/l), munuaisten toiminta on tutkittava uudelleen viikon kuluessa. Tenofoviiridisoproksiilifumaraattihoidon keskeyttämistä tulee harkita potilailla, joiden seerumin kreatiniini on noussut > 2,0 mg/dl (177 µmol/l) tai joiden seerumin fosfaatti on laskenut < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Tenofoviiridisoproksiilifumaraattia ei ole tutkittu potilailla, joiden hoitoa edeltävä seerumin kreatiniini on 1,5 mg/dl (133 µmol/l),tai seerumin fosfaatti on < 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) tai joilla on aiemmin ollut kliinisesti merkittävä munuaissairaus. Varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa tenofoviiridisoproksiilifumaraattia lievästä tai kohtalaisesta munuaisten vajaatoiminnasta kärsiville potilaille. Kliinisissä tutkimuksissa havaittiin hypofosfatemiaa (ks. 4.8). Syy tähän saattaa olla alentunut fosfaatin imeytyminen suolessa, koska merkittävää näyttöä munuaisen proksimaalisesta tubulopatiasta ei löytynyt usein. Tämän hypofosfatemian syntytapaa ei kuitenkaan ole selvitetty. Pitkäaikainen veren hypofosfatemia saattaa aiheuttaa osteomalasiaa. Tenofoviiridisoproksiilifumaraattia ei ole tutkittu potilailla, jotka saavat nefrotoksisia lääkevalmisteita (esim. aminoglykosidit, amfoterisiini B, foskarnaatti, gansikloviiri, pentamidiini tai vankomysiini). Munuaisten toimintaa tulee seurata viikottain potilailla, joiden on pakko käyttää samanaikaisesti tenofoviiridisoproksiilifumaraattia ja nefrotoksisia lääkeaineita. Tenofoviiridisoproksiilifumaraattia ei ole tutkittu potilailla, jotka saavat lääkevalmisteita, jotka erittyvät saman munuaiseritysjärjestelmän, human organic anion transporter 1 (hoat1), kautta (esim. sidofoviiri, tunnettu nefrotoksinen lääkevalmiste). Tämä munuaiseritysjärjestelmä saattaa olla vastuussa tenofoviirin ja sidofoviirin erittymisestä munuaistiehyissä ja osittain näiden poistumisesta munuaisten kautta. Annettaessa samanaikaisesti näiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikka saattaa täten muuttua. Ellei välttämätöntä, näiden lääkevalmisteiden samanaikaista käyttöä ei suositella. Jos samanaikainen käyttö on välttämätöntä, munuaisten toimintaa tulee seurata viikottain (ks. 4.5). Tenofoviiridisoproksiilifumaraattia ei ole tutkittu yli 65-vuotiailla potilailla. Iäkkäillä potilailla munuaisten toiminta on suuremmalla todennäköisyydellä heikentynyt. Siitä syystä tulee noudattaa varovaisuutta hoidettaessa iäkkäitä potilaita tenofoviiridisoproksiilifumaraatilla.

4 Tenofoviiridisoproksiilifumaraattia ei ole tutkittu potilailla, joiden maksan toiminta on heikentynyt. Maksaentsyymit eivät hajoita tenofoviiriä eikä tenofoviiridisoproksiilifumaraattia, joten maksan toiminnan heikentymisen vaikutuksen pitäisi olla vähäinen. Prekliinisten ja kliinisten tietojen perusteella maitohappoasidoosin ilmenemisen riski, joka on nukleosiidianalogeille tyypillinen vaikutus, on tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kohdalla vähäinen. Varovaisuutta on kuitenkin noudatettava annettaessa nukleosidianalogeja sisältäviä hoitoja yhdessä tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa. Näitä potilaita tulee seurata tarkoin. Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja puskuroidun didanosiinitabletin samanaikainen annostelu lisäsi didanosiinin systeemistä altistusta. Didanosiinialtistuksen lisääntymisen johdosta tenofoviiridisoproksiilifumaraattia ja didanosiinia samanaikaisesti saavia potilaita tulee seurata tarkoin didanosiiniin liittyvien haittavaikutusten kuten haimatulehduksen varalta (ks. 4.5). Potilaille tulee kertoa, ettei antiretroviraalisten hoitojen tenofoviiridisoproksiilifumaraatti mukaan lukien ole osoitettu ehkäisevän riskiä HIV:n siirtymisestä toisiin ihmisiin seksuaalikontaktissa tai veriteitse. Tarkoituksenmukaisten varotoimien käyttöä tulee jatkaa. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset In vitro-kokeiden tuloksiin ja tenofoviirin tunnettuun poistumistiehen perustuen mahdollisuus CYP450-välitteisiin yhteisvaikutuksiin on alhainen tenofoviirin ja muiden lääkevalmisteiden samanaikaisessa käytössä. Tenofoviiri poistuu munuaisten kautta, niin suodattumalla kuin erittymällä aktiivisesti anionisen eritysjärjestelmän (hoat1) kautta. Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin anto yhdessä muiden anionisen eritysjärjestelmän kautta erittyvien lääkevalmisteiden kanssa saattaa nostaa tenofoviirin tai samanaikaisesti annetun lääkevalmisteen konsentraatiota (ks. 4.4). Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti on tutkittu yhdessä puskuroidun didanosiinitabletin, lamivudiinin, indinaviirin, efavirentsin ja lopinaviiri/ritonaviirin kanssa. Yhteisvaikutuksia ei todettu lamivudiinin, indinaviirin tai efavirentsin kanssa. Kun tenofoviiridisoproksiilifumaraatti annettiin samanaikaisesti lopinaviiri/ritonaviirin kanssa, lopinaviirillä todettiin noin 15% lasku C max - ja AUC-arvoissa, kun taas tenofoviirillä samat arvot nousivat 30%. Kun puskuroituja didanosiinitabletteja ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia annettiin yhdessä, eivät tenofoviiridisoproksiilifumaraatin farmakokineettiset arvot muuttuneet, vaikka didanosiinin AUC nousi 44% (ks. 4.4). Yhteisvaikutustutkimusta didanosiinienterokapseleiden kanssa ei ole vielä suoritettu. Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole suoritettu hormonaalisilla ehkäisyvalmisteilla. Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti tulee nauttia ruoan kanssa, koska ruoka nostaa tenofoviirin hyötyosuutta (ks. 5.2). 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus Tenofoviiridisoproksiilifumaraatille altistetuista raskauksista ei ole saatavissa kliinisiä tietoja. Eläinkokeet eivät osoita suoria tai epäsuoria tenofoviiridisoproksiilifumaraatin aiheuttamia haittavaikutuksia raskauteen, sikiönkehitykseen, synnytykseen tai synnytyksen jälkeiseen kehitykseen (ks. 5.3). Tenofoviiridisoproksiilifumaraattia tulee käyttää raskauden aikana vain jos siitä saatava hyöty on perusteltu sikiölle koituvaan riskiin nähden.

5 Koska mahdollista riskiä kehittyvälle ihmissikiölle ei kuitenkaan tunneta, tulee tenofoviiridisoproksiilifumaraatin käytössä lisääntymiskykyisillä naisilla käyttää tehokasta raskaudenehkäisykeinoa. Imetys Eläinkokeissa tenofoviirin on todettu erittyvän eläinten maitoon. Ihmisillä ei tiedetä, erittyykö tenofoviiri äidinmaitoon. Siitä syystä suositellaan, etteivät tenofoviiridisoproksiilifumaraattia saavat äidit imetä lapsiaan. Pääsääntöisesti on suositeltavaa, etteivät HIV-tartunnan saaneet äidit imetä lapsiaan HIV:n lapseen siirtymisen välttämiseksi. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. 4.8 Haittavaikutukset Haittavaikutusten arviointi perustuu kahteen tutkimukseen (ks 5.1), joissa 653 aiemmin hoidettua potilasta sai tenofoviiridisoproksiilifumaraattia (n = 443) tai plaseboa (n = 210) yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kanssa 24 viikon ajan. Arviolta kolmanneksella potilaista voidaan odottaa haittavaikutuksia hoidettaessa tenofoviiridisoproksiilifumaraatilla yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkeaineiden kanssa. Tämä esiintyvyys on samaa luokkaa kuin plaseboa ja muita antiretroviraalisia lääkeaineita saaneilla potilailla. Nämä vaikutukset ovat yleensä lieviä tai kohtalaisia maha-suoli-alueeseen liittyviä oireita. Haittavaikutukset, joiden oletetaan liittyvän (ainakin mahdollisesti) hoitoon on luetteloitu seuraavassa elinjärjestelmien ja absoluuttisen esiintyvyyden mukaan. Esiintyvyys on jaettu erittäin yleisiin (> 1/10) ja yleisiin (> 1/100, < 1/10). Gastrointestinaaliset Erittäin yleiset: ripuli, pahoinvointi, oksentelu Yleiset: ilmavaivat Aineenvaihdunta ja ravitsemus Erittäin yleiset: hypofosfatemia Noin 1% tenofoviiridisoproksiilifumaraatilla hoidetuista potilaista keskeytti hoidon ruoansulatuskanavaan liittyvien oireiden vuoksi. Lievää tai kohtalaista (aste 1 ja 2) seerumin fosfaatin alenemista (1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) - 2,2 mg/dl (0,70 mmol/l asti)) havaittiin 12%:lla tenofoviiridisoproksiilifumaraatilla hoidetuista potilaista verrattuna 7%:lla plasebolla hoidetuista potilaista keskimäärin 24 viikon aikana (kontrolloitu tutkimus) ja 15%:lla potilaista, joita hoidettiin keskimäärin 58 viikkoa tenofoviiridisoproksiilifumaraatilla (pitkän aikavälin turvallisuustiedot). Useimmat näistä fosfaatin alenemisista hävisivät hoitoa keskeyttämättä, mutta osa potilaista sai fosfaattilisää. Mitään merkittäviä muutoksia ei ole todettu reaktioiden laadussa pitkäaikaisen, 116 viikkoa kestäneen avoimen muihin antiretroviraalisiin lääkeaineisiin yhdistetyn tenofoviiridisoproksiilifumaraattihoidon jälkeen. 4.9 Yliannostus Yliannostustapauksessa potilasta on tarkkailtava myrkytyksen merkkien suhteen (ks. 4.8 ja 5.3) ja tarvittaessa aloitettava tavanomainen tukihoito.

6 Ei tiedetä, lisääkö peritoneaalidialyysi tai hemodialyysi tenofoviirin poistumisnopeutta. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: antiviraalinen lääkeaine systeemiseen käyttöön, ATC-koodi: J05A Toimintamekanismi: Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti on tenofoviirin esiasteen tenofoviiridisoproksiilin fumaraattisuola. Tenofoviiridisoproksiili imeytyy ja muuntuu aktiiviseksi tenofoviiriksi, joka on nukleosidimonofosfaatin (nukleotidi) analogi. Solun perusentsyymit muuntavat tämän jälkeen tenofoviirin aktiiviseksi aineenvaihduntatuotteeksi, tenofoviiridifosfaatiksi, kahdessa fosforylaatioreaktiossa sekä lepäävissä että aktivoituneissa T-soluissa. Tenofoviiridifosfaatin solunsisäinen puoliintumisaika on 10 tuntia aktivoituneissa ja 50 tuntia lepäävissä perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa (PBMC:t). Tenofoviiridifosfaatti estää viruspolymeraaseja kilpailemalla suoraan sitoutumisesta luonnollisten deoksiribonukleotidisubstraattien kanssa ja sulauduttuaan DNA:han päättämällä DNA-ketjun. Tenofoviiridifosfaatti on solupolymeraasien α, β, ja γ heikko estäjä, jonka kineettiset estovakiot (K i ) ovat > 200 kertaa suurempia ihmisen DNA-polymeraasia α vastaan (5,2 µmol) ja > kertaa suurempia ihmisen DNA-polymeraaseja β ja γ vastaan (81,7 ja 59,5 µmol) kuin sen K i HIV-1 käänteiskopioijaentsyymiä vastaan (0,02 µmol). Enintään 300 µmol pitoisuuksina tenofoviiri ei ole myöskään osoittanut vaikuttavan millään tavalla mitokondrio-dna:n synteesiin tai maitohapon tuotantoon in vitro-analyyseissä. Farmakodynaamiset vaikutukset: Tenofoviirillä on in vitro antiviraalinen vaikutus retro- ja hepadnaviruksia vastaan. Tenofoviirin konsentraatio, joka tarvitaan (IC 50 ) villin tyypin viruksen laboratoriokannan HIV-1 IIIB 50% estoon, on 1-6 µmol lymfaattisissa solulinjoissa ja 1,1 µmol HIV-1 alatyyppiä B vastaan perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa. Tenofoviiri on myös aktiivinen HIV-1 alatyyppejä A, C, D, E, F, G, ja O vastaan ja HIV BaL :ia vastaan primääreissä monosyytti/makrofaagisoluissa. Tenofoviiri on in vitro aktiivinen myös HIV-2 vastaan, jota vastaan sen IC 50 on 4,9 µmol MT-4 soluissa, ja hepatiitti-b virusta vastaan, jota vastaan sen IC 50 on 1,1 µmol HepG soluissa. Tenofoviirin aktiivisuus säilyy villin tyypin kaksinkertaisen IC 50 :n puitteissa rekombinantti-hiv-1:tä vastaan, joka tuottaa didanosiiniresistenttejä (L74V), tsalsitabiiniresistenttejä (T69D) ja multinukleosidilääkeresistenttejä (Q151M yhdistelmä) mutaatioita. Tenofoviirin aktiivisuus tsidovudiinianalogeihin liittyviä mutaatioita sisältäviä HIV-1 kantoja vastaan näyttää riippuvan näiden resistenttien mutaatioiden tyypeistä ja määristä. Mutaation T215Y ollessa läsnä havaittiin IC 50 nousu kaksinkertaiseksi. 10:ssä näytteessä, joissa oli useita tsidovudiiniin liittyviä mutaatioita (keskiarvo 3,4), havaittiin keskimäärin 3,7-kertainen IC 50 nousu (vaihteluväli 0,8-8,4). T69S:n kaksoisliityntöjä sisältävällä multinukleosidiresistentillä HIV-1:llä on alentunut herkkyys tenofoviirille (IC 50 > 10-kertainen). Tenofoviirilla on täydellinen aktiiviteetti ei-nukleosidille käänteiskopioijaentsyymin estäjälle resistenttiä mutaatioita K103N tai Y181C sisältävää HIV-1:tä vastaan. Ristiresistenssiä proteaasiestäjille resistenteille mutaatioille ei ole odotettavissa, koska kohteina ovat toiset virusentsyymit. HIV-1 kantoja, joiden herkkyys tenofoviirille on alentunut 3-4-kertaisesti ja joissa esiintyy K65R mutaatio käänteiskopioijaentsyymissä on valikoitu in vitro. K65R mutaatio käänteiskopioijaentsyymissä voidaan valikoida myös tsalsitabiinilla, didanosiinilla ja abakaviirilla, ja se aiheuttaa alentuneen herkkyyden tsalsitabiinille, didanosiinille, abakaviirille ja lamivudiinille (14-, 4-, 3- ja 25-kertaisesti). Näiden mutaatioiden kliinistä merkitystä tenofoviiridisoproksiilifumaraatilla tai muilla antiviraalisilla lääkevalmisteilla hoidetuille potilaille ei tunneta.

7 Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kliinistä aktiivisuutta hepatiitti-b-virusta (HBV) vastaan ei ole määritetty ihmisillä. Ei tiedetä, kehittyykö sekä HIV-1- että HBV- tartunnan saaneille potilaille HBV:n resistenssi tenofoviiridisoproksiilifumaraatille tai muille lääkevalmisteille. Kliininen tehokkuus: Muuhun vakiintuneeseen antiretroviraaliseen ylläpitohoitoon yhdistetyn tenofoviiridisoproksiilifumaraatin vaikutukset on näytetty kahdessa satunnaistetussa, plasebokontroloidussa, viikkoa kestävässä tutkimuksessa aiemmin hoidetuilla HIV-1 tartunnan saaneilla aikuisilla. Tutkimuksessa GS aiemmin hoidettua potilasta sai plaseboa tai kolme annosta tenofoviiridisoproksiilifumaraattia (75 mg, 150 mg ja 300 mg) yhdessä muitten antiretroviraalisten lääkeaineiden kanssa viikon ajan. Viikosta 4 lähtien sallittiin muutoksia vakaantuneeseen antiretroviraaliseen hoitoon. Keskimääräinen perustason CD4 solumäärä oli 374 solua/mm 3, plasman keskimääräinen perustason HIV-1 RNA oli 3,7 log 10 kopiota/ml ja edeltäneen HIV-hoidon keskimääräinen kesto oli 4,6 vuotta. HIV-isolaattien perustason genotyyppianalyysi 184 potilaalta paljasti, että 94%:lla potilaista oli nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjäresistenssiin liittyviä mutaatioita, 57%:lla oli proteaasiestäjiin liittyviä mutaatioita ja 32%:lla oli ei-nukleosidisiin käänteiskopioijaentsyymin estäjiin liittyviä mutaatioita. Viikolla 24 aikapainotetut keskimääräiset muutokset perustasosta log 10 plasma HIV-1 RNA tasoissa (DAVG 24 ) olivat 0,02 log 10 kopiota/ml plaseboa saaneilla ja -0,58 log 10 kopiota/ml tenofoviiridisoproksiilia 245 mg (fumaraattina) saaneiden ryhmässä (p < 0,001). Virusvaste tenofoviiridisoproksiilifumaraatille kesti viikkoon 48 asti (DAVG 48-0,62 log 10 kopiota/ml). Muutokset CD4 solumäärissä eivät eronneet merkittävästi tenofoviiridisoproksiilia 245 mg (fumaraattina) saaneen ryhmän ja plaseboryhmän välillä. Tutkimuksessa GS aiemmin hoidettua potilasta sai joko plaseboa tai 245 mg tenofoviiridisoproksiilia (fumaraattina) 24 viikon ajan. Keskimääräinen perustason CD4 solumäärä oli 427 solua/mm 3, plasman keskimääräinen perustason HIV-1 RNA oli 3,4 log 10 kopiota/ml (78%:lla potilaista viruskuorma oli < kopiota/ml) ja edeltäneen HIV-hoidon keskimääräinen kesto oli 5,4 vuotta. HIV-isolaattien perustason genotyyppianalyysi 253 potilaalta paljasti, että 94%:lla potilaista oli nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjäresistenssiin liittyviä mutaatioita, 58%:lla oli proteaasiestäjiin liittyviä mutaatioita ja 48%:lla oli ei-nukleosidisiin käänteiskopioijaentsyymin estäjiin liittyviä mutaatioita. Viikolla 24 aikapainotettu keskimääräinen muutos perustasosta log 10 plasma HIV-1 RNA tasoissa (DAVG 24 ) oli -0,03 log 10 kopiota/ml plaseboa ja -0,61 log 10 kopiota/ml 245 mg tenofoviiridisoproksiilia (fumaraattina) saaneilla (p < 0,0001). Virologinen vaste oli selvästi heikompi potilailla, joiden viruskannalla oli > 10-kertainen fenotyyppinen resistenssi tsidovudiinia vastaan. Viidelle 245 mg tenofoviiridisoproksiilia (fumaraattina) saaneesta potilaasta kehittyi K65R-mutaatio ensimmäisten 24 viikon aikana. Tämän mutaation kliinistä merkitystä ei tiedetä. Tilastollisesti merkittävä ero tenofoviiridisoproksiilin 245 mg (fumaraattina) hyväksi todettiin aikapainotetussa keskimääräisessä muutoksessa perustasosta viikolla 24 (DAVG 24 ) CD4 solumäärissä (+13 solua/mm 3 tenofoviiridisoproksiili 245 mg (fumaraattina) ryhmässä verrattuna -11 solua/mm 3 plasebo-ryhmässä, p-arvo = 0,0008). Viikolla 24, 45%:lla tenofoviiridisoproksiilifumaraattia saaneista potilaista viruskuormaa ei ollut havaittavissa (< 400 log 10 kopiota/ml) verrattuna 13%:in plasebo-ryhmässä (p-arvo < 0,0001). Koska hyväksymisperusteena tähän tutkimukseen vaadittiin seulontaviruskuorma kopiota/ml, tenofoviiridisoproksiilifumaraatin etua ei vielä tunneta potilaissa, joilla oli kopiota/ml. 5.2 Farmakokinetiikka Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti on vesiliukoinen esteriesiaste, joka in vivo muuttuu nopeasti tenofoviiriksi ja formaldehydiksi. Tenofoviiri muuntuu solun sisällä tenofoviirimonofosfaatiksi ja vaikuttavaksi ainesosaksi tenofoviiridifosfaatiksi.

8 Imeytyminen Kun tenofoviiridisoproksiilifumaraattia annetaan suun kautta HIV-potilaille, tenofoviiridisoproksiilifumaraatti imeytyy nopeasti ja muuntuu tenofoviiriksi. Paaston jälkeen tenofoviirin huippupitoisuudet seerumissa todetaan tunnin kuluttua annoksen jälkeen ja ruoan kanssa otettuna kahden tunnin kuluttua. Tenofoviirin oraalinen hyötyosuus tenofoviiridisoproksiilifumaraatista oli paastonneilla potilailla noin 25%. Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin anto ruoan yhteydessä lisäsi oraalista hyötyosuutta niin, että tenofoviirin AUC nousi noin 40% ja C max noin 14%. Kun ensinmäinen annos tenofoviiridisoproksiilifumaraattia annettiin aterioineille potilaille, mediaani C max seerumissa oli ng/ml. Jakautuminen Suonensisäisen annostelun jälkeen tenofoviirin vakaan tilan jakautumistilavuudeksi arvioitiin noin 800 ml/kg. Kun tenofoviiridisoproksiilifumaraattia annetaan suun kautta, tenofoviiri kulkeutuu useimpiin kudoksiin suurimpien pitoisuuksien esiintyen munuaisissa, maksassa ja suolen sisällössä (prekliiniset tutkimukset). In vitro tenofoviirin sitoutuminen plasmaproteiiniin oli alle 0,7% ja seerumiproteiiniin alle 7,2% tenofoviirin pitoisuusrajojen ollessa 0,01-25 µg/ml. Biotransformaatio In vitro-kokeissa on osoitettu, etteivät tenofoviiridisoproksiilifumaraatti ja tenofoviiri ole CYP450- entsyymien substraatteja. Tenofoviiri ei myöskään merkittävästi suurempina pitoisuuksia, (noin 300-kertaisina) kuin in vivo -havaitut, estänyt in vitro -lääkemetabolismia, jossa välittäjänä oli jokin lääkkeiden biotransformaatioon osallistuva ihmisen tärkeä CYP450-isoentsyymi (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1, tai CYP1A1/2). Tenofoviiridisoproksiilifumaraatilla ei pitoisuutena 100 µmol ollut minkäänlaista vaikutusta yhteenkään CYP450-isoentsyymeistä, paitsi CYP1A1/2:en, jossa havaittiin pieni (6%), mutta tilastollisesti merkittävä aleneminen CYP1A1/2:n substraatin metabolisoitumisessa. Näihin tietoihin perustuen on epätodennäköistä, että kliinisesti merkittävää yhteisvaikutuksia esiintyisi tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja CYP450:n metabolisoimien lääkkeiden välillä. Poistuminen Tenofoviiri erittyy pääasiassa munuaisten kautta sekä suodattumalla että aktiivisen tubulaarisen kuljetusmekanismin kautta. Noin 70-80% annoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan suonensisäisen annoksen jälkeen. Kokonaispuhdistuma on noin 230 ml/h/kg (noin 300 ml/min). Munuaispuhdistuma on noin 160 ml/h/kg (noin 210 ml/min), mikä ylittää glomerulaarisuodosnopeuden. Tämän mukaan aktiivinen tubulaarinen eritys on tärkeä osa tenofoviirin erittymistä. Suun kautta annostellun tenofoviirin loppuvaiheen puoliintumisaika on noin tuntia. Lineaarisuus/epälineaarisuus Tenofoviirin farmakokinetiikka oli riippumaton tenofoviiridisoproksiilifumaraatin annoksesta annosrajoissa mg, eikä siihen vaikuttanut toistuva annostus millään annostasolla. Ikä ja sukupuoli Tenofoviirin farmakokinetiikkaa naisilla koskevan rajallisen tiedon perusteella sukupuolella ei ole mitään suurta vaikutusta. Farmakokineettisiä kokeita ei ole suoritettu lapsilla eikä nuorilla (alle 18-vuotiailla) eikä vanhuksilla (yli 65-vuotiailla). Farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu erityisesti eri etnisissä ryhmissä. Solunsisäinen farmakokinetiikka Ihmisen proliferoimattomissa perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa (PBMC:t) tenofoviiridifosfaatin puoliintumisaika oli noin 50 tuntia, fytohemagglutiniinistimuloiduissa soluissa se oli noin 10 tuntia.

9 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Prekliinisissä tutkimuksissa rotilla, koirilla ja apinoilla havaittiin kohde-elimissä vaikutuksia ruoansulatuskanavassa, munuaisissa, luissa ja seerumin fosfaattipitoisuuksissa. Eri eläinlajeilla oli erilaiset herkkyystasot kullekin vaikutustyypille. Ruoansulatuskanavan ja munuaisten muutokset liittyivät suoraan lääkealtistukseen. Löydökset tutkimuksissa rotilla ja apinoilla osoittivat lääkkeeseen liittyvää fosfaatin imeytymisen vähentymistä suolesta, jonka mahdollinen sekundaarinen vaikutus on luiden mineraalitiheyden aleneminen. Lisääntymiskokeita tehtiin rotilla ja kaneilla. Mitään vaikutuksia ei ollut parittelu- tai hedelmällisyysmuuttujiin tai mihinkään tiineys- tai sikiömuuttujiin. Mitään makroskooppisia sikiömuutoksia pehmyt- tai luukudoksissa ei havaittu. Tenofoviiri vähensi poikasten elinkykyisyysindeksiä ja painoa peri-postnataalisissa toksisuuskokeissa. Geenitoksisuustutkimukset ovat osoittaneet, että tenofoviiridisoproksiilifumaraatti oli negatiivinen in vivo hiiren luuytimen mikronukleuskokeessa, mutta positiivinen saaden aikaan mutaatioita in vitro L5178Y hiiren lymfoomasolukokeessa S9-metabolisen aktivaation yhteydessä tai ilman sitä. Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti oli positiivinen Ames-kokeessa (TA 1535 kanta) kahdessa kolmesta tutkimuksesta, kerran S9-sekoituksen kanssa ( kertainen kasvu) ja kerran ilman sitä. Koska pitkän aikavälin karsinogeenisyystutkimukset ovat vielä käynnissä, tenofoviiridisoproksiilifumaraatin karsinogeenisyyttä ei voida sulkea pois. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tabletin ydin: Mikrokiteinen selluloosa Pregelatinoitu tärkkelys (gluteeniton) Natriumkroskarmelloosi Laktoosimonohydraatti Magnesiumstearaatti Tabletin päällys: Laktoosimonohydraatti Hypromelloosi Titaanidioksidi (E171) Glyserolitriasetaatti Indigokarmiini (E132) 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta 6.4 Säilytys Ei erityisiä säilytysohjeita.

10 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Viread toimitetaan turvalukolla varustetuissa suuritiheyksisissä polyetyleenipulloissa (HDPE), joissa on 30 kalvopäällysteistä tablettia ja piigeelikuivausainekapseli. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Ei erityisohjeita. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Gilead Sciences International Limited Cambridge CB1 6GT Yhdistynyt kuningaskunta 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

11 LIITE II A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVAT VALMISTUSLUVAN HALTIJAT B. MYYNTILUVAN EHDOT C. MYYNTILUVAN HALTIJALLE ASETETUT ERITYISVELVOITTEET

12 A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVAT VALMISTUSLUVAN HALTIJAT Erän vapauttamisesta vastaavien valmistajien nimet ja osoitteet Oranienburger Pharmawerk GmbH, Lehnitzstrasse 70-98, Oranienburg, Germany Valmistusluvan on 14. elokuuta 2000 myöntänyt Landesamt für Soziales und Versorgung, Land Brandenburg, Abt. Landesgesundheitsamt, Dezernat Apotheken, Arzneimittel, Medizinprodukte, Wünsdorfer Platz 3, D Wünsdorf, Germany Gilead Sciences Limited, Unit 13, Stillorgan Industrial Park, Blackrock, Co. Dublin, Ireland Valmistusluvan on 30. elokuuta 2000 myöntänyt Irish Medicines Board, The Earlsfort Centre, Earlsfort Terrace, Dublin 2, Ireland Lääkevalmisteen painetussa pakkausselosteessa on ilmoitettava kyseisen erän vapauttamisesta vastaavan valmistusluvan haltijan nimi ja osoite. B. MYYNTILUPAAN LIITTYVÄT EHDOT MYYNTILUVAN HALTIJAA KOSKEVAT TOIMITTAMISEEN JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT EHDOT TAI RAJOITUKSET Rajoitettu lääkemääräys (ks. Liite I: valmisteyhteenvedon kohta 4.2). MUUT EHDOT Myyntiluvan haltijan on tiedotettava Euroopan komissiolle tämän päätöksen perusteella hyväksytyn lääkevalmisteen markkinointisuunnitelmista. C. MYYNTILUVAN HALTIJAA KOSKEVAT ERITYISVELVOITTEET Myyntiluvan haltijan on määrätyn aikataulun mukaisesti toteutettava seuraava tutkimusohjelma, jonka tulosten perusteella valmisteen hyöty/haittasuhde arvioidaan vuosittain uudelleen. TOKSIKOLOGISET TIEDOT 1. Rotilla tehdyissä kokeissa testivalmisteeseen liittyvää munuaisten karyomegaliaa havaittiin kaikilla tutkituilla annosmäärillä (0, 30, 100, 300 tai mg/kg/päivä), joten kroonisen vaikutuksettoman tason ilmoitettiin olevan alle 30 mg/kg/päivä. Asiantuntijan lausunnon mukaan haitaton vaikutustaso on 30 mg/kg/päivä, mutta todellista haitatonta vaikutustasoa ei tunneta. Hakijan tulisi selventää asiaa ja riskiä, että sama havainto koskisi myös ihmisiä. Vastaus on toimitettava 16. marraskuuta Koirilla tehdyissä kokeissa havaittiin munuaisten karyomegaliaa kaikissa annosryhmissä (0, 3, 10 tai 30 mg/kg/päivä), joten päivittäin 42 viikon ajan suun kautta letkuruokintana annetun TDF:n (tenofovir disoproxil fumarate) vaikutuksettomaksi tasoksi ilmoitettiin alle 3 mg/kg/päivä. Asiantuntijan lausunnon mukaan tutkimuksessa todettu haitaton vaikutustaso on näiden havaintojen perusteella 3 mg/kg/päivä, mutta todellista haitatonta vaikutustasoa ei voida määritellä. Hakijan tulisi käsitellä tarkemmin aihetta ja riskiä, että sama havainto koskisi myös ihmisiä. Vastaus on toimitettava 16. marraskuuta 2001.

13 3. Suuria annoksia saavilla rotilla havaittiin munuaisoireita, mikä osoittaa munuaisen olevan TDF:n toksisuuden kohde-elin. Hakijan toimittamien munuaistoiminnan farmakologiseen arvioon liittyvien taulukkomuotoisten tietojen mukaan (nide 1, osa I, sivu 85) suuria annoksia saaneessa ryhmässä eritetyn virtsan määrä väheni merkittävästi ja myös eritetyn kalsiumin, natriumin, kaliumin, kloridin ja bikarbonaatin määrät vähenivät. Asiantuntijalausunnossa todetaan kuitenkin, että kun annos oli 500 mg/kg, rottien virtsan elektrolyyttien ja virtsan eritys lisääntyi, kun taas rotilla, joiden saama annos oli 50 mg/kg, näin ei tapahtunut. Hakijaa pyydetään selventämään näitä tuloksia. Vastaus tulosten selvennyspyyntöön on toimitettava 16. marraskuuta Hakija esittää lyhyen ajanjakson (3 päivää), mekanismeja koskevien tutkimusten perusteella, että fosfaatin imeytyminen suolistoon vähentyi. Hypofosfatemiaa ei kuitenkaan havaittu 13 ja 42 viikkoa kattavissa rotilla ja koirilla tehdyissä tutkimuksissa. Hakijaa pyydetään selventämään näitä epäjohdonmukaisia tuloksia ottaen huomioon vähentyneen luutiheyden ja kivennäisaineiden määrän. Vastaus tulosten selvennyspyyntöön on toimitettava 16. marraskuuta TDF:n (0, 30, 250 tai 600 mg/kg/päivä) vaikutuksia fosfaattien homeostaasiin tutkitaan parhaillaan rhesus-makakeilla 56 päivää kestävässä toksikologisessa tutkimuksessa. Tutkimuksen loppuraportti on toimitettava heti sen valmistuttua. Loppuraportti on toimitettava 31. joulukuuta Yhtiön on toimitettava rotilla, apinoilla ja metsämurmeleilla parhaillaan tehtävien biokemiallisten ja morfologisten arvioiden lopulliset tulokset, jotta TDF:n mahdolliset in vivo -vaikutukset mitokondrion toimintaan ja mitokondrion DNA-inkorporaatioon voitaisiin määritellä. Tulokset on toimitettava 31. joulukuuta TDF:n mutageenisiä vaikutuksia on arvioitu perinteisillä testisarjoilla: TDF oli positiivinen Amesin testissä (mutaatio TA 1535) kahdessa tutkimuksessa kolmesta (yksi S9-seoksen kanssa ja yksi ilman S9-seosta) ja selvästi positiivinen myös hiirillä tehdyssä lymfoomakokeessa L5178Y TK +/- ensimmäisessä tutkimuksessa S9-seoksen kanssa ja ilman S9-seosta sekä epäselvä toisessa tutkimuksessa, joka tehtiin S9-seoksen kanssa. Näitä havaintoja olisi tarkennettava täydentävillä rottien hepaattisilla ja intestinaalisilla soluilla in vitro ja in vivo tehdyillä UDS-testeillä, jotta lääkkeen geneettistä toksisuutta koskevia tietoja voitaisiin täydentää. Tenofoviiri kuuluu uuteen molekyyliluokkaan, jonka kohdalla vaaditaan lääkkeen mahdollisten mutageenisten vaikutusten täydellinen arviointi. Raportti rotan primaarisilla maksasoluilla tehdyistä in vitro- ja in vivo -UDS-testeistä on toimitettava 28. helmikuuta Kirjallinen ehdotus rotan intestinaalisella kudoksella tehtäviksi in vitro- ja in vivo -UDS-testeiksi on toimitettava 16. marraskuuta Myös gastrointestinaalista hyperplasiaa on havaittu eläimillä. Gastrointestinaalinen hyperplasia vaikuttaa olevan jyrsijöillä ilmenevä lajikohtainen vaikutus (joka ilmenee vain suurimpia annoksia annettaessa), mutta selitykseksi lajikohtaisuudelle ei ole esitetty mitään mekanismia. Hakijan tulisi tutkia tarkemmin asiaa suhteessa väitettyyn lajikohtaiseen vaikutukseen. Vastaus on toimitettava 16. marraskuuta Karsinogeenisuutta koskevia tutkimuksia tehdään parhaillaan hiirillä ja rotilla. Tutkimusten loppuraportit, joihin sisältyvät myös väliraportit, olisi toimitettava mahdollisimman pian. Hakijan on otettava tenofoviirin mahdollisten karsinogeenisten vaikutusten arviointiin mukaan myös sidofoviiria koskevat havainnot.

14 Alustavat tiedot rotilla tehtävästä karsinogeenisuustutkimuksesta on toimitettava mahdollisimman pian. Loppuraportti rotilla tehdystä karsinogeenisuustutkimuksesta toimitetaan 31. joulukuuta 2002 mennessä. Raportti hiirillä tehdystä karsinogeenisuustutkimuksesta toimitetaan 31. elokuuta 2003 mennessä. Sidofoviiria koskevat havainnot sisällytetään tenofoviirin karsinogeenisuutta koskevien tutkimustulosten arviointiin, joka esitetään asiantuntijalausunnossa. Asiantuntijalausuntoon liitetään tyypin II variaatio, jolla muutetaan valmisteyhteenvetoa niin, että se vastaa karsinogeenisuudesta saatuja tuloksia. KLIINISET TIEDOT: 1. Toimitettuihin kliinisiin tutkimuksiin osallistuneet henkilöt olivat pääasiassa potilaita, joiden viruspitoisuus vertailuhetkellä oli pieni (Keskeisessä tutkimuksessa 907 potilaat olivat pääosin oireettomia ja heidän viruspitoisuutensa vertailuhetkellä oli < 3 log kopiota/ml, ja 78 prosentilla molempien ryhmien potilaista viruspitoisuus oli < kopiota/ml). Hakijaa pyydetään suorittamaan kliinisiä tutkimuksia pitkään sairastaneilla potilailla, joiden viruspitoisuus vertailuhetkellä on korkea. Tutkimuspöytäkirja on esitettävä CPMP:lle ennen tutkimuksen aloittamista. Pöytäkirja korkean viruspitoisuuden omaavia potilaita koskevasta tutkimuksesta on toimitettava 1. helmikuuta 2002 mennessä. Tulokset korkean viruspitoisuuden omaavia potilaita koskevasta tutkimuksesta on toimitettava 30. kesäkuuta 2004 mennessä. 2. Hakijan tulee toimittaa parhaillaan tehtävien tutkimusten tulokset lääkkeen tehoa (kestävyyttä, vaikutusta CD4-soluihin) ja turvallisuutta koskevan arvion täydentämiseksi (erityisesti antiretroviraalisilla hoitamattomilla potilailla tehdyn tutkimuksen 903 tulokset). Parhaillaan tehtävistä tutkimuksista on toimitettava seuraavat tiedot Vireadin tehoa ja turvallisuutta koskevan arvion täydentämiseksi: Tarkempia turvallisuutta koskevia tietoja sisältävä loppuraportti tutkimuksesta tammikuuta viikkoa kattavat tiedot keskeisestä tutkimuksesta maaliskuuta 2002 Pitkän aikavälin turvallisuutta koskevat tiedot tutkimuksesta 910 (sisältää potilaat 902:sta ja 907:stä hyväksymiseen asti) 31. elokuuta viikkoa kattavat tiedot tutkimuksesta elokuuta 2002 Tutkimus Asiakirjoissa todetaan, että potilaita kannustettiin jatkamaan muita antiretroviraalisia vertailuhoitojaan annetun tutkimuslääkkeen lisäksi vähintään 4 viikkoa satunnaistamisen jälkeen. Sen jälkeen aiempia antiretroviraalisia hoitoja sai vaihtaa siten, että vähintään kaksi aiempaa lääkettä vaihdettiin. Yhtiön olisi selvitettävä, miten potilaita kannustettiin. Vastaus on toimitettava 16. marraskuuta 2001.

15 4. Useita välianalyysejä turvallisuuden ja tehon seuraamiseksi on suunniteltu, mutta valmistuneiden analyysien määrästä, muutoksista ja seuranneista päätöksistä ei annettu lainkaan tietoja. Yhtiön on toimitettava nämä tiedot. Vastaus on toimitettava 16. marraskuuta Tutkimus Tutkimuksen 907 TDF-ryhmässä oli 31 potilasta, joilla havaittiin vertailuhetkellä alle 400 kopiota/ml. Olisi erityisen mielenkiintoista tietää, hävisikö näiden vertailussa havaitsematta jääneen viruspitoisuuden omaavien TDF-ryhmään kuuluvien potilaiden viruspitoisuus pysyvästi tutkimuksen aikana. Yhtiön tulisi esittää nämä yksityiskohtaiset tiedot lopullisessa tutkimusraportissa. Vastaus on toimitettava 16. marraskuuta Tutkimukseen 907 kuuluneiden potilaiden oli tarkoitus aloittaa korkeintaan neljästä vaikuttavasta aineesta muodostuva pysyvä antiretroviraalinen hoito vähintään kahdeksaksi viikoksi ennen satunnaistamista. Tässä yhteydessä ei voida sulkea pois muita syitä hoidon alkuvaiheen tuloksettomuuteen, kuten heikko sitoutuminen, alhainen biokertyvyys, lääkkeiden vuorovaikutus ja/tai tilapäiset huiput viruksen kahdentumisessa. Hakijan tulisi käsitellä tätä aihetta. Vastaus on toimitettava 16. marraskuuta Viruspitoisuuden vertailuarvot ja CD4-solujen määrä arvioitiin kolmasti tutkimuksen 907 aikana: seulonnassa, ennen vertailuhetkeä ja vertailuhetkellä. Hakijan tulisi esittää yksi, kaksi ja kolme kertaa mitattujen potilaiden osuudet jokaisessa hoitoryhmässä sekä mittausten väliset ajat. Yksittäiset mittaukset voivat johtaa vääristymiin, sillä niissä ei havaita tilapäisiä viruspitoisuuden nousuja / CD4+-solujen määrän laskuja, joita voi ilmaantua (jopa pienten) infektioiden aikana tai jälkeen sekä diagnostisten ja hoitotoimenpiteiden jälkeen. Vastaus on toimitettava 16. marraskuuta Tutkimukset Gilead muutti tutkimusten 902 ja 907 toksisuuskriteereitä tarkistuksilla (luun densitometrian toksisuuden hallinta, toksisuuden hallintaohjeet, seerumikreatiniinin tason 1 nostaminen). Hakijan olisi esiteltävä ja perusteltava nämä muutokset. Vastaus on toimitettava 16. marraskuuta TURVALLISUUS 9. Fosfatemia korjaantui niillä 17 potilaalla, jotka saivat fosfaatin supplementaatiota. Tämä on merkittävä tekijä, joka viittaa häiriöihin. Potilailla, joilla on proksimaalinen tubulopatia, fosfaatin supplementaatio ei yleensä korjaa hypofosfatemiaa. Vaikka tämä analyysi riittääkin osoittamaan, ettei tubulopatiaa esiinny, valmistusluvan haltijaa pyydetään toteuttamaan seurantatoimenpide laajana fosfaatin supplementaatiota koskevana tutkimuksena, jonka ansiosta valmisteyhteenvedossa voidaan tarvittaessa antaa selviä suosituksia (millainen annostus, kuinka usein, milloin fosfaatin antaminen lopetetaan?). Gilead Sciences suostuu arvioimaan pediatrisessa tutkimuksessa GS fosfaatin supplementaation merkityksen potilailla, joilla seerumifosfaattin < 2,0 mg/dl kehittyminen voitiin vahvistaa. Jäljennös kyseisestä pöytäkirjasta toimitetaan 31. maaliskuuta 2002 mennessä.

16 10. Mahdollista luun toksisuutta koskevien perustietojen analyysi on vakuuttava. D-vitamiinin ja hydroksiprolinurian määrät tulisi kuitenkin ilmoittaa, sillä ne voivat toisaalta osoittaa hoidosta mahdollisesti aiheutuneen osteomalasian esiintymisen ja toisaalta osoittaa mahdollisten systemaattisten suun kautta annettavien kalsiumin ja D-vitamiinin supplementaatioiden tarpeen. (ES, FR). Tutkimusta koskeviin, 48 viikkoa kattaviin tietoihin on sisällytettävä seuraavat luun biomerkkiaineet: seerumi PTH, 1,25 (OH) D-vitamiini, osteokalsiini, luun alkalinen fosfataasi, C-telopeptidi ja virtsan N-telopeptidi viikoilla 4, 12, 24, 26 ja 48. Nämä tiedot toimitetaan 31. elokuuta Tutkimuksesta 903 koskevat, 96 viikkoa kattavat tiedot toimitetaan 31. elokuuta Hydroksiproliinitasoja ei mitattu tenofoviiri DF:n kliinisessä ohjelmassa. C-telopeptidi ja virtsan N-telopeptidi mitattiin hydroksiproliinin sijaan, koska nämä ovat hyväksyttyjä ja päteviä luun resorption merkkiaineita. 11. Osteodensitometriset tiedot ovat vakuuttavia, mutta vain osittaisia. Tarkempi luun toksisuuden arviointi, olipa se hypofosfatemiaa toissijaisempi tai ei, olisi suoritettava käynnissä olevissa tai suunnitelluissa tutkimuksissa luun densitometristen mittausten avulla ja seuraamalla luun muutoksia osoittavia biomerkkiaineita (resorptio ja formaatio), ja se on toimitettava heti arvioinnin valmistuttua. Tiedot tutkimuksesta 903 toimitetaan 31. elokuuta Ne kattavat 48 viikkoa ja niihin sisältyvät luun mineraalitiheysskannaukset viikoilla 24 ja 48 ja seuraavat luun biomerkkiaineet: seerumi PTH, 1,25 (OH) D-vitamiini, osteokalsiini, luun alkalinen fosfataasi, C-telopeptidi ja virtsan N-telopeptidi viikoilla 4, 12, 24, 26 ja 48. Ne tiedot tutkimuksesta 903, jotka kattavat 96 viikkoa, toimitetaan 31. elokuuta Laboratoriotoksisuus 24 viikon ajalta: - vaikka TDF onkin HBV-viruksen vastalääke, hepatiittipotilailla esiintyy ALAT:n nousun 2,7-kertainen riski > taso 2. - tasoilla 3 ja 4 lipaasitason nousuja esiintyy lähes kaksi kertaa useammin tenofoviiria saaneiden ryhmässä kuin vertailuryhmässä (26 % vs. 16 %) tutkimuksissa 902 ja 907. Hakijan tulisi kommentoida näitä aiheita. Vastaus on toimitettava 16. marraskuuta Markkinoille saattamisen jälkeinen valvonta: TDF:llä on osoitettu in vitro olevan HBV:n vastainen vaikutus. Kliinisissä tutkimuksissa yhteisinfektio HIV/HBV tai HCV ei osoittautunut myöskään poissulkevaksi kriteeriksi. Tällä alalla olisi tärkeää tutkia, onko tenofoviirin käytöllä yhteisinfektiota sairastavien potilaiden kohdalla vaikutusta HBV/HCV-infektioiden kehittymiseen. Hakijan tulisi erityisesti toimittaa tulokset kliinisiin tutkimuksiin 902 ja 907 kuuluneista yhteisinfektiota sairastavista potilaista. Hakijan tulisi lisäksi käsitellä aihetta tarkemmin seuraavissa määräajoin julkaistavissa turvallisuusraporteissa (PSUR). Gilead Sciences suostuu käsittelemään aihetta tulevissa määräajoin julkaistavissa turvallisuusraporteissa. 13. Lääkkeen turvallisuutta viikolla 24 vs. viikolla 48 olisi erityisesti käsiteltävä käytettävissä olevien potilaiden kohdalla suhteessa aiottuun 300 mg:n päivittäiseen annokseen. Lääkkeeseen liittyvistä tason 1 ja 2 haittavaikutuksista olisi tehtävä taulukoita ja niitä tulisi arvioida. Samaan tapaan tulisi myös laatia taulukoita haittavaikutuksista johtuvista hoidon katkoista haittavaikutusten tyyppien mukaan. Vastaus on toimitettava 16. marraskuuta 2001.

17 Markkinoille saattamisen jälkeinen valvonta Tutkittujen potilaiden määrä on niin pieni ja lääkkeenannon kesto niin lyhyt, ettei niistä voida tehdä lopullisia turvallisuutta koskevia johtopäätöksiä. Hakijan tulisi saattaa nämä tiedot ajan tasalle. Hakijan tulisi erityisesti suorittaa markkinoille saattamisen jälkeinen tutkimus luun, munuaisten ja mitokondrion toksisuudesta, jossa otetaan huomioon potilaan taustahoito. Näistä toimista tulisi lisäksi esittää yksityiskohtainen analyysi erikseen seuraavissa määräajoin julkaistavissa turvallisuusraporteissa. Gilead Sciences suostuu saattamaan turvallisuutta koskevat tiedot ajan tasalle sitä mukaa kuin nykyisten ja uusien tutkimusten tulokset ovat saatavilla. Lisäksi Gilead Sciences on suostunut käsittelemään edellä mainittuja asioita tulevissa määräajoin julkaistavissa turvallisuusraporteissa.

18 LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE

19 A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT

20 ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT PAKKAUKSEN JA PULLON ETIKETIN TEKSTI 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Viread 245 mg kalvopäällysteiset tabletit Tenofoviiridisoproksiili 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää 245 mg tenofoviiridisoproksiilia joka vastaa 300 mg tenofoviiridisoproksiilifumaraattia. 3. LUETTELO APUAINEISTA 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 30 kalvopäällysteistä tablettia. 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI(ANTOREITIT) Suun kautta. Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. Viim. {KK/VVVV} 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN

21 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Gilead Sciences Intl Ltd Cambridge CB1 6GT Iso-Britannia 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/0/00/000/ VALMISTAJAN ERÄNUMERO Erä {numero} 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 15. KÄYTTÖOHJEET

22 B. PAKKAUSSELOSTE

23 PAKKAUSSELOSTE Lue tämä seloste huolellisesti, ennen kuin aloitat lääkkeen ottamisen. - Säilytä tämä seloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. - Jos sinulla on lisäkysymyksiä, käänny lääkärisi tai apteekin puoleen. - Tämä lääke on määrätty sinulle henkilökohtaisesti eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa haittaa muille, vaikka heidän oireensa olisivat samat kuin sinun. Tässä selosteessa esitetään: 1. Mitä Viread on ja mihin sitä käytetään 2. Ennen kuin otat Vireadia 3. Miten Vireadia otetaan 4. Mahdolliset haittavaikutukset 5. Vireadin säilyttäminen Viread 245 mg kalvopäällysteiset tabletit Tenofoviiridisoproksiilia Vaikuttava aine on tenofoviiri. Jokainen Viread-tabletti sisältää 245 mg tenofoviiridisoproksiilia (300 mg tenofoviiridisoproksiilifumaraatin muodossa), joka vastaa 136 mg tenofoviiriä. Muut aineet ovat: Tabletin ydin: Mikrokiteinen selluloosa Pregelatinoitu tärkkelys (gluteeniton) Natriumkroskarmelloosi Laktoosimonohydraatti Magnesiumstearaatti. Tabletin päällys: Laktoosimonohydraatti Hypromelloosi Titaanidioksidi (E171) Glyserolitriasetaatti Indigokarmiini (E132) Valmistaja: Gilead Sciences Limited Unit 13, Stillorgan Industrial Park Blackrock County Dublin Irlanti tai Oranienburger Pharmawerk GmbH Lehnitzstrasse D Oranienburg Saksa Myyntiluvan haltija: Gilead Sciences International Limited Cambridge CB1 6GT Iso-Britannia 1. MITÄ VIREAD ON JA MIHIN SITÄ KÄYTETÄÄN Viread 245 mg kalvopäällysteiset tabletit ovat mantelinmuotoisia ja väriltään vaaleansinisiä. Tabletissa on yhdellä puolella merkinnät "GILEAD" ja "4331" ja toisella merkintä "300". Viread 245 mg kalvopäällysteiset tabletit toimitetaan 30 tablettia sisältävissä pulloissa. Viread kuuluu viruslääkkeiden ryhmään nimeltä nukleotidin käänteiskopiojaentsyymin estäjät. Vireadia käytetään ihmisen immuunikatovirustartunnan (HIV) hoitoon aikuisilla jos sinun parhaillaan saamasi HIV-lääkkeet eivät riitä pitämään HIV:n määrää kurissa veressäsi. Tätä lääkettä täytyy ottaa yhdessä muiden HIV-lääkkeiden kanssa.

24 Tämä lääke ei paranna HIV-tartuntaa. Vireadia käyttäessäsi voit silti saada tulehduksia tai muita HIV-infektioon liittyviä sairauksia. 2. ENNEN KUIN OTAT VIREADIA Älä ota Vireadia: Jos olet yliherkkä (allerginen) tenofoviirille, tenofoviiridisoproksiilifumaraatille tai Viread-tablettien jollekin muulle aineelle. Jos sinulla on vakavia munuaisen toimintahäiriöitä. Ole erityisen varovainen Vireadin suhteen: Viread ei vähennä HIV:n siirtymisen vaaraa toisille ihmisille seksuaalikontaktissa tai veriteitse. Siksi on tärkeää jatkaa tarkoituksenmukaisia varotoimia, jotta vältetään HIV:n siirtyminen toisiin ihmisiin. Kerro lääkärillesi, jos sinulla on aikaisemmin ollut maksa- tai munuaissairauksia tai veri- tai virtsakokeet ovat osoittaneet toimintahäriöitä maksassasi tai munuaisissasi. Vireadilla saattaa olla vaikutus munuaisiisi tai se voi laskea veresi fosfaatin määrää. Pitkäaikaisesti vähentynyt fosfaatin määrä veressäsi voi aiheuttaa muutoksia luustossa, luusärky mukaan lukien. Lääkärisi tulee määräämään verikokeita varmistaakseen, että munuaisesi toimivat kunnolla. Riippuen näiden tuloksista, lääkärisi saattaa neuvoa sinua lopettamaan Viread-hoidon. Viread on läheistä sukua lääkkeille, jotka voivat aiheuttaa maitohappoasidoosia (maitohappopitoisuuden nousua veressäsi) yhdessä maksan suurenemisen kanssa. Tiedot eläimistä ja ihmisistä viittavat siihen, että maitohappoasidoosin riski Viread-hoidossa on vähäinen. Epämääräiset oireet kuten pahoinvointi, oksentaminen ja mahakipu saattavat olla maitohappoasidoosin kehittymisen merkkejä. Tämä harvinainen, mutta vakava sivuvaikutus on satunnaisesti ollut kohtalokas. Maitohappoasidoosi ilmenee useammin naisilla, erityisesti jos nämä ovat ylipainoisia. Lääkärisi tulee seuraamaan sinua säännöllisesti, kun saat Vireadia. Raskaus: Kysy lääkäriltäsi tai apteekista neuvoa ennen minkään lääkkeen käyttöä. Vireadin turvallista käyttöä ihmisillä raskauden aikana ei ole varmistettu. Tästä syystä on tärkeää, että Viread-hoitoa saavat hedelmällisessä iässä olevat naiset käyttävät tehokasta raskaudenehkäisykeinoa. Imettäminen: Ei ole tiedossa, erittyykö tämän lääkkeen vaikuttava aine äidinmaitoon. Vauvaikäisiä lapsia hoitavien äitien tulisi siksi lopettaa imettäminen Viread-hoidon ajaksi. Yleensä HIV-tartunnan saaneet naiset eivät saisi imettää lapsiaan välttääkseen HIV:n siirtymisen vastasyntyneeseen lapseensa maidon välityksellä. Ajaminen ja koneiden käyttö: Vireadin vaikutusta kykyyn ajaa autoa tai käyttää koneita ei ole tutkittu. Muiden lääkkeiden otto: Ilmoita lääkärillesi tai apteekkiin, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt muita lääkkeitä, myös lääkkeitä, joita lääkäri ei ole määrännyt. Sinun tulee ilmoittaa lääkärillesi, jos saat muita lääkkeitä, jotka saattavat vahingoittaa munuaisiasi kuten aminoglykosidejä, amfoterisiini B:tä, foskarnaattia, gansikloviiria, pentamidiinia, vankomysiinia tai sidofoviiriä. Pieni yhteisvaikutus on havaittu puskuroitujen didanosiinitabletien kanssa. Jos sinun antiretroviraalinen hoitosi sisältää sekä tenofoviiriä että didanosiinia, lääkärisi tulee seuraamaan didanosiiniin liittyviä vaikutuksia tarkoin.

25 Lisäksi pieni yhteisvaikutus on havaittu Vireadin ja lopinaviirin/ritonaviirin välillä. Tätä ei kuitenkaan pidetä kliinisesti merkittävänä. 3. MITEN VIREADIA OTETAAN Ota yksi Viread 245 mg tabletti kerran päivässä aterian yhteydessä. Lääkärisi tulee määräämään Vireadia yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa. Ole hyvä ja tarkista muiden antiretroviraalisten lääkkeiden pakkausseloisteista, kuinka nämä lääkkeet tulee ottaa. Ota aina lääkärisi määräämä annos varmistaaksesi, että lääkehoitosi on tehokasta ja vähentääksesi vastustuskyvyn kehittymistä hoidolle. Älä muuta ottamasi Vireadin määrää, ellei lääkärisi neuvo sinua niin tekemään. Viread imeytyy nopeasti. Älä ota toista Viread 245 mg tablettia oksentamisen jälkeen, ellei oksentaminen tapahdu 1 tunnin kuluessa Vireadin ottamisen jälkeen. Jos otat enemmän Vireadia kuin Sinun pitäisi: Vireadin yliannostukseen ei ole olemassa mitään erityistä vastalääkettä. Jos otat vahingossa liian monta Viread 245 mg tablettia, ota yhteys lääkäriisi. Jos unohdat ottaa Vireadia: On tärkeätä, ettet unohda yhtäkään annosta. Jos unohdat yhden Viread-annoksen, ota se niin pian kuin mahdollista ja sitä seuraava annos taas määrättyyn aikaan. Mikäli on jo melkein aika ottaa seuraava annos, älä ota unohdettua annosta. Odota ja ota seuraava annos määrättyyn aikaan. Älä kaksinkertaista seuraavaa annosta. Viread-hoidon lopettamisen vaikutukset: Viread-hoidon lopettaminen saattaa johtaa lääkärisi suosittaman HIV-hoidon tehon alenemiseen. 4. MAHDOLLISET HAITTAVAIKUTUKSET Kuten kaikilla lääkkeillä, Vireadilla voi olla haittavaikutuksia. Vireadilla yhdessä muiden HIVlääkkeiden kanssa hoidetuilla potilailla on erittäin yleisesti esiintynyt ripulia, oksentelua, pahoinvointia tai veren fosfaattipitoisuuden alenemista ja yleisesti ilmavaivoja. Jos havaitset sellaisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa, kerro niistä lääkärillesi tai apteekkiin. 5. VIREADIN SÄILYTTÄMINEN Ei lasten ulottuville. Ei erityisiä säilytysohjeita. Älä käytä pullossa ja pakkauksessa olevan viimeisen käyttöpäivän jälkeen. Tämä seloste on hyväksytty viimeksi