VALMISTEYHTEENVETO. Infuusiokonsentraatti, liuosta varten. Kirkas punainen liuos, jonka ph-arvo on 3 (2,8-3,2) ja osmolaliteetti 286 mosm/kg.

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Doxorubicin Actavis 2 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml infuusiokonsentraattia sisältää 2 mg doksorubisiinihydrokloridia. Jokainen 5 ml:n injektiopullo sisältää 10 mg doksorubisiinihydrokloridia. Jokainen 10 ml:n injektiopullo sisältää 20 mg doksorubisiinihydrokloridia. Jokainen 25 ml:n injektiopullo sisältää 50 mg doksorubisiinihydrokloridia. Jokainen 50 ml:n injektiopullo sisältää 100 mg doksorubisiinihydrokloridia. Jokainen 75 ml:n injektiopullo sisältää 150 mg doksorubisiinihydrokloridia. Jokainen 100 ml:n injektiopullo sisältää 200 mg doksorubisiinihydrokloridia. Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: Valmiste sisältää natriumia 3,54 mg/ml (0,154 mmol/l). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti, liuosta varten. Kirkas punainen liuos, jonka ph-arvo on 3 (2,8-3,2) ja osmolaliteetti 286 mosm/kg. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Doxorubicin Actavis 2 mg/ml infuusiokonsentraatin käyttöaiheet ovat: - pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC) - rintasyöpä - uusiutuva munasarjasyöpä - pinnallisen virtsarakkosyövän uusiutumisen ehkäisy virtsarakkoon annosteltuna transuretraalisen resektion jälkeen - paikallisesti edenneen tai metastasoituneen virtsarakkosyövän systeeminen hoito - osteosarkooman neoadjuvantti- ja adjuvanttihoito - pitkälle edennyt pehmytkudossarkooma aikuisiällä - Ewingin sarkooma - Hodgkinin tauti - hyvin pahanlaatuinen non-hodgkinin lymfooma - akuutin lymfaattisen leukemian aloitus- ja konsolidaatiohoito - akuutti myeloblastileukemia - pitkälle edennyt multippeli myelooma - pitkälle edennyt tai uusiutuva kohdun limakalvon karsinooma - Wilmsin kasvain (II aste hyvin pahanlaatuisissa muodoissa, kaikki pitkälle edenneet vaiheet [III - IV]) - pitkälle edennyt papillaarinen/follikulaarinen kilpirauhassyöpä - anaplastinen kilpirauhassyöpä - pitkälle edennyt neuroblastooma. 1

2 Doksorubisiinia käytetään yleisesti yhdistelmäkemoterapiana yhdessä muiden sytostaattien kanssa. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Doxorubicin Actavis infuusiokonsentraattia saa käyttää vain sellaisen erikoistuneen lääkärin valvonnassa, jolla on laaja kokemus sytotoksisista lääkehoidoista. Lisäksi potilaiden tilaa on seurattava huolellisesti ja riittävän usein hoidon aikana (ks. kohta 4.4). Hengenvaarallisen kardiomyopatian riskin vuoksi jokaisen yksittäisen potilaan hyödyt ja haitat on arvioitava ennen jokaista lääkkeenantokertaa. Doxorubicin Actavis infuusiokonsentraatti on tarkoitettu ainoastaan laskimonsisäiseen tai virtsarakonsisäiseen käyttöön. Laskimonsisäinen anto Doxorubicin Actavis infuusiokonsentraattia voidaan antaa laskimonsisäisenä bolusinjektiona; lyhyenä, enintään tunnin kestävänä infuusiona; tai jatkuvana, enintään 24 tuntia kestävänä infuusiona laskimoon (ks. lisäksi kohta 6.3). Monoterapiassa lääkeannos voidaan myös jakaa annettavaksi 2-3 peräkkäisenä päivänä. Valmis infuusioliuos annetaan saman infuusioletkuston kautta vapaasti virtaavan 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridin tai 50 mg/ml (5 %) glukoosin kanssa 2-15 minuutin kuluessa. Näin menetellen minimoidaan tromboflebiitin tai liuoksen suonen ulkopuolelle joutumisen riski (ekstravasaatio), josta voi aiheutua vaikea-asteista paikallista selluliittia, rakkulanmuodostusta ja kudosnekroosia. Ekstravasaatioriskin takia ei suositella suoraa laskimonsisäistä injektiota, sillä ekstravasaatiota voi ilmetä myös silloin, kun neula-aspiraatiokokeella ruiskuun saadaan verta (ks. myös kohta 6.6). Doksorubisiinin annostus riippuu annostusohjelmasta, potilaan yleistilasta ja hänen aikaisemmasta hoidostaan. Annostus voi vaihdella indikaation (kiinteä kasvain tai akuutti leukemia) sekä potilaan kokonaishoito-ohjelman mukaan (monoterapia tai yhdistelmäterapia muiden sytostaattien kanssa; tai osana useista eri toimenpiteistä muodostuvaa hoito-ohjelmaa, johon kuuluu kemoterapiaa, leikkaustoimenpiteitä, sädehoitoa ja hormonaalista hoitoa) Monoterapia Annos lasketaan yleensä kehon pinta-alan mukaan (mg/m 2 ). Pinta-alan perusteella laskettuna suositusannos on mg/m 2 kolmen viikon välein, kun doksorubisiinia annetaan monoterapiana. Yhdistelmähoidot Kun doksorubisiinihydrokloridia käytetään yhdessä muiden, hoidon toksisuutta lisäävien syöpälääkkeiden (kuten suurina annoksina laskimoon annettavan syklofosfamidin tai muiden antrasykliinien, esim. daunorubisiinin, idarubisiinin ja/tai epirubisiinin) kanssa, doksorubisiinin annostusta on pienennettävä mg:aan/m 2 noin 3-4 viikon välein. Potilaille, joille ei voida antaa täyttä annosta (esim. immunosuppression tai korkean iän vuoksi), vaihtoehtoinen annostus on mg/m 2 viikossa. Kardiomyopatian välttämiseksi doksorubisiinin (ja muiden samantyyppisten lääkeaineiden, kuten daunorubisiinin) kumulatiivisen elinikäisen kokonaisannoksen ei pidä ylittää mg/m 2. Jos sydänsairaudesta kärsiville potilaille annetaan välikarsinan ja/tai sydämen sädehoitoa, jos heille on aiemmin annettu hoitoa alkyloivilla aineilla, jos he samanaikaisesti saavat hoitoa mahdollisesti kardiotoksisilla valmisteilla, tai jos hoidettava potilas kuuluu korkean riskin ryhmään (valtimohypertensio > 5 vuoden ajan, johon liittyy aiempi sepelvaltimo-, sydänläppä- tai sydänlihasvaurio, ikä yli 70 vuotta), enimmäiskokonaisannosta 400 mg/m 2 ei pidä ylittää, ja näiden potilaiden sydämen toimintaa on seurattava (katso kohta 4.4). 2

3 Maksan vajaatoiminta Jos potilas sairastaa maksan vajaatoimintaa, on annostusta pienennettävä seuraavan taulukon mukaisesti: Bilirubiinipitoisuus seerumissa Suositusannos mikromoolia/litra ½ normaaliannoksesta > mikromoolia/litra ¼ normaaliannoksesta Doksorubisiinihoito on vasta-aiheista potilaille, joilla on vaikea-asteinen maksan vajaatoiminta (> 85 mikromoolia/litra; katso kohta 4.3). Munuaisten vajaatoiminta Jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta ja glomerulusten suodatusnopeus (GFR) on < 10 ml/min, hänelle tulee antaa 75 % lasketusta normaaliannoksesta. Pediatriset potilaat Koska riski doksorubisiinin aiheuttamille sydäntoksisille vaikutuksille on erityisen suuri lapsuusiässä, on lasten hoidossa noudatettava tiettyjä, lapsen ikään perustuvia kumulatiivisia enimmäisannoksia Kumulatiivisena enimmäisannoksena (alle 12-vuotiailla) lapsilla pidetään yleensä 300 mg/m 2, kun vastaava luku nuorilla (yli 12-vuotiailla) on määritelty 450 mg:ksi/m 2. Imeväisikäisten osalta kumulatiivista enimmäisannosta ei ole vielä lopullisesti määritelty, mutta vanhempia lapsia heikompi siedettävyys on oletettavissa. Lasten annostusta on siis pienennettävä suhteessa aikuisten annoksiin, sillä sydäntoksisuuksien riski on lapsilla suurempi, etenkin viivästyneiden toksisuuksien osalta. Myelotoksisuuteen on syytä varautua ja sen huippu ilmenee päivää hoidon aloittamisesta. Ylipainoiset potilaat Ylipainoisten potilaiden kohdalla voi olla syytä harkita tavallista pienempää aloitusannosta tai pidennettyä annosväliä (katso kohta 4.4). Annostelu virtsarakkoon Doksorubisiinia voi antaa virtsarakkoon pinnallisen rakkosyövän hoitoon sekä syövän uusiutumisen estämiseen transuretraalisen resektion (TUR) jälkeen. Pinnallisen rakkosyövän hoidossa suositusannos annettaessa lääkettä suoraan virtsarakkoon on mg ml:ssa fysiologista keittosuolaliuosta/kerta. Lääkeliuoksen optimaalinen pitoisuus on noin 1 mg/ml. Liuoksen on annettava olla virtsarakossa 1-2 tuntia. Tänä aikana potilas tulee kääntää 90 o verran aina 15 minuutin välein. Jotta vältettäisiin haitallinen laimentuminen virtsaan, potilasta on kehotettava olemaan juomatta mitään nestettä 12 tuntia ennen liuoksen antoa (tämän pitäisi vähentää virtsan tuotannoksi noin 50 ml/tunti). Liuosta voidaan antaa uudelleen yhden viikon - yhden kuukauden välein riippuen siitä, onko kyseessä terapeuttinen vai profylaktinen hoito. Huom! S-liposomaalisen doksorubisiinin ja esim. Doxorubicin Actavis infuusiokonsentraatin sisältämän (tavanomaisen) doksorubisiinin annostelut eroavat toisistaan. Näitä kahta vaikuttavan aineen muotoa ei voida käyttää toistensa vaihtoehtoina. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Yliherkkyys muille antrasykliineille tai antraseenidioneille. Vasta-aiheet laskimonsisäisessä annostelussa - jatkuva luuydinsuppressio tai vaikea-asteinen suutulehdus, joka alkoi aikaisemman sytotoksisen hoidon ja/tai sädehoidon aikana - yleisinfektio - vaikea-asteinen maksan vajaatoiminta 3

4 - vaikea-asteiset rytmihäiriöt, sydämen vajaatoiminta, aikaisempi sydäninfarkti, akuutti tulehduksellinen sydänsairaus - aikaisempi antrasykliinihoito, jonka yhteydessä kumulatiivinen enimmäisannos saavutettu - lisääntynyt verenvuototaipumus - imetys Vasta-aiheet virtsarakkoon annosteltaessa - invasiivinen kasvain, joka on lävistänyt virtsarakon seinämän (yli T1:n) - virtsatieinfektiot - virtsarakkotulehdus - katetrointivaikeudet esimerkiksi virtsaputken ahtauma - verivirtsaisuus - imetys. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Doksorubisiinia on annettava ainoastaan syövän kemoterapiahoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa. Potilaiden on toivuttava aiempien sytotoksisten hoitojen akuuteista toksisuuksista (kuten suutulehdus, neutropenia, trombosytopenia ja yleistyneet infektiot) ennen doksorubisiinihoidon aloittamista. Ennen Doxorubicin Actavis -hoidon aloittamista sekä sen aikana suositellaan seuraavia seurantatutkimuksia (tutkimustoimenpiteiden suoritustiheys riippuu potilaan yleistilasta, käytetystä annoksesta ja muusta samanaikaisesta lääkityksestä): - keuhkojen ja rintakehän alueen röntgenkuvaus sekä EKG - sydämen toiminnan säännöllinen seuranta [vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) esim. EKG:n, sydämen kaikututkimuksen ja MUGA-tutkimuksen avulla] - suuontelon ja nielun päivittäinen tarkistaminen limakalvomuutosten varalta - verikokeet: hematokriitti, verihiutaleet, valkosolujen erittelylaskenta, ALAT, ASAT, LDH, bilirubiini, virtsahappo. Hoidon seuranta Ennen hoidon aloittamista suositellaan munuaisten sekä maksan toiminnan tarkastamista tavanomaisin kokein (esim. ALAT, ASAT, alkalinen fosfataasi ja bilirubiini). Vasemman kammion toiminnan seuranta Vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) määrittäminen ultraäänellä tai sydämen skintigrafialla olisi suoritettava potilaan sydämen toiminnan optimoinnin mahdollistamiseksi. Tämä tutkimus tulee tehdä ennen hoidon aloittamista sekä jokaisen saavutetun, noin 100 mg/m² kumulatiivisen annoksen jälkeen. Sydämen toiminta Sydäntoksisuus on antrasykliinihoidon riski, joka voi ilmetä aikaisina (akuutteina) tai myöhemmin ilmaantuvina (viivästyneinä) reaktioina. Aikaiset (eli akuutit) toksisuudet Doksorubisiinin akuutin kardiotoksisuuden merkkejä ovat pääasiassa sinustakykardia ja/tai EKGpoikkeavuudet, kuten ST-T-aallon epäspesifit muutokset. Myös takyarytmiaa, mukaan lukien kammion ennenaikaista supistelua ja kammiotakykardiaa, bradykardiaa sekä eteis-kammio- ja haarakatkoksia on ilmoitettu. Nämä oireet viittaavat yleisesti akuuttiin korjaantuvaan toksisuuteen. QRS-aallon madaltumisen ja leventymisen normaalien rajojen ulkopuolelle voidaan katsoa olevan merkki doksorubisiinihydrokloridin aiheuttamasta kardiomyopatiasta. Potilailla, joilla LVEF-lähtöarvo on normaali (= 50 %), 10 %:n lasku absoluuttisesta arvosta tai lasku alle 50 %:n kynnysarvon on yleensä osoitus sydämen vajaatoiminnasta, ja tällaisessa tilanteessa on doksorubisiinihydrokloridihoidon antoa harkittava erityisen huolellisesti. 4

5 Myöhään ilmaantuvat (eli viivästyneet) reaktiot Viivästynyt sydäntoksisuus kehittyy yleensä doksorubisiinihoidon myöhäisessä vaiheessa tai 2-3 kuukauden kuluessa hoidon lopettamisesta, mutta myös tätä myöhemmin (eli useita kuukausia tai jopa vuosia hoidon päättymisen jälkeen) ilmaantuneita reaktioita on raportoitu. Viivästynyt kardiomyopatia ilmenee vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) vähenemisenä ja/tai merkkeinä ja oireina kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta (CHF), kuten hengenahdistuksena, keuhkoedeemana, edeemana, kardiomegaliana, hepatomegaliana, oliguriana, askiteksena, pleuraeffuusiona ja galoppirytminä. Subakuutteja vaikutuksia kuten sydänpussin tulehdusta/sydänlihastulehdusta on myös raportoitu. Potilaan henkeä uhkaava kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF) on kaikista vaikea-asteisin antrasykliinien aiheuttama kardiomyopatian muoto, ja on siksi lääkkeen kumulatiivista annosta rajoittava toksisuus. Potilaiden sydämen toiminta on arvioitava ennen doksorubisiinihoidon aloittamista, ja sydämen toimintaa on tämän jälkeen tarkkailtava koko hoidon ajan vaikean sydämen vajaatoiminnan ilmaantumisen riskin minimoimiseksi. Riskiä voidaan pienentää vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) säännöllisen tarkkailun avulla sekä lopettamalla doksorubisiinin anto heti vajaatoiminnan ensimmäisten merkkien ilmaantuessa. Sopivia menetelmiä sydämen toiminnan (vasemman kammion ejektiofraktion) toistuvaan kvantitatiiviseen mittaukseen ovat MUGA-tutkimus (isotooppiangiografia) ja sydämen kaikukuvaus. Lähtötilanteessa suositellaan sydämen tilan selvittämistä EKG:n avulla sekä joko MUGA:lla tai sydämen kaikukuvauksella. Tätä suositellaan etenkin, jos potilaalla on riskitekijöitä lisääntyneelle sydäntoksisuudelle. Vasemman kammion ejektiofraktio on määritettävä toistuvasti MUGA:n tai kaikukuvausten avulla etenkin tapauksissa, joissa käytetään suuria kumulatiivisia antrasykliiniannoksia. Samaa tutkimusmenetelmää sydämen tilan arvioimiseksi tulee käyttää koko seuranta-ajan. Sydämen vajaatoiminnan kehittymisen riski, jonka arvioidaan olevan noin 1-2 % käytettäessä 300 mg:n/m 2 kumulatiivista annosta, suurenee hitaasti, kun kumulatiivista kokonaisannosta suurennetaan kohti mg:n/m 2 kumulatiivista kokonaisannosta. Tämän kumulatiivisen annoksen jälkeen riski sydämen vajaatoiminnan kehittymiselle suurenee voimakkaasti, ja kumulatiivisen enimmäisannoksen 550 mg/m 2 ylittämistä ei suositella. Jos potilaalla on muita mahdollisia kardiotoksisuuksien riskitekijöitä (aikaisempi sydän- tai verisuonisairaus, aikaisempi hoito muilla antrasykliineillä tai antraseenidioneilla, ennen lääkehoitoa tai samanaikaisesti sen kanssa annettava välikarsinan tai perikardiaalialueen sädehoito; samanaikainen hoito lääkkeillä, jotka heikentävät sydämen supistuvuutta, mukaan lukien syklofosfamidi ja 5-fluorourasiili), doksorubisiinin aiheuttamaa sydäntoksisuutta saattaa ilmetä pienemmilläkin kumulatiivisilla annoksilla, ja sydämen toimintaa on siten seurattava huolellisesti. Doksorubisiinin ja muiden antrasykliinien tai antraseenidionien toksisuus on todennäköisesti additiivista. Maksan toiminta Doksorubisiini eliminoituu pääasiassa maksa-sappijärjestelmän kautta. Bilirubiinin kokonaispitoisuus seerumissa on määritettävä ennen doksorubisiinihoitoa ja sen aikana. Jos potilaan bilirubiinipitoisuus on koholla, doksorubisiinin puhdistuma voi olla tavallista hitaampaa ja kokonaistoksisuus voi lisääntyä. Tällaisille potilaille suositellaan tavallista pienempien annosten käyttöä (katso kohta 4.2). Potilaille, joilla on vaikea-asteinen maksan vajaatoiminta, ei tule antaa doksorubisiinia lainkaan (katso kohta 4.3). Ruoansulatuselimistöön liittyvät häiriöt Ennaltaehkäisevän antiemeettisen lääkityksen käyttö on suositeltavaa. Doksorubisiinia ei pidä käyttää, jos potilaalla on ruoansulatuselimistön tulehdus, gastrointestinaalihaavauma tai ripuli. Hematologinen toksisuus Doksorubisiini voi aiheuttaa luuydinsuppressiota (katso kohta 4.8). Jos vaikea-asteista luuydinsuppressiota ilmenee, doksorubisiinia ei pidä antaa. Tällaisissa tapauksissa annosta on pienennettävä tai seuraavaa hoitokertaa siirrettävä myöhäisempään ajankohtaan. 5

6 Doksorubisiinihoidossa on huolehdittava siitä, että mahdolliset vaikeat infektiot ja/tai verenvuototapahtumat voidaan hoitaa nopeasti ja tehokkaasti. Jos potilaalla on jokin infektio ennen hoidon aloittamista, se on hoidettava ennen doksorubisiinin antoa. Potilaan hematologista tilaa on arvioitava ennen jokaista doksorubisiinihoitojaksoa sekä hoitojakson aikana. Arviointiin on kuuluttava valkosolumäärien erittelylaskenta (WBC). Doksorubisiinin hematologisen toksisuuden yleisin ilmentymä on annoksesta riippuvainen, korjaantuva leukopenia ja/tai granulosytopenia (neutropenia). Tämä on myös lääkkeen yleisin annosta rajoittava akuutti toksisuus. Leukopenia ja neutropenia saavuttavat yleisesti huippunsa päivän kuluessa lääkkeen annosta. WBC/neutrofiilimäärät palaavat yleensä useimmissa tapauksissa normaaleiksi 21. päivään mennessä. Annoksen pienentämistä tai annosvälin pidentämistä tulee harkita, jos veriarvot eivät palaa normaaleiksi. Trombosytopeniaa ja anemiaa voi myös esiintyä. Vaikea-asteisen luuydinsuppression kliinisiin seurauksiin kuuluvat kuume, infektiot, sepsis/septikemia, septinen sokki, verenvuoto, kudoshypoksia tai kuolema. Sekundaarinen leukemia Antrasykliineillä hoidetuilla potilailla on ilmoitettu sekundaarista leukemiaa, joko preleukeemisen vaiheen kanssa tai ilman sitä. Sekundaarista leukemiaa ilmenee tavallista useammin tapauksissa, joissa antrasykliinejä annetaan samanaikaisesti DNA:ta vaurioittavien antineoplastisten aineiden kanssa; joissa potilas on saanut raskasta sytotoksista hoitoa ennen antrasykliinien antoa, sekä tapauksissa, joissa antrasykliiniannosta on lähdetty suurentamaan. Sekundaarisella leukemialla voi olla 1-3 vuoden latenssiaika. Tuumorilyysioireyhtymä Doksorubisiini voi aiheuttaa hyperurikemiaa, koska sen aikaansaama neoplastisten solujen nopea hajoaminen (tuumorilyysioireyhtymä) aiheuttaa laajan puriinikatabolian (katso kohta 4.8). Hoidon aloittamisen jälkeen on määritettävä veren virtsahappo-, kalium-, kalsiumfosfaatti- ja kreatiniinipitoisuudet. Potilaan riittävä nesteytys, virtsan alkalinisaatio ja hyperurikemian estämiseksi annettava allopurinolihoito voivat minimoida tuumorilyysioireyhtymän mahdollisten komplikaatioiden riskiä. Karsinogeneesi, mutageneesi ja hedelmällisyyden heikkeneminen Doksorubisiini on osoittautunut geenitoksiseksi ja mutageeniseksi in vitro ja in vivo -testeissä, ja lääke voi aiheuttaa hedelmättömyyttä (ks. kohdat 4.6 ja 5.3). Annostelu virtsarakkoon Doksorubisiinin virtsarakonsisäinen annostus voi aiheuttaa kemiallisen kystiitin oireita (eli dysuriaa, tavallista tiheämpää virtsaamisen tarvetta, nokturiaa, stranguriaa, hematuriaa, virtsarakon seinämän nekroosia). Mahdolliset katetrointiongelmat vaativat erityishuomiota (eli virtsarakon sisäisen kasvaimen invaasion aiheuttama virtsaputken tukkeuma). Annostelu virtsarakkoon on vasta-aiheista sellaisten kasvainten kohdalla, jotka ovat lävistäneet rakon (yli T1:n). Virtsarakonsisäistä antotapaa ei tule yrittää potilailla, joilla on invasiivisia virtsarakon seinämän lävistäneitä kasvaimia, virtsatietulehduksia tai virtsarakon tulehduksia. Sädehoito Erityistä varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa sellaisia potilaita, jotka ovat aiemmin saaneet sädehoitoa, jotka saavat sitä parhaillaan, tai joille suunnitellaan annettavan sädehoitoa. Näillä potilailla on erityisen suuri riski sädehoidolle altistuneen ihon yliherkkyysreaktioille (recall-ilmiö), jos heille annetaan Doxorubicin Actavis -valmistetta. Tällaisissa yhteyksissä on raportoitu vaikea-asteisesta, joskus potilaan kuolemaan johtanutta maksatoksisuutta (maksavaurio). Aiempi välikarsinan alueen sädehoito lisää doksorubisiinin sydäntoksisuutta. 400 mg:n/m² kumulatiivista annosta ei saa ylittää varsinkaan tällaisissa tapauksissa. Muut syöpähoidot Doksorubisiini saattaa pahentaa muiden syöpähoitojen aiheuttamaa toksisuutta. Syklofosfamidin aiheuttaman hemorragisen kystiitin pahenemista ja 6-merkaptopuriinin aiheuttaman maksatoksisuuden lisääntymistä on raportoitu. Kuten muidenkin sytotoksisten aineiden käytön yhteydessä, on tromboflebiittia ja tromboembolista ilmiötä (mukaan lukien keuhkoemboliat; joskus potilaan 6

7 kuolemaan johtaneita embolioita) satunnaisesti raportoitu myös doksorubisiinihoidon yhteydessä (ks. kohta 4.8). Rokotteet Rokotteiden antoa ei suositella (ks. kohta 4.5). Doksorubisiinihydrokloridihoidon aikana potilaiden on vältettävä suoraa kontaktia äskettäin poliorokotteen saaneiden henkilöiden kanssa. Muuta Doksorubisiinin systeeminen puhdistuma on pienentynyt ylipainoisilla potilailla (eli, jos potilaan paino on >130 % ihanteellisesta kehonpainosta) (ks. kohta 4.2). Potilaalle on kerrottava, että virtsa voi värjäytyä punaiseksi lääkettä käytettäessä etenkin heti lääkkeenannon jälkeen, mutta tästä ei tarvitse huolestua. Pistely tai kirvely injektiokohdassa voi olla merkkinä lievästä ekstravasaatiosta. Jos ekstravasaatiota epäillään tai sitä ilmenee, injektio on keskeytettävä ja aloitettava uudestaan käyttäen toista verisuonta. Tilaa lievittää kohdan jäähdyttäminen 24 tunnin ajan. Ekstravasaatiotapauksen jälkeen potilasta on seurattava tarkkaan usean viikon ajan. Kirurginen toimenpide saattaa olla välttämätön (ks. kohta 4.8). Doxorubicin Actavis infuusiokonsentraatti, liuosta varten sisältää 3,54 mg (< 1 mmol) natriumia millilitrassa konsentraattia. Tämä on huomioitava hoidettaessa potilaita, joilla on ruokavalion natriumrajoitus. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Doksorubisiinin kardiotoksisuus on tavallista suurempi, jos potilas on saanut aikaisemmin tai saa samanaikaisesti muita antrasykliinejä tai muita mahdollisesti kardiotoksisia valmisteita (esim. 5- fluorourasiilia, syklofosfamidia tai paklitakselia) tai valmisteita, jotka vaikuttavat sydämen toimintaan (kuten kalsiuminestäjiä). Kun doksorubisiinia käytetään samanaikaisesti edellä mainittujen lääkkeiden kanssa, sydämen toimintaa on seurattava huolellisesti. Trastutsumabin ja antrasykliinien (kuten doksorubisiinin) samanaikaiseen käyttöön liittyy suuri sydäntoksisuuksien riski. Trastutsumabia ja antrasykliinejä ei toistaiseksi pidä käyttää yhdessä lukuun ottamatta hyvin kontrolloituja kliinisiä tutkimuksia, joissa sydämen toimintaa seurataan. Kun antrasykliinejä käytetään trastutsumabihoidon päättymisen jälkeen, antrasykliineihin liittyvä kardiotoksisuuden riski saattaa olla tavallista suurempi. Mikäli mahdollista, trastutsumabihoidon päättymisen ja antrasykliinihoidon aloittamisen välillä olisi oltava riittävän pitkä väli (jopa 22 viikkoa). Näissä tapauksissa on välttämätöntä seurata sydämen toimintaa huolellisesti. Tilanteet, joissa potilas on aiemmin saanut tai samanaikaisesti saa hoitoa luuytimen toimintaan vaikuttavilla lääkkeillä (esim. sytostaateilla, sulfonamideilla, kloramfenikolilla, fenytoiinilla, amidopyriinin johdannaisilla, antiretroviruslääkkeillä), voivat johtaa vakaviin hematopoeettisiin häiriöihin. Doksorubisiinin annostusta on näissä tapauksissa tarvittaessa säädettävä. Doksorubisiinin toksisuudet saattavat lisääntyä, jos hoitoon liitetään muita sytostaatteja (esim. sytarabiinia, sisplatiinia, syklofosfamidia). Doksorubisiinin maksatoksisuus saattaa pahentua, jos potilas samanaikaisesti saa muuta maksatoksista lääkitystä (esim. 6-merkaptopuriinia). Doksorubisiini metaboloituu sytokromi P450:n (CYP450) välityksellä ja on P-glykoproteiinin kuljettajan substraatti. CYP450:n ja/tai P-glykoproteiinin estäjien samanaikainen anto voi johtaa suurentuneeseen doksorubisiinipitoisuuteen plasmassa ja siten myös lisääntyneeseen toksisuuteen. Toisaalta CYP450:n induktorien, kuten rifampisiinin ja barbituraattien samanaikainen anto voi pienentää doksorubisiinin pitoisuutta plasmassa ja voi siten heikentää doksorubisiinin tehoa. CYP3A4:n ja P-glykoproteiinin estäjänä toimivan siklosporiinin on todettu suurentavan doksorubisiinin AUC-arvoa 55 % ja doksorubisinolin AUC-arvoa 350 %. Tällaista yhdistelmää varten 7

8 ehdotetaan doksorubisiiniannoksen pienentämistä 40 %:lla normaalista. Simetidiinin on myös todettu pienentävän plasmapuhdistumaa ja suurentavan doksorubisiinin AUC-arvoa. Juuri ennen doksorubisiinia annettu paklitakseli voi pienentää doksorubisiinin puhdistumaa ja suurentaa sen pitoisuutta plasmassa. Jotkin tiedot osoittavat, että tämä yhteisvaikutus jää heikommaksi silloin, kun doksorubisiiniannos annetaan ennen paklitakselia. Kouristuksia ehkäisevien lääkkeiden (kuten karbamatsepiinin, fenytoiinin, valproaatin) imeytyvyys vähenee, jos näitä annetaan yhdessä doksorubisiinin kanssa. Kohonneita doksorubisiinipitoisuuksia plasmassa on raportoitu doksorubisiinin ja ritonaviirin samanaikaisen käytön yhteydessä. Doksorubisiinihoidon toksiset vaikutukset voivat lisääntyä, jos lääkettä käytetään samanaikaisesti muiden sytostaattien kanssa (esimerkiksi sytarabiini, sisplatiini, syklofosfamidi). Paksunsuolen nekroosia, johon liittyy massiivista verenvuotoa ja vaikea-asteisia tulehduksia, on ilmennyt yhdistelmähoidossa sytarabiinin kanssa. Klotsapiini voi lisätä riskiä doksorubisiinin aiheuttamille hematotoksisille vaikutuksille, ja se voi myös lisätä hematologisten toksisuuksien vaikeusastetta. Huomattavaa amfoterisiini B:n aiheuttamaa nefrotoksisuutta voi esiintyä doksorubisiinihoidon aikana. Koska doksorubisiini metaboloituu nopeasti ja eliminoituu pääasiassa sapen kautta, tunnetusti maksatoksisten kemoterapia-aineiden (kuten merkaptopuriinin, metotreksaatin, streptotsosiinin) samanaikainen käyttö saattaa lisätä doksorubisiinin toksisuutta sen seurauksena, että doksorubisiinin maksapuhdistuma pienenee normaalista. Jos samanaikainen hoito maksatoksisilla lääkkeillä on välttämätöntä, on doksorubisiinin annostusta säädettävä. Doksorubisiini on voimakas sädehoidolle herkistävä aine ( sädeherkistäjä ) ja sen aiheuttama recallilmiö saattaa olla hengenvaarallinen. Mikä tahansa ennen doksorubisiinihoitoa annettu, doksorubisiinihoidon aikana annettu, tai sitä seuraava sädehoito saattaa lisätä doksorubisiinin sydäntai maksatoksisuutta. Tämä koskee myös samanaikaista hoitoa kardiotoksisilla tai hepatotoksisilla lääkkeillä. Doksorubisiini voi pahentaa aiemmin annetun syklofosfamidihoidon aiheuttamaa hemorragista kystiittiä. Doksorubisiinihoito voi suurentaa virtsahappopitoisuutta seerumissa, joten virtsahappopitoisuutta alentavien lääkkeiden annosta voi olla tarpeen säätää. Doksorubisiini saattaa pienentää suun kautta otetun digoksiinin biologista hyötyosuutta. Doksorubisiinihoidon aikana potilaalle ei saa antaa eläviä, heikennettyjä taudinaiheuttajia sisältäviä rokotteita. Lisäksi potilaan on vältettävä kontaktia äskettäin poliorokotteen saaneiden henkilöiden kanssa. Doksorubisiini sitoutuu hepariiniin ja 5-fluorourasiiliin. Sakkautumiset ja molempien käytettyjen lääkkeiden tehon heikkenemistä voi siten ilmetä. Lisätietoja, ks. kohta Fertiliteetti, raskaus ja imetys Hedelmälliset naiset Doksorubisiinin on todettu olevan geenitoksinen ja mutageeninen sekä in vitro- että in vivo -kokeissa (ks. kohta 5.3). Raskaudenehkäisy miehillä ja naisilla 8

9 Kaikkien seksuaalisesti aktiivisten miesten ja naisten, jotka saavat doksorubisiinihoitoa, on käytettävä tehokasta ehkäisyä doksorubisiinihoidon ajan sekä 6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen. Raskaus Doksorubisiinia ei tule antaa raskauden aikana. Sytostaatteja saa yleensäkin annostella raskauden aikana ainoastaan silloin, kun käyttöaihe on selkeästi vahvistettu ja annostelusta äidille koituva hyöty sekä sikiölle mahdollisesti koituvat haitat on huolellisesti punnittu. Eläinkokeissa doksorubisiinilla on havaittu olevan alkio- ja sikiötoksisia sekä teratogeenisia vaikutuksia (ks. kohta 5.3). Imetys Doksorubisiinin on raportoitu erittyvän ihmisen rintamaitoon. Imeväisikäiselle aiheutuvaa riskiä ei voida pois sulkea. Imetys on keskeytettävä doksorubisiinihoidon ajaksi (ks. kohta 4.3). Hedelmällisyys Naisilla doksorubisiini voi aiheuttaa hoidon ajan kestävää hedelmättömyyttä. Doksorubisiini voi aiheuttaa amenorreaa (ks. kohta 4.8). Ovulaatiot ja kuukautiset näyttävät palaavan doksorubisiinihoidon päättymisen jälkeen, joskin ennenaikainen menopaussikin on mahdollinen. Doksorubisiini on mutageeninen ja voi aiheuttaa kromosomivaurioita ihmisen siittiöissä. Lääkkeestä saattaa aiheutua pysyvää oligospermiaa tai atsoospermiaa, mutta siittiömäärien on joissakin tapauksissa raportoitu palautuneen normaaleille tasoilleen. Tätä voi ilmetä usean vuoden kuluttua hoidon päättymisestä. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn Usein esiintyvän pahoinvoinnin ja oksentelun takia potilaita tulee neuvoa välttämään autolla ajamista ja koneiden käyttöä. 4.8 Haittavaikutukset Doksorubisiinihoito aiheuttaa usein haittavaikutuksia ja jotkin näistä ovat niin vaikea-asteisia, että ne vaativat potilaan huolellista seurantaa. Lääkkeenannon nopeus ja annostus vaikuttavat haittavaikutusten esiintymistiheyteen ja niiden laatuun. Luuydinsuppressio on akuutti annosta rajoittava haittavaikutus, mutta se on tavallisesti ohimenevää. Doksorubisiinin luuytimeen kohdistuvan/hematologisen toksisuuden kliinisiä vaikutuksia voivat olla kuume, infektiot, sepsis/septikemia, septinen sokki, verenvuoto, kudoshypoksia tai kuolema. Pahoinvointia ja oksentelua sekä hiustenlähtöä ilmenee melkein kaikilla potilailla. Virtsarakkoon tapahtuvan annostelun seurauksena voi ilmetä hematuriaa, rakon sekä virtsaputken ärsytystä, stranguriaa ja pollakisuriaa. Nämä reaktiot ovat yleensä vaikeusasteiltaan kohtalaisia sekä lisäksi lyhytaikaisia. Doksorubisiinin virtsarakkoon tapahtuva annostelu voi joskus aiheuttaa hemorragista kystiittiä, mikä saattaa johtaa rakon kapasiteetin pienenemiseen. Ekstravasaatio voi aiheuttaa vakavaa selluliittia, rakkulanmuodostusta, tromboflebiittia, imusuonitulehdusta ja paikallista kudosnekroosia, joka saattaa vaatia leikkaustoimenpiteitä (ihosiirteet mukaan lukien). Haittavaikutusten luokitus yleisyyden mukaan: Hyvin yleiset ( 1/10); yleiset ( 1/100, < 1/10); melko harvinaiset ( 1/1 000, < 1/100); harvinaiset ( 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinaiset < 1/10 000); yleisyys tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Infektiot Hyvän- ja pahanlaatuiset Hyvin yleiset Yleiset sepsis, septikemia Melko harvinaiset akuutti lymfaatti- Harvinaiset sekundaari- nen Hyvin harvinaiset Yleisyys tuntematon 9

10 kasvaimet Veri ja imukudos Umpieritys Silmät Sydän leukemia, kun lääkettä käytetään yhdessä DNA:ta vaurioittavien antineoplastisten aineiden kanssa (ks. kohta 4.4), tuumorilyysioireyhtymä luuydinsuppressio, mukaan lukien leukopenia, trombosyto penia, anemia *) lisääntynyt kyynelvuoto sydäntoksisuus **) henkeä uhkaava kongestiivinen (dilatatiivinen) kardiomyopatia (kun kumulatiivinen annos on 550 mg/m 2 ), sinustakykardia, kammioperäinen takykardia, takyarytmia t, supraventri -kulaariset ja ventrikulaariset lisä-lyönnit, nen leukemia, akuutti myelooinen leukemia Immuunijärjestelmä anafylaktiset reaktiot sidekalvotulehdus kuumat aallot epäspesifit EKGmuutokset (esim. STvälin muutokset, matalat heilahdukset, pitkä QT-väli); yksittäiset henkeä uhkaavat rytmihäiriöt, akuutti vasemman kammion vajaatoiminta, perikardiitti, kuolemaan johtava perikardiitti - 10

11 Verisuonisto Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Iho ja ihonalainen kudos tromboembolia suun limakalvojen hyperpigmentaatio Ruoansulatuselimistö ruoansulatuskanavaan liittyvät häiriöt ***), ripuli, pahoinvointi ja oksentelu, limakalvotulehdus, stomatiitti, esofagiitti bronkospasmit, sädehoidon aiheuttama pneumoniitti aktiininen keratoosi hiustenlähtö (annoksesta riippuvainen ja useimmiten korjaantuva haitta), punoitus, paikalliset yliherkkyys -reaktiot alueilla, joihin on annettu sädehoitoa (ns. recallilmiö), flebiitti bradykardia, rytmihäiriöt, vasemman kammion oireeton ejektiofraktion pieneneminen verenvuodot ruokahaluttomuus ruoansulatuskanavan verenvuoto; suun, nielun, ruokatorven ja ruoansulatuskanavan limakalvojen haavaumia voi esiintyä; yhdistelmähoidossa sytarabiinin kanssa on raportoitu paksusuolen (etenkin umpisuolen) haavaumia ja nekroosia (ks. kohta 4.5) myokardiitt i- oireyhtymä, AV-katkos, haarakatkos urtikaria, eksanteema, ihon ja kynsien hyperpigmentaatio, onykolyysi, ekstrakehon ääreisosien punoitus, rakkuloiden muodostuminen, käsijalkaoireyhtymä 11

12 Luusto, lihakset ja sidekudos Munuaiset ja virtsatiet Sukupuolielime t ja rinnat Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat herkistyminen valolle virtsan värjäytyminen punaiseksi kuume kutina dysuria, virtsarakkoon annostelun jälkeinen kemiallinen kystiitti (dysuuristen vaivojen, kuten virtsarakon ja/tai virtsaputken ärsytyksen, dysurian, strangurian, pollakisurian, verivirtsaisuuden, virtsarakko -kouristusten, hemorragisen kystiitin kera) elimistön kuivuminen vasaatio (saattaa johtaa vaikeaasteiseen selluliittiin, rakkuloiden muodostumiseen, tromboflebiittiin, imusuonitulehdukseen ja paikalliseen kudosnekroosiin) vilunväreet, huimaus, injektiokohdan reaktiot akuutti munuaisten vajaatoiminta (yksittäistapaukset), hyperurikemia ja sitä seuraava virtshapponefropatia massiivisen tuumorilyysin seurauksena amenorrea, oligospermia, atsoospermia nivelkivut huonovointisuus/ heikko olo 12

13 Maksa ja sappi Kirurgiset ja lääketieteelliset toimenpiteet (paikalliset punoitusreaktiot pitkin laskimoa, kipu, flebiitti, fleboskleroosi) maksatoksisuus (joskus kirroosiin asti etenevä), ohimenevä maksaentsyymiarvojen nousu sädehoidosta aiheutunut, jo paranemassa oleva vaurio (iho, keuhkot, ruokatorvi, ruoansulatuskanavan limakalvot, sydän) saattaa uudelleenaktivoitua doksorubisiinin annon jälkeen *) Luuydinsuppressio on yksi annosta rajoittavista toksisuuksista, joka saattaa olla vakava. Luuydintoksisuus näkyy pääosin leukosyyttien määrän vähenemisenä. Leukopeniaa todettiin lähes 75 %:lla potilaista, joilla oli asianmukainen luuydinvara ja jotka saivat 60 mg/m 2 :n annokset 21 vuorokauden välein. Myös trombosytopeniaa, neutropeniaa ja anemiaa raportoitiin, joskin harvemmin. Superinfektioita (hyvin usein) ja verenvuotoja havaittiin myös luuydinsuppression yhteydessä. Luuydinsuppressio on yleensä pahimmillaan vuorokauden kuluttua doksorubisiinin annosta, ja tilanne lievittyy useimmissa tapauksissa päivän välillä. Jos trombosytopeniaa tai anemiaa ilmenee, niitäkin esiintyy em. ajanjaksona, mutta yleensä vähemmän vakavina (ks. kohta 4.4). **) Doksorubisiini on sydäntoksinen aine. Riski sydäntoksisten haittavaikutusten ilmaantumiselle on tavallista suurempi välikarsinaan suunnatun sädehoidon jälkeen; doksorubisiinihoitoa edeltävän, mahdollisesti sydäntoksisuuksia aiheuttavia lääkkeitä (esim. antrasykliinit, syklofosfamidi) käsittävän hoidon jälkeen; sekä iäkkäillä potilailla (> 60-vuotiaat) ja ilmeistä valtimohypertoniaa sairastavilla potilailla (ks. kohta 4.4). 13

14 Doksorubisiinin aiheuttamat sydäntoksiset vaikutukset ilmenevät joko akuutteina tai viivästyneinä reaktioina: Akuutit reaktiot Doksorubisiinin akuutteja sydäntoksisia reaktioita ilmenee yleensä ensimmäisten tunnin kuluessa hoidon aloittamisesta. Nämä reaktiot eivät ole annoksesta riippuvia ja reaktioiden oireita ovat: tilapäiset rytmihäiriöt (usein), etenkin sinustakykardia (usein) sekä supraventrikulaariset ja ventrikulaariset lisälyönnit. Näihin liittyy (hyvin harvoin) epäspesifisiä muutoksia EKG:ssä (ST-allon muutokset, matalat heilahdukset ja pitkittynyt QT-väli). Nämä muutokset korjaantuvat yleensä itsestään ja niiden ilmaantuminen ei ole uuden doksorubiisiinihoitokerran annon esteenä. Potilaan henkeä uhkaavia rytmihäiriöitä saattaa tosin ilmetä doksorubisiinin käytön yhteydessä tai muutaman tunnin kuluessa tämän lääkkeen käytöstä. Yksittäistapauksissa on raportoitu akuuttia vasemman kammion vajaatoimintaa, perikardiittia tai potilaan kuolemaan johtanutta perikardiittimyokardiittioireyhtymää. Viivästyneet reaktiot Viivästyneet haittavaikutukset johtuvat annoksesta riippuvasta lääkeaineen kumuloitumisesta kohdeelimiin. Tällaiset toksisuudet ovat yleisesti ottaen pysyviä ja usein potilaan henkeä uhkaavia. Reaktiot ilmenevät usein kongestiivisena (dilatoivana) kardiomyopatiana, jolloin vasemman kammion vajaatoimintaan viittaavia merkkejä ilmenee muutaman kuukauden kuluessa doksorubisiinihoidon päättymisen jälkeen. Sydäntoksisuus saattaa tosin myös ilmaantua ensimmäisen kerran vasta useiden vuosien kuluttua doksorubisiinihoidon päättymisen jälkeen. Viivästyneen sydäntoksisuuden riski kasvaa kumulatiivisen kokonaisannoksen suuretessa (ks. kohta 4.4). ***) Doksorubisiini on erittäin vahvasti pahoinvointia aiheuttava lääke; ja suhteellisen vaikeaa pahoinvointia ja oksentelua ilmeneekin noin 80 %:lla potilaista hoidon ensimmäisenä päivänä (mutta myös myöhemmin; ks. kohta 4.4). Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: tai Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea, Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri, PL 55, FI Fimea. 4.9 Yliannostus Doksorubisiinin akuutti yliannostus voi johtaa luuydinsuppressioon (etenkin leukopeniaan ja trombosytopeniaan), joka useimmiten ilmenee vuorokauden kuluttua yliannoksesta, sekä ruoansulatuselimistöön (etenkin mukosiitti) ja akuutteihin sydämeen kohdistuviin haittoihin 24 tunnin kuluessa lääkkeen annosta. Yliannostuksen hoito muodostuu laskimonsisäisten antibioottien annosta, granulosyytti- ja trombosyyttisiirroista, sekä ruoansulatuselimistöön liittyvien oireiden ja sydänvaikutusten hoidosta. Potilaan siirtämistä steriiliin huoneeseen sekä hematopoieettisen kasvutekijän antoa on harkittava. 250 mg:n ja 500 mg:n kerta-annokset doksorubisiinia ovat johtaneet potilaan kuolemaan. Kroonisessa yliannostuksessa, eli kumulatiivinen annoksen noustessa yli 550 mg:n/m 2, kardiomyopatian riski suurenee ja yliannos voi johtaa sydämen vajaatoimintaan, jota on hoidettava tavanomaisin toimenpitein. Sydämen vajaatoimintaa voi ilmetä viivästyneenä, ja jopa kuusi kuukautta yliannostuksen jälkeen. Hemodialyysi on todennäköisesti hyödytön doksorubisiinin aiheuttamissa myrkytystapauksissa, sillä doksorubisiinin jakaantumistilavuus on hyvin suuri ja vain 5 % annoksesta erittyy munuaisten kautta. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 14

15 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat (antrasykliinit ja vastaavat aineet) ATC-koodi: L01DB01 Doksorubisiini kuuluu antrasykliiniantibioottien ryhmään. Lääkkeen vaikutusmekanismia ei täysin tunneta. Doxorubicin Actavis -lääkkeen antineoplastisten vaikutusten oletetaan välittyvän sytotoksisten mekanismien kautta. Tällaisia mekanismeja ovat etenkin lääkkeen asettuminen DNAketjujen väliin (interkalaatio), topoisomeraasi II -entsyymin esto ja reaktiivisten happiradikaalien (ROS) muodostumiseen kohdistuvat vaikutukset. Kaikilla näillä mekanismeilla on haitallinen vaikutus DNA-synteesiin. Doksorubisiinimolekyylin interkalaatio estää RNA- ja DNA-polymeraasia häiritsemällä emästunnistusta ja häiritsemällä sekvenssien spesifisyyttä. Topoisomeraasi II:n esto puolestaan katkaisee DNA-heliksin yksittäis- ja kaksoiskierteitä. DNA:n halkeaminen johtuu myös kemiallisista reaktioista hyvin reaktiivisten happiradikaalien, kuten hydroksyyliradikaalin OH, kanssa. Näiden vaikutusten seurauksena ovat mutageneesi ja kromosomaaliset poikkeavuudet. Doksorubisiinitoksisuuden spesifisyys näyttää liittyvän ensisijaisesti normaalikudoksen proliferatiiviseen toimintaan. Näin ollen luuydin, ruoansulatuskanava ja sukupuolirauhaset ovat yleisimmin vahingoittuvat normaalit kudokset. Eräs tärkeä doksorubisiini- ja muiden antrasykliinihoitojen epäonnistumisen syy on resistenssin kehittyminen. Solujen doksorubisiinia vastaan kehittyvän resistenssin voittamiseksi on harkittu kalsiuminestäjien, kuten verapamiilin, käyttöä, sillä pääasiallinen kohde on solukalvo. Verapamiili estää hidasta kalsiumin kuljetuskanavaa ja voi siten edistää doksorubisiinin soluunottoa. Doksorubisiinin ja verapamiilin yhdistelmään on eläinkokeissa liittynyt vakavia sydäntoksisia vaikutuksia. 5.2 Farmakokinetiikka Jakautuminen Laskimonsisäisen annon jälkeen doksorubisiini puhdistuu verestä nopeasti ja jakautuu laajalti kudoksiin (mukaan lukien keuhkot, maksa, sydän, perna, imusolmukkeet, luuydin ja munuaiset). Jakautumistilavuus on noin 25 l/kg ja proteiineihin sitoutumisen aste noin %. Doksorubisiini ei läpäise veri-aivoestettä, vaikka suhteellisen suuriin likvoripitoisuuksiin saatetaan päästä, mikäli potilaalla on aivometastaaseja tai jos leukemia on levinnyt aivoihin. Doksorubisiini jakautuu nopeasti askitesnesteeseen, jossa se saavuttaa suuremman pitoisuuden kuin plasmassa. Doksorubisiini erittyy rintamaitoon. Eliminaatio Doksorubisiinin poistuminen plasmasta on kolmivaiheinen ja eri vaiheiden keskimääräiset puoliintumisajat ovat noin 12 minuuttia (jakautuminen), 3,3 tuntia ja noin 30 tuntia. Doksorubisiini metaboloituu nopeasti maksassa. Päämetaboliitti on farmakologisesti aktiivinen doksorubisinoli. Muita metaboliitteja ovat deoksirubisiiniaglykoni sekä glukuronidi- ja sulfaattikonjugaatit. Noin % annoksesta erittyy sappeen 7 vuorokaudessa, ja siitä noin puolet erittyy muuttumattomana lääkkeenä ja loput metaboliitteina. Vain 5-15 % annoksesta erittyy virtsaan. Erityispotilasryhmät Koska doksorubisiinin eliminaatio menee pääosin maksan kautta, maksan vajaatoiminta johtaa tavallista hitaampaan erittymiseen ja lisääntyneeseen retentioon sekä akkumuloitumiseen plasmaan ja kudoksiin. Vaikka doksorubisiini eliminoituu vain vähäisessä määrin munuaisten kautta, vaikea-asteinen munuaisten vajaatoiminta saattaa vaikuttaa kokonaiseliminaatioon. 15

16 Ylipainoisilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa (> 130 % ihanteellisesta kehonpainosta) doksorubisiinin puhdistuma väheni ja puoliintumisaika piteni verrattuna normaalipainoisen tutkimusryhmän vastaaviin lukuihin. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Eläinkokeisiin perustuva kirjallisuus osoittaa, että doksorubisiini vaikuttaa hedelmällisyyteen, että se on sikiötoksista ja teratogeenista. Muut tiedot osoittavat doksorubisiinin olevan mutageeninen. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet natriumkloridi 0,1 M kloorivetyhappo (ph:n säätöön) injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Doksorubisiinia ei saa sekoittaa hepariinivalmisteiden kanssa, sillä seurauksena voi olla sakkautuminen. Tätä lääkevalmistetta ei myöskään saa sekoittaa 5-fluorourasiilin kanssa, sillä yhdistelmä voi johtaa doksorubisiinin hajoamiseen. Pitkäaikaista kontaktia minkä tahansa emäksisen liuoksen kanssa on vältettävä, sillä se aiheuttaa lääkkeen hydrolyysin. Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika Avaamaton injektiopullo 2 vuotta. Avattu injektiopullo Kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys on osoitettu 2-8 C:ssa 28 vuorokauden ajan. Mikrobiologiselta kannalta valmiste olisi kuitenkin käytettävä välittömästi, ellei pullon avaaminen ole suoritettu siten, ettei siihen liity mikrobikontaminaation riskiä. Jos laimennosta ei käytetä heti, ovat säilytysajat ja -olosuhteet ennen käyttöä käyttäjän vastuulla. Käyttövalmiit infuusioliuokset Käyttövalmiit infuusioliuokset: Kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys laimentamisen jälkeen, valolta suojattuna, on osoitettu: - 7 päivän ajan 2-8 C:ssa ja 2 päivän ajan 25 C:ssa 0,9 % natriumkloridiliuoksessa (polyetyleenistä valmistetuissa pulloissa) laimennoksen pitoisuuden ollessa 1,25 mg/ml tunnin ajan 2-8 C:ssa ja 25 C:ssa 5 % glukoosiliuoksessa (polypropyleenistä valmistetuissa pusseissa) laimennoksen pitoisuuden ollessa 1,25 mg/ml. - 2 päivän ajan 2-8 C:ssa ja 7 päivän ajan 25 C:ssa 0,9 % natriumkloridiliuoksessa (polyetyleenistä valmistetuissa pulloissa) laimennoksen pitoisuuden ollessa 0,5 mg/ml tunnin ajan 2-8 C:ssa ja 7 päivän ajan 25 C:ssa 5 % glukoosiliuoksessa (polypropyleenistä valmistetuissa pusseissa) laimennoksen pitoisuuden ollessa 0,5 mg/ml. Mikrobiologiselta kannalta valmiste olisi kuitenkin käytettävä välittömästi. Jos laimennosta ei käytetä heti, ovat säilytysajat ja -olosuhteet ennen käyttöä käyttäjän vastuulla, ja nämä eivät normaalisti saisi ylittää 24 tuntia 2-8 C:ssa, ellei laimennos ole valmistettu kontrolloiduissa ja validoiduissa, aseptisissa olosuhteissa. Avatun injektiopullon sekä käyttövalmiin laimennoksen säilytysajat eivät ole additiivisia. 16

17 6.4 Säilytys Säilytä jääkaapissa (2 C - 8 C). Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Tyypin I lasista valmistetut, värittömät injektiopullot, joissa tyypin I bromobutyylikumisulkimet. Pullot on sinetöity alumiinisulkimella ja polypropyleenilevyllä. Injektiopullot pakataan joko suojaavaan muovikääreen kera tai ilman sitä. Pakkauskoot 1 x 5 ml 10 x 5 ml 1 x 10 ml 10 x 10 ml 1 x 25 ml 1 x 50 ml 1 x 75 ml 1 x 100 ml Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Doksorubisiini on vahva sytotoksinen aine, jota vain kyseisen valmisteen turvalliseen käyttöön koulutettujen ammattilaisten tulee määrätä, valmistaa ja antaa. Doxorubicin Actavis infuusiokonsentraatin annostusten ja antotapojen osalta, ks. kohta 4.2. Seuraavia ohjeita on noudatettava tämän lääkevalmisteen käsittelyssä, käyttöön valmistuksessa sekä hävittämisessä: Käyttöön valmistaminen 1. Ainoastaan sytotoksisten lääkkeiden turvallista käsittelyä koskevan koulutuksen saanut henkilöstö saa valmistella tätä lääkettä käyttöön. Paikalliset sytotoksisten valmisteiden käyttöön liittyvät ohjeet on huomioitava ennen toimiin ryhtymistä. 2. Raskaana olevat henkilöt eivät saa käsitellä tätä lääkettä. 3. Lääkettä käsittelevien henkilöiden on käytettävä suojavaatetusta: suojalaseja, -takkia ja kertakäyttöisiä suojakäsineitä sekä hengityssuojainta. 4. Kaikki lääkkeen antoon tai toimintaan liittyvään puhdistamiseen liittyvä materiaali (käsineet mukaan lukien) on laitettava ns. vaarallisen jätteen säiliöön/pussiin. Jäte on hävitettävä korkeassa lämpötilassa (700 C:ssa) polttamalla. 5. Kaikki puhdistamiseen käytetty materiaali on myös hävitettävä edellä mainitulla tavalla. 6. Kädet on aina pestävä, kun käsineet on riisuttu. Kontaminaatiot 1. Jos ainetta joutuu iholle tai limakalvolle, kontaminoitunut alue on pestävä huolellisesti saippualla ja vedellä tai natriumbikarbonaattiliuoksella. Varo kuitenkaan hankaamasta ihoa rikki harjalla. Mietoa voidetta voidaan käyttää tilapäisen pistelyn lievittämiseksi. 2. Jos ainetta joutuu silmään (silmiin), pidä silmäluomi (-luomet) ylhäällä ja huuhtele kontaminoituneet silmät runsaalla vedellä tai 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridiliuoksella injektioita varten vähintään 15 minuutin ajan. Hakeudu sen jälkeen lääkäriin tai silmälääkäriin. 3. Roiskeet ja vuodot tulee käsitellä 1 % natriumhypokloriittiliuoksella tai fosfaattipuskurilla (ph >8) kunnes liuos muuttuu värittömäksi. Pesuun käytetään pyyhettä tai sientä, jota pidetään kontaminoituneella alueella. Lopuksi alue huuhdellaan kahdesti vedellä. Kaikki käytetyt pyyhkeet/sienet laitetaan muovipussiin, joka suljetaan polttohävitystä varten. 17

18 Hävittäminen Lääke on tarkoitettu vain kertakäyttöön. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. Sytotoksisia lääkkeitä koskevat erityisohjeet on huomioitava. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegur Hafnarfjordur Islanti 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ