VALMISTEYHTEENVETO. Paikalliset viralliset ohjeet antibioottien asianmukaisesta käytöstä tulee ottaa huomioon.

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Ceftriaxon Fresenius Kabi 2 g infuusiokuiva-aine, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi infuusiokuiva-ainepullo sisältää keftriaksoninatriumia vastaten 2 g keftriaksonia. Sisältää natriumia 166 mg (vastaten 7,2 mmol)/pullo. Valmiste ei sisällä apuaineita eikä säilöntäaineita. 3. LÄÄKEMUOTO Infuusiokuiva-aine, liuosta varten. Injektiopullo sisältää valkoista tai kellertävää jauhetta. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Ceftriaxon Fresenius Kabi 2 g on tarkoitettu seuraavien infektioiden hoitoon, kun taudinaiheuttajamikro-organismi on herkkä keftriaksonille (ks. kohta 5.1), ja kun laskimonsisäinen hoito on välttämätöntä: - Korva-, nenä- ja nieluinfektiot - Alempien hengitysteiden infektiot - Munuais- ja virtsatieinfektiot - Iho- ja pehmytkudosinfektiot, mukaan lukien haavainfektiot - Genitaali-infektiot, mukaan lukien gonorrea - Abdominaaliset infektiot (peritoniitti) - Luu- ja nivelinfektiot - Septiset infektiot - Meningiitti - Perioperatiivinen profylaksia potilailla, joilla on lisääntynyt infektioriski - Lymen borrelioosi (asteet II ja III) - Neutropeeninen kuume Paikalliset viralliset ohjeet antibioottien asianmukaisesta käytöstä tulee ottaa huomioon. 4.2 Annostus ja antotapa Ceftriaxon Fresenius Kabi 2 g infuusiokuiva-aine annetaan hitaana infuusiona laskimoon sen jälkeen, kun infuusioneste on sekoitettu käyttövalmiiksi ohjeiden mukaan (ks. myös kohta 6.6). Annostus ja antotapa määrätään infektion vakavuuden ja paikan, taudinaiheuttajan herkkyyden sekä potilaan iän ja kunnon mukaan. Tavanomainen annostus Aikuiset ja yli 12-vuotiaat nuoret, jotka painavat vähintään 50 kg: 1

2 Tavanomainen annos on 1 2 g keftriaksonia kerran vuorokaudessa (24 tunnin välein). Vakavissa infektioissa tai kohtalaisen herkkien mikro-organismien aiheuttamissa infektioissa annosta voidaan suurentaa 4 g:aan kerran vuorokaudessa laskimonsisäisesti. Vastasyntyneet (iältään 0 14 päivää): mg/kg laskimoon kerran vuorokaudessa (24 tunnin välein). Vakavissakaan infektioissa vuorokausiannosta 50 mg/kg ei saa ylittää. Lapset, iältään 15 päivää 12 vuotta, jotka painavat alle 50 kg: mg/kg laskimoon kerran vuorokaudessa (24 tunnin välein). Vaikeissa infektioissa vuorokausiannosta on 80 mg/kg ei saa ylittää, paitsi meningiitissä (ks. Erityiset annossuositukset). Lapset, jotka painavat 50 kg tai enemmän, saavat normaalin aikuisten annoksen kerran vuorokaudessa (ks. edellä). Iäkkäät: Iäkkäille potilaille annossuositukset ovat samat kuin aikuisille - ilman muutoksia. Ikäryhmä Normaaliannos kertaa/vrk Vastasyntyneet (0 14 päivää) mg/kg kerran vuorokaudessa Enimmäisannos: 50 mg/kg Lapset (15 päivää 12 vuotta, mg/kg kerran vuorokaudessa alle 50 kg) Enimmäisannos: 80 mg/kg (-100 mg/kg meningiitissä) Nuoret (12 17 vuotta, yli 50 kg) 1 2 g kerran vuorokaudessa Enimmäisannos: 4 g Aikuiset (yli 17 vuotta) 1 2 g kerran vuorokaudessa Enimmäisannos: 4 g Iäkkäät 1 2 g Enimmäisannos: 4 g kerran vuorokaudessa Erityiset annossuositukset Meningiitti: Hoito aloitetaan annoksella 100 mg/kg kerran vuorokaudessa enimmäisannos 4 g vuorokaudessa. Patogeenin herkkyysmäärityksen jälkeen annosta voidaan mahdollisesti pienentää. Vastasyntyneiden (iältään 0 14 päivää) annos ei saa ylittää 50 mg/kg/vrk. Perioperatiivinen profylaksi: Tavallinen vuorokausiannos keftriaksonia annetaan minuuttia ennen leikkausta. Yksi kertaannos on yleensä riittävä. Gonorrea: Komplisoitumattoman gonorrean hoitoon aikuisille ja yli 12-vuotiaille tai yli 50 kg painaville nuorille annetaan yksi 250 mg:n kerta-annos keftriaksonia lihakseen. Annoksen suurentaminen voi olla tarpeen, jos mikro-organismi on vähemmän herkkä. Muita lääkemuotoja on saatavilla tätä annossuositusta varten. Samanaikainen Treponema pallidum (syfilis) -infektio on suljettava pois ennen keftriaksonihoidon aloittamista. Lymen borrelioosi (asteet II ja III): Aikuisille ja yli 12-vuotiaille nuorille hoitoannos on 2 g keftriaksonia/vrk ja hoidon pitäisi kestää vähintään 14 vuorokautta. Vakavissa tapauksissa on käytetty annoksia 4 g/vrk. 2

3 Alle 12-vuotiaille lapsille annos on mg/kg kerran vuorokaudessa vähintään 14 vuorokauden ajan. Enimmäisvuorokausiannos on 2 g. Munuaisten vajaatoiminta: Potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta ja kreatiniinipuhdistuma yli 10 ml/min, keftriaksonin vuorokausiannoksen muuttaminen ei ole tarpeellista, jos maksan toiminta on normaali. Munuaisten vajaatoimintapotilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on 10 ml/min tai tämän alle, keftriaksonin vuorokausiannos aikuispotilailla ei saa ylittää 2 g:aa. Maksan vajaatoiminta: Potilailla, joilla on maksasairaus, keftriaksonin vuorokausiannosta ei muuteta, jos munuaisten toiminta on normaali (ks. kohta 4.8). Munuaisten ja maksan vajaatoiminta Samanaikaisessa vaikeassa munuaisten ja maksan vajaatoiminnassa seerumin keftriaksonipitoisuuksia on seurattava säännöllisesti aikuisilla ja lapsilla ja annosta on muutettava tarvittaessa (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Hemodialyysi tai peritoneaalidialyysi: Koska vain hyvin pieni osa keftriaksonista poistuu dialyysin avulla, keftriaksonin lisäannoksen antaminen dialyysin jälkeen ei ole tarpeen. Pitoisuuksia seerumissa tulee kuitenkin seurata, jotta voitaisiin päättää onko annoksen muuttaminen tarpeellista, koska eliminaationopeus näillä potilailla voi olla hidastunut. Potilaille, jotka saavat jatkuvaa peritoneaalidialyysihoitoa (CAPD), keftriaksonia voidaan antaa joko laskimoon tai CAPD-hoitoon liittyvissä infektiotapauksissa suoraan dialyysinesteeseen (esim. 1 2 g keftriaksonia hoitopäivän ensimmäiseen dialyysinesteeseen) (ks. kohta 6.6). Antotapa Keftriaksonia sisältävien injektiopullojen käyttövalmiiksi saattamiseen tai käyttövalmiiksi saatetun laskimoon annettavan valmisteen laimentamiseen edelleen ei saa käyttää kalsiumia sisältäviä liuottimia (esim. Ringerin liuosta tai Hartmannin liuosta), koska tällöin voi muodostua saostumia. Keftriaksoni ja kalsium voivat saostua myös, jos keftriaksoni sekoitetaan kalsiumia sisältäviin liuoksiin samassa valmisteen laskimoon antamiseen käytettävässä infuusioletkussa. Keftriaksonia ja kalsiumia sisältäviä liuoksia ei siksi saa sekoittaa eikä antaa samanaikaisesti (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 6.2). Lyhytkestoista laskimoinfuusiota varten Ceftriaxon Fresenius Kabi 2 g infuusiokuiva-aine liuotetaan ml:aan 0,9-prosenttista natriumkloridi-infuusionestettä tai 5-prosenttista glukoosiinfuusionestettä. Yhteensopimattomuuksista muiden infuusionesteiden kanssa on lisätietoa kohdassa 6.2. Infuusion kesto on vähintään 30 minuuttia. Käyttövalmiiksi sekoitettu liuos on tarkistettava silmämääräisesti. Vain kirkkaita liuoksia, joissa ei ole näkyviä partikkeleita, saa käyttää. Käyttövalmis valmiste on tarkoitettu vain kertakäyttöön ja käyttämättä jäänyt liuos on hävitettävä. Hoidon kesto Normaali hoidon kesto riippuu infektiotyypistä. Keftriaksonihoitoa tulee yleensä jatkaa vähintään tuntia sen jälkeen, kun kuume on laskenut ja bakteerieradikaatio on todettu. Erityisten käyttöaiheiden annossuositukset on otettava huomioon. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle keftriaksonille ja muille kefalosporiineille. 3

4 Aiemmat välittömät ja/tai vakavat yliherkkyysreaktiot penisilliinille tai muille beetalaktaamilääkevalmisteille (ks. kohta 4.4). Keftriaksonihoito on vasta-aiheista: - keskosena syntyneille vastasyntyneille, joiden korjattu ikä on enintään 41 viikkoa (sikiöikä + syntymänjälkeinen ikä) - täysiaikaisena syntyneille vastasyntyneille (enintään 28 päivän ikäisille), joilla on - ikterusta tai joilla on hypoalbuminemia tai asidoosi, koska bilirubiinin sitoutuminen on näiden tilojen yhteydessä todennäköisesti heikentynyt - jos he tarvitsevat (tai heidän odotetaan tarvitsevan) laskimoon annettavaa kalsiumhoitoa tai kalsiumia sisältäviä infuusioita, koska keftriaksonin ja kalsiumin samanaikaisessa käytössä on saostumien muodostumisen vaara (ks. kohdat 4.4, 4.8 ja 6.2). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Yliherkkyysreaktiot/anafylaksia Eriasteisia yliherkkyysreaktioita voi esiintyä aina anafylaktiseen sokkiin asti (ks. kohta 4.8). Erityisen huolellisesti on otettava huomioon aiemmat yliherkkyysreaktiot penisilliinille tai muille beetalaktaamivalmisteille mahdollisen ristiallergian takia. Yliherkkyysreaktiot keftriaksonille ovat todennäköisempiä potilailla, joilla on muita yliherkkyysreaktioita tai keuhkoastma. Erityisen varovainen keftriaksoni-injektion annossa on oltava potilailla, joilla on allergiataipumus, koska yliherkkyysreaktiot ilmaantuvat nopeammin ja kehittyvät vaikeammiksi laskimoinjektion jälkeen (ks. kohta 4.8). Vakavan akuutin yliherkkyysreaktion ja anafylaktisen sokin yhteydessä keftriaksonin anto on lopetettava välittömästi ja ryhdyttävä asianmukaisiin ensihoitotoimenpiteisiin. Samanaikaisen vakavan munuaisten ja maksan vajaatoiminnan yhteydessä annosta on pienennettävä, kuten kohdassa 4.2 on esitetty. Samanaikaisen munuaisten ja maksan vajaatoiminnan yhteydessä seerumin keftriaksonipitoisuuksia on seurattava säännöllisin väliajoin. Jokaisen antibioottihoidon aikana vaikuttavalle aineelle resistenttien patogeenien määrä voi moninkertaistua. Näiden patogeenien toistuvat sekundaari-infektion merkit (mukaan lukien candidaja sieni-infektiot) on huomioitava. Sekundaari-infektiot tulee hoitaa asianmukaisesti (ks. kohta 5.1). Pseudomembranoottinen koliitti, joka yleensä on Clostridium difficilen aiheuttama, on hengenvaarallinen komplikaatio, jota on epäiltävä potilailla, joille ilmaantuu vaikea ja jatkuva, myös verinen ripuli keftriaksonihoidon aikana tai sen jälkeen (ks. kohta 4.8). Keftriaksonihoidon lopettamista on harkittava käyttöaihe huomioon ottaen ja ryhdyttävä tarvittaviin hoitotoimenpiteisiin: Kliinisesti tehokkaiksi todettujen antibioottien/kemoterapia-aineiden anto. Antiperistalttiset aineet ovat vasta-aiheisia. Yhteisvaikutukset kalsiumia sisältävien valmisteiden kanssa Keskosena ja täysiaikaisena syntyneillä alle 1 kuukauden ikäisillä vastasyntyneillä on kuvattu keuhkoissa ja munuaisissa kalsiumin ja keftriaksonin saostumiseen liittyneitä kuolemaan johtaneita reaktioita. Ainakin yhdessä näistä tapauksista lapsi oli saanut keftriaksonia ja kalsiumia eri ajankohtina ja eri infuusioletkujen kautta laskimoon. Käytettävissä olevissa tieteellisissä tiedoissa ei ole raportoitu vahvistettuja laskimonsisäisiä saostumatapauksia muilla potilailla kuin vastasyntyneillä, kun he ovat saaneet keftriaksonia ja kalsiumia sisältäviä liuoksia tai jotakin muuta kalsiumia sisältävää lääkevalmistetta. Tutkimukset in vitro osoittivat, että keftriaksonin ja kalsiumin saostumariski on vastasyntyneillä suurempi muihin ikäryhmiin verrattuna. Mihinkään ikäryhmään kuuluville potilaille ei saa antaa keftriaksonia kalsiumia sisältäviin laskimoon annettaviin liuoksiin sekoitettuna eikä samanaikaisesti niiden kanssa, ei myöskään eri infuusioletkun kautta eikä eri antokohtaan. Keftriaksonia ja kalsiumia sisältäviä liuoksia voidaan kuitenkin antaa yli 28 päivän ikäisille potilaille, kun ne annetaan peräkkäin, jos infuusioletkut on kiinnitetty eri antokohtiin tai jos infuusioletku 4

5 vaihdetaan tai huuhdellaan huolellisesti fysiologisella keittosuolaliuoksella infuusioiden välillä saostumisen välttämiseksi. Jos potilas tarvitsee jatkuvia infuusioita kalsiumia sisältävillä täydellisillä parenteraalisilla ravitsemusliuoksilla (TPN-liuoksilla), terveydenhuollon ammattilaisten voi olla syytä harkita muiden antibakteeristen hoitovaihtoehtojen käyttöä, joihin ei liity samanlaista saostumariskiä. Jos keftriaksonin käyttö katsotaan välttämättömäksi jatkuvaa ravitsemushoitoa tarvitsevalle potilaalle, TPN-liuoksia ja keftriaksonia voidaan antaa samanaikaisesti, mutta eri infuusioletkujen kautta ja eri antokohtiin. TPN-liuosinfuusio voidaan vaihtoehtoisesti keskeyttää keftriaksoni-infuusion antamisen ajaksi, jolloin on huomioitava ohje infuusioletkun huuhtelemisesta liuosten antamisen välillä (ks. kohdat 4.3, 4.8, 5.2 ja 6.2). Fysikaalis-kemiallisen yhteensopimattomuusriskin takia keftriaksonin saa liuottaa ja sekoittaa vain liuoksiin ja lääkevalmisteisiin, jotka on esitetty kohdassa 4.2. Keftriaksoni voi saostua sappirakossa ja munuaisissa, jolloin saostumat voidaan havaita varjostumina ultraäänitutkimuksessa (ks. kohta 4.8). Tällaista voi tapahtua minkä ikäisillä potilailla tahansa, mutta se on todennäköisempää imeväisikäisillä ja pienillä lapsilla, joille yleensä annetaan suuria keftriaksoniannoksia kehon painoon nähden. Lapsilla tulee välttää suurempia annoksia kuin 80 mg/kg paitsi meningiitin hoidossa biliaarisen saostumariskin takia. Itse asiassa ei ole olemassa selvää näyttöä sappikivien tai akuutin kolekystiitin kehittymisestä keftriaksonihoitoa saaneilla lapsilla tai imeväisillä. Sappirakon keftriaksonisaostumien konservatiivista hoitoa suositellaan (ks. myös kohta 4.8). Potilailla, joilla on sappistaasin riskitekijöitä, esim. aiempi tehohoito, vaikea sairaus ja täydellinen laskimoravitsemus, on suurempi haimatulehduksen riski (ks. myös kohta 4.8). Keftriaksonin laukaisevaa roolia sapen saostumien muodostumisessa ei voida sulkea pois. Kefalosporiini-ryhmän lääkeaineilla on taipumus tarttua punasolujen pintaan ja reagoida vastaaineiden kanssa, jotka ovat muodostuneet lääkeainetta vastaan antaen positiivisen tuloksen Coombsin testissä ja aiheuttaen joskus lievän hemolyyttisen anemian. Ristireaktioita penisilliinien kanssa voi esiintyä. Epäillyssä tai todetussa Pseudomonas aeruginosa -infektiossa on otettava huomioon, että keftriaksoniresistenssi on yleistä (> 60 %) joissakin Euroopan maissa (ks. kohta 5.1). Pseudomonas aeruginosan aiheuttamissa infektioissa, joissa bakteerin on todettu olevan keftriaksoniherkkä, on aiheellista käyttää yhdistelmähoitoa aminoglykosidien kanssa, jotta vältettäisiin sekundaarisen resistenssin kehittyminen. Muiden bakteerien aiheuttamissa infektioissa potilailla, joilla on neutropeeninen kuume, tulisi käyttää yhdistelmähoitoa aminoglykosidin kanssa. Kun kefalosporiineja ja aminoglykosideja käytettään samanaikaisesti, fysikaalis-kemialliset yhteensopimattomuudet ja suurentunut oto- ja nefrotoksisuusriski tulee ottaa huomioon. Munuaisten ja maksan toimintaa sekä veriarvoja on syytä seurata säännöllisesti pitkäaikaisen hoidon aikana (ks. kohta 4.8). Tämä lääkevalmiste sisältää 7,2 mmol (tai 166 mg) natriumia annosta kohti, mikä tulee ottaa huomioon potilailla, jotka noudattavat vähäsuolaista ruokavaliota. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Bakteriostaattiset antibiootit Bakteriostaattiset antibiootit, kuten kloramfenikoli ja tetrasykliini, voivat toimia bakterisidisten antibioottien, kuten keftriaksonin, vastavaikuttajina varsinkin akuuteissa infektioissa, joissa mikroorganismien proliferaatio on nopeaa. Keftriaksonin ja bakteriostaattisten antibioottien samanaikaista käyttöä ei suositella. Keftriaksoni/probenesidi: 5

6 Toisin kuin muilla kefalosporiineilla, probenesidi ei vähennä keftriaksonin tubuluseritystä. Oraaliset ehkäisyvalmisteet: Keftriaksoni voi heikentää hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa. Tästä johtuen on syytä käyttää ei-hormonaalista lisäehkäisyä. Muut: Diagnostiset laboratoriotestit Coombsin testi voi antaa vääriä positiivisia tuloksia keftriaksonihoidon aikana (ks. kohta 4.4). Ei-entsymaattiset virtsan glukoositestit voivat antaa vääriä positiivisia tuloksia. Tämän takia virtsan glukoosimääritykset on tehtävä keftriaksonihoidon aikana entsymaattisin menetelmin. Keftriaksoni voi johtaa vääriin positiivisiin tuloksiin veren galaktoosimäärityksissä. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Raskaus Keftriaksonin käytöstä raskauden aikana on saatavilla rajallisesti. Keftriaksoni läpäisee istukan. Eläimillä suoritetuissa tutkimuksissa ei ollut viitteitä lisääntymistoksisuudesta. Koska turvallisuutta raskauden aikana ei ole osoitettu, keftriaksonia pitää käyttää vain jos se on selkeästi indisoitu. Imetys Keftriaksoni erittyy äidinmaitoon pieninä pitoisuuksina. Rintaruokitulla lapsella voi esiintyä ripulia ja limakalvojen sieni-infektioita, jolloin imetys pitää keskeyttää. Herkistymisen mahdollisuus tulee ottaa huomioon. Keftriaksonia voi käyttää vain lääkärin tekemän huolellisen hyöty/riski-arvion jälkeen. Fertiliteetti Non-kliinisessä tutkimuksessa todettiin sperman laadun aleneminen. Löydöksen kliinistä merkitystä ei tiedetä. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Keftriaksonilla on vähäinen vaikutus tai ei lainkaan vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Haittavaikutukset, kuten hypotensio tai kiertohuimaus (ks. kohta 4.8), tulee kuitenkin ottaa huomioon. 4.8 Haittavaikutukset Keskosena ja täysiaikaisena syntyneillä vastasyntyneillä (alle 28 päivän ikäisillä) on raportoitu harvoin vaikea-asteisia, toisinaan kuolemaan johtaneita haittavaikutuksia, kun heille on annettu keftriaksonia ja kalsiumia laskimoon. Saostunutta keftriaksonia ja kalsiumsuolaa on todettu kuoleman jälkeen keuhkoissa ja munuaisissa. Vastasyntyneillä esiintyvä suuri saostumariski johtuu heidän pienestä veritilavuudestaan ja keftriaksonin pidemmästä puoliintumisajasta aikuisiin verrattuna (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.2). Keftriaksonin käyttöön liittyvät haittavaikutukset on lueteltu alla esiintymistiheyden mukaisesti luokiteltuna. 6

7 Elinjärjestelmä Veri ja imukudos Hermosto Ruuansulatusel imistö Munuaiset ja virtsatiet Infektiot Hyvin yleinen ( 1/10) Yleinen ( 1/100, < 1/10) Melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100) Päänsärky, heitehuimaus, kiertohuimaus Stomatiitti, glossiitti, ruokahaluttomu us, pahoinvointi, oksentelu, vatsakivut, löysät ulosteet tai ripuli 1 Oliguria, seerumin kreatiniinitason nousu Genitaalialueen sieni-infektiot. Resistenttien mikroorganismien superinfektiot. Harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000) Eosinofilia, leukopenia, granulosytopeni a Keftriaksonisao stumat lapsipotilaiden munuaisissa yli 3-vuotiailla lapsilla 3 Hyvin harvinainen (< 1/10 000) Agranulosytoos i (< 500/mm 3 ), yleensä 10 hoitopäivän jälkeen ja keftriaksonin kokonaisannok sen ollessa 20 g tai enemmän. Koagulaatiohäi riöt, trombosytopeni a. Tromboplastiin iajan lievä piteneminen. Anemia (mukaan lukien hemolyyttinen anemia). Pseudomembra noottinen enterokoliitti 2 7

8 Elinjärjestelmä Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Immuunijärjest elmä Maksa ja sappi Hyvin yleinen ( 1/10) Keftriaksonikalsiumsuolan saostuminen lapsipotilaiden sappirakkoon. Tämä häiriö on harvinainen aikuisilla.* Yleinen ( 1/100, < 1/10) Flebiitti laskimonsisäise n annon jälkeen, mitä voidaan ehkäistä antamalla injektio hitaasti (2-4 minuutin kuluessa). Kipu pistoskohdassa. 4 Allergiset reaktiot (esim. dermatiitti, urtikaria, eksanteema), kutina, ihon ja nivelten turvotukset. 5 Lääkekuume, vilunväristykset. Maksaentsyymi tasojen nousu seerumissa (ASAT, ALAT, alkalinen fosfataasi). Melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100) Harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000) Vakavat akuutit yliherkkyysrea ktiot, myös anafylaktinen sokki. Lyellin oireyhtymä/tok sinen epidermolyysi, Stevens- Johnsonin oireyhtymä tai erythema multiforme. (Ensihoitotoim enpiteet, ks. kohta 4.4). Haimatulehdus Hyvin harvinainen (< 1/10 000) 1 Nämä haittavaikutukset ovat yleensä lieviä ja hoidon aikana ohimeneviä, muussa tapauksessa ne häviävät hoidon loputtua. 2 Jos hoidon aikana tai sen jälkeen esiintyy vaikeaa ja jatkuvaa ripulia, tulee epäillä pseudomembranoottista koliittia, joka on vakava, jopa hengenvaarallinen komplikaatio aiheuttajana yleensä Clostridium difficile (ks. myös kohta 4.4). 3 Näitä haittavaikutuksia esiintyy joko suurilla vuorokausiannoksilla (esim. 80 mg/kg/vrk tai enemmän) tai kun kokonaisannos on > 10 g keftriaksonia (joka ylittää enimmäisvuorokausiannoksen 4 g) ja joihin liittyy useita riskitekijöitä (kuten nesterajoitus). Nämä oireet kuitenkin korjaantuvat keftriaksonihoidon päätyttyä. 4 Nopean laskimoinjektion yhteydessä voi esiintyä reaktioita, kuten kuumotusta tai pahoinvointia, joita voidaan ehkäistä hitaalla (2-4 minuutin) injektiolla. 5 Sprikeettojen, kuten Lymen borrelioosi, hoito voi johtaa Herxheimerin reaktioon esim. kuume, viluväristykset, päänsärky ja nivelkipu. Tämä on seurausta keftriaksonin bakterisidisestä vaikutuksesta 8

9 Borrelia burgdoferi -bakteeriin. Potilaita tulee neuvoa tästä Lymen borrelioosin antibioottihoidon yleisestä, tavallisesti itsestään rajoittuvasta, seurauksesta. Lymen borrelioosin pitkäaikaisen keftriaksonihoidon jälkeen on yleisesti kuvattu seuraavia oireita kuten ihoreaktiot, kutina, kuume, leukopenia, maksaentsyymiarvojen kohoaminen, hengitysteiden oireet ja nivelkipu. Osittain nämä haitat vastaavat Lymen borrelioosin oireita. * Kaikukuvaustutkimuksissa on havaittu poikkeavia löydöksiä keftriaksonihoitoa saaneiden potilaiden sappirakoissa. Joillakin näistä potilaista oli myös sappirakon sairauden oireita. Poikkeavuudet ilmenevät kaikuna ilman akustista varjostumaa tai kaikuna akustisen varjostuman kanssa, mikä viittaa saostumaan, joka voidaan tulkita väärin sappikiviksi. Kaikukuvauksella havaitun aineen on todettu olevan kemialliselta koostumukseltaan pääasiassa keftriaksoni-kalsiumsuolaa. Tila näyttää olevan ohimenevä ja korjaantuu keftriaksonihoidon päätyttyä ja on hoidettavissa konservatiivisin hoitotoimenpitein. 4.9 Yliannostus Yliannostustapauksia ei ole raportoitu. Yliannostuksen oireet Yliannostuksen tyypillisten oireiden voi odottaa olevan haittavaikutusprofiilin mukaisia. Koliikkia esiintyi hyvin harvinaisena nefropatian tai kolelitiaasin yhteydessä, kun suuria annoksia annettiin suositeltua useammin ja nopeammin. Hoito Seerumin liian suurta keftriaksonipitoisuutta ei voi pienentää hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin avulla. Spesifistä vastalääkettä ei ole. Oireenmukainen hoito on indisoitu. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Keftriaksoni on laskimoon annettava, bakterisidinen beeta-laktaamiantibiootti. Farmakoterapeuttinen ryhmä: Kefalosporiinit, ATC-koodi: J01DD04. Vaikutustapa Keftriaksonin bakterisidinen aktiivisuus perustuu bakteerin soluseinän synteesin estoon (kasvuvaiheessa), mikä johtuu penisilliiniä sitovien proteiinien (PBP), kuten transpeptidaasien, inhibitiosta. Farmakokineettinen/farmakodynaaminen suhde Bakterisidisen vaikutuksen tehokkuus riippuu ajasta, jolloin pitoisuus seerumissa on yli patogeenin MIC-arvon (minimal inhibitory concentration). Resistenssin mekanismi - Beetalaktamaasien aiheuttama inaktivaatio. Tietyt beetalaktamaasit voivat hydrolysoida keftriaksonin. Tällaisia ovat varsinkin laajaspektriset beetalaktamaasit (ESBL), joita esiintyy Escherichia coli- tai Klebsiella pneumoniae -kannoilla, tai kromosomaalisesti koodatut indusoituvat tai konstitutiiviset AmpC-tyypin beetalaktamaasit, joita esiintyy Enterobacter cloacae -bakteereilla. Tämän takia keftriaksonilla ei pidä hoitaa infektioita, joiden aiheuttajina ovat patogeenit, jotka tuottavat indusoituvia, kromosomikoodattuja AmpC-beetalaktamaaseja siitä huolimatta, että herkkyys olisi osoitettu in-vitro-testillä, koska vaarana on konstitutiivisia AmpC-beetalaktamaaseja tuottavien mutanttikantojen valikoituminen. 9

10 - Penisilliiniä sitovien proteiinien vähentynyt affiniteetti keftriaksonille. Pneumococcus- ja Streptococcus -bakteerien hankittu resistenssi perustuu jo olemassa olevan penisilliiniä sitovan proteiinin muuntumiseen mutaation seurauksena. Vastakohtana tälle mekanismille, metisilliini- (oksasilliini-)resistentillä stafylokokilla resistenssi johtuu uuden penisilliiniä sitovan proteiinin muodostumisesta, jonka affiniteetti keftriaksonille on vähentynyt. - Keftriaksonin riittämätön kulkeutuminen gram-positiivisten bakteerien uloimman solukalvon läpi niin, että penisilliiniä sitovan proteiinin inhibitio on epätäydellistä. - Kuljetus(pumppu)mekanismi, joka aktiivisesti kuljettaa keftriaksonin ulos bakteerisolusta. Useampi kuin yksi edellä luetelluista resistenssin mekanismeista voi esiintyä samassa bakteerisolussa samanaikaisesti. Keftriaksonin ja muiden kefalosporiinien, kuten kefotaksiimin tai keftatsidiimin, välillä esiintyy osittaista tai täydellistä ristiresistenssiä. Raja-arvot Keftriaksonin herkkyystestaus tehdään yleisellä laimennusmenetelmällä. Seuraavat MIC-arvot saatiin herkille ja resistenteille bakteereille: EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) raja-arvot: Patogeeni Herkkä Resistentti Enterobacteriaceae 1 mg/l > 2 mg/l Staphylococcus spp. -- * -- * Streptococcus (ryhmät A, B, C, G) -- ** -- ** Streptococcus pneumoniae 0,5 mg/l*** > 2 mg/l Haemophilus influenzae 0,12 mg/l*** > 0,12 mg/l Moraxella catarrhalis 1 mg/l > 2 mg/l Neisseria gonorrhoeae 0,12 mg/l > 0,12 mg/l Neisseria meningitidis 0,12 mg/l*** > 0,12 mg/l lajityypittömät raja-arvot**** 1 mg/l > 2 mg/l * Stafylokokkien herkkyys kefalosporiineille on päätelty niiden herkkyydestä kefoksitiinille. ** Beetahemolyyttisten streptokokkiryhmien A, B, C ja G beetalaktaamiherkkyys on päätelty niiden herkkyydestä penisilliinille. *** Isolaatit, joiden MIC-arvot ovat yli raja-arvon, ovat hyvin harvinaisia tai niitä ei ole raportoitu. Tällaisten isolaattien tunnistamis- ja herkkyystestit on uusittava, ja jos uusi testi vahvistaa aiemmat tulokset, isolaatti on lähetettävä viitelaboratorioon. Kunnes saadaan tietoa kliinisestä vasteesta vahvistetuilla isolaateilla, joiden MIC-arvo on suurempi kuin tämänhetkinen resistenssin raja-arvo, nämä kannat ilmoitetaan resistentteinä. **** Raja-arvot koskevat annostusta 1 g kerran päivässä laskimonsisäisesti annettuna ja suurien annosten käyttöä (vähintään 2 g kerran päivässä). Kunkin lajin hankitun resistenssin yleisyys voi vaihdella maantieteellisesti ja ajallisesti ja paikallinen tieto resistenssistä on suotavaa, varsinkin vaikeita infektioita hoidettaessa. Tarvittaessa on pyydettävä asiantuntija-apua, jos paikallinen resistenssitilanne on sellainen, että lääkeaineen käyttö ainakin joissain infektiotyypeissä on epäselvää. Varsinkin tapauksissa, joissa infektio on vakava tai hoito on epäonnistunut, on pyrittävä tekemään mikrobiologinen diagnoosi, mukaan lukien bakteerin tunnistus ja herkkyysmääritys. Yleisesti herkät lajit Gram-positiiviset aerobit Staphylococcus aureaus* MSSA Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* 10

11 Gram-negatiiviset aerobit Borrelia burgdorferi Haemophilus influenzae* Moraxella catarrhalis* Morganella morganii 1 Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis* Proteus mirabilis* 1 Lajit, joilla hankittu resistenssi voi olla ongelma Gram-positiiviset aerobit Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis + Staphylococcus haemolyticus + Staphylococcus hominis + Gram-negatiiviset aerobit Citrobacter freundii 1 Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli* 1 Klebsiella pneumoniae* 1 Klebsiella oxytoca Proteus vulgaris Serratia marcescens Anaerobit Bacteroides fragilis Luonnostaan resistentit lajit Gram-positiiviset aerobit Enterococcus spp. Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus MRSA Gram-negatiiviset aerobit Acinetobacter baumannii + Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia Anaerobit Clostridium difficile Muut Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Legionella pneumophila Mycoplasma spp. Treponema pallidum * Kliininen teho on osoitettu herkillä isolaateilla hyväksytyissä kliinisissä käyttöaiheissa. $ Luontaisesti keskiherkkiä lajeja. 1 Eräät kannat tuottavat indusoituvia tai stabiilisti ilmentyviä kromosomikoodattuja kefalosporinaaseja ja laajakirjoisia beetalaktamaaseja (ESBL) ja ovat näin ollen resistenttejä kefalosporiineille. + Kannat, joiden resistenssitason yhdessä tai useammassa EU-maassa tai alueella on havaittu olevan 50 %: 5.2 Farmakokinetiikka Keftriaksoni on kefalosporiini parenteraaliseen, laskimon- ja lihaksensisäiseen antoon. Keftriaksoni ei imeydy suun kautta otettuna. 1 2 g:n annoksen jälkeen keftriaksonin pitoisuudet säilyvät useimpien infektioita aiheuttavien patogeenien MIC-arvon yläpuolella 24 tunnin ajan yli 60 eri kudoksessa (mukaan lukien keuhkot, 11

12 sydän, sappitiet, maksa, nielurisat, keskikorva, nenän limakalvo, luu) ja useissa kudosnesteissä (kuten aivo-selkäydinnesteessä, pleuranesteessä, eturauhasnesteessä ja nivelnesteessä). Imeytyminen Keftriaksonin biologinen hyväksikäytettävyys on täydellistä lihaksensisäisen annon jälkeen. Huippupitoisuus plasmassa (noin 80 mg/l) saavutetaan viiveellä, noin 2 3 tunnissa lääkkeen annosta. Jakautuminen Keftriaksoni jakautuu hyvin kehon eri osiin ja läpäisee myös istukan. Keskimääräinen jakautumistilavuus on terveillä aikuisilla 0,13 l/kg. Keftriaksoni sitoutuu reversiibelisti albumiiniin. Sitoutumisaste on 95 %, kun pitoisuus plasmassa on alle 100 mg/l. Sitoutumisaste pienenee, kun pitoisuus suurenee (85 %, kun keftriaksonin plasmapitoisuus on 300 µg/ml). Pitoisuudet seerumissa Laskimoon annetun 1 g:n keftriaksoni-infuusion (kesto 30 min) jälkeen pitoisuudet seerumissa olivat välittömästi infuusion jälkeen mitattuna 123,2 µg/ml, 1,5 tunnun kuluttua 94,81 µg/ml, 4 tunnin kuluttua 57,8 µg/ml, 12 tunnin kuluttua 20,2 µg/ml ja 24 tunnin kuluttua 4,6 µg/ml. Lihakseen annetun 1 g:n keftriaksoni-injektion jälkeen pitoisuus seerumissa nousi 1,5 tunnin jälkeen 79,2 µg:aan/ml ja oli tämän jälkeen 4 tunnin kuluttua 58,2 µg/ml, 12 tunnin kuluttua 35,5 µg/ml ja 24 tunnin kuluttua 7,8 µg/ml. Keftriaksoni läpäisee vastasyntyneiden, imeväisikäisten ja lasten tulehtuneen aivokalvon. Aivoselkäydinnesteessä huippupitoisuus 18 mg/l saavutetaan noin 4 tunnissa laskimonsisäisen annoksen, mg/kg, jälkeen. Aikuisilla meningiittipotilailla terapeuttiset pitoisuudet saavutetaan 2 24 tunnissa annoksella 50 mg/kg. Keftriaksoni läpäisee istukan ja erittyy ihmisen rintamaitoon pieninä pitoisuuksina. Biotransformaatio Keftriaksoni ei metaboloidu systeemisesti, mutta se hajoaa ohutsuolessa bakteerien toimesta. Eliminaatio Annoksilla 0,15 0,3 g eliminaation puoliintumisaika vaihtelee välillä 6 9 tuntia, plasman kokonaispuhdistuma 0,6 1,4 l/tunti ja munuaispuhdistuma 0,3 0,7 l/tunti % keftriaksonista eliminoituu muuttumattomana vaikuttavana aineena virtsaan ja loppuosa erittyy sapen mukana ulosteisiin mikrobiologisesti inaktiivisina metaboliitteina. Keftriaksoni kertyy virtsaan. Virtsan pitoisuudet ovat 5 10-kertaisia verrattuna pitoisuuksiin plasmassa. Keftriaksonia ei voida poistaa dialyysillä. Tämä pätee sekä hemo- että peritoneaalidialyysiin. Erittyminen virtsasta tapahtuu glomerulussuodatuksen kautta. Tubuluseritystä ei tapahdu. Tästä syystä pitoisuuksien seerumissa ei odoteta nousevan, jos probenesidia käytetään samanaikaisesti. Nousua ei ole havaittu edes suurilla (1 2 g) probenesidiannoksilla. Epälineaarisuus Keftriaksonin farmakokinetiikka on epälineaarista annoksen suhteen. Epälineaarisuus selittyy sillä, että sitoutuminen plasmaproteiineihin vähenee pitoisuuden kasvaessa, mikä johtaa suurempaan jakautumiseen ja eliminaatioon. Kaikki farmakokineettiset arvot ovat annoksesta riippuvaisia, paitsi eliminaation puoliintumisaika. Toistuva 0,5 2 g annostus johtaa lääkeaineen kertymiseen ja % suurempiin pitoisuuksiin verrattuna kerta-annokseen. Erityiset potilasryhmät 12

13 Yli 75-vuotiaat: Keftriaksonin eliminaation puoliintumisaika plasmassa on noin 2 3-kertainen verrattuna nuorempiin aikuispotilaisiin. Vastasyntyneet Kolmen päivän ikäisillä vastasyntyneillä keftriaksonin puoliintumisaika seerumissa on noin 16 tuntia ja 9 30 päivän ikäisillä imeväisillä noin 9 tuntia. Potilaat, joilla on munuaisten ja/tai maksan vajaatoiminta Munuaisten vajaatoimintapotilailla keftriaksonin eritys sappeen on lisääntynyt. Maksan vajaatoimintapotilailla keftriaksonin eritys munuaisten kautta on lisääntynyt. Keftriaksonin eliminaation puoliintumisaika plasmassa ei ole juurikaan pidentynyt näillä potilailla. Keftriaksonin eliminaation puoliintumisaika plasmassa voi olla pidentynyt potilailla, joilla on sekä munuaisten että maksan vajaatoiminta. Terminaalivaiheen munuaisten vajaatoiminnassa puoliintumisaika on selvästi pidentynyt ja on noin 14 tuntia. Farmakokinetiikka erityisissä kliinisissä tilanteissa Ensimmäisen elinviikon aikana 80 % annoksesta erittyy virtsaan. Erittymisnopeus hidastuu ensimmäisen elinkuukauden aikana samankaltaiseksi kuin aikuisilla. Alle 8 päivän ikäisillä imeväisillä keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika on tavallisesti 2 3 kertaa pidempi kuin nuorilla aikuisilla. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Akuuttia ja toistuvan annoksen toksisuutta ja genotoksisuutta koskevista tutkimuksista saadut prekliiniset tiedot eivät viittaa muihin haitallisiin vaikutuksiin ihmiselle kuin mitä muualla valmisteyhteenvedossa on jo esitetty. Annettaessa lampaille ihmiselle annettavaa annosta vastaava annos (mg/kg) tai vähemmän, havaittiin sperman pitoisuuden, tilavuuden ja liikkuvuuden alenemista. Rotilla ei havaittu vaikutusta hedelmällisyyteen tai lisääntymiskykyyn annettaessa noin 20 kertaa suurempia annoksia kuin ihmiselle tarkoitettu annos. Hiirillä, rotilla ja kädellisillä ei todettu alkio/sikiötoksisuutta tai teratogeenisuutta annettaessa 20 (hiiri), 20 (rotta) ja 3 (kädellinen) kertaa suurempia annoksia kuin ihmiselle tarkoitettu annos. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Ceftriaxon Fresenius Kabi 1 g injektiokuiva-aine ei sisällä apuaineita tai säilöntäaineita. 6.2 Yhteensopimattomuudet Ceftriaxon Fresenius Kabi 2 g -lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden kuin kohdissa 4.2 ja 6.6 mainittujen liuosten kanssa. Keftriaksonia sisältäviä liuoksia ei saa sekoittaa muiden lääkeaineiden kanssa eikä lisätä niihin. Etenkään kalsiumia sisältäviä liuottimia (esim. Ringerin liuosta, Hartmannin liuosta) ei saa käyttää keftriaksoni-injektiopullojen käyttövalmiiksi saattamiseen eikä käyttövalmiiksi saatetun injektiopullon laimentamiseen edelleen laskimoon tapahtuvaa antoa varten, koska tällöin voi tapahtua saostumista. Keftriaksonia ei saa sekoittaa kalsiumia sisältäviin liuoksiin eikä niitä saa antaa samanaikaisesti (ks. kohdat 4.2, 4.3, 4.4 ja 4.8). Käyttövalmista infuusionestettä ei saa sekoittaa eikä antaa samanaikaisesti seuraavien lääkevalmisteiden kanssa yhteensopimattomuuden takia: 13

14 - Aminoglykosidit. Fysikaalis-kemiallisen yhteensopimattomuuden takia keftriaksonia ei saa antaa samassa ruiskussa tai infuusionesteessä aminoglykosidien kanssa. Nämä kaksi antibioottia on annettava eri kohtaan käyttäen erillisiä antolaitteita. - Muita antimikrobisia aineita sisältävät liuokset. Jos näitä käytetään samanaikaisesti, ne on annettava erikseen. Yhteensopimattomuuksia on raportoitu keftriaksonin ja amsakriinin, vankomysiinin ja flukonatsolin välillä. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. Käyttövalmis liuos: Kemiallis-fysikaalinen säilyvyys on 12 tuntia 25 C:ssa ja 2 vuorokautta 2 8 C:ssa. Mikrobiologiselta kannalta katsoen valmiste on käytettävä välittömästi. Jos sitä ei käytetä välittömästi, säilytysajat ja olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, eivätkä ne yleensä saisi ylittää 24 tuntia 2 8 C:ssa, ellei valmistusta ole tehty kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. 6.4 Säilytys Pidä pullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. Käyttövalmiiksi sekoitetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Pakkaustyyppi ja pakkauskoot 50 ml lasipullo (hydrolyyttinen, luokan 2 tai 3 lasi, Ph. Eur.), jossa butyylikumikorkki ja alumiinisuojus. Pakkauskoot: 5, 7, 10 pulloa. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Käyttövalmiiksi sekoitettua liuosta on ravistettava 60 sekunnin ajan, jotta varmistetaan keftriaksonin täydellinen liukeneminen. Infuusio laskimoon: Ceftriaxon Fresenius Kabi 2 g infuusiokuiva-aine liuotetaan ml:aan 0,9-prosenttista natriumkloridi-infuusionestettä tai 5-prosenttista glukoosi-infuusionestettä. Yhteensopimattomuuksista muiden infuusionesteiden kanssa on lisätietoa kohdassa 6.2. Infuusion kesto on vähintään 30 minuuttia. Käyttövalmiiksi sekoitettu liuos on tarkistettava silmämääräisesti. Vain kirkkaita liuoksia, joissa ei ole näkyviä partikkeleita, saa käyttää. Käyttövalmis valmiste on tarkoitettu kertakäyttöön ja käyttämättä jäänyt liuos on hävitettävä. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Fresenius Kabi AB SE Uppsala Ruotsi 8. MYYNTILUVAN NUMERO

15 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ / TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ