VALMISTEYHTEENVETO. Ceftriaxone Takeda cum lidocain 1 g, injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Ceftriaxone Takeda cum lidocain 1 g, injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi injektiopullo sisältää 1193 mg keftriaksoninatriumia, joka vastaa 1 g:aa keftriaksonia. Yksi ampulli sisältää 3,5 ml 1-prosenttista lidokaiinihydrokloridiliuosta. Yksi millilitra käyttövalmista liuosta sisältää 340,9 mg keftriaksoninatriumia. Kun 1 grammaan injektiokuiva-ainetta lisätään 3,5 ml liuotinta (10 mg lidokaiinihydrokloridimonohydraattia / 1 ml injektionesteisiin käytettävää vettä), saadaan 3,8 ml liuosta, jonka vaikuttavan aineen pitoisuus vastaa 263 mg:aa keftriaksonia 1 millilitraa kohden. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten Valmisteen kuvaus: valkoinen tai kellertävä kiteinen jauhe 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Keftriaksoni on tarkoitettu käytettäväksi seuraavien vakavien infektioiden hoitoon silloin kun aiheuttajana on tavanomaiselle hoidolle resistentti mutta keftriaksonille herkkä mikro-organismi: - Bakteremian empiirinen ensihoito - Purulentti meningiitti - Vatsan alueen infektiot (vatsakalvotulehdus, sappiteiden ja maha-suolikanavan infektiot) - Luuston, nivelten, ihon, pehmytkudoksen infektiot - Komplisoituneet munuaisten ja virtsateiden infektiot - Hengitystieinfektiot, erityisesti keuhkokuume

2 - Komplisoituneet korvien, nenän ja kurkun infektiot - Tippuri ja kuppa - Peri- ja postoperatiivisten infektioiden esto sydän- ja verisuonikirurgisten tai urologisten toimenpiteiden yhteydessä sekä kolorektaalikirurgiassa yhdistettynä nitroimidatsoliin - Lymen taudin hermosto-, sydän- ja niveloireiden hoito Keftriaksonin käyttö tulee kysymykseen erityisesti sairaalainfektioiden ja heikentyneen immuunivasteen yhteydessä. Antibioottihoidon toteutuksessa on huomioitava käytettävissä oleva tieto paikallisesta antibioottiresistenssitilanteesta ja antimikrobista lääkehoitoa koskevat viralliset ja paikalliset ohjeet. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Aikuiset ja yli 12-vuotiaat lapset: 1 2 g keftriaksonia kerran vuorokaudessa. Vakavien infektioiden ja kohtalaisen herkkien bakteerien aiheuttamien infektioiden hoidossa annos voidaan suurentaa 4 g:aan kerran vuorokaudessa. Vastasyntyneille, pikkulapsille ja alle 12-vuotiaille kerran vuorokaudessa seuraavasti: Vastasyntyneille (0 14 vuorokautta) mg/kg; 50 mg:n annosta ei tulisi ylittää (täysiaikaisten ja ennenaikaisesti syntyneiden annostuksessa ei ole eroja). Lapsille (15 vuorokautta 12 vuotta) mg/kg vuorokaudessa. 50 kiloa tai sitä enemmän painaville lapsille voidaan antaa aikuisten annos. Annokset, jotka ovat 50 mg/kg tai sitä suurempia, tulee antaa vähintään 30 minuuttia kestävänä infuusiona. Ikääntyneet potilaat: Suositeltua aikuisten annostusta voi olla tarpeen pienentää (ks. 5.2). Hoidon pituus riippuu sairauden kulusta. Keftriaksonihoitoa tulisi jatkaa vähintään tuntia sen jälkeen, kun potilas on kuumeeton tai kun bakteriologinen löydös on negatiivinen. Keftriaksoni ja aminoglykosidit vaikuttavat synergisesti moniin gram-negatiivisiin bakteereihin. Yhteiskäytössä keftriaksoni ja aminoglykosidi tulisi antaa erikseen ja suositeltuja annostuksia tulisi noudattaa. Annostus erityistilanteissa: - Aivokalvotulehdus: Herkän bakteerin aiheuttaman aivokalvotulehduksen hoidossa annos on aluksi 100 mg/kg (ei yli 4 g) kerran vuorokaudessa (lapset). Annosta voidaan pienentää, kun taudin aiheuttaja on tunnistettu ja sen herkkyys määritetty. Seuraava hoidon kesto on osoitettu tehokkaaksi: N. meningitidis: 4 vuorokautta, H. Influenzae: 6 vuorokautta ja S. pneumoniae: 7 vuorokautta.

3 - Tippuri: Tippurin (penisillinaasia ja ei-penisillinaasia tuottavat kannat) hoitoon suositellaan 250 mg:n kerta-annosta lihakseen. - Lymen tauti: Lapsilla ja aikuisilla annostus on 50 mg/kg annettuna mieluiten laskimoon kerran vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan. Vuorokausiannos ei saa ylittää 2 g:aa. Suun kautta otettavaa jatkohoitoa sopivalla mikrobilääkkeellä tulee harkita. Lidokaiinia ei saa koskaan antaa laskimoon (ks. Antotapa). - Perioperatiivinen infektioiden esto: Postoperatiivisten infektioiden estohoitona annetaan 1 2 gramman kerta-annos keftriaksonia minuuttia ennen leikkausta, kun hoidetaan potilaita, joille tehdään kontaminoitunut tai mahdollisesti kontaminoitunut toimenpide, infektioriskistä riippuen. Kolorektaalikirurgisten toimenpiteiden yhteydessä estohoitoon tulee liittää anaerobisiin bakteereihin tehoava lääke, esim. nitroimidatsoli. - Munuaisten ja maksan vajaatoiminta: Jos potilaan munuaisten toiminta on heikentynyt, mutta maksan toiminta on normaalia, ei keftriaksoniannosta ole tarpeen pienentää. Jos potilaan kreatiniinipuhdistuma on alle 10 ml/min, vuorokausiannos saa olla korkeintaan 2 g. Maksan vajaatoimintaa sairastavien annosta ei ole tarpeen pienentää, jos munuaisten toiminta on normaalia. Jos potilaalla on sekä vaikea munuaisten vajaatoiminta että maksan vajaatoiminta, plasman keftriaksonipitoisuuksia tulee seurata säännöllisin väliajoin. Hemodialyysipotilaat eivät tarvitse lisäannosta dialyysin jälkeen. Seerumin keftriaksonipitoisuuksia tulee kuitenkin seurata siltä varalta, että annosta on tarpeen muuttaa, sillä dialyysipotilaiden keftriaksonin eliminaatio saattaa hidastua. Antotapa Valmistettu liuos säilyy fysikaalisesti ja kemiallisesti käyttökelpoisena 6 tuntia huoneenlämmössä (tai 24 tuntia 5 C:ssa). Liuos tulisi yleensä kuitenkin käyttää välittömästi valmistamisen jälkeen. Liuos on vaaleankeltaista tai kullanruskeaa, riippuen vahvuudesta ja säilytysajasta; väri ei vaikuta lääkkeen tehoon eikä turvallisuuteen. Lihaksensisäistä injektiota varten injektiopullollinen Ceftriaxone Takeda1 g -valmistetta liuotetaan 3,5 ml:aan lidokaiinihydrokloridia. Injektio annetaan johonkin suureen lihakseen. Samaan lihakseen ei tulisi antaa yli 1 g:n annosta. Jos valmistetta annetaan laskimonsisäisesti, injektiokuiva-aine liuotetaan soveltuvaan infuusionesteeseen (ks. 6.2 Yhteensopimattomuudet). Lidokaiinia ei saa koskaan antaa laskimoon.

4 Keftriaksonia sisältäviä liuoksia ei saa sekoittaa muita antimikrobiaineita sisältävien liuosten kanssa. Kalsiumia sisältäviä laimentimia (esim. Ringerin liuos tai Hartmannin liuos) ei saa käyttää keftriaksoni-injektion valmistamiseen tai injektion laimentamiseen laskimonsisäiseen käyttöön, sillä saostumaa voi muodostua. Keftriaksonin ja kalsiumin saostumaa voi esiintyä myös, jos keftriaksonia sekoittuu kalsiumia sisältävien liuosten kanssa samassa laskimoyhteydessä. Tämän vuoksi keftriaksonia ja kalsiumia sisältäviä liuoksia ei saa sekoittaa keskenään tai antaa samanaikaisesti (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 6.2). 4.3 Vasta-aiheet Tunnettu yliherkkyys kefalosporiineille, lidokaiinille tai muille amidityyppisille puudutteille. Täydellinen eteis-kammiokatkos, jos potilaalla ei ole sydämentahdistinta. Penisilliineille yliherkkiä potilaita hoidettaessa tulee ottaa huomioon allergisten ristireaktioiden mahdollisuus. Keftriaksonin käyttö on vasta-aiheista vastasyntyneillä keskosilla 41 viikon ikään saakka (korjattu ikä eli raskausviikot + viikot syntymän jälkeen). Keftriaksonin käyttö on vasta-aiheista täysiaikaisilla vastasyntyneillä (28 vuorokauden ikään asti), jos lapsella on keltaisuutta, hypoalbuminemia tai asidoosi, sillä näiden tilojen yhteydessä bilirubiinin sitoutuminen todennäköisesti heikkenee. Hyperbilirubinemiaa sairastavia vastasyntyneitä tai keskosia ei saa hoitaa keftriaksonilla. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että keftriaksoni voi syrjäyttää bilirubiinia sen sitoutumispaikasta seerumin albumiinissa, ja että potilaille voi mahdollisesti kehittyä bilirubiinienkefalopatia (ks. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Keftriaksonia ei saa antaa vastasyntyneille samanaikaisesti kalsiumhoidon kanssa (ks. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Keftriaksonin käyttö on vasta-aiheista, jos vastasyntynyt tarvitsee (tai hänen oletetaan tarvitsevan) laskimonsisäistä kalsiumhoitoa tai kalsiumia sisältäviä infuusioita, sillä keftriaksonin ja kalsiumin samanaikaiseen käyttöön liittyy saostumien riski (ks. kohdat 4.4, 4.8 ja 6.2). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Kefalosporiineja käytettäessä anafylaktisen reaktion mahdollisuutta ei voida sulkea pois tarkankaan anamneesin perusteella. Mahdollisen anafylaktisen reaktion hoito on aloitettava välittömästi. Kefatriaksoni voi aiheuttaa pseudomembranoottista koliittia. Tämä on otettava huomioon, jos potilaalle tulee ripuli bakteerilääkkeen antamisen jälkeen. Keftriaksonille resistentit mikro-organismit voivat aiheuttaa superinfektioita. Sappirakon ultraäänitutkimuksissa on havaittu varjostumia, joita on virheellisesti luultu sappikiviksi. Näitä varjostumia on yleensä havaittu potilailla, jotka ovat saaneet suositeltua suurempia keftriaksoniannoksia. Varjostumat ovat keftriaksonin

5 kalsiumsuolasaostumia, jotka häviävät hoidon lopettamisen jälkeen. Löydökset aiheuttavat harvoin oireita. Jos oireita kuitenkin ilmenee, suositellaan konservatiivista, ei-kirurgista hoitoa. Jokaisen oireita saavan potilaan kohdalla tulee harkita erikseen, onko keftriaksonihoito tarpeen lopettaa. Keftriaksonin käytön on todettu olevan turvallista ja tehokasta, kun vastasyntyneille ja lapsille annetaan Annostus-kohdassa määriteltyjä annoksia. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että keftriaksoni, samoin kuin jotkut muut kefalosporiinit, saattaa syrjäyttää bilirubiinia seerumin albumiinista. Tämän vuoksi keftriaksonia tulee antaa varoen hypoalbuminemiapotilaille. Keftriaksonia ei tule antaa vastasyntyneille, joilla on hypoalbuminemia, sillä on olemassa bilirubiinienkefalopatian riski (ks. Vasta-aiheet). Kun keftriaksonia annetaan pitkään, potilaan verenkuvaa tulee seurata säännöllisin väliajoin. Keftriaksonihoidon yhteydessä on raportoitu pankreatiittia. Useissa tapauksissa potilailla oli sappistaasiin tai sappikiviin altistavia riskitekijöitä, toimenpide, vakava sairaus tai täydellinen parenteraalinen ravitsemus. Keftriaksonin osuutta pankreatiittiin johtavien tekijöiden laukaisijana ei voida sulkea pois. Lihaksensisäinen injektio on kivulias, jos se annetaan ilman lidokaiinia. Keftriaksoni on laajakirjoinen antibiootti, pitkittynyt hoito lisää vakavan superinfektion riskiä. Lidokaiinia, kuten muitakin paikallispuudutteita, pitäisi käyttää varovaisuutta noudattaen, jos potilaalla on epilepsia, hypovolemia, eteis-kammiokatkos tai muita johtumishäiriöitä, bradykardia tai heikentynyt hengitystoiminta. Lidokaiini metaboloituu maksassa ja sitä on annettava varoen potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta. Lidokaiinin puoliintumisaika plasmassa voi pidentyä silloin, kun maksan verenvirtaus on heikentynyt, kuten sydämen vajatoiminnan ja verenkiertohäiriöiden yhteydessä. Lidokaiinin metaboliitit voivat kumuloitua niillä potilailla, joiden munuaistoiminta on heikentynyt. Paikallispuudutteita käytettäessä on elvytysvälineistön oltava välittömästi käytettävissä. Keftriaksonia ei saa käyttää hoidettaessa vastasyntyneitä (erityisesti keskosia), joilla on riski sairastua bilirubiinienkefalopatiaan (ks. Vasta-aiheet). Keskosilla ja täysiaikaisilla alle 1 kuukauden ikäisillä vastasyntyneillä on kuvattu keuhkoissa ja munuaisissa esiintyneitä, fataaleja kalsiumin ja keftriaksonin saostumien aiheuttamia reaktioita. Ainakin yhdessä tapauksista vastasyntynyt oli saanut keftriaksonia ja kalsiumia eri aikoina ja eri laskimoyhteyksien kautta. Kirjallisuudessa ei ole vahvistetusti raportoitu suonensisäisiä saostumia muilla potilailla kuin vastasyntyneillä, joita on hoidettu keftriaksonilla ja kalsiumia sisältävillä liuoksilla tai muilla kalsiumia sisältävillä tuotteilla. In vitro -tutkimuksissa on todettu, että vastasyntyneillä on suurentunut keftriaksonin ja kalsiumin saostumien muodostumisen riski muihin ikäryhmiin verrattuna.

6 Minkään ikäisten potilaiden hoidossa keftriaksonia ei saa sekoittaa kalsiumia sisältäviin liuoksiin tai tuotteisiin tai antaa yhdessä niiden kanssa, ei edes eri infuusioreittien kautta tai eri infuusiokohdista. Yli 28 vuorokauden ikäisille potilaille voidaan kuitenkin antaa keftriaksonia ja kalsiumia sisältäviä liuoksia peräkkäin toistensa jälkeen, jos infuusioyhteydet ovat eri kohdissa tai jos infuusioletku vaihdetaan tai huuhdellaan huolellisesti fysiologisella keittosuolaliuoksella eri infuusioiden antamisen välillä saostumien välttämiseksi. Jos potilas tarvitsee jatkuvaa, kalsiumia sisältävää täydellistä parenteraalista ravitsemusinfuusiota (TPN), terveydenhuollon henkilökunta voi harkita sellaisten vaihtoehtoisten bakteerihoitojen käyttöä, joihin ei liity samanlaista saostumien kehittymisen riskiä. Jos keftriaksonin käyttö katsotaan välttämättömäksi ja potilas tarvitsee jatkuvaa ravitsemusta, TPN-liuos ja keftriaksoni voidaan antaa samanaikaisesti mutta eri infuusioyhteyksien kautta eri kohdista. Vaihtoehtoisesti TPNliuoksen anto voidaan keskeyttää keftriaksoni-infuusion ajaksi. Infuusioletkut pitää muistaa huuhdella eri liuosten antamisen välillä (ks. kohdat 4.3, 4.8, 5.2 ja 6.2) Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Keftriaksoni voi aiheuttaa Coombsin testissä ja galaktosemiatestissä väärän positiivisen tuloksen. Vääriä positiivisia tuloksia voi ilmetä myös virtsan glukoositesteissä, jotka eivät perustu entsymaattisiin menetelmiin. Tämän vuoksi virtsan glukoosi on määritettävä keftriaksonihoidon aikana käyttämällä entsymaattista menetelmää. Kloramfenikoli ja keftriaksoni voivat antagonisoida toistensa vaikutusta (in vitro -havainto). Keftriaksonilla ei ole yhteisvaikutuksia voimakkaiden diureettien (kuten furosemidin), probenesidin tai alkoholin kanssa. Keftriaksoni ei lisää aminoglykosidien munuaistoksisuutta. Tutkimuksissa on osoitettu, että keftriaksonilla ja aminoglykosideillä on yhdessä synergistinen vaikutus useisiin gram-negatiivisiin bakteereihin. Simetidiini ja propranololi saattavat vähentää verenkiertoon imeytyneen lidokaiinin metaboliaa. Sen eliminaatio hidastuu ja haittavaikutusten riski suurenee. Sydäntä lamaavaa lisävaikutusta voi esiintyä samanaikaisen beetasalpaajien, rytmihäiriölääkkeiden ja iv-fenytoiinin käytön yhteydessä. Lidokaiinin myrkyllisyyttä on raportoitu niillä potilailla, jotka saivat meksiletiiniä, disopyramidia tai prokaiiniamidia. Bupivakaiinin samanaikainen käyttö on suurentanut vapaan lidokaiinin pitoisuutta. 4.6 Raskaus ja imetys Eläimillä suoritetuissa tutkimuksissa ei ole ilmennyt mitään embryotoksisuuteen, fetotoksisuuteen tai teratogeenisuuteen viittaavaa. Myöskään haitallisia vaikutuksia urosten ja naaraiden hedelmällisyyteen, syntymään tai peri- ja postnataalikehitykseen ei ole todettu. Keftriaksonia ei ole kuitenkaan tutkittu kontrolloiduissa tutkimuksissa ihmisen raskausaikana, eikä lääkkeen turvallisuutta ole osoitettu. Koska hoidon vastetta ei aina voida ennustaa eläinkokeiden tulosten perusteella, keftriaksonia tulisi käyttää raskausaikana vain silloin, kun se on ehdottoman

7 välttämätöntä. Keftriaksoni erittyy vähäisessä määrin rintamaitoon. Keftriaksonin käyttö ja siirtyminen äidinmaidonkorvikkeiden käyttöön tulee harkita tapauskohtaisesti. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Keftriaksonin ei ole osoitettu vaikuttavan ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Keftriaksonin käytön yhteydessä on havaittu alla mainittuja haittavaikutuksia. Vaikutukset ovat hävinneet spontaanisti tai hoidon lopettamisen jälkeen. Yleiset ( 1/100, < 1/10) Ruoansulatuselimistö: Löysät ulosteet ja ripuli, pahoinvointi, oksentelu, suutulehdus, kielitulehdus Iho ja ihonalainen kudos: Kutina, eksanteema, allerginen ihottuma Melko harvinaiset ( 1/1000, < 1/100) Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat: Kuume, laskimotulehdus, turvotus Iho ja ihonalainen kudos: Nokkosihottuma Veri ja imukudos: Eosinofilia, trombosytopenia, leukopenia Harvinaiset ( 1/10 000, < 1/1000) Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat: Päänsärky, huimaus, anafylaktinen reaktio Veri ja imukudos: Hemolyyttinen anemia, agranulosytoosi Iho ja ihonalainen kudos: Erythema multiforme, Stevens Johnsonin syndrooma, toksinen epidermaalinen nekrolyysi Maksa ja sappi: Maksaentsyymiarvojen suureneminen, keftriaksonin kalsiumsuolan saostuminen sappirakkoon Munuaiset ja virtsatiet: Verivirtsaisuus, vähävirtsaisuus, seerumin kreatiniiniarvojen suureneminen Sukupuolielime ja rinnat: Synnytinelinten mykoosi Hyvin harvinaisina haittavaikutuksina (< ) on raportoitu pseudomembranoottista enterokoliittia ja hyytymishäiriöitä sekä lapsipotilailla saostumia munuaisissa. Lidokaiinin käytöstä raportoitujen haittavaikutuksien suhteellinen esiintymistiheys on seuraava:

8 Yleiset ( 1/100, < 1/10) Verisuonisto: Hypotensio Sydän: Bradykardia Harvinaiset ( , < 1/1000) Yleisoireet ja antopaikassa todettavat reaktiot: Allergiset reaktiot, vakavimmissa tapauksissa anafylaktinen sokki Hermosto: Tajuttomuus tai yleiskouristukset (johtuu absoluuttisesta tai suhteellisesta yliannoksesta) Sydän: Sydänpysähdys (johtuu absoluuttisesta tai suhteellisesta yliannoksesta) Iho ja ihonalainen kudos: Ihovauriot, urtikaria, turvotus sekä anafylaktoidiset reaktiot Lidokaiinin sydän- ja verenkiertoelimistöön kohdistuvat vaikutukset ovat lamaavia. Tällaisia vaikutuksia ovat ääreisverenkierron dilataatio, verenpaineen aleneminen, sydänlihaslama sekä bradykardia. Sydänpysähdys on mahdollinen. Keskushermostolaman fysiologisesta vaikutuksesta voi verenpaine myös laskea. Lidokaiinin vaikutukset keskushermostoon ovat kiihdyttäviä ja/tai lamaavia. Myrkytyksen ensioireita ovat pyörrytyksen ja huimauksen tunteet, huulien ja kielen tunnottomuus, tinnitus, kuulohäiriö ja puhevaikeudet. Muita subjektiivisia keskushermosto-oireita ovat epätietoisuus ajasta ja paikasta, tilapäinen uneliaisuuden tunne. Objektiiviset keskushermostomyrkytyksen merkit ovat tavallisesti stimuloivia ja niihin kuuluvat väristykset, lihasten nykiminen ja vapina alkaen kasvojen lihaksista ja raajojen distaaliosista. Lopuksi esiintyy yleisiä tonus-klonus tyyppisiä kouristuksia. Harvoin on raportoitu vakavia, joissakin tapauksissa fataaleja haittavaikutuksia, kun keskosia ja täysiaikaisia vastasyntyneitä (ikä < 28 vuorokautta) on hoidettu laskimonsisäisellä keftriaksonilla ja kalsiumilla. Keftriaksoni-kalsiumsuolan saostumia on kuoleman jälkeen todettu keuhkoissa ja munuaisissa. Ainakin yhdessä tapauksista keftriaksioni ja kalsiumia sisältävä liuos oli annettu eri infuusioreittiä ja eri aikaan (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Vastasyntyneiden suuri saostumien riski johtuu heidän vähäisestä veritilavuudestaan ja aikuisia pidemmästä keftriaksonin puoliintumisajasta (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.2). Hyvin harvinaisissa tapauksissa on raportoitu munuaisiin kertyviä saostumia. Hoito antibakteerisilla aineilla muuttaa koolonin normaaliflooraa ja mahdollistaa hiivan, sienien tai muiden vastustuskykyisten organismien liikakasvun. Antibioottiin liittyvän koliitin aiheuttaja on tavallisesti C. difficile, ja se on ripulin yhteydessä otettava huomioon. Sappirakkoon kertyvien saostumisen osalta katso Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan

9 arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI Fimea 4.9 Yliannostus Hemo- tai peritoneaalidialyysi ei nopeuta keftriaksonin eliminaatiota. Spesifistä vastalääkettä ei ole. Yliannostuksen hoito on oireenmukaista. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut beetalaktaamirakenteiset bakteerilääkkeet, kolmannen sukupolven kefalosporiinit ATC-koodi: J01DD54 Keftriaksoni on laajakirjoinen ja pitkävaikutteinen kefalosporiini, joka annetaan parenteraalisesti. Keftriaksonin antibakteerinen vaikutus perustuu bakteerien seinämärakenteiden synteesin estoon. Se tehoaa useisiin gram-positiivisiin ja gram-negatiivisiin bakteereihin in vitro ja se vastustaa hyvin useimpia näiden tuottamia beetalaktamaaseja, sekä penisillinaaseja että kefalosporinaaseja. Seuraavat mikro-organismit ovat yleensä herkkiä keftriaksonille in vitro tai kliinisissä infektioissa (ks. Käyttöaiheet): Gram-positiiviset aerobit: - Staphylococcus aureus (metisilliiniherkät) - koagulaasinegatiiviset stafylokokit - Streptococcus pyogenes (beetahemolyyttiset, A-ryhmä) - Streptococcus agalactiae (beetahemolyyttiset, B-ryhmä) - non-a-, non-b-ryhmän beetahemolyyttiset streptokokit - Streptococcus viridans - Streptococcus pneumoniae

10 Huom. Metisilliiniresistentit stafylokokit ovat resistenttejä kefalosporiineille, myös keftriaksonille. Enteroccus faecalis, Enterococcus faecium ja Listeria monocytogenes ovat resistenttejä keftriaksonille. Gram-negatiiviset aerobit: - Acinetobacter iwoffi - Acinetobacter baumannii * - Aeromonas hydrofila - Alcaligenes faecalis - Alcaligenes odorans - Borrelia burgdorferi - Capnocytophaga spp. - Citrobacter diversus (mukaan lukien C. Amalonaticus) - Citrobacter freundii * - Escherichia coli** - Enterobacter aerogenes * - Enterobacter cloacae * - Enterobacter spp. (muut)* - Haemophilus ducreyi - Haemophilus influenzae - Haemophilus parainfluenzae - Hafnia alvei - Klebsiella oxytoca** - Klebsiella pneumoniae ** - Moraxella catarrhalis (aiemmin Branhamella catarrhalis) - Moraxella osloensis - Moraxella spp. (muut) - Morganella morganii* - Neisseria gonorrhoeae - Neisseria meningitidis - Pasteurella multocida - Plesiomonas shigelloides - Proteus mirabilis** - Proteus penneri * - Proteus vulgaris* - Pseudomonas fluorescens * - Providencia rettgeri - Providencia spp. (muut) - Salmonella typhi - Salmonella spp. (ei-tyfoidinen) - Serratia marcescens* - Serratia spp. (muut)* - Shigella spp. - Vibrio spp. - Yersinia enterocolitica - Yersinia spp. (muut)

11 *Jotkin kannat ovat keftriaksonille resistenttejä indusoituvan kromosomaalisen beetalaktamaasin vuoksi. **Jotkin kannat ovat keftriaksonille resistenttejä plasmidivälitteisen beetalaktamaasituoton vuoksi. Huom. Monet bakteerikannat, jotka ovat resistenttejä muille antibiooteille (kuten amino- ja ureidopenisilliineille, edellisen sukupolven kefalosporiineille ja aminoglykosideille), ovat herkkiä keftriaksonille. Treponema pallidum on herkkä in vitro ja eläinkokeissa. Kliiniset tutkimukset viittaavat siihen, että primaarinen ja sekundaarinen kuppa paranevat hyvin keftriaksonihoidolla. Pseudomonas aeruginosa on resistentti keftriaksonille. Anaerobiset bakteerit: - Gram-positiiviset anaerobiset kokit - Clostridium spp.*) - Fusobacterium nucleatum - Fusobacterium spp.* - Porphyromonas spp. - Prevotella spp.* * Jotkin kannat ovat keftriaksonille resistenttejä beetalaktamaasituotannon vuoksi. Bacteroides fragilis -ryhmä ja Clostridium difficile ovat resistenttejä keftriaksonille. Klamydiat, mykoplasmat ja riketsiat ovat aina resistenttejä keftriaksonille. Mikrobin herkkyys keftriaksonille voidaan määrittää kiekkodiffuusiotesteillä käyttämällä agar-menetelmää tai laimennustesteillä kasvualustalla käyttämällä NCCLS:n (National Committee for Clinical Laboratory Standards) suosittelemia standardoituja herkkyysmääritysmenetelmiä. NCCLS:n keftriaksonia koskevat luokituskriteerit ovat alla: Laimennustesti Estopitoisuus mg/l Diffuusiotesti 30 g:n keftriaksonikiekoilla. Estorenkaan halkaisija mm Herkkä Kohtalaisen herkkä Resistentti Eräitä mikrobeja koskevat laimennustestin (mg/ml) herkkyysluokituskriteerit on esitetty alla.

12 Herkkä Kohtalaisen Resistentti herkkä Haemophilus 2 Neisseria gonorrhoeae 0,025 Streptococcus pneumoniae 0, Bakteerit tulisi testata käyttämällä keftriaksonikiekkoja, sillä keftriaksonin on osoitettu in vitro tehoavan eräisiin samanlaisille kefalosporiineille resistentteihin kantoihin. NCCLS:n suositusten sijasta voidaan käyttää myös muita herkkyysmääritysohjeita, kuten esimerkiksi DIN ja ICS. 5.2 Farmakokinetiikka Keftriaksoni ei imeydy mainittavasti ruuansulatuskanavasta. Lihakseen annettaessa keftriaksonin maksimipitoisuus plasmassa saavutetaan noin 2 tuntia annon jälkeen ja se on puolet iv-annon jälkeisestä. Toistetussa annostuksessa tapahtuu kumulaatiota %. Huippupitoisuus plasmassa 1 gramman lihaksensisäisen annoksen jälkeen on noin 81 mg/l ja se saavutetaan 2 3 tunnin kuluessa lääkkeen antamisesta. Plasmapitoisuusaikakäyrän alaiset pinta-alat (AUC) ovat samanlaiset samansuuruisen laskimonsisäisen ja lihaksensisäisen annoksen jälkeen, minkä perusteella lihakseen annetun keftriaksonin biologinen hyötyosuus on 100 %. Keftriaksonin jakautumistilavuus on 7 12 l. 1 2 gramman annoksen jälkeen keftriaksoni kulkeutuu hyvin kudoksiin ja kudosnesteisiin. Pitoisuudet säilyvät useimpien infektioita aiheuttavien bakteerien MIC-arvojen yläpuolella 24 tunnin ajan laskimonsisäisen annon jälkeen yli 60 eri kudoksessa ja kudosnesteessä, mm. keuhkoissa, sydämessä, sappitiehyissä, maksassa, nielurisoissa, välikorvassa, nenän limakalvoilla, luustossa, aivo-selkäydinnesteessä, pleuranesteessä, eturauhaseritteessä ja nivelnesteessä. Keftriaksoni sitoutuu reversiibelisti plasman albumiiniin. Pitoisuuden suurentuessa sitoutuminen vähenee. Pitoisuuden ollessa alle 100 mg/l sitoutumisaste on 95 % ja pitoisuuden ollessa 300 mg/l sitoutumisaste on 85 %. Vapaan keftriaksonin osuus on kudosnesteessä suurempi kuin plasmassa. Keftriaksoni ei metaboloidu systeemisesti vaan pilkkoutuu ohutsuolessa bakteerien vaikutuksesta. Keftriaksoni läpäisee vastasyntyneitten ja lasten tulehtuneet aivo- ja selkäydinkalvot. Aivo-selkäydinnesteessä huippupitoisuus, 18 mg/l, saavutetaan mg/kg laskimonsisäisen injektion jälkeen noin 4 tunnissa. Annettaessa 50 mg/kg aikuisille aivokalvotulehduspotilaille saavutetaan 2 24 tunnissa aivo-selkäydinnesteessä terapeuttiset pitoisuudet. Keftriaksoni läpäisee istukan ja erittyy vähäisessä määrin rintamaitoon. Plasman kokonaispuhdistuma on ml/min. Munuaispuhdistuma on 5 12 ml/min % keftriaksonista erittyy muuttumattomana virtsaan ja % muuttumattomana sappeen. Eliminaation puoliintumisaika on aikuisilla noin 8 tuntia.

13 Keftriaksoni konsentroituu virtsaan. Pitoisuudet virtsassa ovat 5 10 kertaa suurempia kuin pitoisuudet plasmassa. Ensimmäisen elinviikon aikana 80 % annoksesta erittyy virtsaan; ensimmäisen kuukauden aikana tämä osuus pienenee samalle tasolle kuin aikuisilla. Alle 8 vuorokauden ikäisillä lapsilla ja yli 75-vuotiailla keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika on tavallisesti 2 3 kertaa pidempi kuin nuorilla aikuisilla. Maksan tai munuaisten vajaatoiminta vaikuttaa keftriaksonin farmakokinetiikkaan hyvin vähän ja eliminaation puoliintumisaika pitenee vain vähän. Jos vain munuaisten toiminta on heikentynyt, keftriaksonin eliminaatio sapen kautta lisääntyy, ja jos vain maksan toiminta on heikentynyt, munuaispuhdistuma lisääntyy. Lidokaiini imeytyy helposti injektiokohdista, kuten lihaksesta. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Kun keftriaksonia annettiin toistuvasti eläimille, esiintyi palautuvia haittavaikutuksia, joiden tiedetään liittyvän kolmannen sukupolven kefalosporiinien käyttöön suurina annoksina parenteraalisesti (esim. laboratorioparametrien muutoksia, suolistovaivoja ja nefrotoksisuutta). Keftriaksonille tyypillinen haittavaikutus on sappikivien muodostuminen. Sitä esiintyi koirilla ja vähemmässä määrin apinoilla. Keftriaksonilla ei ollut vaikutusta lisääntymiseen eikä mutageenistä tai antigeenistä vaikutusta. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Injektiokuiva-aine: ei sisällä apuaineita Liuotin (lidokaiinihydrokloridiliuos): injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Ceftriaxone Takeda cum lidocain1 g -valmiste voidaan liuottaa vain steriiliin lidokaiinihydrokloridiliuokseen. Keftriaksonia sisältäviä liuoksia ei saa sekoittaa muiden lääkeaineiden kanssa eikä lisätä niihin. Erityisesti kalsiumia sisältäviä laimentimia (esim. Ringerin liuos, Hartmannin liuos) ei saa käyttää keftriaksoni-injektion valmistamiseen tai injektion laimentamiseen laskimonsisäiseen käyttöön, sillä saostumaa voi muodostua. Keftriaksonia ei saa sekoittaa tai antaa samanaikaisesti kalsiumia sisältävien liuosten kanssa (ks. kohta 4.2, 4.3, 4.4 ja 4.8). Kirjallisuuden mukaan keftriaksoni ei sovi yhteen amsakriinin, vankomysiinin, flukonatsolin ja aminoglykosidien kanssa.

14 6.3 Kestoaika Injektiokuiva-aine: 3 vuotta Liuotinampulli: 3 vuotta Käyttövalmis liuos: ks. kohta Säilytys Ei erityisiä säilytysohjeita. Käyttövalmis liuos: Valmiin liuoksen on osoitettu säilyvän kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 6 tuntia huoneenlämmössä (25 C) tai 24 tuntia jääkaapissa (4 ± 2 C). Mikrobiologisista syistä käyttövalmis liuos tulisi käyttää välittömästi. Jos käyttövalmista liuosta ei käytetä välittömästi, säilytysaika ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla eivätkä saa ylittää 24 tuntia lämpötilassa 4 ± 2 C. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko Tyypin II läpinäkyvä lasinen injektiopullo, joka sisältää keftriaksoninatriumia määrän, joka vastaa 1 g:aa keftriaksonia. Pullossa on harmaa bromobutyylitulppa ja alumiininen vetäisykorkki, jota ei voi lävistää. Tyypin I lasiampulli, joka sisältää 1-prosenttista lidokaiinihydrokloridia. Kartonkikotelo, jossa on omat osastot injektiopulloa ja ampullia varten. Pakkauskoot: 1 x 1 g, 5 x 1 g 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Lihaksensisäistä injektiota varten injektiopullollinen Ceftriaxone Takeda cum lidocain1 g -valmistetta liuotetaan 3,5 ml:aan lidokaiinihydrokloridia. Liuos on vaaleankeltaista tai kullanruskeaa, riippuen vahvuudesta ja säilytysajasta; väri ei vaikuta lääkkeen tehoon eikä turvallisuuteen. Injektio annetaan johonkin suureen lihakseen. Samaan lihakseen ei tulisi antaa yli 1 g:n annosta. Lidokaiinia ei saa koskaan antaa laskimoon. Keftriaksonia sisältäviä liuoksia ei saa sekoittaa (tai antaa infuusiona) muita antimikrobiaineita sisältävien liuosten kanssa. Käyttövalmista liuosta tulee tarkastella visuaalisesti ennen käyttöä. Vain kirkkaat liuokset, joissa ei ole näkyviä hiukkasia ovat käyttökelpoisia. Valmis liuos on tarkoitettu käytettäväksi kerralla ja mahdollisesti käyttämättä jäänyt osa liuoksesta hävitetään. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Takeda Oy PL 1406

15 00101 Helsinki 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ / TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ