Enterokapselit ovat läpinäkymättömiä, valkoisia ja niihin on kohokuvioitu punaisella toiselle puolelle 6674 ja toiselle puolelle BMS 400 mg.

Transkriptio

1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Videx EC 400 mg kovat enterokapselit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kova enterokapseli sisältää 400 mg didanosiinia Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Enterokapseli, kova Enterokapselit ovat läpinäkymättömiä, valkoisia ja niihin on kohokuvioitu punaisella toiselle puolelle 6674 ja toiselle puolelle BMS 400 mg. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Videx on tarkoitettu käytettäväksi yhdessä muiden retroviruslääkkeiden kanssa HIV-1-infektion saaneiden potilaiden hoitoon vain silloin kun muita retroviruslääkkeitä ei voida käyttää. 4.2 Annostus ja antotapa Koska ruoka heikentää didanosiinin imeytymistä, Videx-enterokapselit tulee ottaa tyhjään mahaan (vähintään 2 tuntia ennen ateriaa tai 2 tuntia aterian jälkeen) (ks. kohta 5.2). Annostus Videx-enterokapselit otetaan kerran päivässä tai kaksi kertaa päivässä (ks. kohta 5.1). Suositeltu kokonaisvuorokausiannos perustuu potilaan ruumiinpainoon (kg): potilaille, jotka painavat vähintään 60 kg: 400 mg/vrk potilaille, jotka painavat alle 60 kg: 250 mg/vrk Kaikkien Videx-enterokapselien annostusohje on seuraava: Potilaan paino vähintään 60 kg alle 60 kg Erityisryhmät Kokonaisvuorokausiannos 400 mg 250 mg Vastaava annostus 1 kapseli 400 mg (kerran päivässä) tai 1 kapseli 200 mg (kaksi kertaa päivässä) 1 kapseli 250 mg (kerran päivässä) tai 1 kapseli 125 mg (kaksi kertaa päivässä) 43

2 Iäkkäät potilaat: Koska iäkkään potilaan munuaistoiminta on todennäköisesti heikentynyt, annos on valittava tarkoin. Potilaan munuaistoimintaa on myös seurattava ja annosta muutettava tulosten mukaan (ks. teksti jäljempänä). Munuaisten vajaatoiminta: Seuraavia annosmuutoksia suositellaan: Kreatiniinipuhdistuma (ml/min) / potilaan paino vähintään 60 kg alle 10 vähintään 60 kg (annos, mg) 400 mg 200 mg 150 mg* 100 mg* Kokonaisvuorokausiannos alle 60 kg (annos, mg) 200 mg 150 mg* 100 mg* 75 mg* * Näitä Videx-enterokapselin vahvuuksia ei ole saatavana. On käytettävä jotakin vaihtoehtoista Videxin lääkemuotoa. Annos annetaan mieluummin dialyysin jälkeen (ks. kohta 4.4). Kuitenkaan Videx-lisäannoksen anto ei ole välttämätön hemodialyysin jälkeen, jos annos on otettu ennen dialyysia. Pediatriset potilaat: Koska didanosiini eliminoituu pediatrisilla potilailla suuressa määrin myös virtsaan erittymällä, didanosiinin puhdistuma voi muuttua pediatrisilla potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Tiedot eivät riitä tarkkojen suositusten antamiseen Videx-annoksen muuttamiseksi tälle potilasryhmälle, mutta annoksen pienentämistä ja/tai antovälin pidentämistä on harkittava. Maksan vajaatoiminta: Maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annostuksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta 5.2). Pediatriset potilaat Yli 6-vuotiaat lapset: Videx-enterokapselin käyttöä ei ole erityisesti tutkittu pediatrisilla potilailla. Suositeltu ruumiin pinta-alaan perustuva annos on 240 mg/m 2. Alle 6-vuotiaat lapset: Enterokapselia ei pidä avata, ja tahaton aspiraatio on mahdollinen. Tämä valmiste on siten vasta-aiheinen tässä ikäryhmässä. Muita saatavilla olevia Videxin lääkemuotoja voidaan käyttää. Antotapa Imeytymisen tehostamiseksi enterokapseli tulee ottaa kokonaisena vähintään 100 ml veden kera. Potilaille on kerrottava, ettei enterokapselia saa avata annostuksen helpottamiseksi, koska tämä saattaa heikentää lääkkeen imeytymistä (ks. kohta 5.2). 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Alle 6-vuotiaat pediatriset potilaat (tahattoman aspiraation vaara). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Haimatulehdus on tunnettu vakava komplikaatio HIV-potilailla. Se on liittynyt myös didanosiinihoitoon ja on aiheuttanut yksittäisiä kuolemantapauksia. Didanosiinihoitoa tulee käyttää äärimmäisen varovasti potilailla, joilla on aikaisemmin ollut haimatulehdus. Didanosiinin vuorokausiannoksen suuruudella ja pankreatiittiriskillä on havaittu olevan yhteys. 44

3 Didanosiinihoito on keskeytettävä kliinisten pankreatiittimerkkien ilmaantuessa, kunnes pankreatiittidiagnoosi on suljettu pois asianmukaisin laboratorio- ja kuvantamistutkimuksin. Samoin silloin kun potilasta hoidetaan muilla haimatoksisilla valmisteilla (esim. pentamidiinilla), didanosiinihoito tulee keskeyttää aina kun se on mahdollista. Jos samanaikainen lääkitys on välttämätön, potilasta on tarkkailtava huolellisesti. Hoidon keskeyttämistä tulee harkita, kun pankreatiittiin viittaavat laboratorioarvot ovat merkitsevästi koholla, vaikka oireita ei olisikaan. Merkitsevällä triglyseridien nousulla ja pankreatiitilla on tunnettu yhteys ja se vaatii tarkkaa seurantaa. Maitohappoasidoosi: Nukleosidianalogien käytön yhteydessä on raportoitu maitohappoasidoosia, joka on yleensä liittynyt hepatomegaliaan ja rasvamaksaan. Varhaisiin oireisiin (oireinen hyperlaktatemia) kuuluvat tavanomaiset ruoansulatushäiriöt (pahoinvointi, oksentelu ja mahakivut), yleinen huonovointisuus, ruokahaluttomuus, laihtuminen, hengityselinten oireet (nopea ja/tai syvä hengitys) tai neurologiset oireet (myös motorinen heikkous). Maitohappoasidoosiin liittyy suuri kuolleisuus, ja sen yhteydessä voi esiintyä haimatulehdusta, maksan vajaatoimintaa tai munuaisten vajaatoimintaa. Maitohappoasidoosi ilmaantui yleensä muutamia tai useita kuukausia jatkuneen hoidon jälkeen. Nukleosidianalogihoito on keskeytettävä, jos havaitaan oireista hyperlaktatemiaa ja metabolista asidoosia / maitohappoasidoosia, etenevää hepatomegaliaa tai nopeasti nousevia aminotransferaasiarvoja. Varovaisuutta on noudatettava annettaessa nukleosidianalogeja potilaille (erityisesti ylipainoisille naisille), joilla on hepatomegalia, maksatulehdus tai muita tunnettuja maksasairauksien ja rasvamaksan riskitekijöitä (myös tietyt lääkkeet ja alkoholi). Potilaat, joilla on myös hepatiitti C -infektio ja joita hoidetaan alfa-interferonilla ja ribaviriinilla, saattavat olla erityisen riskialttiita. Riskiryhmiin kuuluvia potilaita on seurattava huolellisesti. (Ks. myös kohta 4.6). Maksasairaus: Muutamissa harvinaisissa tapauksissa didanosiinia saaneilla potilailla on esiintynyt maksan vajaatoimintaa, jonka syytä ei tunneta. Potilaiden maksaentsyymiarvoja on seurattava, ja jos ne nousevat yli 5-kertaisiksi normaalialueen ylärajaan verrattuina, didanosiinihoito on keskeytettävä. Hoito voidaan aloittaa uudelleen vain, jos odotettavissa oleva hyöty on selvästi suurempi kuin mahdolliset riskit. Didanosiinin turvallisuutta ja tehoa ei ole vahvistettu tapauksissa, joissa potilaalla on jokin merkittävä maksan perussairaus. Vaikeiden ja mahdollisesti hengenvaarallisten maksavaikutusten vaara on suurentunut, jos antiretroviraalista yhdistelmähoitoa saavalla potilaalla on krooninen B- tai C- -hepatiitti. Jos potilas saa samanaikaisesti viruslääkitystä B- tai C-hepatiitin hoitoon, tutustu myös asianomaisten valmisteiden valmistetietoihin. Maksan toimintahäiriöitä esiintyy antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aikana keskimääräistä useammin niillä potilailla, joilla on ennestään jokin maksan toimintahäiriö, kuten krooninen aktiivinen maksatulehdus, ja heidän tilaansa on seurattava normaalin käytännön mukaisesti. Jos näillä potilailla havaitaan maksasairauden pahenemiseen viittaavia merkkejä, hoidon keskeyttämistä tai lopettamista on syytä harkita. Muu kuin kirroosista johtuva porttilaskimon hypertensio: Valmisteen markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu muusta kuin kirroosista johtuvaa porttilaskimon hypertensiota, mukaan lukien maksansiirtoon tai kuolemaan johtaneita tapauksia. Didanosiiniin liittyneet muut kuin kirroosista johtuneet porttilaskimon hypertensiotapaukset vahvistettiin maksabiopsialla niillä potilailla, joita ei saatu näyttöä virushepatiitista. Merkkien ja oireiden alkamisajankohta vaihteli kuukausista vuosiin didanosiinihoidon alkamisesta. Yleisesti ilmeni maksaentsyymiarvojen suurenemista, ruokatorven laskimonlaajentumia, verioksennusta, askitesta ja pernan suurenemista. Didanosiinia saavaa potilasta on seurattava rutiinikäynneillä porttilaskimon hypertension varhaisten merkkien varalta (esim. trombosytopenia ja pernan suureneminen). Harkinnan mukaan on tehtävä asianmukaiset laboratoriotutkimukset, joihin kuuluvat maksaentsyymien, seerumin bilirubiinin ja albumiinin määritykset, täydellinen verenkuva, INR-arvon määritys ja kaikukuvaus. Didanosiinihoito on lopetettava, jos potilaalla ilmenee näyttöä muusta kuin kirroosista johtuvasta porttilaskimon 45

4 hypertensiosta. Perifeerinen neuropatia: Didanosiinihoidon aikana tietyille potilaille voi kehittyä toksinen perifeerinen neuropatia, jolle on yleensä ominaista molemminpuolinen symmetrinen distaalinen puutuminen, pistely ja kipu jaloissa ja harvemmin käsissä. Jos potilaalle kehittyy perifeerisen neuropatian oireita, didanosiinihoito on lopetettava ja potilaille on annettava vaihtoehtoista lääkehoitoa. Retinan tai näköhermon muutokset: Didanosiinihoitoa saavilla potilailla on todettu harvoin retinan tai näköhermon vaurioita, erityisesti nykyisen suositusannoksen ylittävillä annoksilla. Silmätutkimusta, johon kuuluvat näöntarkkuuden ja värinäön tutkimukset sekä silmänpohjan tutkimus mustuaisen laajentamisen jälkeen, on harkittava didanosiinihoitoa saaville potilaille vuosittain ja aina kun näkömuutoksia havaitaan. Immuunireaktivaatio-oireyhtymä: Vaikeaa immuunikatoa sairastaville HIV-infektoituneille potilaille voi antiretroviraalista yhdistelmähoitoa aloitettaessa kehittyä oireettomien tai residuaalisten opportunististen patogeenien aiheuttama tulehdusreaktio, joka voi aiheuttaa vakavia kliinisiä oireita tai oireiden pahenemista. Tällaisia oireita on havaittu erityisesti yhdistelmähoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Esimerkkejä tulehduksista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis jiroveci (aikaisempi nimi Pneumocystis carinii) -keuhkokuume. Kaikkia tulehdusoireita tulee seurata ja tarvittaessa aloittaa niiden hoito. Rasvakudoksen uudelleen jakaantuminen ja aineenvaihdunnan häiriöt: Antiretroviraaliseen yhdistelmälääkitykseen liittyy HIV-potilailla elimistön rasvan uudelleen jakaantumista (lipodystrofia). Tämän ilmiön pitkäaikaisseurauksia ja syntytapaa ei toistaiseksi tunneta. Viskeraalisen rasvakerääntymän (lipomatoosi) ja proteaasinestäjien sekä rasvakudoksen häviämisen (lipoatrofia) ja nukleosidianalogien välillä oletetaan olevan yhteys. Yksilölliset tekijät, kuten korkea ikä ja lääkkeestä johtuvat tekijät, kuten pitkäaikainen antiretroviraalinen lääkitys ja siihen liittyvät metaboliset häiriöt, on yhdistetty suurempaan vaaraan saada lipodystrofia. Potilaiden kliinisessä tutkimuksessa tulee tarkkailla rasvan uudelleen jakaantumisesta kertovia fyysisiä merkkejä. Seerumin lipidi- ja veren glukoosiarvojen mittausta paastonäytteestä on syytä harkita. Lipidiaineenvaihdunnan häiriöitä tulee hoitaa kliinisesti sopivalla menetelmällä (ks. kohta 4.8). Osteonekroosi: osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti pitkälle edenneen HIV-infektion ja/tai pitkäaikaisen antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) yhteydessä, vaikkakin syitä tapauksille on ollut useita (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immuunisuppressio, korkea painoindeksi). Potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja - kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia. Opportunisti-infektiot: Didanosiinia tai muuta antiretrovirushoitoa saaville potilaille voi kehittyä edelleen opportunisti-infektioita ja muita HIV-infektion tai hoidon komplikaatioita. Siksi heidän kliinisestä seurannastaan on vastattava lääkärin, jolla on kokemusta HIV-infektioon liittyvistä sairauksista kärsivien potilaiden hoidosta. Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa: Tenofoviiri: Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja didanosiinin samanaikainen annostelu lisää didanosiinin systeemistä altistusta %, mikä saattaa lisätä didanosiiniin liittyvien haittavaikutusten riskiä (ks. kohta 4.5). Harvoissa tapauksissa on raportoitu jopa kuolemaan johtavia haimatulehduksia ja maitohappoasidoosia. Alhaisempaa didanosiiniannosta (250 mg) on kokeiltu didanosiinin liiallisen altistuksen välttämiseksi tapauksissa, jolloin tenofoviiridisoproksiilifumaraattia on annosteltu samanaikaisesti, mutta tähän liittyen on raportoitu korkeita määriä virologisia epäonnistumisia ja resistenssin kehittymistä varhaisessa vaiheessa useilla testatuilla yhdistelmillä. Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja 46

5 didanosiinin samanaikaista annostelua ei siitä syystä suositella etenkään potilailla, joilla on korkea viruskuormitus ja alhainen CD4-solumäärä. Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja didanosiinin samanaikainen annostelu 400 mg:n päiväannoksella voi huomattavasti alentaa CD4-solumäärää, mikä todennäköisesti johtuu solunsisäisestä yhteisvaikutuksesta, joka lisää fosforyloituneen (aktiivisen) didanosiinin määrää. Jos tämä yhdistelmä katsotaan ehdottoman välttämättömäksi, potilaita tulee seurata huolellisesti tehon ja didanosiiniin liittyvien haittavaikutusten varalta. Gansikloviiri ja valgansikloviiri: Didanosiinin ja gansikloviirin tai valgansikloviirin samanaikainen annostelu voi johtaa didanosiiniin liittyviin toksisuusiin. Potilaita on seurattava huolellisesti (ks. kohta 4.5). Yhdistelmiä, joita ei suositella: HIV-potilailla, jotka ovat saaneet stavudiinia yhdessä hydroksiurean ja didanosiinin kanssa, on todettu haimatulehdusta (myös kuolemaan johtaneita tapauksia) ja perifeeristä neuropatiaa (joissakin tapauksissa vaikeaa). Markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa retroviruslääkkeitä ja hydroksiureaa saaneilla HIV-potilailla on todettu kuolemaan johtanutta maksatoksisuutta ja maksan vajaatoimintaa. Kuolemaan johtaneita maksatapahtumia todettiin useimmin stavudiinia, hydroksiureaa ja didanosiinia saaneilla potilailla. Siksi tätä yhdistelmää tulee välttää. Allopurinoli: Samanaikainen didanosiinin ja allopurinolin annostelu lisää systeemistä altistusta didanosiinille, mikä voi johtaa lisääntyneisiin didanosiinin haittavaikutuksiin. Tästä syystä allopurinolin ja didanosiinin yhteiskäyttöä ei suositella. Didanosiinia saavat potilaat, jotka tarvitsevat allopurinolilääkitystä tulee vaihtaa muuhun lääkehoitoon (ks. kohta 4.5). Ribaviriinin ja didanosiinin samanaikaista käyttöä ei suositella lisääntyneen haittavaikutusriskin, erityisesti mitokondriotoksisuuden, vuoksi (ks. kohta 4.5). Kolmoishoito: kun didanosiini ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatti on yhdistetty lamivudiiniin (annostelu kerran päivässä), on havaittu suuri määrä epäonnistumisia virologisessa vasteessa sekä resistenssin kehittymistä varhaisessa vaiheessa. Vähänatriuminen ruokavalio: Jokainen enterokapseli sisältää 1,7 mg natriumia. Pediatriset potilaat Mitokondriohäiriöt: Nukleosidi- ja nukleotidianalogien on osoitettu aiheuttavan mitokondrioiden toimintahäiriöitä in vitro ja in vivo. HIV-negatiivisilla vastasyntyneillä, jotka ovat altistuneet nukleosidianalogeille kohdussa ja/tai syntymän jälkeen, on raportoitu mitokondriohäiriöitä. Tärkeimpiä raportoituja haittavaikutuksia ovat hematologiset häiriöt (anemia, neutropenia) ja metaboliset häiriöt (hyperlaktatemia, lipaasiarvon nousu). Nämä haittavaikutukset ovat usein tilapäisiä. Joitakin myöhään ilmaantuvia neurologisia häiriöitä on esiintynyt (lisääntynyt lihasjänteys, kouristukset, poikkeava käytös). Neurologisten häiriöiden pysyvyyttä tai tilapäisyyttä ei toistaiseksi tunneta. Kaikkia kohdussa nukleosidi- tai nukleotidianalogeille altistuneita lapsia, myös HIVnegatiivisia, tulisi seurata kliinisesti ja laboratoriotutkimuksin ja tutkia huolellisesti mahdollisen mitokondrioiden toimintahäiriön havaitsemiseksi, jos tähän viittaavia oireita tai löydöksiä havaitaan. Näillä havainnoilla ei ole vaikutusta nykyisiin suosituksiin käyttää antiretroviraalista lääkitystä raskaana oleville naisille äidistä lapseen tapahtuvan HIV:n tarttumisen estämiseksi. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Annosteltaessa didanosiinienterokapseleita 2 tuntia ennen tai yhtäaikaisesti tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa didanosiinin AUC-arvo nousi 48 % ja 60 %. Keskimääräinen didanosiinin AUC-arvon nousu oli 44 %, kun puskuroituja tabletteja annettiin 1 tunti ennen tenofoviiria. Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin farmakokineettiset arvot eivät muuttuneet kevyen 47

6 aterian vaikutuksesta kummassakaan tapauksessa. Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja didanosiinin samanaikaista annostelua ei suositella (ks. kohta 4.4). Didanosiinia ja allopurinolia samanaikaisen annostelun yhteydessä saaneilla (14 tervettä vapaaehtoista) didanosiinin AUC ja C max nousivat merkittävästi, (AUC 105 % ja C max 71 %). Tästä syystä allopurinolin (ksantiinioksidaasia estävä lääkeaine) ja didanosiinin yhteiskäyttöä ei suositella. Didanosiinia saavat potilaat, jotka tarvitsevat allopurinolilääkitystä tulee vaihtaa muuhun lääkehoitoon (ks. kohta 4.4). Ksantiinioksidaasientsyymi osallistuu didanosiinin metaboliaan elimistössä. Ksantiinioksidaasia estävät lääkeaineet voivat lisätä didanosiinin määrää elimistössä lääkkeitä yhdessä käytettäessä. Tällöin mahdollisuus didanosiinin haittavaikutuksiin kasvaa. Haittavaikutusten esiintymistä tulee seurata huolellisesti didanosiinihoidon aikana (ks. kohta 4.8). In vitro saadut tutkimustulokset ovat osoittaneet, että ribaviriini suurentaa solunsisäisiä didanosiinitrifosfaattipitoisuuksia. Potilailla, jotka ovat saaneet didanosiinia yhdessä ribaviriinin kanssa (stavudiinin kanssa tai ilman sitä), on raportoitu kuolemaan johtanutta maksan vajaatoimintaa, perifeeristä neuropatiaa, pankreatiittia ja oireista hyperlaktatemiaa/maitohappoasidoosia. Ribaviriinin ja didanosiinin yhteiskäyttöä ei suositella (ks. kohta 4.4). Didanosiinin antaminen 2 tuntia ennen gansikloviiria tai samanaikaisesti sen kanssa aiheutti keskimäärin 111 %:n nousun didanosiinin vakaan tilan AUC-arvossa. Gansikloviirin vakaan tilan AUC-arvossa tapahtui vähäinen lasku (21 %) kun didanosiini annettiin 2 tuntia ennen gansikloviiria, mutta ei silloin kun valmisteet annettiin samanaikaisesti. Kummankaan lääkkeen munuaispuhdistumassa ei tapahtunut muutosta. Ei tiedetä, liittyikö näihin muutoksiin didanosiinin turvallisuuden tai gansikloviirin tehokkuuden muutoksia. Didanosiinin ei ole osoitettu potentoivan gansikloviirin eikä tsidovudiinin myelosuppressiivista vaikutusta. Ei tiedetä, missä määrin samanaikainen käyttö valgansikloviirin kanssa suurentaa didanosiinin pitoisuutta, mutta didanosiinipitoisuuden suurenemista on odotettavissa näiden aineiden yhteiskäytön aikana. Gansikloviirin tai valgansikloviirin kanssa samanaikaisesti käytettävän didanosiinin sopivia annoksia ei ole määritetty. Potilaita, jotka käyttävät didanosiinia samanaikaisesti gansikloviirin tai valgansikloviirin kanssa, tulee seurata huolellisesti didanosiiniin liittyvien toksisuuksien varalta. Didanosiinin yhteiskäyttö valmisteiden kanssa, joiden tiedetään aiheuttavan perifeeristä neuropatiaa tai pankreatiittia, voi lisätä tätä toksisuusriskiä. Näitä valmisteita saavia potilaita on seurattava huolellisesti. Toisin kuin Videx-purutabletit/dispergoituvat tabletit Videx-enterokapselit eivät sisällä antasideja. Mahalaukun ph-muutosten välittämiä yhteisvaikutuksia ei siksi ole odotettavissa annettaessa Videxenterokapseleita yhdessä sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden imeytymiseen mahahappo vaikuttaa. Erityiset interaktiotutkimukset, joissa Videx on yhdistetty siprofloksasiiniin, indinaviiriin, ketokonatsoliin, itrakonatsoliin ja flukonatsoliin, eivät ole antaneet viitteitä kliinisesti merkittävästä yhteisvaikutuksesta. Annosteltaessa didanosiinienterokapseleita 2 tuntia ennen tai yhtäaikaisesti Kun didadosiinienterokapseleita annettiin pitkäaikaisesti metadonia käyttäneille opiaattiriippuvaisille potilaille, oli didanosiinille altistuminen pienempi kuin ei-metadonilla hoidetuilla verrokeilla. Tämä pieneneminen oli selvempi didanosiinitableteilla. Tämän vuoksi käytettäessä didanosiinia samanaikaisesti metadonin kanssa, tulee potilaita seurata huolellisesti riittävän kliinisen vasteen saavuttamiseksi. Videxin ottaminen ruoan yhteydessä muuttaa didanosiinin farmakokinetiikkaa (ks. kohta 5.2). Erityisissä interaktiotutkimuksissa, joissa didanosiini on yhdistetty tsidovudiiniin, stavudiiniin, ranitidiiniin, loperamidiin, metoklopramidiin, foskarneettiin, trimetopriimiin, sulfametoksatsoliin, dapsoniin ja rifabutiiniin, ei ole ilmennyt interaktion merkkejä. 48

7 Pediatriset potilaat Interaktiotutkimuksia on tehty vain aikuisille. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Raskaus Ei ole olemassa tarkkoja tietoja didanosiinin käytöstä raskaana oleville naisille, eikä myöskään tiedetä, voiko didanosiinin käyttö raskauden aikana aiheuttaa sikiövaurioita tai vaikuttaa lisääntymiskykyyn. Maitohappoasidoosia (ks. kohta 4.4), joskus fataalia, on raportoitu raskaana olevilla naisilla, jotka saivat didanosiinin ja stavudiinin yhdistelmää mahdollisten muiden retroviruslääkkeiden kanssa. Siksi didanosiinin käyttöä raskauden aikana on harkittava vain silloin kun se on selvästi indisoitu ja vain jos mahdollinen hyöty on mahdollista riskiä suurempi. Teratologisissa tutkimuksissa rotilla ja kaniineilla ei todettu embryotoksisia, fetotoksisia eikä teratogeenisia vaikutuksia. Yhdessä rottatutkimuksessa todettiin, että didanosiini ja/tai sen metaboliitit läpäisevät istukan ja pääsevät sikiöön. Imetys Ei tiedetä, erittyykö didanosiini ihmisen rintamaitoon. Rintaruokinnan keskeyttämistä didanosiinihoidon ajaksi suositellaan lapselle mahdollisesti koituvien vakavien haittavaikutusten vuoksi. Annettaessa rotille mg/kg/vrk didanosiini oli lievästi toksinen naaraille ja poikasille imetysajan puolivälissä ja lopulla (vähentynyt ravinnonotto ja hidastunut painon kehitys), mutta poikasten fyysisen ja toiminnallisen kehityksen häiriintymistä ei todettu. Toinen tutkimus osoitti, että oraalisen annon jälkeen didanosiini ja/tai sen metaboliitit erittyvät maitoon imettävillä rotilla. Hedelmällisyys Uros- ja naarasrottien lisääntymiskyky ei heikentynyt, kun didanosiinihoitoa annettiin päivittäin 1000 mg/kg/vrk ennen parittelua, tiineyttä ja imetystä ja samanaikaisesti näiden aikana. Peri- ja postnataalisessa rottatutkimuksessa didanosiini ei aiheuttanut toksisia vaikutuksia. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Vaikutuksia ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole havaittu. 4.8 Haittavaikutukset Useimmat havaitut vakavat haittavaikutukset heijastelevat yleensä HIV-infektion kliinistä kuvaa. Aikaisemmin monoterapiasta saadut turvallisuutta koskevat tiedot eivät poikenneet alla esitetyistä kolmoishoitoa koskevista tiedoista. Tutkimuksissa, joissa verrattiin Videx-tabletin kerran ja kaksi kertaa päivässä tapahtuvaa annostelua, ei havaittu merkitsevää eroa haimatulehduksen ja perifeerisen neuropatian esiintyvyyden suhteen. Haimatulehdusta, joka voi joissakin tapauksissa johtaa kuolemaan, todettiin < 1 %:lla Videxenterokapseleita saaneista potilaista. Haimatulehduksen riski saattaa olla suurentunut potilailla, joilla on pitkälle edennyt HIV-sairaus tai joilla on aikaisemmin ollut haimatulehdus (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Videx-hoitoon on liittynyt perifeerisiä neurologisia oireita (8 %) (ks. kohta 4.4). 49

8 Seuraavassa on lueteltu hoito-ohjelmaan ainakin mahdollisesti yhteydessä olevat (tutkijoiden arvion mukaan) keskivaikeat tai niitä vaikeammat haittavaikutukset, joita ilmoitettiin avoimessa kliinisessä tutkimuksessa (tutkimus -148), jossa 482 potilaalle annettiin Videx-tabletteja yhdessä stavudiinin ja nelfinaviirin kanssa, ja kliinisessä tutkimuksessa (tutkimus -152), jossa Videx-enterokapseleita annettiin osana kolmoishoitoa 255:lle aikaisemmin hoitamattomalle aikuiselle HIV-infektoituneelle potilaalle. Listattuina ovat myös haittavaikutukset, joita on havaittu Videxia sisältäneiden antiretroviraalisten hoito-ohjelmien yhteydessä valmisteen myyntiluvan saamisen jälkeen. Alla esitettyjen haittavaikutusten yleisyys on määritetty seuraavasti: hyvin yleinen ( 1/10); yleinen ( 1/100, < 1/10); melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100); harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Infektiot: Veri ja imukudos: Immuunijärjestelmä: Aineenvaihdunta ja ravitsemus: Hermosto: Silmät: Ruoansulatuselimistö: Maksa ja sappi: Iho ja ihonalainen kudos: Luusto, lihakset ja sidekudos: Sukupuolielimet ja rinnat: melko harvinainen: sylkirauhastulehdus* melko harvinainen: anemia*, leukopenia*, trombosytopenia* melko harvinainen: anafylaktinen reaktio** yleinen: anoreksia* melko harvinainen: maitohappoasidoosi*, diabetes mellitus*, hypoglykemia**, hyperglykemia* yleinen: perifeeriset neurologiset oireet (myös neuropatia), päänsärky melko harvinainen: silmien kuivuminen*, verkkokalvon depigmentaatio**, näköhermotulehdus** hyvin yleinen: ripuli yleinen: pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu, ilmavaivat*, suun kuivuminen* harvinaiset: korvasylkirauhasen suureneminen* yleinen: maksatulehdus* melko harvinainen: rasvamaksa*, maksan vajaatoiminta** harvinainen: muu kuin kirroosista johtuva porttilaskimon hypertensio* (ks. kohta 4.4) yleinen: ihottuma melko harvinainen: alopesia* yleinen: lihaskipu (johon voi liittyä kreatiinikinaasiarvon kohoaminen)*, nivelsärky* melko harvinainen: rabdomyolyysi, johon liittyy hemodialyysia vaativa akuutti munuaisten vajaatoiminta ja hemodialyysi** harvinainen: myopatia* yleinen: gynekomastia* 50

9 Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat: Tutkimukset: yleinen: uupumus, voimattomuus*, vilunväristykset ja kuume*, kipu* yleinen: kohonnut/epänormaali seerumin amylaasi*, kohonnut/epänormaali kreatiinikinaasi* melko harvinainen: kohonnut/epänormaali alkalinen fosfataasi* *Haittavaikutukset, joita on havaittu valmisteen markkinoille tulon jälkeen tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa didanosiinia sisältäneen antiretroviraalisen hoidon yhteydessä. **Tämä haittavaikutus tunnistettiin myyntiluvan saamisen jälkeisessä seurannassa mutta sitä ei havaittu satunnaistetuissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa. Arvio yleisyysluokasta perustuu tilastolliseen laskelmaan siitä, kuinka monta potilasta yhteensä (n = 1 873) on saanut Videxia satunnaistetuissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa ja erityisluvalla. Laboratorioarvojen muutokset: Tutkimuksissa -148 (tabletit) ja -152 (enterokapselit) raportoituja laboratorioarvojen muutoksia (3 4 aste) olivat lipaasiarvon kohoaminen 7 %:lla ja 5 %:lla, ALAT-arvon kohoaminen 3 %:lla ja 6 %:lla, ASAT-arvon kohoaminen 3 %:lla ja 5 %:lla, virtsahapon pitoisuuden nousu 2 %:lla molemmissa tutkimuksissa ja bilirubiinin nousu 1 %:lla ja 1 %:lla potilaista. Neutropeniaa (3 4 aste) esiintyi 2 %:lla potilaista tutkimuksissa -148 ja -152, anemiaa 1 %:lla ja 1 %:lla ja trombosytopeniaa 1 %:lla ja 1 %:lla tutkimusten -148 ja -152 potilaista. Vaikeaa immuunikatoa sairastaville HIV-infektoituneille potilaille voi antiretroviraalista yhdistelmähoitoa aloitettaessa kehittyä tulehdusreaktio oireettoman tai elimistöön pesiytyneen opportunisti-infektion seurauksena (ks. kohta 4.4). Rasvakudoksen uudelleen jakaantuminen ja aineenvaihdunnan häiriöt: Antiretroviraalisessa yhdistelmähoidossa HIV-potilailla elimistön rasvakudos jakaantuu uudelleen (lipodystrofia) siten, että ihonalainen rasvakudos vähenee kehon ääreisosissa ja kasvojen alueella, vatsaontelon ja sisäelinten rasvakudos lisääntyy, rinnat suurenevat, ja rasvaa kertyy niskaan ( biisonikyhmy ). Antiretroviraalisen yhdistelmähoidon yhteydessä on esiintynyt aineenvaihdunnan häiriöitä, kuten hypertriglyseridemiaa, hyperkolesterolemiaa, insuliiniresistenssiä, hyperglykemiaa ja hyperlaktatemiaa (ks. kohta 4.4). Osteonekroosi: Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä, edennyt HIV-infektio tai pitkäaikainen antiretroviraalinen yhdistelmähoito (CART). Tapausten esiintymistiheyttä ei tunneta (ks.kohta 4.4). Nukleosidianalogien käytön yhteydessä on raportoitu maitohappoasidoosia, joka on toisinaan johtanut kuolemaan, ja se on yleensä liittynyt vaikeaan hepatomegaliaan ja rasvamaksaan (ks. kohta 4.4). Pediatriset potilaat Turvallisuustiedot olivat pediatrisilla potilailla yleensä samankaltaiset kuin aikuisilla. Hematotoksisuutta on raportoitu enemmän tsidovudiinin yhdistelmähoidolla kuin didanosiinimonoterapialla. Retinan tai näköhermon muutoksia on todettu vähäisessä määrin pediatrisilla potilailla ja yleensä suositusannoksia ylittäviä annoksia käytettäessä (ks. kohta 4.4). 4.9 Yliannostus Tunnettua antidoottia didanosiinille ei ole. Varhaisista tutkimuksista saadut kokemukset, kun didanosiinia annettiin aluksi kymmenkertaisina annoksina suositusannoksiin verrattuna, osoittavat että 51

10 yliannostus voi johtaa pankreatiittiin, perifeeriseen neuropatiaan, hyperurikemiaan tai mahdollisesti maksan toimintahäiriöön. Didanosiini ei ole dialysoitavissa vatsaontelonhuuhtelulla, mutta jossain määrin kyllä hemodialyysilla. (Didanosiiniosuus, joka poistuu keskimääräisen 3 4 tunnin hemodialyysin aikana, oli n % dialyysin alussa elimistössä olleesta annoksesta). 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Käänteiskopioijaentsyymin estäjät, nukleosidirakenteiset, ATC-koodi: J05AF02 Didanosiini (2',3'-dideoksyinosiini) estää HI-viruksen monistumisen viljellyissä ihmisen soluissa ja solulinjoissa in vitro. Solun sisällä didanosiini muuttuu entsyymin vaikutuksesta aktiiviseksi metaboliitiksi, dideoksiadenosiinitrifosfaatiksi (ddatp). Viraalisen nukleiinihapon monistuksessa tämä 2',3'-dideoksinukleosidi estää ketjun rakentumisen ja siten viruksen monistumisen. Lisäksi ddatp estää HIV:n käänteiskopioijaentsyymiä kilpailemalla datp:n kanssa sitoutumisesta entsyymin aktiiviseen kohtaan ja estää siten proviruksen DNA-synteesin. Yhteyttä HI-viruksen didanosiiniherkkyyden in vitro ja kliinisen hoitovasteen välillä ei ole selvitetty. Samoin in vitro -herkkyys vaihtelee suuresti ja virologisten reaktioiden tutkimusmenetelmiä ei ole vahvistettu. Videx-tabletteja käytettäessä kaksi kertaa päivässä annostellun Videxin teho, yksinään käytettynä tai yhdistettynä tsidovudiiniin, arvioitiin useiden laajojen satunnaistettujen, kontrolloitujen kliinisten tutkimusten perusteella (ACTG 175, ACTG 152, DELTA, CPCRA 007). Nämä tutkimukset vahvistivat, että HIV-sairauden progression tai kuoleman riski vähenee käytettäessä HIVinfektoituneilla potilailla Videx-tabletteja annettuna yksinään tai yhdistettynä tsidovudiiniin verrattuna tsidovudiinin monoterapiaan. Näiden tutkimusten HIV-potilaat olivat oireisia ja oireettomia aikuisia, joiden CD4 oli < 500 solua/mm 3, ja pediatrisia potilaita, joilla esiintyi immunosuppressiota. Ensisijainen näyttö didanosiinin kliinisistä eduista ACTG 175 -tutkimuksessa, jossa annettiin kahdesti päivässä puskuroituja Videx-tabletteja. Tutkimus osoitti, että 8 viikon tsidovudiinihoito vähensi plasman HIV-RNA:n keskiarvoa 0,26 log 10 kopiolla/ml ja vastaavasti kaksi kertaa päivässä annosteltu Videx-tablettihoito 0,65 log 10 kopiolla/ml ja kaksi kertaa päivässä annostellun Videx-tabletin ja tsidovudiinin yhdistelmähoito 0,93 log 10 kopiolla/ml. Kolmoishoidossa Videxin (200 mg x 2), stavudiiniin ja indinaviirin yhdistelmää verrattiin tsidovudiinin, lamivudiinin ja indinaviirin yhdistelmään satunnaistetusssa, avoimessa 48 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa (START II, n = 205). Videx-yhdistelmällä tulokset olivat paremmat, mutta muodollista johtopäätöstä näiden kahden hoidon samanvertaisuudesta ei voida vetää. Koska didanosiinilla on erittäin pitkä solunsisäinen puoliintumisaika (yli 24 h), joka mahdollistaa farmakologisesti aktiivisen ddatp:n kertymisen pitkäksi ajaksi, on Videxin kerran päivässä annostelua selvitetty kliinisissä tutkimuksissa. Kerran päivässä tapahtuvaa Videx (-tablettien) annostelua on selvitetty useissa tutkimuksissa. Kolmoishoitoasetelmassa satunnaistettu avoin tutkimus -147 tehtiin pääosin oireettomilla potilailla (n = 123), joiden tila oli vakaa kahdesti päivässä annosteltua Videxia sisältävällä ensilinjan hoidolla. Videx-annostelun muuttaminen kerran päivässä otettavaksi ei vaikuttanut antiviraaliseen tehoon lyhyen (24 vk) seurannan aikana. Satunnaistetussa, avoimessa tutkimuksessa -148 (n = 756) verrattiin kerran päivässä annosteltua Videxia yhdessä stavudiinin ja nelfinaviirin kanssa yhdistelmään, joka koostui tsidovudiinista, lamivudiinista ja nelfinaviirista. 48 viikon hoidon jälkeen niiden potilaiden määrä, joilla virusmäärä oli 52

11 alle mittausalueen, oli suurempi tsidovudiinia (kahdesti päivässä), lamivudiinia ja nelfinaviiria saaneilla kuin Videxia (kerran päivässä), stavudiinia ja nelfinaviiria saaneilla (Videx-potilaista 53 prosentilla oli alle 400 viruskopiota/ml vertailuhaarassa vastaavasti 62 %). Tutkimuksen metodologian vuoksi tästä ei kuitenkaan voida vetää muodollisia johtopäätöksiä. Videx-enterokapseleiden tehoa tutkittiin kahdessa satunnaistetussa avoimessa 48 viikon tutkimuksessa, joissa aiemmin hoitamattomat HIV-positiiviset aikuiset saivat sitä osana kolmoishoitoa. Tutkimuksessa -152 (n = 466) verrattiin kerran päivässä annettuja Videxenterokapseleita yhdessä stavudiinin ja nelfinaviirin kanssa tsidovudiinin, lamivudiinin ja nefinaviirin yhdistelmään. Tutkimussuunnitelman mukainen analyysi osoitti, että niiden potilaiden osuus, joilla HIV-RNA-määrä oli < 400 kopiota/ml viikolla 48, oli Videx-enterokapseleita saaneessa tutkimushaarassa sama kuin vertailuvalmistetta saaneessa haarassa. Kummassakin haarassa havaittiin samansuuruinen (log 10 ) plasman HIV-RNA-määrän lasku lähtötilanteeseen verrattuna. Tutkimuksessa -158 (n = 138) Videx-enterokapseleiden antiviraalinen teho ja siedettävyys olivat verrattavissa tablettien vastaaviin ominaisuuksiin, kun molempia annettiin kerran päivässä yhdessä stavudiinin ja nelfinaviirin kanssa. 24 viikon seurannan jälkeen kummassakin hoitoryhmässä todettiin samansuuruiset (log 10 ) plasman HIV-RNA määrien laskut lähtötilanteeseen verrattuna. Niiden potilaiden osuus, joiden virusmäärä oli alle havaitsemiskynnyksen (< 400/ml), oli samaa suuruusluokkaa kahdessa Videxiä saaneessa tutkimushaarassa. Tässä tutkimuksessa keskeyttäneiden potilaiden osuus oli niin suuri (> 50 %), ettei lopullisia johtopäätöksiä pitkäaikaistuloksista voida tehdä. Videx-enterokapseleiden tehoa ei ole osoitettu pitkälle edennyttä tautia sairastavilla eikä runsaasti antiretroviraalista hoitoa saaneilla potilailla. Tämänhetkiset tiedot osoittavat, että didanosiiniresistenssi on harvinaista ja kehittyvä resistenssi on suhteellisen heikko. Didanosiinille resistenttejä isolaatteja on valikoitu in vivo, ja niihin liittyy spesifisiä genotyypin muutoksia käänteiskopioijaentsyymin kodonialueella (kodoneissa L74V (yleisin), K65R, M184V ja T69S/G/D/N). Kliinisissä isolaateissa, joiden herkkyys didanosiinille oli alentunut, todettiin yksi tai useampia didanosiiniin liittyviä mutaatioita. L74V-substituution omaavien mutanttien virusten elinkelpoisuus ja lisääntymiskyky (fitness) on alentunut, ja nämä mutantit muuttuvat nopeasti takaisin villeiksi tyypeiksi didanosiinin poissaollessa. Ristiresistenssi didanosiinin ja proteaasinestäjien tai ei-nukleosidirakenteisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien välillä on epätodennäköistä. Ristiresistenssiä didanosiinin ja nukleosidirakenteisen käänteiskopioijaentsyymin estäjän välillä todetaan isolaateissa, joissa on multiresistenttejä mutaatioita, kuten Q151M ja T69S-XX (aminohapposubstituutio, jossa on 2 aminohapon insertio), ja useita nukleosidianalogeihin liittyviä mutaatioita (NAM). 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen: Didanosiini hajoaa nopeasti happamassa ympäristössä. Siksi Videx-enterokapselien rakeet vapauttavat didanosiinin ohutsuolen korkeammassa ph:ssa. Videx-enterokapselien ottaminen hyvin rasvaisen aterian yhteydessä alentaa AUC-arvoa (19 %) ja C max -arvoa (46 %) paastotilaan verrattuna. Paastotilaan verrattuna Videx-enterokapselien antaminen samanaikaisesti, tunti ennen ja kaksi tuntia kevyen aterian jälkeen alensi merkittävästi sekä didanosiinin AUC-arvoa (27 %, 24 % ja 10 %) että C max -arvoa (22 %, 15 % ja 15 %). Toisessa tutkimuksessa, jossa Videx-enterokapseleita annettiin 1,5, 2 ja 3 tuntia ennen kevyttä ateriaa, C max - ja AUC-arvot olivat verrattavissa tyhjään mahaan annetun annoksen jälkeen todettuihin arvoihin. Jotta ruoan vaikutus didanosiinin farmakokinetiikkaan jäisi mahdollisimman vähäiseksi, Videxenterokapselit tulisi ottaa tyhjään mahaan vähintään 2 tuntia ennen ateriaa tai 2 tuntia aterian jälkeen (ks. kohta 4.2). Kun kapseli avattiin ja päällystetyt rakeet siroteltiin jogurttiin ja omenasoseeseen, AUC- ja C max -arvot pienenivät merkitsevästi (AUC 20 % ja 18 %; C max 30 % ja 24 %) verrattuna vastaaviin arvoihin, kun Videx-enterokapselit otettiin kokonaisina tyhjään mahaan. 53

12 Videx-tableteilla ja -kapseleilla on havaittu ekvivalentteja AUC-arvoja terveillä vapaaehtoisilla ja HIV-infektoituneilla henkilöillä. Videx-kapseli imeytyy hitaammin kuin tabletti; enterokapselin C max on 60 % tabletin arvosta. C max -arvon saavuttamiseen kulunut aika on Videx-enterokapselilla noin 2 tuntia ja Videx-tabletilla 0,67 tuntia. Kun 30 potilaalle annettiin didanosiinia Videx-enterokapseleina 400 mg kerran päivässä tyhjään mahaan, kerta-annoksen AUC-arvo oli 2 432±919 ng h/ml (38 %) (keskiarvo ±SD [%CV]) ja C max - arvo oli 933±434 ng/ml (47 %). Jakautuminen: Jakautumistilavuus vakaassa tilassa on keskimäärin 54 litraa, mikä viittaa siihen, että jonkin verran didanosiinia jakautuu kudoksiin. Didanosiinin pitoisuus aivo-selkäydinnesteessä (CSF) tunnin kuluttua infuusiosta on noin 21 % senhetkisestä pitoisuudesta plasmassa. Biotransformaatio: Didanosiinin metaboliaa ihmisellä ei ole tutkittu. Eläintutkimusten perusteella sen otaksutaan tapahtuvan samoja reittejä kuin endogeenisten puriinien eliminaatio. Eliminaatio: Didanosiinin keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika laskimonsisäisen annostelun jälkeen on n. 1,4 tuntia. Renaalinen puhdistuma on 50 % kokonaispuhdistumasta (800 ml/min), mikä viittaa aktiiviseen tubulussekreetioon glomerulusfiltraation lisäksi didanosiinin renaalisessa eliminaatiossa. Virtsaan erittyy noin 20 % suun kautta otetusta didanosiini-annoksesta. Didanosiinin kumuloitumisesta neljän viikon oraalisen annostelun jälkeen ei ole viitteitä. Maksan vajaatoiminta: Didanosiinin farmakokinetiikassa ei havaittu merkitseviä muutoksia laskimoon tai suun kautta annetun kerta-annoksen jälkeen hemofiliapotilailla, joiden maksaentsyymiarvot olivat kroonisesti ja jatkuvasti koholla (n = 5), mikä saattaa viitata maksan toiminnan heikkenemiseen, eikä hemofiliapotilailla, joiden maksaentsyymiarvot olivat normaalit tai lievemmin koholla (n = 8), eikä myöskään potilailla, joilla ei ollut hemofiliaa ja joiden maksaentsyymiarvot olivat normaalit (n = 8). Didanosiinin farmakokinetiikkaa on tutkittu myös 12 potilaalla, joilla ei ollut HIV-infektiota mutta joilla oli kohtalainen (n = 8) tai vaikea (n = 4) maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka B tai C). Didanosiinin 400 mg:n kerta-annoksen jälkeen AUCarvojen keskiarvo oli noin 13 % ja C max -arvojen keskiarvo noin 19 % suurempi maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla kuin vastaavilla terveillä tutkittavilla Näiden maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden AUC- ja C max -arvot vastasivat muissa tutkimuksissa saatuja terveiden tutkittavien arvoja, ja ne ovat didanosiinin farmakokineettisen vaihtelun rajoissa (ks. kohta 4.2). Munuaisten vajaatoiminta: Didanosiinin puoliintumisaika suun kautta tapahtuneen annostelun jälkeen piteni keskimääräisestä 1,4 tunnista (potilaat, joiden munuaisten toiminta oli normaalia) 4,1 tuntiin potilailla, joilla oli dialyysia vaativa vakava munuaisten vajaatoiminta. Suun kautta tapahtuneen annostelun jälkeen didanosiinia ei voitu havaita peritoneaalidialyysinesteessä. Hemodialysaatissa sen pitoisuus oli 0,6 7,4 % käytetystä annoksesta 3 4 tunnin dialyysijakson aikana. Potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 60 ml/min, voi olla suurempi didanosiinitoksisuusriski lääkeaineen alentuneen puhdistuman vuoksi. Näille potilaille suositellaan annoksen pienentämistä (ks. kohta 4.2). Pediatriset potilaat Videx-enterokapseleilla hoidetuista pediatrisista potilaista ei ole erityisiä farmakokineettisiä tietoja. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Hiirellä, rotalla ja koiralla tehdyissä akuuttia toksisuutta tutkivissa kokeissa alhaisin kuolemaa aiheuttava annos oli yli mg/kg, joka on noin 300-kertainen ihmiselle suositeltuun enimmäisannokseen (tabletti) verrattuna. Toistuvaisannosten toksisuus: Toistoannoksella tehdyt oraalisen toksisuuden tutkimukset antavat viitteitä annosta rajoittavasta luurankolihastoksisuudesta jyrsijöillä (mutta ei koirilla) kun didanosiinia 54

13 annettiin pitkäaikaisesti (> 90 päivää) annoksina, jotka olivat noin 1,2 12-kertaisia arvioituun ihmisen annokseen verrattuna. Lisäksi toistoannostutkimuksissa, leukopeniaa havaittiin koirilla ja rotilla ja gastrointestinaalihäiriöitä (pehmeä uloste, ripuli) nähtiin koirilla annoksilla, jotka olivat noin 5 14-kertaisia ihmisen enimmäisannokseen verrattuna. Karsinogeenisuus: Karsinogeenisuustutkimuksissa havaittiin ei-neoplastisia muutoksia, joita olivat luurankolihasmyopatia, maksamuutokset ja spontaanin ikään liittyvän kardiomyopatian paheneminen. Eliniän kestäneitä karsinogeenisuustutkimuksia on tehty hiirellä 22:n ja rotalla 24 kuukauden ajan. Lääkkeen aiheuttamia kasvaimia ei todettu hiirellä yhdessäkään didanosiinilla hoidetussa ryhmässä annostelun aikana eikä sen jälkeen. Rotilla todettiin tilastollisesti merkitsevä granuloosasolukasvainten lisääntyminen suurta annosta saavilla naarailla, ihonalaisten fibrosarkoomien ja histiosyyttisarkoomien lisääntymistä suurta annosta saavilla uroksilla sekä hemangioomien lisääntymistä keskisuurta ja suurta didanosiiniannosta saavilla uroksilla. Näiden tilastollisten löydösten kliininen merkitys ja yhteys lääkkeeseen olivat epäselvät. Geenitoksisuus: Tulokset genotoksisuustutkimuksesta viittaavat siihen, että didanosiini ei ole mutageeninen biologisesti ja farmakologisesti relevanteilla annoksilla. Didanosiinin genotoksiset vaikutukset merkittävästi kohonneiden in vitro -pitoisuuksien yhteydessä ovat samaa suuruusluokkaa kuin luonnollisten DNA-nukleosidien. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Kapselin sisältö: Karmelloosinatrium Dietyyliftalaatti 30 % metakryylihappokopolymeeri, dispersio (EUDRAGIT L30D-55) Natriumtärkkelysglykolaatti (tyyppi A) Talkki Natriumhydroksidi (ph:n säätöön) Kapselikuori: Liivate Natriumlauryylisulfaatti Titaanidioksidi (E171) Kapselikuoren painatus (elintarvikeväriksi hyväksytty painoväri): Sellakka Propyleeniglykoli Ammoniumhydroksidi Simetikoni Punainen rautaoksidi (E172) 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytä alle 25 C. 55

14 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Polyvinyylikloridi/polyetyleeni/ACLAR/alumiini-läpipainopakkaus (läpipainolevyssä 10 kovaa kapselia ja 3 levyä (30 kapselia) pakkauksessa). Polyvinyylikloridi/polyetyleeni/ACLAR/alumiiniläpipainopakkaus (läpipainolevyssä 10 kovaa kapselia ja 6 levyä (60 kapselia) pakkauksessa). Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Bristol-Myers Squibb AB Box Solna, Ruotsi 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ