VALMISTEYHTEENVETO. Epirubicin Mylan 2 mg/ml injektio-/infuusioneste, liuos

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Epirubicin Mylan 2 mg/ml injektio-/infuusioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Vaikuttava aine: 1 ml injektio/infuusionestettä, liuosta sisältää 2 mg epirubisiinihydrokloridia - Yksi 25 ml injektiopullo sisältää 50 mg epirubisiinihydrokloridia - Yksi 100 ml injektiopullo sisältää 200 mg epirubisiinihydrokloridia Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan: 1 ml injektio/infuusionestettä, liuosta sisältää 3,5 mg natriumia - Yksi 25 ml injektiopullo sisältää 88,5 mg natriumia. - Yksi 100 ml injektiopullo sisältää 354,1 mg natriumia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Injektio-/infuusioneste, liuos Kirkkaan punainen liuos, jonka ph on 2,5 3,5 ja osmolaliteetti mosmol/kg. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Epirubisiinia käytetään mm. seuraavien neoplastisten sairauksien hoitoon: - Rintasyöpä - Mahalaukun syöpä Virtsarakkoon annettuna epirubisiinin on osoitettu olevan hyödyllinen seuraavien sairauksien hoidossa: - Virtsarakon papillaarinen karsinooma - virtsarakon in situ -karsinooma - transuretraalisen resektion jälkeinen pinnallisen rakkosyövän uusiutumista estävä rakonsisäinen hoito. Rakonsisäisessä käytössä positiivinen hyötyjen ja riskien suhde on vahvistettu vain potilailla, joilla elävä heikennetty BCG-rokote on vasta-aiheinen tai sopimaton. Epirubicin Mylan -valmistetta voidaan käyttää polykemoterapiassa. 4.2 Annostus ja antotapa Epirubisiinia saa käyttää vain laskimon- tai rakonsisäisesti.

2 Laskimonsisäinen käyttö Punainen liuos, jonka on oltava kirkasta ja läpinäkyvää, suositellaan injisoitavaksi katetrin kautta, jossa virtaa vapaasti laskimonsisäistä natriumkloridi-infuusiota 0,9 % (9 mg/ml) tai glukoosia 5 % (50 mg/ml) enintään 30 minuutin ajan (riippuen annoksesta ja infuusion tilavuudesta). Neulan on oltava hyvin paikallaan laskimossa. Näin vähennetään tromboosi- ja ekstravasaatioriskiä, joka voi aiheuttaa vaikeaa selluliittia ja nekroosia. Ekstravasaatiotapauksissa anto on lopetettava välittömästi. Injektiot pieniin laskimoihin ja toistuvat injektiot samaan laskimoon voivat aiheuttaa laskimoskleroosia. Tavanomainen annos Kun epirubisiinia käytetään yksinään, suositeltu annostus aikuispotilailla on mg/m2. Epirubisiini injisoidaan laskimonsisäisesti 3 5 minuutin aikana. Annos toistetaan 21 päivän välein riippuen potilaan hematologisesta tilasta ja luuytimen toiminnasta. Jos toksisuuden merkkejä, mukaan lukien vakavaa neutropeniaa/neutropeenista kuumetta ja trombosytopeniaa (mikä voi jatkua päivään 21) esiintyy, seuraavaa annostusta on tarvittaessa muutettava tai siirrettävä myöhempään ajankohtaan. Suuri annos Epirubisiini yksinään annettuna, korkean annoksen hoitomuotona rintasyövän hoitoon tulisi annostella seuraavan aikataulun mukaisesti: Korkean annoksen hoitona epirubisiini voidaan antaa boluksena laskimoon 3 5 minuutin aikana tai enintään 30 minuuttia kestävänä infuusiona. Rintasyöpä Varhaisvaiheen rintasyövän liitännäishoitoon imusolmukkeiden ollessa positiivisia suositellaan epirubisiiniannosta laskimoon 100 mg/m² (yksittäisannos päivänä 1) 120 mg/m² (jaettuna kahteen ja annostellaan päivinä 1 ja 8) 3 4 viikon välein yhdessä laskimoon annettavan syklofosfamidin ja 5-fluorourasilin ja suun kautta annettavan tamoksifeenin kanssa. Alhaisempia annoksia (60 75 mg/m² tavanomaisessa hoidossa ja mg/m² korkean annoksen hoidossa) suositellaan potilaille, joilla luuytimen toiminta on heikentynyt aiemman kemoterapian tai sädehoidon, potilaan iän tai neoplastisen luuydininfiltraation johdosta. Jakson kokonaisannos voidaan jakaa 2 3 peräkkäiselle päivälle. Seuraavia epirubisiiniannoksia käytetään yleisesti monoterapiassa ja kemoterapian yhdistelmähoidossa monien muiden kasvainten hoitoon seuraavan taulukon mukaisesti: Syöpäindikaatio Epirubisiiniannos (mg/m2)* Monoterapia Yhdistelmähoito Mahalaukun syöpä Virtsarakon syöpä 50 mg / 50 ml tai 80 mg / 50 ml (in situ -karsinooma) Profylaksi: 50 mg / 50 ml viikoittain 4 viikon ajan, sitten kuukausittain 11 kk ajan *Annostellaan yleensä päivänä 1 tai päivinä 1, 2 ja 3; 21 päivän välein Yhdistelmähoito

3 Jos Epirubicin Mylan -valmistetta käytetään yhdessä muiden sytotoksisten valmisteiden kanssa, annosta on vähennettävä sen mukaisesti. Tavallisesti käytetyt annokset on annettu yllä olevassa taulukossa. Erityisväestöryhmät Iäkkäät potilaat Iäkkäiden potilaiden annosta suositellaan alennettavaksi. Pediatriset potilaat Epirubisiinin turvallisuutta ja tehokkuutta lapsille ei ole tutkittu. Maksan vajaatoiminta Epirubisiini poistuu pääasiallisesti maksan kautta. Jos potilaalla on maksan vajaatoimintaa, annosta on laskettava yleisen toksisuuden lisääntymisen estämiseksi seuraavasti: Seerumin bilirubiini AST Annoksen pienennys (aspartaattiaminotransferaasi) mg/100 ml 2-4 kertaa normaali yläraja Annoksen pienennys 50 % > 3 mg/100 ml >4 kertaa normaali yläraja Annoksen pienennys 75% Munuaisten vajaatoiminta Lievä munuaisten vajaatoiminta ei näytä vaativan annoksen vähentämistä, koska vain vähäinen määrä epirubisiinia poistuu kehosta tätä reittiä. Annosta voidaan kuitenkin joutua pienentämään potilailla, joilla munuaisten vajaatoiminta on vaikea (seerumin kreatiniini > 450 µmol/l). Intravesikaalinen käyttö Katso ohjeet valmisteen laimentamisesta antoa varten kohdasta 6.6. Epirubisiinia voidaan antaa virtsarakkoon pinnallisen virtsarakkosyövän ja in situ -karsinooman hoitoon sekä profylaktisena lääkkeenä virtsarakkoon pinnallisten kasvainten uusiutumisen estämiseksi transuretraalisen resektion jälkeen. Sitä ei saa annostella virtsarakkoon sellaisten invasiivisten kasvainten hoitoon, jotka ovat penetroituneet rakon seinämän läpi. Näissä tilanteissa systeeminen tai kirurginen hoito on sopivampi. Käytössä on useita erilaisia hoitosuunnitelmia. Seuraavaa voidaan käyttää yleisohjeena: Pinnallinen virtsarakon syöpä: 8 viikoittaista 50 mg / 50 ml instillaatiota (laimennettuna fysiologisella NaCl-liuoksella tai steriilillä vedellä). Jos paikallista toksisuutta (kemiallinen kystiitti) havaitaan: Annoksen laskemista 30 mg / 50 ml:aan suositellaan. In situ -karsinooma: Enintään 80 mg / 50 ml (potilaan yksilöllisen sietokyvyn mukaan). Uusiutumisen profylaksi transuretraalisen resektion jälkeen: 4 viikoittaista 50 mg / 50 ml annosta, joiden jälkeen 11 kuukausittaista instillaatiota samalla annoksella. RAKKOINSTILLAATIOIDEN LAIMENNUSTAULUKKO Tarvittava epirubisiiniannos 2 mg/ml epirubisiiniinjektio Laimentimien määrä, injektioihin käytettävä vesi tai 0,9 % steriili NaCl- Rakkoinstillaation kokonaistilavuus

4 liuos 30 mg 15 ml 35 ml 50 ml 50 mg 25 ml 25 ml 50 ml 80 mg 40 ml 10 ml 50 ml Liuoksen tulee pysyä virtsarakossa 1 2 tunnin ajan. Potilasta on neuvottava olemaan juomatta nesteitä 12 tunnin ajan ennen instillaatiota, jotta virtsa ei laimenna nestettä liikaa. Instillaation aikana potilasta on käännettävä aika ajoin ja häntä on kehotettava virtsaamaan instillaation päätyttyä. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys epirubisiinille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille, muille antrasykliineille tai antraseenidioneille. Imetys Laskimonsisäinen käyttö - jatkuva myelosuppressio - vaikea maksan vajaatoiminta - vaikea sydämen vajaatoiminta (myös New York Heart Association, NYHA) luokan IV sydänvika, akuutti sydänkohtaus sekä aiempi sydänkohtaus ja residuaali NYHA luokan III tai IV sydänvika, akuutit tulehdukselliset sydänsairaudet) - äskettäinen sydäninfarkti - vakavat rytmihäiriöt - aikaisempi hoito epirubisiinin ja/tai muiden antrasykliinien ja antraseenidionien kumulatiivisillai maksimiannoksilla (ks. kohta 4.4). - potilaat, joilla on akuutti systeeminen infektio - epästabiili angina pectoris - myokardiopatia Virtsarakonsisäinen käyttö - virtsatietulehdukset - virtsarakon tulehdus - hematuria - virtsarakon läpäisevät invasiiviset kasvaimet - katetrointiongelmat - jäännösvirtsan suuri määrä - supistunut virtsarakko 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Yleistä - Epirubisiinia saa antaa ainoastaan pätevän ja sytotoksisten hoitojen käyttöön perehtyneen lääkärin valvonnan alaisena. Epirubisiinia ei saa antaa ihon alle eikä lihakseen. Hoitoa aloitettaessa vaaditaan aluksi huolellista useiden laboratorioparametrien ja sydämen toiminnan seurantaa.

5 Jos epirubisiini annetaan jatkuvana infuusiona, se on annettava mieluiten keskuslaskimokatetrin kautta. Potilaiden tulee parantua aikaisempien sytoksisten hoitojen akuutista toksisuudesta (kuten stomatiitti, mukosiitti, neutropenia, trombosytopenia ja yleistyneet infektiot) ennen epirubisiinihoidon aloittamista. Vaikka hoito suurilla epirubisiiniannoksilla (esim. 90 mg/m² 3 4 viikon välein) aiheuttaa yleensä samanlaisia haittavaikutuksia kuin hoito normaaleilla annoksilla (< 90 mg/m² 3 4 viikon välein), neutropenian ja stomatiitin/mukosiitin vaikeusaste saattaa olla pahempi. Hoito suurilla epirubisiiniannoksilla vaatii erityisen tarkkaa seurantaa vakavan myelosuppression aiheuttamien kliinisten komplikaatioiden varalta. Sydämen toiminta Kardiotoksisuus on antrasykliinihoidon vaara, joka voi esiintyä varhaisena (eli akuuttina) tai myöhäisenä (eli viivästyneenä) vaikutuksena. Siihen liittyy QRS-jännitteen pitkäaikainen aleneminen systolisen intervallin (PEP) pidentyminen yli normaalirajojen ja ejektiofraktion pieneneminen (LVET). Sytostaattien aiheuttamien sydänvaurioiden varhainen diagnosointi on välttämätöntä, jotta hoito onnistuisi digitaliksella, diureeteilla, perifeerisillä vasodilaattoreilla, vähänatriumisella ruokavaliolla ja riittävällä vuodelevolla. Siksi epirubisiinia saavien potilaiden sydämen toiminnan seuraaminen on erittäin tärkeää. Kajoamattomien tekniikoiden käyttöä suositellaan. Varhaiset (eli akuutit) vaikutukset: Varhainen epirubisiinin kardiotoksisuus muodostuu pääasiallisesti sinustakykardiasta ja/tai elektrokardiogrammin (EKG) muutoksista, kuten eispesifiset ST-T-aallon muutokset. Takyarytmioita, mukaan lukien ennenaikaiset kammiosupistukset, kammiotakykardiaa ja bradykardiaa, kuin myös AV-katkosta ja haarakatkosta on raportoitu. Nämä vaikutukset eivät yleensä ennusta niitä seuraavan viivästyneen kardiotoksisuuden kehittymistä, ne ovat harvoin kliinisesti merkittäviä, ja ne ovat yleensä tilapäisiä, palautuvia eikä niitä huomioida epirubisiinihoidon lopetusta harkittaessa. Myöhäiset (eli viivästyneet) vaikutukset: Viivästynyt kardiotoksisuus kehittyy yleensä epirubisiinihoidon myöhäisessä vaiheessa tai 2 3 kuukauden aikana hoidon lopettamisen jälkeen, mutta myöhäisempiäkin tapauksia (usean kuukauden tai vuoden jälkeen hoidon lopettamisesta) on raportoitu. Viivästynyt kardiomyopatia esiintyy vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) pienenemisenä ja/tai kongestiivisen sydänsairauden (CHF) löydöksinä tai oireina, kuten hengenahdistuksena, keuhkoödeemana, periferaalisena ödeemana, kardiomegaliana ja maksan suurentumisena, oliguriana, askiteksena, pleuraalisena effuusiona ja galoppirytminä. Hengenvaarallinen kongestiivinen sydänsairaus on antrasykliinin aiheuttaman kardiomyopatian kaikkein vakavin muoto ja edustaa lääkkeen annosta rajoittavaa kumulatiivista toksisuutta. Kongestiivisen sydänsairauden kehittymisen riski kasvaa nopeasti lisättäessä epirubisiinin kumulatiivista kokonaisannosta yli 900 mg/m²; tämän kumulatiivisen hoitoannoksen saa ylittää ainoastaan äärimmäistä varovaisuutta noudattaen (ks. kohta 5.1). Kumulatiivinen annos voi olla matalampi potilailla, jotka ovat saaneet sädehoitoa mediastinumin alueelle. Sydämen toiminta tulisi arvioida ennen kuin potilaat saavat epirubisiinihoitoa, ja sitä tulee tarkkailla koko hoidon ajan (EKG:llä, ultraäänitutkimuksella tai e isotooppitutkimuksella

6 (radionukleidiangiografialla)) vakavan sydämen toiminnan vajauksen esiintymisriskin minimoimiseksi. Tätä riskiä voidaan pienentää seuraamalla säännöllisesti vasemman kammion ejektiofraktiota (LVEF) epirubisiinihoidon aikana ja keskeyttämällä hoito välittömästi toimintahäiriön ensimmäisten merkkien ilmetessä. Suositeltavin kvantitatiivinen menetelmä sydämen toiminnan toistuvaan arviointiin (LVEF-arvio) on ejektiofraktion mittaaminen monikanavaisen radionuklidien angiografian (gammakuvaus MUGA) tai ultraäänintutkimuksen (ECHO) avulla. Lähtötason arviointi EKG:n ja joko gammakuvauksen tai kaikukuvauksen avulla on suositeltavaa erityisesti potilaille, joilla kardiotoksisten vaikutusten riski on suurentunut. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) on mitattava toistuvasti gammakuvauksen (MUGA) tai kaikukuvauksen avulla erityisesti suurempien, kumulatiivisten antrasykliiniannosten kohdalla. Käytettävän mittaustekniikan on oltava yhdenmukainen koko seurannan ajan. Antrasykliinihoidon aiheuttamaan kardiomyopatiaan liittyy QRS-jännitteen pitkäaikainen aleneminen, systolisen intervallin (PEP) pidentyminen yli normaalirajojen ja ejektiofraktion pieneneminen (LVET). EKG-muutokset voivat merkitä antrasykliinihoidon aiheuttamaa kardiomyopatiaa, mutta EKG ei ole riittävän herkkä tai tarkka tapa seurata antrasykliinihoitoon liittyvää kardiotoksisuutta. Kardiomyopatian riskin takia epirubisiinin kumulatiivisen annoksen 900 mg/m² saa ylittää ainoastaan suurella varovaisuudella. Epirubisiinin maksimaalista kumulatiivista annosta määritettäessä on otettava huomioon muu samanaikainen hoito mahdollisesti kardiotoksisilla lääkkeillä. Kumulatiivisen mg/m2 annoksen saa ylittää vain äärimmäistä varovaisuutta noudattaen. Tämä koskee sekä epirubisiinin tavanomaisia että suuria annoksia. Peruuttamattoman kongestiivisen sydänvian riski kasvaa suuresti tämän tason ylityksen jälkeen. Kardiotoksisuuden riskitekijöitä ovat aktiivinen tai piilevä sydänverisuonitauti, aiemmin tai samanaikaisesti annettu sädehoito mediastinaaliselle/perikardiaaliselle alueelle, aikaisempi hoito muilla antrasykliineillä tai antraseenidioneilla ja sydämen supistusta estävien tai kardiotoksisten lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö (esim. trastutsumabi) (ks. kohta 4.5). Sydämen toimintaa on tarkkailtava erittäin huolellisesti potilailla, jotka saavat suuria kumulatiivisia annoksia, sekä potilailla, joilla on riskitekijöitä. Kardiotoksisuuden riski on suurempi myös iäkkäillä potilailla, lapsilla ja potilailla, joilla on ollut aiempia sydänsairauksia. Epirubisiiniin liittyvää kardiotoksisuutta voi kuitenkin ilmetä matalammilla kumulatiivisilla annoksilla sydämen riskitekijöistä riippumatta. On todennäköistä, että epirubisiinin ja muiden antrasykliinien tai antraseenidionien toksisuus on additiivista. Hematologinen toksisuus Muiden sytotoksisten aineiden tavoin myös epirubisiini saattaa aiheuttaa myelosuppressiota. Hematologiset profiilit tulee arvioida ennen jokaista epirubisiinin hoitojaksoa sekä jakson aikana, mukaan lukien eritellyt valkosoluarvot (WBC). Annoksesta riippuva, palautuva leukopenia ja/tai granulosytopenia (neutropenia) on epirubisiinin hematologisen toksisuuden merkittävin ilmenemismuoto ja se on tämän lääkkeen kaikkein yleisin akuutti annosta rajoittava toksisuus. Leukopenia ja neutropenia ovat yleensä vakavampia suurilla annostuksilla, ne saavuttavat aallonpohjan päivän välillä lääkkeen annostelun jälkeen; tämä on yleensä ohimenevää ja valkosolu/neutrofiiliarvojen pitäisi palata

7 normaalille tasolle 21. päivään mennessä. Trombosytopeniaa ja anemiaa saattaa myös esiintyä. Vakavan myelosuppression kliinisiä seuraamuksia ovat kuume, infektio, sepsis/septikemia, septinen sokki, verenvuoto, kudoshypoksia tai kuolema. Sekundaarinen leukemia Sekundaarista leukemiaa esileukemiavaiheen kanssa tai ilman on raportoitu antrasykliineillä, myös epirubisiinilla, hoidetuilla potilailla. Sekundaarinen leukemia on yleisempi, kun näitä lääkevalmisteita annetaan yhdessä DNA:ta vaurioittavien antineoplastisten lääkeaineiden kanssa, yhdessä sädehoidon kanssa, kun potilaita on esihoidettu runsaasti sytotoksisilla lääkevalmisteilla tai kun antrasykliinien annostusta on lisätty. Näillä leukemioilla voi olla 1 3 vuoden latenssiaika. (Ks. kohta 5.1). Ruoansulatuselimistö epirubisiini on emetogeeninen. Mukosiittia/stomatiittia esiintyy yleensä aikaisessa vaiheessa lääkkeen aloittamisen jälkeen, ja mikäli se on vakavaa, se saattaa edetä muutaman päivän kuluessa limakalvoulseraatioiksi. Useimmat potilaat paranevat tästä haittavaikutuksesta kolmanteen hoitoviikkoon mennessä. Maksan toiminta Epirubisiinin pääasiallinen eliminoitumisreitti on hepatobiliaarisen järjestelmän kautta. Seerumin kokonaisbilirubiini-, alkaalinen fosfataasi -, ALAT- ja ASATarvot tulisi määrittää ennen epirubisiinihoitoa ja sen aikana. Lääkkeen puhdistuma voi olla hitaampi, jolloin kokonaistoksisuus voi lisääntyä potilailla, joiden bilirubiini tai ASAT-arvot ovat koholla. Näille potilaille suositellaan pienempiä annoksia (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Vaikeasta maksan vajaatoiminnasta kärsiville potilaille ei tule antaa epirubisiinia (ks. kohta 4.3). Munuaisten toiminta Seerumin kreatiniini tulisi määrittää ennen hoitoa ja sen aikana. Annoksen muuttaminen on tarpeellista potilailla, joiden seerumin kreatiniini on 450 µmol/l (ks. kohta 4.2). Vaikutukset injektiokohtaan Lääkkeen infusointi pieneen suoneen tai toistuvasti samaan suoneen voi aiheuttaa laskimoskleroosia. Noudattamalla suositeltuja annostusmenetelmiä voidaan injektiokohdan flebiitin/tromboflebiitin riski minimoida (ks. kohta 4.2). Ekstravasaatio Epirubisiinin ekstravasaatio suonensisäisen injektion aikana voi aiheuttaa paikallista kipua, vakavia kudosvaurioita (rakkuloiden muodostumista, vaikeaa selluliittia) ja nekroosia. Jos ekstravasaatiosta ilmenee merkkejä tai oireita epirubisiinin laskimoon annon aikana, tulee lääkkeen infuusio keskeyttää välittömästi. Potilaan kipua voidaan lievittää jäähdyttämällä aluetta ja pitämällä sitä viileänä 24 tunnin ajan. Potilasta tulee tarkkailla huolellisesti infuusion jälkeen, sillä nekroosi saattaa kehittyä usean viikon jälkeen. Jos ekstravasaatio aiheuttaa nekroosia tulee plastiikkakirurgia konsultoida nekroosin poistamisen tarpeesta. Muut Muiden sytotoksisten lääkeaineiden tapaan on epirubisiinin käytön yhteydessä raportoitu satunnaista tromboflebiittia ja tromboembolisia ilmiöitä, kuten keuhkoemboliaa (joissakin tapauksissa kuolemaan johtavaa). Tuumorilyysioireyhtymä Epirubisiini voi aikaansaada hyperurikemiaa laajan puriinien katabolian takia, joka seuraa lääkkeen aiheuttamaa neoplastisten solujen nopeaa hajoamista (tuumoprilyysioireyhtymä). Veren uraatti-, kalium-, kalsium-, fosfaatti- ja kreatiniinipitoisuudet tulee määrittää hoidon aloituksen jälkeen. Nesteytys, virtsan alkalisaatio ja profylaksia allopurinolilla hyperurikemian estämiseksi voi minimoida

8 tuumorilyysioireyhtymän mahdollisia komplikaatioita. Immuunivastetta heikentävät vaikutukset /lisääntynyt alttius infektioille Elävien tai heikennettyjen elävien rokotteiden antaminen saattaa aiheuttaa kuolemaan johtavan infektion potilailla, joiden immuunijärjestelmä on heikentynyt kemoterapialääkkeiden, myös epirubisiinin, takia (ks. kohta 4.5). Lisääntymisjärjestelmä Epirubisiini voi aiheuttaa genotoksisuutta. Epirubisiinilla hoidettujen miesten ja naisten tulee käyttää tehokasta ehkäisymenetelmää. Potilaita, jotka haluavat lapsia hoidon lopettamisen jälkeen, tulee kehottaa hakeutumaan perinnöllisyysneuvontaan, mikäli se on aiheellista ja käytettävissä (ks. kohta 4.6). Lisävaroitukset ja muita antoreittejä koskevat varotoimet Rakonsisäinen reitti Epirubisiinin anto saattaa aiheuttaa kemiallisen kystiitin oireita (kuten dysuria, polyuria, nokturia, kivulloinen vaikea virtsaaminen, verivirtsaisuus, epämiellyttävä tunne rakossa, rakon seinämän kuolio) ja virtsarakon konstriktiota. Erityistä tarkkaavaisuutta vaaditaan katetrointiongelmissa (esim. virtsaputken ahtautuma suurten rakonsisäisten kasvainten johdosta). Yksi millilitra tätä injektio-/infuusionestettä, liuosta sisältää 3,5 mg natriumia. Tämä on otettava huomioon potilailla, jotka noudattavat vähänatriumista ruokavaliota. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Epirubisiinia käytetään pääasiallisesti yhdessä muiden sytotoksisten lääkkeiden kanssa. Additiivista toksisuutta saattaa esiintyä erityisesti luuydin/hematologisten ja ruoansulatuskanavaan kohdistuvien vaikutusten suhteen (ks. kohta 4.4). Jos epirubisiinia käytetään yhdistelmäkemoterapiassa muiden mahdollisesti kardiotoksisten lääkeaineiden kanssa sekä samanaikaisesti muiden sydämen toimintavajausta mahdollisesti aiheuttavien lääkevalmisteiden kanssa, (esim. kalsiumsalpaajat), sydämen toimintaa on seurattava koko hoidon ajan. Epirubisiini metaboloituu pääasiallisesti maksassa. Kaikki lääkkeet jotka vaikuttavat maksan toimintaan voivat vaikuttaa myös epirubisiinin metaboloitumiseen tai farmakokinetiikkaan ja tästä johtuen sen tehokkuuteen ja/tai toksisuuteen (ks. kohta 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Antrasykliinejä, mukaan lukien epirubisiinia, ei tule antaa yhdessä muiden kardiotoksisten lääkeaineiden kanssa ellei potilaan sydämen toimintaa tarkkailla huolellisesti. Kardiotoksisuuden kehittymisen riski saattaa olla lisääntynyt potilailla, jotka saavat antrasykliinejä lopetettuaan hoidon muilla kardiotoksisilla lääkeaineilla, erityisesti pitkän puoliintumisajan omaavilla lääkeaineilla, kuten trastutsumabi. Trastutsumabin puoliintumisaika on noin 28,5 päivää ja sitä voi säilyä verenkierrossa jopa 24 viikon ajan. Tästä syystä lääkärien tulee mahdollisuuksien mukaan välttää antrasykliineihin perustuvaa hoitoa jopa 24 viikon ajan trastutsumabin lopettamisen jälkeen. Jos antrasykliinejä käytetään ennen tätä aikarajaa, suositellaan sydämen toiminnan huolellista seurantaa. Rokottamista elävillä rokotteilla tulee välttää epirubisiinia saavilla potilailla. Inaktivoituja rokotteita voidaan käyttää, mutta vaste tällaisiin rokotteisiin saattaa olla heikentynyt.

9 Lääkevalmisteet, jotka indusoivat sytokromi P-450 -entsyymiä (kuten rifampisiini ja barbituraatit) voivat kiihdyttää epirubisiinin hajoamista ja heikentää sen tehoa. Simetidiini 400 mg b.i.d annettuna ennen epirubisiinia 100 mg/m2 kolmen viikon välein johti epirubisiinin AUC:n nousuun 50 prosentilla ja epirubisinolin AUC:n nousuun 41 prosentilla (jälkimmäisen p<0,05). 7-deoksy-doksorubisinoliaglykonin AUC ja maksan verenvirtaus eivät heikentyneet, joten tuloksia ei voida selittää heikentyneellä sytokromin P-450 aktiivisuudella. Simetidiinin käyttö tulisi lopettaa epirubisiinihoidon ajaksi. Kun paklitakselia annetaan ennen epirubisiinia, paklitakseli voi lisätä muuttumattoman epirubisiinin ja sen metaboliitttien pitoisuutta plasmassa.metaboliitit eivät kuitenkaan ole toksisia eivätkä aktiivisia. Yhdessä tutkimuksessa havaittiin että hematologinen toksisuus oli suurempaa, kun paklitakselia annettiin ennen epirubisiinia eikä sen jälkeen. Paklitakselin tai doketakselin samanaikainen anto ei vaikuttanut epirubisiinin farmakokinetiikkaan kun epirubisiini annettiin ennen taksaania. Siksi paklitakseli suositellaan annettavaksi epirubisiinin jälkeen. Epirubisiinin ja paklitakselin infuusiot tulee antaa niin, että näiden kahden lääkeaineen annon välillä on vähintään 24 tuntia. Deksverapamiili voi muuttaa epirubisiinin farmakokinetiikkaa ja mahdollisesti lisätä sen luuytimen toimintaa estäviä vaikutuksia. Yhdessä tutkimuksessa havaittiin, että doketakseli voi lisätä epirubisiinin metaboliittien pitoisuutta plasmassa, jos se annetaan välittömästi epirubisiinin jälkeen. Kiniini saattaa nopeuttaa epirubisiinin alkuvaiheen jakautumista verestä kudoksiin ja vaikuttaa epirubisiinin jakautumiseen veren punasoluihin. Interferoni 2b:n antaminen samanaikaisesti voi aiheuttaa epirubisiinin terminaalisen puoliintumisajan ja kokonaispuhdistuman vähentymistä. Hematopoeesin merkittävän häiriön mahdollisuus on pidettävä mielessä, kun potilaita on aikaisemmin hoidettu lääkeaineella, joka vaikuttaa luuytimeen (kuten sytostaattiset lääkeaineet, sulfonamidi kloramfenikoli, difenyylihydantoiini, amidopyriinin johdannainen, antiretroviraaliset lääkeaineet). Suuren deksratsoksaaniannoksen (900 mg/m² ja 1200 mg/m²) antaminen ennen epirubisiinia voi lisätä epirubisiinin kokonaispuhdistumaa ja johtaa AUC-arvon pienenemiseen. Tietyt sädehoidot ja aiempi tai samanaikainen antrasykliinijohdannaisten käyttö (esim. mitomysiini-c, dakarbatsiini, daktinomysiini ja mahdollisesti syklofosfamidi) tai muut kardiotoksiset aineet (esim. 5-fluorourasiili, syklofosfamidi, sisplatiini, taksaanit) voimistavat epirubisiinin kardiotoksisuutta. Epirubisiini voi voimistaa sädehoidon vaikutuksia välikarsinan alueella. Jos epirubisiinia annetaan samanaikaisesti muita sydämen vajaatoimintaa

10 mahdollisesti aiheuttavien lääkkeiden, esim. kalsiumkanavaestäjien kanssa, sydämen toimintaa on seurattava koko hoidon ajan. Samanaikainen käyttö siklosporiinin kanssa voi aiheuttaa laajaa immunosuppressiota. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys (Ks. kohta 5,3). Raskaus Epirubisiinin käytöstä raskaana oleville naisille on rajallisesti tutkimustietoa. Eläinkokeissa on osoitettu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Jos epirubisiinia annetaan raskauden (etenkin sen ensimmäisen kolmanneksen aikana) tai jos potilas tulee raskaaksi tätä lääkettä käyttäessään, hänelle on kerrottava sikiölle mahdollisesti aiheutuvista vaaroista, ja sytostaattisia lääkkeitä tulisi käyttää vain kun se on ehdottoman välttämätöntä ja kun mahdolliset hyödyt äidille on punnittu mahdollisia sikiöriskejä vasten. Imetys Ei tiedetä, erittyykö epirubisiini ihmisen rintamaitoon. Koska monet lääkeaineet, muut antrasykliinit mukaan lukien, erittyvät ihmisen rintamaitoon ja koska on olemassa epirubisiinin aiheuttamien vakavien haittavaikutusten esiintymisen mahdollisuus rintaruokitulla imeväisellä, on imettävän äidin lopetettava rintaruokinta ennen tämän lääkkeen käyttöä. Fertiliteetti Epirubisiini saattaa aiheuttaa kromosomivaurioita ihmisen siittiöissä. Epirubisiinihoita saavien miesten on käytettävä tehokkaita ehkäisymenetelmiä, ja tarvittaessa pyytää mahdollisuutta tallettaa spermaa hoidon aiheuttaman mahdollisen peruuttamattoman hedelmättömyyden vuoksi. Epirubisiinihoitoa saavia miespotilaita suositellaan pidättäytymään lapsen siittämisestä hoidon aikana ja kuusi kuukautta sen jälkeen. Epirubisiini saattaa aiheuttaa kuukautisten poisjääntiä tai ennenaikaiset vaihdevuodet hedelmällisessä iässä oleville naisille. Naiset eivät saisi tulla raskaaksi epirubisiinihoidon aikana. Miesten ja naisten tulisi käyttää tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja kuusi kuukautta sen jälkeen. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn Epirubisiinin vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole arvioitu systemaattisesti. Epirubisiini voi aiheuttaa pahoinvointia ja oksentelua, mikä voi tilapäisesti johtaa heikentyneeseen ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Seuraavia haittavaikutuksia on havaittu ja raportoitu epirubisiinihoidon aikana ja niiden yleisyys on seuraava: Hyvin yleinen ( 1/10); Yleinen ( 1/100, < 1/10); Melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100); Harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000); Hyvin harvinainen (< 1/10 000); Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)

11 Yli 10 prosentille hoidetuista potilaista voi kehittyä haittavaikutuksia. Yleisimmät haittavaikutukset ovat myelosuppressio, ruoansulatuskanavan haittavaikutukset, ruokahaluttomuus, alopesia, infektio. Elinjärjestelmäluokka Esiintymistiheys Haittavaikutukset Infektiot Yleinen Infektio Tuntematon Septinen shokki (saattaa johtua myelosuppressiosta), sepsis, keuhkokuume Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit) Harvinainen Akuutti lymfaattinen leukemia, akuutti myelooinen leukemia, johon saattaa liittyä preleukeeminen vaihe, potilailla joita on hoidettu epirubisiinilla ja DNA:ta vaurioittavilla antineoplastisilla aineilla. Näillä leukemioilla on lyhyt (1-3) latenssiaika. Veri ja imukudos Hyvin yleinen Myelosuppressio (leukopenia, granulosytopenia ja neutropenia, anemia ja kuumeinen neutropenia Melko harvinainen Tuntematon Trombosytopenia Verenvuoto ja kudoshyposkai myelosuppression seurauksena. Immuunijärjestelmä Harvinainen Anafylaksia (anafylaktiset/anafylaktoidis et reaktiot shokin kanssa tai ilman, mukaan lukien ihottuma, kutina, kuume ja vilunväreet) Aineenvaihdunta ravitsemus ja Yleinen Harvinainen Anoreksia, nestehukka Hyperurikemia (ks. kohta 4,4). Hermosto Harvinainen Heitehuimaus Tuntematon Perifeerinen neuropatia (suuria annoksia käytettäessä), päänsärky Silmät Tuntematon Konjuktiviitti, keratiitti Sydän Harvinainen Kongestiivinen sydänsairaus, (hengenahdistus; ödeema, maksan suurentuminen, askites, keuhkoödeema,

12 pleuraalinen effuusio,galoppirytmi) kardiotoksisuus (esim. EKGmuutokset, rytmihäiriöt, kardiomyopatia),kammiotakyk ardia, bradykardia, AV-katkos, haarakatkos. Verisuonisto Yleinen Kuumat aallot, fleboskleroosi Melko harvinainen Flebiitti, tromboflebiitti Tuntematon Sokki, tromboembolia, mukaan lukien keuhkoembolia (johtanut yksittäisissä tapauksissa kuolemaan) Ruoansulatuselimistö Yleinen Mukosiitti (voi alkaa 5-10 päivän kuluessa hoidon alkamisesta), ruokatorvitulehdus, stomatiitti, oksentelu, ripuli (joka voi johtaa kuivumiseen), pahoinvointi (pahoinvointia ja oksentelua esiintyy lähes kaikilla potilailla ensimmäisen 24 tunnin aikana) Iho ja ihonalainen kudos Hyvin yleinen Alopesia (60-90 prosentissa hoidetuista tapauksista. Miehillä siihen liittyy parrankasvun heikkenemistä. Alopesia on annosriippuvaista ja useimmissa tapauksissa palautuvaa) Harvinainen Urtikaria, kutina, paikalliset erytematoottiset reaktiot injektioon käytetyn laskimon suunnassa. Tuntematon Paikallinen toksisuus, ihottuma, kutina, ihon muutokset, eryteema, punastuminen, ihon ja kynsien hyperpigmentaatio, herkkyys valolle, yliherkkyys sädehoidolle (iholle aiheutuneen reaktion uusiutuminen) Munuaiset ja virtsatiet Hyvin yleinen Virtsan punertava väri 1 2 päivän ajaksi hoidon jälkeen Tuntematon Proteinuria suurella

13 annoksella hoidetuilla potilailla Sukupuolielimet ja rinnat Harvinainen Amenorrea, atsoospermia Yleisoireet ja Yleinen Infuusiokohdan punoitus antopaikassa todettavat Harvinainen Huonovointisuus, astenia, haitat kuume, vilunväreet, korkea kuume Tutkimukset Harvinainen Transaminaasiarvojen muutokset Tuntematon Oireeton vasemman kammion ejektiofraktion pieneneminen Vammat ja myrkytykset Yleinen Kemiallista kystiittiä, johon voi liittyä verenvuoto, on havaittu virtsarakkoon annostelun jälkeen (ks. kohta 4.4). Veri ja imukudos: Korkeita epirubisiiniannoksia on annettu turvallisesti suurelle määrälle hoitamattomia potilaita, joilla on erilaisia kiinteitä kasvaimia, ja ne ovat aiheuttaneet haittavaikutuksia, jotka eivät poikkea tavanomaisten annosten yhteydessä esiintyvistä haittavaikutuksista lukuunottamatta palautuvaa vakavaa neutropeniaa (< 500 neutrofiiliä/mm³ < 7 päivän ajan), jota esiintyi suurimmalla osalla potilaita. Vain muutamat suurilla annoksilla hoidetut potilaat tarvitsivat sairaalahoitoa ja supportiivista hoitoa vakavien tulehduskomplikaatioiden vuoksi. Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Paikallista kipua ja kudoskuoliota (vahingossa laskimon viereen tapahtuneen injektion jälkeen) voi esiintyä. Rakonsisäinen annostelu: Koska vain pieni määrä aktiivista ainetta absorboituu rakonsisäisen annostelun jälkeen, lääkkeen vakavat systeemiset haittavaikutukset sekä allergiset reaktiot ovat harvinaisia. Yleisesti raportoituja ovat paikalliset reaktiot, kuten polttava tunne ja tiheä virtsaamistarve (pollakisuria). Bakteerin aiheuttamaa tai kemiallista kystiittiä on raportoitu joskus (ks. kohta 4.4). Useimmat näistä lääkkeen haittavaikutuksista ovat tilapäisiä. 4.9 Yliannostus Epirubisiinin akuutti yliannostus aiheuttaa vakavan myelosuppression (10 14 päivän sisällä; pääasiallisesti leukopeniaa ja trombosytopeniaa) ruoansulatuselimistön toksisia vaikutuksia (pääasiallisesti mukosiittia) ja akuutteja sydänkomplikaatioita (24 tunnin sisällä). Tänä aikana tarvitaan verensiirtoa ja eristystä steriilissä huoneessa. Latenttia sydämen vajaatoimintaa on havaittu antrasykliinien yhteydessä usean kuukauden tai vuoden jälkeen hoidon lopettamisesta (ks. kohta 4.4). Potilaan tilaa on tarkkailtava huolellisesti. Mikäli potilailla esiintyy sydämen toimintavajauksen merkkejä, tulee heitä hoitaa tavanomaisten hoito-ohjeiden mukaan. Hoito: Oireenmukainen. Epirubisiinia ei voi dialysoida.

14 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antineoplastiset lääkeaineet, antrasykliinit ja niihin kuuluvat aineet. ATC-koodi: L0lDB03 Epirubisiinin toimintamekanismi liittyy sen kykyyn sitoutua DNA:han. Soluviljelmätutkimukset ovat osoittaneet nopeaa solupenetraatiota, lokalisoitumista tumaan ja nukleiinihapposynteesin ja mitoosin inhibitiota. Epirubisiinin on todettu olevan aktiivinen monissa eri kasvainmalleissa, mukaan lukien L1210 ja P388 leukemiat, sarkoomat SA180 (kiinteät ja askitesmuodot), B16 melanooma, maitorauhaskarsinooma, Lewiskeuhkokarsinooma ja koolonkarsinooma 38. Sen on todettu myös osoittavan aktiviteettia ihmisen kasvaimia vastaan, jotka on transplantoitu immuunikatohiiriin (melanooma, maitorauhas-, keuhko-, eturauhas- ja munasarjakarsinoomat). 5.2 Farmakokinetiikka Normaalin munuais- ja maksatoiminnan omaavilla potilailla pitoisuudet plasmassa lääkevalmisteen mg/m² suuruisen annoksen laskimoon injisoinnin jälkeen noudattavat kolmoiseksponentiaalisesti laskevaa kaavaa, jossa ensimmäinen vaihe on erittäin nopea ja viimeinen vaihe hidas ja keskimääräinen puoliintumisaika noin 40 tuntia. Nämä annokset ovat farmakokineettisen lineaarisuuden rajojen sisällä sekä plasman poistumisarvojen että metabolisen poistumisreitin osalta. Rottien jakautumistutkimuksissa on osoitettu, ettei epirubisiini läpäise veri-aivoestettä. Korkea plasmapuhdistuma (0,9 l/min) osoittaa, että tämä hidas poistuminen johtuu laajasta jakautumisesta kudokseen. Biotransformaatio Pääasialliset tunnistetut metaboliitit ovat epirubisinoli (13-OH epirubisiini) ja epirubisiinin ja epirubisinolin glukuronidit. 4 O -glukuronidaatio erottaa epirubisiinin doksorubisiinista ja voi olla syynä epirubisiinin nopeampaan poistumiseen ja sen vähäisempään toksisuuteen. Pääasiallisen metaboliitin, epirubisinolin pitoisuudet plasmassa ovat jatkuvasti alhaisempia ja käytännöllisesti katsoen samansuuntaiset kuin muuttumattoman vaikuttavan aineen. Eliminaatio Noin 9 10 prosenttia annoksesta erittyy virtsaan 48 tunnissa. Epirubisiini eliminoituu pääasiassa maksan kautta: noin 40 % annoksesta kulkeutuu sappeen 72 tunnissa. Maksan toimintahäiriö aiheuttaa suurempia plasmapitoisuuksia, minkä vuoksi annosta on pienennettävä. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Toistuvan epirubisiiniannostelun jälkeen vaikutukset rotilla, kaneilla ja koirilla kohdistuivat hematopoieettiseen ja lymfaattiseen järjestelmään, maha-suolikanavaan, munuaisiin, maksaan ja sukupuolielimiin. Epirubisiini oli myös kardiotoksinen rotilla, kaneilla ja koirilla. Epirubisiini oli mutageeninen, genotoksinen, embryotoksinen ja karsinogeeninen rotilla.

15 Rotilla tehdyissä peri- ja postnataalisissa tutkimuksissa viitataan jälkeläisten saamiin haittavaikutuksiin kliinisillä annoksilla. Ei tiedetä, erittyykö epirubisiini ihmisen rintamaitoon. Rotilla ja kaneilla ei havaittu epämuodostumia, mutta muiden antrasykliinien ja sytotoksisten vaikuttavien aineiden tavoin epirubisiinia on pidettävä mahdollisesti teratogeenisenä. Rotilla ja hiirillä tehty paikallista siedettävyyttä koskeva tutkimus osoitti, että epirubisiinin ekstravasaatio aiheuttaa kudoskuolion. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Natriumkloridi Kloorivetyhappo, ph:n säätöön Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Lääkevalmisteen pitkäaikaista kontaktia minkä tahansa emäksisen liuoksen kanssa pitää välttää, sillä se aiheuttaa hydrolyysia. Epirubicin Mylan -valmistetta ei saa sekoittaa hepariinin kanssa mahdollisen saostumisen vuoksi. Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden kuin kohdassa 6.6 mainittujen laimennusnesteiden kanssa. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. Epirubisiinihydrokloridi 2 mg/ml voidaan laimentaa 0,9-prosenttiseen natriumkloridiin (9 mg/ml) tai 5-prosenttiseen glukoosiin (50 mg/ml) ja antaa laskimoon. Rakonsisäistä instillaatiota varten lääkevalmiste tulee laimentaa 0,9- prosenttisella natriumkloridilla ( 9 mg/ml) tai steriilillä vedellä. Sen jälkeen, kun valmiste on laimennettu (0,9-prosenttiseen natriumkloridiliuokseen (9 mg/ml) tai 5-prosenttiseen glukoosiliuokseen (50 mg/ml) pitoisuuteen 0,1 mg/ml, kemiallisen ja fysikaalisen käytönaikaisen stabiiliuden on osoitettu olevan 4 päivää 25 C: ssa ja 14 päivää 2 8 C:ssa. Sen jälkeen, kun valmiste on laimennettu 0,9-prosenttiseen natriumkloridiliuokseen (9 mg/ml) tai 5-prosenttiseen glukoosiliuokseen (50 mg/ml) pitoisuuteen 1,0 mg/ml, kemiallisen ja fysikaalisen käytönaikaisen stabiiliuden on osoitettu olevan 7 päivää 25 C:ssa ja 14 päivää 2 8 C:ssa (natrumkloridiliuoksessa) tai 7 päivää 2 8 C:ssa (glukoosiliuoksessa). Mikrobiologiselta kannalta valmiste tulee käyttää heti kumitulpan ensimmäisen läpäisykerran jälkeen. Jos valmistetta ei käytetä heti, käytön aikaiset säilytysajat ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eivätkä normaalisti saa ylittää 24 tuntia 2 8 C asteessa.

16 6.4 Säilytys Säilytä jääkaapissa (2 8 C). Säilytä ja kuljeta kylmässä. Ei saa jäätyä. Säilytä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. Laimennetun ja avatun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3. Injektionesteen säilytys jääkaapissa voi aiheuttaa tuotteen hyytelöitymisen. Hyytelöitynyt tuote palautuu hieman viskoosiksi tai liikkuvaksi liuokseksi 2 4 tunnin ekvilibraation jälkeen kontrolloidussa huonelämpötilassa (15 25 C). 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Epirubicin Mylan toimitetaan ruskeissa, 30 ml tai 100 ml tyypin 1 lasisissa injektiopulloissa, joissa on fluorinoitu polymeeripäällysteinen bromobutyylikumitulppa ja alumiininen repäisytiiviste, joissa on joko 25 ml tai 100 ml injektio-/infuusionestettä. Yhdessä pahvikotelossa on yksi injektiopullo. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Infuusioliuoksen saa valmistaa ainoastaan koulutettu henkilökunta aseptisissa olosuhteissa. Infuusioliuos on valmistettava sitä varten varatulla aseptisella alueella. Epirubicin Mylan valmistetta käsiteltäessä on käytettävä suojakäsineitä, suojalaseja ja hengityssuojainta. Epirubisiinihydrokloridi 2 mg/ml voidaan laimentaa 0,9-prosenttiseen natriumkloridiin (9 mg/ml) tai 5-prosenttiseen glukoosiin (50 mg/ml) ja antaa laskimoon. Liuos on valmistettava välittömästi ennen käyttöä. Rakonsisäistä instillaatiota varten lääkevalmiste tulee laimentaa 0,9-prosenttisella natriumkloridilla (9 mg/ml) tai steriilillä vedellä. Laimennetun liuoksen pitoisuuden on oltava 0,6-2,6 mg/ml. Punaisen liuoksen on oltava kirkasta ja läpinäkyvää. Epirubicin Mylan ei sisällä säilöntäaineita ja on sen tähden kertakäyttöinen. Käytön jälkeen käyttämättä jäänyt aine on hävitettävä sytostaattisia aineita koskevien määräysten mukaisesti. Ks. myös "Hävittäminen. Kohdetta, johon on roiskunut tai vuotanut lääkeainetta, on käsiteltävä laimennetulla natriumhypokloriittiliuoksella (1 % klooria) tai fosfaattipuskurointiaineella (ph>8) kunnes liuos on väritöntä. Kaikki puhdistusmateriaalit on hävitettävä alla annettujen ohjeiden mukaisesti. Raskaana oleva työntekijä ei saa käsitellä sytotoksisia valmisteita.

17 Eritteet ja oksennus on siivottava pois huolella. Jos ainetta joutuu silmiin, huuhtele välittömästi runsaalla vedellä. Ota välittömästi yhteys silmälääkäriin. Jos ainetta joutuu iholle, pese alue saippualla ja vedellä tai natriumbikarbonaattiliuoksella. Älä hankaa ihoa rikki harjalla. Pese aina kädet käsineiden riisumisen jälkeen. Vaurioitunutta injektiopulloa on käsiteltävä samoin varotoimin ja pidettävä saastuneena jätteenä. Saastunut jäte on kerättävä sille varattuihin jäteastioihin. Ks. kohta "Hävittäminen. Hävittäminen Kaikki käyttämättä jäänyt valmiste, kaikki valmistuksen ja annon aikana tai jollain muulla tavoin epirubisiinihydrokloridin kanssa kosketuksissa olleet ja käytetyt materiaalit on hävitettävä paikallisten määräysten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Mylan Hospital AS Sørkedalsveien 10B NO-0369 Oslo Norja 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T): MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 01/02/2015